Endoteeli düsfunktsioon. Endoteeli düsfunktsiooni kliiniline tähtsus ja korrigeerimine
30. oktoober 2017 Kommentaare pole
Endoteeli düsfunktsiooni kontseptsiooni pakkusid välja 1960. aastal Williams-Kretschmer jt. näidata morfoloogilisi muutusi endoteelis erinevates patoloogilistes protsessides. Hiljem, kui uuriti selle nähtuse erinevaid aspekte, omandas see järk-järgult laiendatud tõlgenduse.
Mõiste "endoteliaalne düsfunktsioon" peegeldab üldist muutust endoteeli limaskesta funktsioonides, mis väljendub piirkondliku ja/või süsteemse vereringe reguleerimise häires, vere prokoagulandi, proagregantse antifibrinolüütilise aktiivsuse suurenemises, keha põletikuvastane potentsiaal jne.
Vastupidiselt puutumata endoteelile, millel on peamiselt trombotsüütide ja antikoagulantide potentsiaal, veresooni laiendavad ja antimitogeensed omadused, soodustab kahjustatud endoteeli limaskesta aktiivsus hemokoagulatsiooni, trombide moodustumist, vasodilatatsiooni, elementide vohamist. veresoonte sein. Kõigil neil endoteeli düsfunktsiooni ilmingutel võib olenevalt nende arengu konkreetsetest tingimustest olla nii patogeenne kui ka kaitse-adaptiivne tähendus.
Lisaks patogeneetiliselt olulistele hemodünaamilistele muutustele võib endoteeli düsfunktsiooni põhjustada intensiivne või pikaajaline kokkupuude muude kahjustavate teguritega: hapnikupuudus, toksiinid, põletikumediaatorid ja allergilised reaktsioonid jne.
Erinevaid endoteeli kahjustavaid mõjusid nimetatakse tänapäeval sageli stressifaktoriteks. Näiteks tänapäevases fundamentaalses kardioloogias mängib endoteeli düsfunktsiooni käivitamisel võtmerolli "oksüdatiivne stress" - protsess, mida iseloomustab rakkudes märkimisväärse hulga reaktiivsete hapnikuliikide (superoksiidi aniooni radikaal, vesinikperoksiid, hüdroksüül) moodustumine. radikaal), põhjustades lipiidide ja valkude peroksiidi (vabade radikaalide) oksüdatsiooni.
Endoteeli düsfunktsioon vastab mitmetele üldtunnustatud "klassikalistele" polüetioloogia kriteeriumidele, monopatogeneetilisusele, sihtmärgi (fenotüübiliste) mõjude ebaselgustele (ebajärjekindlusele) "endoteliaalse endokriinse organi" tüüpilisele patoloogia vormile.
tulemused kaasaegsed uuringud viitavad sellele, et endoteeli düsfunktsioon on üks peamisi sõltumatuid riskitegureid peaaegu kõigi südame-veresoonkonna haiguste, sealhulgas südame isheemiatõve, ateroskleroosi, primaarse arteriaalse hüpertensiooni, aga ka suhkurtõve, põletikuliste, autoimmuunsete ja kasvajahaiguste korral. Sellega seoses osutus mõiste "endoteelist sõltuvate haiguste" esilekerkimine meditsiinilises leksikonis patofüsioloogilisest seisukohast täiesti õigustatuks. Nii nimetatakse sageli ülaltoodut ja paljusid teisi kaasaegse inimese patoloogia vorme.
Endoteeli funktsionaalse seisundi hindamine
Hinne funktsionaalne seisund endoteel. Endoteeli düsfunktsiooni üks peamisi patogeneetilisi tegureid on NO sünteesi vähenemine endoteelirakkude poolt (vt allpool). Seega tundub loogiline kasutada selle markerina EI. Samas ebastabiilsus ja väga lühike periood poolväärtusaeg (ainult 0,05-1,0 s) EI Piiran järsult! selle diagnostiline kasutamine meditsiinipraktika. Stabiilsete NO metaboliitide (nitraadid ja nitritid) sisalduse hindamine plasmas ja uriinis on raskendatud ka ülikõrgete nõuete tõttu patsiendi selliseks uuringuks ettevalmistamisel. Seetõttu arendus ja rakendamine aastal kliiniline praktika testid endoteeli düsfunktsiooni raskusastme hindamiseks põhinesid veresoonte väärastunud reaktsioonil teatud vasodilateerivatele stiimulitele.
Praegu on kõige laialdasemalt kasutatavad meetodid vaskulaarse vastuse ultraheli hindamine (muutused verevoolu kiiruses ja/või veresoone valendiku läbimõõt) vastuseks stiimulitele, nagu atsetüülkoliini manustamine või verevoolu mahu muutused.
Atsetüülkoliini manustamise test
Atsetüülkoliini viimine tervesse anumasse põhjustab vasodilatatsiooni (sün.: endoteelist sõltuv laienemine) ja verevoolu kiiruse suurenemist selles. Endoteeli düsfunktsiooni väljakujunemise tingimustes muutub vaskulaarne reaktsioon vastuseks atsetüülkoliini manustamisele "pervertseks" (tavapäraselt "endoteelist sõltumatuks"). Veelgi enam, mida tugevam on endoteeli düsfunktsioon uuritavas veresoones, seda vähem on see dilatatsioon saab olema. Võib isegi tekkida paradoksaalne vaskulaarne reaktsioon, s.t. selle spasm (paisumise asemel) kuni atsetüülkoliini kasutuselevõtuni.
Test reaktiivse ("oklusioonijärgne") hüpereemiaga (Zeler-Mayeri test)
Selle testi tegemisel allutatakse uuritavale veresoonele lühiajaline obstruktsioon (näiteks pumbates koronaarangiograafia ajal pärgarteri luumenis ballooni) või kompressioon (näiteks õlavarrearterile žguti abil Doppleri ultraheli ajal) ja seejärel hinnatakse veresoone reaktsiooni, et eemaldada verevoolu takistus. "Oklusioonijärgsel" perioodil peaks arenema post-isheemiline arteriaalne hüpereemia (arterite laienemine ja verevoolu mahulise kiiruse suurenemine). Selle normaalse reaktsiooni aluseks on kudede veresooni laiendavate tegurite (peamiselt koe päritolu adenosiini) kuhjumine ja verevoolu enda tonogeenne mõju, s.o. nihkepinge ("voolust sõltuv dilatatsioon"). Endoteeli düsfunktsiooni tingimustes täheldatakse "pervertset" vaskulaarset reaktsiooni, mis on sarnane atsetüülkoliiniga testimise ajal registreeritud reaktsiooniga.
Lisaks nendele meetoditele peetakse endoteeli düsfunktsiooni potentsiaalseteks markeriteks mitmeid endoteeli poolt toodetud hemostaatilise süsteemi tegureid, sealhulgas prokoagulante – von Willebrandi faktorit ja koeplasminogeeni aktivaatorit, antikoagulante – plasminogeeni aktivaatori inhibiitorit ja trombomaduliini.
2008. aastal sai rühm Ameerika teadlasi tõendeid selle kohta, et oksüdatiivse stressi biokeemilised markerid on endoteeli düsfunktsiooni sõltumatu tegur. Tervete mittesuitsetavate vabatahtlikega läbi viidud uuringutes hindasid nad endoteeli funktsiooni kahel viisil:
1) "voolust sõltuva vasodilatatsiooni" meetodil ja 2) mõõtes katses osalejatel antioksüdantide sisaldust - üldglutatiooni ja tsüsteiini. Samal ajal tuvastati positiivne korrelatsioon nende stressimarkerite taseme ja voolust sõltuva vasodilatatsiooni vahel, mis oli aluseks järeldusele põhjuse-tagajärje seose kohta suurenenud oksüdatiivse stressi ja endoteeli düsfunktsiooni vahel.
1980. aastate alguses leidsid Furchgott ja Zawadzki, et atsetüülkoliin põhjustab vasodilatatsiooni ainult siis, kui endoteel on terve. Sellest ajast alates on teadmiste tase endoteeli funktsiooni ja patofüsioloogia kohta hüppeliselt tõusnud.
Tänapäeval teame, et endoteel täidab võtmefunktsiooni veresoonte toonuse, veresoonte kasvu reguleerimisel, leukotsüütide adhesiooniprotsessides ning profibrinolüütilise ja protrombogeense aktiivsuse tasakaalus. Otsustavat rolli mängib siin endoteelis tekkiv lämmastikoksiid (NO). Lämmastikoksiid täidab olulist funktsiooni koronaarse verevoolu reguleerimisel, nimelt laiendab või ahendab vastavalt vajadusele veresoonte valendikku. Verevoolu suurenemine, näiteks kehalise aktiivsuse ajal, mis on tingitud voolava vere nihkejõududest, põhjustab endoteeli mehaanilist ärritust. See mehaaniline ärritus stimuleerib NO sünteesi, mis valendikust väljudes põhjustab veresoonte lihaste lõdvestamist ja toimib seega vasodilataatorina. Teised tegurid, näiteks atsetüülkoliin, mis samuti mõjutab NO sünteesi spetsiifiliste retseptorite kaudu, võivad samaaegselt põhjustada vasokonstriktsiooni otse silelihasrakkude kontraktsioonide kaudu (joonis 1). Kui endoteeli funktsioon on normaalne, kaalub atsetüülkoliini veresooni laiendav toime üles. Kui endoteel on kahjustatud, on tasakaal vasokonstriktsiooni suunas häiritud. See vasodilatatsiooni ja vasokonstriktsiooni vaheline tasakaalustamatus iseloomustab seisundit, mida nimetatakse endoteeli düsfunktsiooniks. Praktikas tähendab see: atsetüülkoliini intrakoronaarset manustamist terve endoteeliga ja selle normaalne funktsioon põhjustab laienemist koronaararterid. Ja arterioskleroosi tekkega või koronaarsete riskifaktorite olemasolul täheldatakse paradoksaalset vasokonstriktsiooni.
Endoteeli düsfunktsiooni põhjused
Endoteeli kaitsmata asend, mis üherakulise sisekihina katab veresoonte seinu seestpoolt, muudab selle haavatavaks erinevatele mõjudele ja tuntud. kardiovaskulaarsed tegurid risk. Näiteks hüperkolesteroleemia korral koguneb madala tihedusega lipoproteiini kolesterool veresoonte seintele. Madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool oksüdeerub, vabastades hapnikuradikaalid, mis jällegi tõmbavad monotsüüte ligi. Nad võivad tungida läbi veresoonte seina ja suhelda oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinidega ning suurendada hapnikuradikaalide vabanemist. Seega puutub endoteel kokku oksüdatiivse stressiga. Oksüdatiivne stress viitab NO suurenenud lagunemisele hapnikuradikaalide toimel, mis viib vasodilatatsiooni nõrgenemiseni. Seetõttu ilmneb hüperkolesteroleemiaga patsientidel pärast atsetüülkoliiniga stimuleerimist paradoksaalne vasokonstriktsioon.
Arteriaalne hüpertensioon muudab ka endoteeli morfoloogiat ja funktsiooni. Võrreldes patsientidega, kellel on normaalne rõhk nendel juhtudel areneb trombotsüütide ja monotsüütide suurenenud interaktsioon endoteelirakkudega ja kõrge vererõhk veri soodustab ka veresoone seina oksüdatiivset stressi, mille tulemusena väheneb endoteelist sõltuv vasodilatatsioon. Vanusega väheneb endoteeli NO süntees ja samavõrra suureneb endoteeli reaktiivsus vasokonstriktsioonifaktorite suhtes. Suitsetamine on endoteeli funktsioonile oluliselt kahjulik tegur. Pärast nikotiini tarbimist kahekordistuvad perifeerses veres ringlevad endoteelirakud ja see on märk suurenenud rakutsükkel ja endoteeli deskvamatsioon (“desquamation”). Juba noores eas on suitsetajatel suurenenud endoteeli haavatavus ja kalduvus endoteeli düsfunktsiooni suurenemisele vastavalt vanusele ja tarbitud nikotiini kogusele.
Nendes, kes kannatavad suhkurtõbi Sageli tuvastatakse arteriosklerootiliste muutuste äärmiselt kiirendatud vorm. Selle põhjusena käsitletakse krooniliselt kõrgenenud veresuhkru tasemest põhjustatud endoteeli düsfunktsiooni. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et suurenenud glükoosikontsentratsioon põhjustab vastusena atsetüülkoliini manustamisele paradoksaalset vasokonstriktsiooni. Ilmselgelt ei mängi siin põhjuslikku rolli mitte niivõrd NO metabolismi rikkumine, vaid vasokonstriktiivsete prostaglandiinide suurenenud moodustumine, mis neutraliseerivad NO poolt edastatavat vasodilatatsiooni. Lisaks veresoonte aterosklerootiliste muutuste klassikalistele riskiteguritele võib NO sünteesi vähenenud aktiivsusega endoteeli düsfunktsiooni teket mõjutada ka vähene füüsiline liikuvus.
Endoteeli düsfunktsiooni terapeutilised strateegiad
Endoteeli düsfunktsiooni ravi eesmärk on kõrvaldada paradoksaalne vasokonstriktsioon ja tänu suurenenud NO kättesaadavusele veresoone seinas luua aterosklerootiliste muutuste eest kaitsev keskkond. Peamised ülesanded tõhus teraapia on kardiovaskulaarsete riskitegurite kõrvaldamine ja endogeense NO kättesaadavuse parandamine NO süntetaasi stimuleerimise või NO lagunemise pärssimise tõttu (tabel 1).
Endoteeli düsfunktsiooni ravi mitteravimite meetodite hulka kuuluvad: dieetravi, mille eesmärk on vähendada seerumi kolesterooli taset, süstemaatiline füüsiline aktiivsus ning sigarettide ja alkoholi tarbimise lõpetamine. Arvatakse, et antioksüdantide, näiteks vitamiinide E ja C kasutamine võib parandada endoteeli düsfunktsiooni olukorda.. Seega on Levine GE et al. (1996) näitasid, et pärast 2 g C-vitamiini suukaudset manustamist koronaararterite haigusega patsientidele täheldati reaktiivse hüpereemia ajal märkimisväärselt lühiajalist endoteelist sõltuvat Arteria brachialis'e vasodilatatsiooni paranemist. Veelgi enam, autorid arutasid hapnikuradikaalide püüdmist C-vitamiini poolt ja seega NO paremat kättesaadavust toimemehhanismina. Mõnede autorite arvates on ka blokaatorite kasutamisel oma põhjused kaltsiumi kanalid Ja asendusraviöstrogeenid seoses positiivse mõjuga endoteeli düsfunktsioonile. Toimemehhanismi pole aga seni suudetud täpsemalt selgitada. Koronaarse toonuse ravimiseks on pikka aega kasutatud nitraate, mis on võimelised vabastama NO veresoonte seintele, sõltumata endoteeli funktsionaalsest seisundist (joonis 1). Kuid kuigi nitraadid on stenootiliste vaskulaarsete segmentide laienemise ja nende hemodünaamilise toime tõttu kindlasti tõhusad müokardi isheemia vähendamisel, ei too need kaasa koronaarsoonte kihi endoteeli poolt vahendatud veresoonte regulatsiooni pikaajalist paranemist. Nagu Harrison DG ja Bates JN (1999) tuvastasid, ei saa eksogeenselt manustatud NO-ga stimuleerida veresoonte toonuse muutuste nõudlusele orienteeritud rütmi, mida kontrollib endogeenne NO. Kui vaadata endoteeli düsfunktsiooni põhjuse mõjutamise seisukohalt, siis paranemist saaks saavutada kõrgenenud kolesteroolitaseme ja vastava oksüdatiivse stressi vähendamisega veresoone seinas. Ja tegelikult on juba näidatud, et pärast 6-kuulist ravi koensüüm A reduktaasi inhibiitoritega gonadotropiini hormoon Inimestel oli võimalik saavutada koronaararterite vasomotoorse reaktsiooni paranemine (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. jt (1994)). Gould KL et al. (1994) näitas, et väga järsk langus kolesterool 6 nädala pärast viis müokardi perfusiooni funktsionaalse paranemiseni stressi all.
Reninangiotensiini süsteemi (RAS) roll seoses endoteeli düsfunktsiooniga põhineb peamiselt angiotensiin II vasokonstriktori efektiivsusel. Üks esimesi uuringuid, mis näitas endoteeli düsfunktsiooni paranemist AKE inhibiitori kvinapriiliga, oli TREND uuring (lõpetati 1996. aastal). Pärast 6-kuulist kvinapriiliravi täheldati selles uuringus paradoksaalse atsetüülkoliinist põhjustatud epikardi vasokonstriktsiooni olulist paranemist. koronaarsooned võrreldes platseeborühma patsientidega. Angiotensiin II moodustumise vähenemise tõttu on seda tulemust ahvatlev lugeda. Täiendava eelisena võib angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise kaudu vähenenud vasodilatoorse bradükiniini lagunemine mängida olulist rolli endoteeli poolt vahendatud vasodilatatsiooni parandamisel AKE inhibiitorravi ajal. Nüüd on lõpetatud veel üks uuring (Quo Vadis (1998)), mis näitas, et koronaararterite šunteerimise järgselt pärgarteritõvega patsientidel, keda raviti AKE inhibiitori kvinapriiliga, tekkisid isheemilised tüsistused palju harvemini kui patsientidel, kes sellist ravi ei saanud. Mil määral on endoteeli düsfunktsiooni paranemine inimese gonadotropiinhormooni koensüüm A reduktaasi inhibiitorite ja AKE inhibiitoritega epifenomen või nende kahe aineklassi kasutamine? positiivseid mõjusid mängivad põhjuslikku rolli südame isheemiatõvega patsientide oodatava eluea pikenemisel (uuringud 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). Praegu jäävad need küsimused lahtiseks.
Endoteeli düsfunktsiooni praktiline tähtsus seisneb vasoprotektiivsete tegurite ja veresoonte kahjustuste tegurite vahelise tasakaalustamatuse mõistmises. Endoteeli kahjustuse diagnoosimist paradoksaalsel vasokonstriktsioonil, näiteks atsetüülkoliini manustamisel, saab läbi viia isegi enne makroskoopiliselt nähtavate veresoonte kahjustuste ilmnemist. Tänu sellele on võimalik, eriti riskirühma kuuluvatel patsientidel, näiteks perekondliku hüperkolesteroleemia või arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, minimeerides riskitegureid ja spetsiifilisi farmakoloogilised toimed(inimese ganadotropiini hormooni koensüüm A reduktaasi inhibiitorid, AKE inhibiitorid, antioksüdandid, kolesterooli sünteesi inhibiitorid jne) saavad üle endoteeli düsfunktsioonist või vähemalt vähendavad seda ja võivad sellistel patsientidel isegi prognoosi parandada.
Endoteel on rakkude kiht, mis katab kõiki veresooni ja lümfisooned Inimkeha. Endoteelil on palju olulisi funktsioone, sealhulgas:
- Vedeliku filtreerimine
- Veresoonte toonuse säilitamine
- Hormoonide transport
- Normaalse verehüübimise säilitamine
- Elundite ja kudede taastamine uute moodustamise teel veresooned
- Veresoonte valendiku laienemise ja kokkutõmbumise reguleerimine.
Endoteeli düsfunktsioon on endoteeli funktsiooni katkemine ja kadumine. Kahjuks on endoteeli düsfunktsiooniga alati samaaegne kõigi selle paljude funktsioonide rikkumine, millest igaüks on keha normaalseks toimimiseks väga oluline.
Lisaks on endoteeli düsfunktsioon ateroskleroosi esimene (ja pöörduv) staadium, protsess, mis viib selle moodustumiseni. kolesterooli naastud veresoontes ja on maailmas peamine surmapõhjus.
Millised asjaolud põhjustavad endoteeli düsfunktsiooni?
Kõige tavalisemad ja olulisemad tegurid endoteeli düsfunktsiooni arengus on:
- Suitsetamine
- Võimsus koos suurenenud sisu rasv
- Kõrge vererõhk
- Madal füüsiline aktiivsus
- Kõrgenenud veresuhkur
Kuidas avaldub endoteeli düsfunktsioon?
Endoteeli düsfunktsiooni ilmingud on verehüüvete teke veresoontes ning elundite ja kudede verevarustuse häired.
Millist rolli mängib endoteeli düsfunktsioon erektsioonihäirete korral?
Peenise erektsioon on nähtus, mis on seotud peenise kavernoossete kehade valendiku laienemise ja nende verevoolu suurenemisega. Endoteeli düsfunktsioon põhjustab vasodilataatorite (lämmastikoksiidi – NO) tootmist ja seega erektsioonihäireid. Kuna koobaskehad on kuhjumise koht suur kogus endoteeli, siis muutuvad nad endoteeli düsfunktsiooni suhtes kõige haavatavamaks. Meestel on erektsiooniprobleemid kõige sagedamini esimene märk veresoonte probleemidest. Seetõttu peaksid üle 40-aastased mehed, kellel on kaebusi erektsiooni halvenemise kohta, kindlasti läbima kardioloogi kontrolli.
Kuidas saab tuvastada endoteeli düsfunktsiooni?
Praegu on olemas täiesti ohutud ja valutud meetodid, mis põhinevad pulsilaine amplituudi ja kuju analüüsil, mis võimaldavad täpselt uurida endoteeli seisundit suurtes ja. väikesed laevad ja teha järeldus endoteeli düsfunktsiooni olemasolu või puudumise kohta.
Keda tuleb endoteeli düsfunktsiooni suhtes testida?
- Kas te suitsetate, olenemata teie vanusest ja suitsetamise ajaloost?
- Kas olete ülekaaluline?
- On kõrge vererõhk
- Teil on diagnoositud isheemiline haigus süda, ateroskleroos, tromboos
- Teil on kõrge veresuhkur
- Kas teil on hormonaalne tasakaalutus?
- Teil on probleeme erektsiooniga
- Kas olete mures oma veresoonte seisundi pärast?
Mida peaksin tegema, kui mul on diagnoositud endoteeli düsfunktsioon?
Kõigepealt peate vabanema halbadest harjumustest, nagu suitsetamine, alkoholi kuritarvitamine, liigne rasvade ja lihtsate suhkrute tarbimine.
Lisaks on vaja luua number head harjumused, nimelt tõsta taset kehaline aktiivsus, söö regulaarselt ja korralikult, veeda rohkem aega õues.
Kui elustiili muutused ei too kaasa endoteeli seisundi paranemist, võib arst soovitada mitmeid ravimeid, millel on veresoonte endoteelile kasulik mõju.
Endoteeli düsfunktsioon tähendab endoteeli funktsionaalset kahjustust - rakukihti, mis vooderdab kõigi veresoonte valendikku. Lahtri andmed, esiletõstmine erinevaid tegureid, reageerivad mehaanilistele (peamiselt hemodünaamilistele) mõjudele ja keemilised ained sisaldub veres. Lisaks ülalkirjeldatud omadustele on endoteelil barjäärifunktsioon vere ja kudede vahel, mis kontrollib erinevate ainete transporti nende vahel. Ja mis kõige tähtsam, endoteel määrab veresoonte anatoomilise ja funktsionaalse seisundi. Endoteeli düsfunktsioon põhjustab selle seisundi häireid, mille lõpptulemuseks on lõdvestava funktsiooni vähenemine silelihasrakud veresooned, soodustades patoloogilist vasokonstriktsiooni, millele järgneb aterosklerootiliste kahjustusteni viivate protsesside käivitamine. Kuid peaaegu kõik teadlased usuvad, et erektsioonihäired ei pruugi olla ainult ilming somaatiline haigus, vaid ka olla iseseisev haigus. Samad teadlased on tõestanud, et erektsioonihäiretele eelneb varajased ilmingud aterosklerootiline kahjustus suured laevad.
Tuleb arvestada, et teatud osal patsientidest, kellel diagnoositi suurte veresoonte aterosklerootilised kahjustused, ei esinenud erektsioonihäirete perioodil väikese läbimõõduga sisemiste suguelundite ja koopaarterite orgaanilist ahenemist. Sellest järeldub, et arteriogeenset ED-d ei seostata alati kavernoossete arterite aterosklerootiliste kahjustustega ja see võib olla tingitud endoteeli düsfunktsioonist. Seda oletust tõestavad hiljutised uuringud, mis on näidanud erektsiooni taastamise võimalust mõnel patsiendil pärast riskitegurite kõrvaldamist, aga ka pärast ravimteraapia. PDE-5 inhibiitorite kõrge efektiivsus, samuti vasoaktiivsed ravimid intrakavernoosseks manustamiseks, mis ületab 70% ravimite toimeperioodi jooksul ja põhjustab osalist või täielik restaureerimine erektsioonifunktsiooni, ei nõustu ka suurte veresoonte ateroskleroosi ravi andmetega.
Seetõttu, hoolimata endoteelirakkude funktsionaalsete omaduste häiretest, mis tulenevad koopaarterite kahjustusest, millega kaasneb nende rakkude hävimine ja nende mittetäielik taastumine, kui riskifaktorid on kõrvaldatud, erektsiooni taastamine mõnel patsiendil.
Esitatud andmed näitavad, et aastal põhineb arteriogeensel erektsioonihäired Mõnel patsiendil ei ole orgaanilist, vaid funktsionaalset, potentsiaalselt pöörduvat arteriaalset kahjustust .
Viimastel aastatel on ilmnenud veenvaid tõendeid selle kohta, et NO on oluline komponent endoteeli funktsiooni kaitsmisel. Hedlund ja Aszodi leidsid, et endoteeli juhuslik kahjustus põhjustas veresoonte lõdvestumisvõime kaotuse atsetüülkoliini mõjul, ning pakkusid välja, et tõenäoliselt vabanes endoteelist mingi ebastabiilne faktor, mida nad nimetasid endoteeli lõdvestavaks faktoriks. tuvastatud kui EI. Lisaks sellele olulisele funktsioonile on NO roll peenises väga keeruline ja hõlmab regulatsiooni biokeemiline mehhanism erektsioonid.
Seega on NO aine, mida pidevalt toodab ja eritab vegetatiivne närvilõpmed ja endoteelirakud koopakoesse. NO süntees organismis toimub aminohappe L-arginiini terminaalse guanidiini lämmastikuaatomi 5-elektronilise oksüdatsiooni tulemusena, kasutades ensüümide perekonda, mis on määratletud kui NO süntaasid (NOS) ja kuuluvad heemi sisaldavate tsütoreduktaaside klassi. sarnane tsütokroom P-450-ga.
Hinnates NO rolli peenise erektsioonis, pööratakse põhitähelepanu selle konstitutiivsele - endoteeli- ja närviallikad, mis on funktsionaalselt seotud plasmamembraaniga, ekspresseeruvad pidevalt ja tagavad NO põhivabanemise.
Leukotsüütides moodustub ka indutseeritav NO süntetaas, nn makrofaag, mis on nende tsütotoksilise toime rakendamisel piiratud. Kui endoteeli ja neuraalsed isovormid on ensüümi konstitutsioonilised variandid, siis indutseeritav NO süntetaas ekspresseerub peamiselt põletiku või nakkusprotsess.
NO, mida toodavad endoteelirakud ja mittekolinergilised mitteadrenergilised närvilõpmed koobaste kehad peenis, tänu arterite ja trabeekulite silelihasrakkude lõdvestumisele tagab see arteriaalse verevoolu suurenemise, millele järgneb intrakavernoosse rõhu tõus ja peenise erektsiooni arendamine. Süsteemne protsess, mis põhjustab endoteeli võime vähenemist sünteesida ja sekreteerida lämmastikoksiidi NO, samuti väheneb viimase biosaadavus. vahetu põhjus erektsioonihäirete areng.
Närvikiududes ja endoteelis moodustunud NO läheb veresoonte silelihasrakkudesse, stimuleerides lahustunud guaniliintsüklaasi, mis põhjustab cGMP taseme tõusu, muutes guanosiintrifosfaadi tsükliliseks guanosiinmonofosfaadiks.
Klassikaline reguleeriv roll cGMP vastutab lihasrakkude lõdvestamise, neutrofiilide degranulatsiooni stimuleerimise ja trombotsüütide agregatsiooni pärssimise eest. NO\cGMP-vahendatud relaksatsiooni uuringud on selgelt näidanud, et reaktsioonide kaskaadi käivitajaks on tsükliline guanosiinmonofosfaadist sõltuv kinaas I, mis vähendab kaltsiumikanali aktiivsuse pärssimise ja Ca2+-sõltuvate K+ kanalite avanemise tulemusena rakusisest kaltsiumi kontsentratsiooni. , mis põhjustab silelihasrakkude kergete ahelate hüperpolarisatsiooni ja fosfori kahjustuse. Tsüklilise guanosiinmonofosfaadi füsioloogilist toimet blokeeriv vahendaja on fosfodiesteraasi perekonnast pärit ensüüm, mis 3"5" sideme hüdrolüüsil põhjustab selle ahela katkemise.
Dilämmastikoksiidi vaeguse põhjuseks endoteelis võib olla: endoteeli NO tootmise vähenemine, selle kiire oksüdeerumine vabade radikaalide üleliigse toimega, endoteeli vasokonstriktsioonifaktorite tootmise suurenemine, mis neutraliseerivad NO vasodilateerivat toimet või varjavad seda. Samuti tuleb arvestada, et NO molekul ise on ebastabiilne ja selle eluiga on umbes 10 sekundit. NO süntetaasi ekspressioon võib teatud piirides varieeruda, sõltudes otseselt L-arginiini kontsentratsioonist. Selle rakusisese kontsentratsiooni vähenemine, mis on tingitud L-arginiini transpordi halvenemisest endoteelirakkudesse, samuti ensüümi arginaasi aktiivsuse suurenemine, mis lagundab arginiini, võib häirida endoteeli NO süntetaasi funktsiooni ja põhjustada ka endoteeli düsfunktsioon. Need andmed selgitavad L-arginiini suurt konkurentsivõimelist efektiivsust endoteeli düsfunktsiooni korrigeerimisel.
Samuti on teada, et endoteelirakkudega kokkupuutel eNO süntetaasi tase väheneb. vahendajarakud - põletik ja madala tihedusega lipoproteiinid. Oluline on võtta arvesse NO süntetaasi struktuuri katkemist, inhibeerides seda ensüümi endogeensete inhibiitorite N-monometüülarginiini ja asümmeetrilise dimetüülarginiiniga. . See protsess, samuti tetrahüdrobiopteriini kontsentratsiooni langus, esineb peamiselt erinevate patoloogilised seisundid, sealhulgas hüperkolesteroleemia,. hüpertensioon, perifeerne ateroskleroos ja südamehaigused; puudulikkus
Lõpuks võib silelihaste vastus NO-le muutuda ioonikanalite või retseptorite tasemel. Ilmselt ei ole silelihasrakkude retseptorite tundlikkuse vähenemine NO suhtes oluline põhjus endoteeli düsfunktsiooni areng; mida tõestab veresoonte säilinud reaktsioon nitraatide kasutamisele raskete endoteelifunktsiooni häiretega patsientidel. . Samuti tuleb märkida, et endoteeli NO süntetaasis on Ca2+ - kalmoduliini kompleks ensüümi alaühik ja seetõttu sõltub selle NOS-i alatüübi aktiivsus rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni muutustest.
Suhteliselt hiljuti hakati hõlmama ateroskleroosi potentsiaalseid riskitegureid homotsüsteineemia. Homotsüsteiin on väävlit sisaldav aminohape, mis moodustub metioniini metabolismi käigus.
Homotsüsteiin viib endoteelini. düsfunktsioon, nõrgestades veresoonte toonust ja verevoolu neis, põletikurakkude aktiveerumist ja adhesiooni, mitogeenset toimet silelihasrakkudele, stimuleerides valkude akumuleerumist ateroomi ja kollageeni biosünteesi, samuti nõrgestades endoteelirakkude antitrombootilist funktsiooni. Homotsüsteiini kontsentratsiooni suurenemine veres viib tingimuste loomiseni ateroskleroosi arenguks ja progresseerumiseks, mis realiseeritakse mitme mehhanismi kaudu.
Vereplasmas oksüdeerub homotsüsteiin kergesti homotsüsteiiniks, segatud homotsüsteiini disulfiidideks ja homotsüsteiini-tiolaktooniks, mis on endoteelirakkudele toksilised.
Homotsüsteiin soodustab valkude disulfiidderivaatide moodustumist, madala (LDL) ja väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL) akumuleerumist rakumembraanides ja rakkudevahelises ruumis ning nende oksüdeerumist, samuti väävlit sisaldavate glükosaminoglükaanide sünteesi vähenemist. , mis viib veresoonte seinte elastsuse vähenemiseni. Selle tulemusena kaotavad veresooned oma elastsuse, väheneb nende laienemisvõime, mis on suuresti tingitud endoteeli talitlushäiretest.
Seega tekitab homotsüsteiini liig organismis probleeme: see tungib esimesena läbi veresoonte endoteeli ja kahjustab seda ning alles siis hakkab kolesterool tööle.
Homotsüsteiin mõjutab ka teist lüli ateroskleroosi patogeneesis - trombogeneesi. Kirjanduses on tõendeid selle kohta, et homotsüsteiin suurendab trombotsüütide agregatsioonivõimet ja nende adhesiivseid omadusi, häirib koe plasminogeeni aktivaatori tööd, blokeerides selle seondumist endoteelirakkudega, stimuleerib hüübimisfaktoreid V, X ja XII ning samuti pärsib nende funktsiooni. looduslikud antikoagulandid, nagu antitrombiin III ja proteiin C, suurendades trombiini aktiivsust.
Homotsüsteineemia raskusaste on korrelatsioonis ED tekke riskiga, homotsüsteiini taseme ja ED raskusastme vahel on kindlaks tehtud märkimisväärne seos
Homotsüsteiin pärsib lämmastikoksiidi toimet, vähendab selle biosaadavust ja mõjutab kudede tundlikkust selle suhtes. D. Lang, M. Kredan jt. avaldas arvamust, et homotsüsteiin on seotud lämmastikoksiidi (NO) tootmisega NO süntaasi kaudu, mis võimaldas selgitada endoteeli düsfunktsiooni mehhanismi.
Saadud tulemused kinnitavad andmeid ateroskleroos kui difuusne protsess, mille käigus endoteeli düsfunktsioon, mis on põhjustatud riskifaktoritest, avaldub nii süsteemsetes kui ka perifeersetes arterites. Vaskulaarne remodelleerimine ja endoteeli düsfunktsioon on sama protsessi omavahel seotud aspektid.
Plasma homotsüsteiini tase kipub vanusega tõusma, eriti inimestel, kellel on arteriaalne hüpertensioon ja hüperkolesteroleemia, mis on seotud vanusega seotud füsioloogiliste muutustega.
Seega kinnitavad ülaltoodud uuringu tulemused hüpoteesi, et ateroskleroosile eelneb endoteeli düsfunktsioon, kuna endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni kahjustuse ja riskitegurite vahel on selgelt nähtav seos ning võimalus see pärast nende korrigeerimist taastada. Kõrgenenud homotsüsteiini taseme, LDL-kolesterooli alandamine ja endoteeli funktsiooni parandamine on prioriteediks. sekundaarne ennetamine IHD. Tuleb arvestada, et sõltumata endoteeli düsfunktsiooni arengu teatud mehhanismide ülekaalust, on need omavahel seotud.
Endoteeli düsfunktsiooni patogeneesi kohta saadud andmeid kokku võttes võib oletada, et selle arengus mitmesugused haigused Kõik need mehhanismid võivad olla seotud erineval määral, rõhutades endoteeli häirete kui peamise rolli. patoloogiline protsess, mis on veresoontele ebasoodsate tegurite mõju tagajärg. Endoteeli düsfunktsiooni täpse põhjuse väljaselgitamine on arteriogeense erektsioonihäire sihipärase ravi väljatöötamiseks väga oluline.
Gasanov R.V. 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorite regulatiivse manustamise mõju erektsiooni- ja endoteeli funktsioonidele arteriogeense erektsioonihäirega patsientidel
Sarnased materjalid
Veresoonte endoteeli funktsionaalse seisundi rikkumine kliinilised seaded saab diagnoosida biokeemiliste ja funktsionaalsete markerite abil. Kahjustatud endoteeli biokeemilised markerid hõlmavad endoteeli sünteesitud või selle pinnal ekspresseeritud bioloogiliselt aktiivsete ainete suurenenud kontsentratsiooni veres.
Kõige olulisemad neist:
von Willebrandi tegur;
Endoteel-1;
Adhesioonimolekulid (E-selektiin, P-selektiin, VCAM-1 jne);
Kudede plasminogeeni aktivaator;
trombomoduliin;
Fibronektiin.
Von Willebrandi faktor (vWf) on glükoproteiin, mida sünteesivad veresoonte endoteelirakud. Selle kontsentratsioon vereplasmas ei ületa tavaliselt 10 mcg/ml. Von Willebrandi faktor on vajalik VIII hüübimisfaktori normaalseks toimimiseks. VIII faktori teine oluline funktsioon on trombotsüütide agregaatide moodustumine kahjustatud endoteeli kohtades. Nendel juhtudel seondub vWf subendoteeliga ja moodustab silla subendoteeli pinna ja trombotsüütide vahel. VWf olulisust hemostaatilise süsteemi regulatsioonis kinnitab ka asjaolu, et selle valgu kaasasündinud alaväärtuslikkuse või düsfunktsiooniga areneb välja üsna sageli täheldatav haigus - von Willebrandi tõbi. Mitmetes prospektiivsetes uuringutes, mis viidi läbi aastal viimased aastad, on näidatud, et kõrge vWf-i tase inimestel, kellel on kardiovaskulaarne patoloogia võib olla oluline müokardiinfarkti ja surma tõenäosuse ennustamisel. Arvatakse, et vWf tase peegeldab vaskulaarse endoteeli kahjustuse astet. Vopei jt. olid esimesed, kes tegid ettepaneku määrata vWf tase plasmas, et hinnata veresoonte endoteeli kahjustuse astet. Nende välja pakutud hüpotees põhines asjaolul, et jäsemete hävitava ateroskleroosi või septitseemiaga patsientidel suurenenud tase vWf peegeldas otseselt avarust veresoonte kahjustus. Hilisemad uuringud näitasid vWf taseme tõusu erinevates kliinilistes seisundites koos endoteelirakkude kahjustusega ja subendoteliaalse kihi eksponeerimisega (hüpertensiooni, ägeda ja kroonilise hüpertensiooni korral neerupuudulikkus, DN ja vaskuliit).
Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Riikliku Uurimiskeskuse nefropaatia osakonnas saadud andmed näitavad, et hüpertensiooni ja diabeetilise neerukahjustuse raskuse suurenedes suureneb vWf kontsentratsioon vereplasmas, mis viitab veresoonte endoteeli tõsisele kahjustusele ( joon. 5.3).
Endotepiin-l. 1988. aastal avaldasid M. Yanagisawa jt. iseloomustas endoteeli päritolu vasokonstriktorit 21 aminohappejäägist koosneva peptiidina ja nimetas selle endoteliiniks. Edasised uuringud näitasid, et on olemas endoteliinide perekond, mis koosneb vähemalt 4 sarnase keemilise struktuuriga endoteliini peptiidist. Hetkel õpitud
endoteliin-1, endoteliin-2 ja endoteliin-3 keemilise struktuuri kohta.
Suurem osa (kuni 70-75%) endoteliin-1-st sekreteeritakse endoteelirakkude poolt veresoonte seina silelihasrakkude suunas. Endoteliin-1 seondumine silelihasrakkude membraanide spetsiifiliste retseptoritega viib nende kokkutõmbumiseni ja lõpuks vasokonstriktsioonini. Loomkatsed on näidanud, et in vivo endoteliinid on kõige võimsamad praegu teadaolevad vasokonstriktsioonifaktorid.
Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia riiklikus uurimiskeskuses läbiviidud uuringus näitasime, et diabeediga patsientidel suureneb endoteliin-1 kontsentratsioon DN ja hüpertensiooni raskusastme suurenedes (joon. 5.4).
Adhesioonimolekulid. Aktiveeritud endoteeli ja leukotsüütide markerid on adhesioonimolekulide lahustuvad vormid vereseerumis (Adams, 1994). Suurim diagnostiline väärtus omavad selektiini ja immunoglobuliinide perekondadele kuuluvaid adhesioonimolekule (E-selektiin, rakkudevahelised molekulid - ICAM-1, -2, -3 ja pinnaadhesioonimolekul - VCAM-1).
E-selektiin ehk ELAM-1 (inglise keeles: Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) on endoteelirakkudel tuvastatav adhesioonimolekul. Kahjulike teguritega kokkupuutel sünteesib ja ekspresseerib aktiveeritud endoteel seda molekuli, mis loob eeldused järgnevaks retseptori interaktsiooniks, mis realiseerub leukotsüütide ja trombotsüütide adhesioonis koos vere staasi tekkega.
ICAM-1 (inglise Intercellular Adhesion Molecule, CD54) on hematopoeetiliste ja mittehematopoeetiliste rakkude adhesioonimolekul. Tugevdab
selle molekuli ekspressiooni mõjutab IL-2, kasvaja nekroosifaktor a. ICAM-1 võib esineda membraaniga seotud ja lahustuvates (seerumi) vormides (sICAM-1). Viimane ilmub vereseerumis ICAM-1 proteolüüsi ja ICAM-1-positiivsete rakkude membraanilt koorimise tulemusena. Seerumi sICAM-1 kogus korreleerub raskusastmega kliinilised ilmingud haigus ja see võib olla märgiks protsessi aktiivsusest.
VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) on vaskulaarse raku adhesioonimolekul, mida ekspresseeritakse aktiveeritud endoteeli ja teiste rakutüüpide pinnal. Bioloogiliselt lahustuva tekkimine aktiivne vorm sVCAM-I seerumis võib esineda ka proteolüüsi tulemusena ja peegeldada protsessi aktiivsust.
Loetletud adhesioonimolekule (E-selektiin, 1CAM-1 ja VCAM-1) peetakse võimalikeks peamisteks markeriteks, mis peegeldavad endoteelirakkude ja leukotsüütide aktivatsiooni protsessi.
Diabeedi mikrovaskulaarsete tüsistuste ja hüpertensiooni suurenemisega kaasneb adhesioonimolekulide ekspressiooni suurenemine, mis näitab endoteelirakkude tõsist ja pöördumatut kahjustust.
Kahjustatud endoteeli funktsionaalne marker on endoteelist sõltuva vaskulaarse vasodilatatsiooni rikkumine, mille säilimise tagab NO sekretsioon. Just tema mängib endoteeli põhifunktsioonide moderaatori rolli. See ühend reguleerib kõigi teiste endoteeli poolt toodetud bioloogiliselt aktiivsete ainete aktiivsust ja käivitamise järjestust. NO mitte ainult ei põhjusta vasodilatatsiooni, vaid blokeerib ka silelihasrakkude vohamist, takistab vererakkude adhesiooni ja omab trombotsüütide agregatsiooni tõkestavaid omadusi. Seega on NO antiaterogeneesi põhitegur.
Kahjuks on endoteeli NO-d tootv funktsioon kõige haavatavam. Selle põhjuseks on NO molekuli suur ebastabiilsus, mis on oma olemuselt vaba radikaal. Selle tulemusena väheneb NO kasulik antiaterogeenne toime ja see on halvem kui teiste kahjustatud endoteeli tegurite toksiline aterogeenne toime.
NO molekuli suure ebastabiilsuse tõttu otsene mõõtmine selle kontsentratsioon veres on peaaegu võimatu. Seetõttu kasutatakse endoteeli NO-sünteetilise funktsiooni hindamiseks kaudset ja mitteinvasiivset meetodit, mis põhineb endoteeli reaktsiooni uurimisel erinevatele stiimulitele (eriti reaktiivsele hüpereemiale). Sel juhul uuritakse õlavarre- või radiaalarteri läbimõõdu muutust (kasutades kõrge eraldusvõimega Doppleri ultraheli) vastuseks selle lühiajalisele kinnikiilumisele (5 minutit) pneumaatilise manseti abil. Brahhiaalse arteri laienemine pärast sellist klammerdamist on tingitud NO vabanemisest arterite endoteeli poolt. Arterite laienemise endoteeli sõltuvuse tõendeid saadi uuringutes, kus kasutati spetsiifilist NO inhibiitorit L-NMMA, mis vähendas täheldatud dilatatsiooniefekti peaaegu 70%. Tavaliselt on õlavarrearteri endoteelist sõltuv dilatatsioon vastuseks reaktiivsele hüpereemiale 8-10%. Selle indikaatori vähenemine viitab vähesele NO tootmisele veresoonte endoteeli poolt.
Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia uurimiskeskuses läbi viidud uuring näitas veenvalt, et hüpertensiooni ja DN-i raskusastme suurenedes väheneb õlavarrearteri endoteelist sõltuv vasodilatatsioon, mis näitab väljendunud rikkumine endoteeli funktsioonid nendel patsientidel.