Suurenenud rauasisaldus kehas hemosideroos hemokromatoos. Maksa hemokromatoosi põhjused ja ravi täiskasvanutel ja lastel
Hemokromatoos on pärilik haigus, mis põhjustab raua metabolismi häireid inimkehas. Selle haigusega imenduvad rauda sisaldavad pigmendid soolestikku ja kogunevad kudedesse, aga ka elunditesse.
Hemokromatoos on enim levinud Põhja-Euroopas – seal põeb homosügootset haigust 5% elanikkonnast. Kõige sagedamini kannatavad mehed hemokromatoosi all (statistika näitab haigete meeste ja haigete naiste suhet 10:1). Reeglina ilmnevad esimesed haigusnähud keskeas (40. eluaastast kuni pensionieani). Kõige sagedamini mõjutab hemokromatoos maksa, kuna see osaleb raua metabolismis.
Haiguse tunnused
Hemokromatoosil on järgmised sümptomid:
- nõrkuse ja pideva väsimuse olemasolu;
- vererõhu alandamine;
- järsk kaalulangus;
- suurenenud pigmentatsioon. See näeb ette nahavärvi muutumise hallikaspruuniks, samuti sklera või limaskestade värvi muutumist;
- areng (haigus, millega kaasneb veresuhkru taseme tõus);
- välimus . See vaevuste kompleks hõlmab kõiki patoloogiaid, mis on seotud südamelihase kokkutõmbumisvõimega;
- välimus (kaasa arvatud maksakoe muutus cicatricial suunas);
- (võimetus toime tulla seedimisprotsessi funktsioonidega);
- libiido langus;
- turse olemasolu ja jäsemete piiratud liikuvus.
Haiguse vormid ja etapid
On olemas järgmist tüüpi haigusi:
- esmane. See on seotud geenide mutatsiooniga, mis vastutavad rauavahetuse eest organismis;
- vastsündinu. See ilmneb vastsündinute kõrge rauasisalduse tõttu. Selle haigusvormi põhjuseid ei ole arstid veel välja selgitanud;
- teisejärguline. Sekundaarne hemokromatoos areneb reeglina teiste haiguste taustal, mis on seotud vereringe, nahaprobleemidega. See areneb ka kõrge rauasisaldusega ravimite võtmise tagajärjel.
Hemokromatoos koosneb järgmistest etappidest:
- etapis on raua metabolismi häired, kuid selle kogus jääb alla lubatud normi;
- 2. etapis on patsiendil raua ülekoormus, millel pole erilisi kliinilisi tunnuseid, kuid diagnoos näitab kõrvalekaldeid normist;
- 3. staadiumis on patsiendil kõik haiguse tunnused, mis on tingitud suure koguse raua kogunemisest.
Haiguse arengu põhjused
Haiguse arengu peamised põhjused on järgmised:
- pärilikkuse tegur. Tavaliselt on see tegur patoloogia esmase vormi arengu põhjus ja ilmneb raua metabolismi eest vastutava geeni kahjustuse tõttu;
- ainevahetushäired. Kõige sagedamini avaldub maksatsirroosi taustal manööverdamise tõttu selles, et parandada verevoolu portaalveenis;
- viirusliku etioloogiaga maksahaigused. Nende hulka kuuluvad B ja C, mida patsiendil täheldatakse rohkem kui kuus kuud;
- steatohepatiit (maksakudede määrdumine rasvaga);
- kõhunäärme avause oklusioon;
- kasvajamoodustiste olemasolu, näiteks leukeemia või maksakasvajad.
Haiguse diagnoosimine
Sellise haiguse, nagu sekundaarne hemokromatoos, diagnoos põhineb:
- patsiendi haigusloo ja kaebuste analüüs. Arst võtab arvesse sümptomite ilmnemise aega ja seda, millega patsient nende esinemist seostab;
- perekonna ajaloo analüüs. Arvesse võetakse, kas haigust täheldati haige pereliikmetel;
- geneetikatestide tulemused. See aitab tuvastada defektset geeni;
- raua metabolismi omaduste analüüs veres. See sisaldab mitmeid teste, et tuvastada suure koguse raua olemasolu;
- teave, mis on saadud biopsiaga (analüüs, mis hõlmab väikese koguse maksakoe kogumist peene nõelaga). Selline diagnoos näitab, kas elundi kudedes on kahjustusi.
Mõnikord on diagnoosi mõõdupuuks patsiendi konsultatsioon endokrinoloogiga.
Haiguse ravi
Hemokromatoosi ravi on keeruline ja hõlmab järgmisi meetmeid:
- dieedi retsept. See peaks võtma arvesse rauda sisaldavate toodete, samuti valkude vähenemist. Tasub vähendada puuviljade ja muude kõrge C-vitamiini sisaldusega toiduainete tarbimist, kuna selle kõrge sisaldus suurendab raua imendumist. Dieet näeb ette alkoholi tagasilükkamise, kuna see suurendab ka pigmentide imendumist maksakudedesse ja mõjutab neid negatiivselt. Patsient peab lõpetama suures koguses tatrast, rukkijahust ja muudest jahutoodetest valmistatud leiva söömise. Te ei tohiks süüa neerusid ja maksa, samuti jätta dieedist välja mereannid (kalmaar, krevetid, merevetikad). Võite juua musta teed, aga ka kohvi, kuna need alandavad tanniinide sisalduse tõttu raua ainevahetust;
- ravimite võtmine mis seovad rauda. Need aitavad õigeaegselt eemaldada patsiendi elunditest liigset rauda;
- flebotoomia. Verelaskmine hõlmab kehast kuni 400 ml vere, mis sisaldab suures koguses rauda, eemaldamist nädalas. See vähendab sümptomeid (kaob pigmentatsiooni, vähendab maksa suurust);
- seotud haiguste ravi(suhkurtõbi, kasvajad, südamepuudulikkus) ja nende õigeaegne diagnoosimine.
Võimalikud tüsistused
Hemokromatoos võib hõlmata selliseid keha tüsistusi:
- maksapuudulikkuse esinemine. Samal ajal lakkab keha oma kohustustega toime tulema (osalemine toidu seedimisel, ainevahetus ja kahjulike ainete neutraliseerimine);
- muude defektide ilmnemine südamelihase töös;
- . See haigus tekib tõsiste vereringehäirete tõttu ja sellega kaasneb osa südamelihase surm. Sageli ilmub kaugelearenenud südamepuudulikkuse taustal;
- verejooks söögitorus asuvatest veenidest;
- kooma (maksa- või diabeetiline). See tõsine seisund on põhjustatud ajukahjustusest mürgiste ainete poolt, mis kogunevad kehasse maksapuudulikkuse tõttu;
- maksakasvajate ilmnemine.
Selleks, et kõiki neid tüsistusi ei tekiks, on vaja haigus õigeaegselt diagnoosida, et arst saaks määrata piisava ravi.
Hemokromatoosi ravi peaks olema õigeaegne, et vältida tõsiseid tagajärgi patsiendi organitele. Selleks peaks ta esimeste sümptomite ilmnemisel viivitamatult konsulteerima arstiga. Mis puudutab prognoosi haiguse ajal, siis õigeaegse ravi alustamisega 10 aasta jooksul jääb üle 80% patsientidest ellu. Kui haiguse ilmingud patsiendil algasid umbes 20 aastat tagasi, väheneb tema ellujäämise tõenäosus 60–70%. Arstide prognoosid soodsa tulemuse kohta sõltuvad otseselt rauda sisaldavate pigmentide hulgast patsiendi kehas. Mida rohkem neid, seda väiksem on taastumisvõimalus. Kui haigus diagnoositi enne tsirroosi algust, on patsiendil hea võimalus normaalseks elueaks. Väärib märkimist, et umbes 30% patsientidest sureb haiguse tüsistuste tõttu, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus või malabsorptsiooni sündroom.
Haiguste ennetamine
Hemokromatoos on tõsine haigus, mis mõjutab paljusid kudesid ja elundeid. Ennetamisel tuleb arvestada mitme reegli korraga järgimisega. Esiteks tagab see dieedi järgimise (vähendab kõrge valgusisaldusega toitude, samuti askorbiinhappe ja rauda sisaldavate toodete tarbimist). Teiseks võetakse ennetamisel arvesse spetsiaalsete ravimite võtmist, mis seovad kehas rauda ja eemaldavad selle kiiresti, arsti range järelevalve all. Kolmandaks, isegi ilmsete sümptomite puudumisel on ennetamine rauda sisaldavate ravimite võtmine, mille arst määrab patsiendile.
Kas meditsiinilisest vaatenurgast on artiklis kõik õige?
Vastake ainult siis, kui teil on tõestatud meditsiinilised teadmised
Sarnaste sümptomitega haigused:
Südamedefektid on südame üksikute funktsionaalsete osade anomaaliad ja deformatsioonid: klapid, vaheseinad, veresoonte ja kambritevahelised avad. Nende ebaõige toimimise tõttu on vereringe häiritud ja süda lakkab täielikult täitmast oma põhifunktsiooni - kõigi elundite ja kudede hapnikuga varustamist.
Maksa hemokromatoos (pronksdiabeet, pigmenttsirroos) on haigus, mis on seotud raua imendumise halvenemisega organismis. Esimesed nähud ilmnevad enamikul patsientidel pärast 40. eluaastat. Kõige tavalisem pärilik hemokromatoos (3-4 juhtu 1000 patsiendi kohta). Õigeaegse pädeva ravi puudumisel põhjustab haigus tõsiste tüsistuste, sealhulgas maksavähi tekkimist.
Mis on hemokromatoos
Maksa hemokromatoos on üks levinumaid pärilikke haigusi. Selle ICD-10 kood on E83. 1 (raua ainevahetuse häired).
Hemokromatoosi nimetatakse ka pronksdiabeediks, kuna selle haiguse geneetilised rakud töötavad nii, et inimkeha omastab rauda liigselt, takistades rakkudel selle ülejäägist õigeaegselt vabaneda. See provotseerib pigmentide ja rauda sisaldavate elementide kogunemist siseorganitesse, mis toob kaasa naha ja elundite iseloomuliku värvi ilmnemise. Kui kudedes on liiga palju rauda, rakud surevad.
See haigus areneb kõige sagedamini meestel ja naised kannatavad selle all kolm korda harvemini.
Haiguse vormid
Spetsialistid eristavad kahte hemokromatoosi vormi: esmane ja sekundaarne. Esmane vorm on levinum ja pärilik, seotud geenidefektiga. Sel juhul areneb pronksdiabeet peamiselt inimestel, kes said defektse geeni emalt ja isalt.
Esmane vorm on jagatud mitmeks tüübiks:
- autosoomne retsessiivne klassika;
- alaealine;
- autosoomne dominantne;
- pärilik mitteseotud.
Pronksdiabeedi sekundaarne vorm areneb raua metabolismi protsessis osalevate süsteemide omandatud düsfunktsiooni tõttu ja esineb harvadel juhtudel. Samuti jaguneb see järgmisteks tüüpideks:
- toidu;
- metaboolne;
- vastsündinu;
- pärast vereülekannet;
- segatud.
Vastsündinute hemokromatoos areneb ainult vastsündinutel. Sellisel juhul ilmnevad haiguse peamised sümptomid esimestel tundidel pärast sündi. Riskirühma kuuluvad enneaegsed poisid, kellel haigus esineb kaks korda sagedamini kui tüdrukutel. Narkootikumide ravi sellistel juhtudel ei anna soovitud tulemusi ja lapse elu päästmiseks kasutatakse maksasiirdamist.
Arengu põhjused
Pärilik ehk primaarne pronksdiabeet võib areneda geenimutatsiooni tõttu, mis paikneb 4. kromosoomis, vasakul õlal. Sekundaarse vormi esinemisel on palju rohkem põhjuseid ja järgmised haigused provotseerivad kõige sagedamini hemokromatoosi ilmnemist:
- talasseemia;
- alkohoolne maksatsirroos;
- hepatiit;
- aneemia;
- maksavähk;
- naha porfüüria.
Sekundaarne vorm võib areneda ka pärast vereülekannet, kuna doonoriveri sisaldab võõraid punaseid vereliblesid, mis surevad enne omasid ja eritavad rauda. Muude pronksdiabeedi põhjuste hulgas tasub esile tõsta rauda sisaldavate ravimite liigset tarbimist ja madala valgusisaldusega dieedi järgimist.
Sümptomid ja etapid
Esimesed hemokromatoosi tunnused ilmnevad siis, kui inimkehasse koguneb kuni 40 g rauda. Selle haiguse kõige ilmsem sümptom on pigmentatsioon. Patsiendi näo, kaela, käte, suguelundite ja kaenlaaluste nahk omandab hallika ja pronksise tooni. Samal ajal sõltub selle märgi heledus hemokromatoosi kulgemise kestusest.
Hemokromatoosi ere märk on pronksjas nahatoon
Pronksdiabeedi etapid ja seda iseloomustavad sümptomid: tabel
Lava | Sümptomid |
Esialgne | Selles etapis on märgid tavalised. Kõige sagedamini kaebab patsient nõrkuse, väsimuse, pearingluse, maksa- ja liigeste valu. |
kasutusele võetud | Haiguse progresseerumisel omandab nahk pronksise varjundi. Liituge selliste sümptomitega nagu tahhükardia, iiveldus, oksendamine, tugev kõhuvalu, vererõhu langus. Patsiendil tekib tsirroos, suhkurtõbi, neerupealiste ja kilpnäärme töö on häiritud. Maksa palpeerimisel ilmnevad valulikud aistingud ja elund ise suureneb. 30% juhtudest esineb südame talitlushäireid (südamepuudulikkuse teke, elundi suurenemine) |
Soojus | Selles kaugelearenenud staadiumis patsientidel täheldatakse kurnatust, turset ja düstroofiat. Maksapuudulikkuse areng |
Kursuse omadused meestel ja naistel
Pronksdiabeedi iseloomulike tunnuste ilmnemine ei sõltu mitte ainult haiguse staadiumist, vaid ka patsiendi soost. Seega on meestel esialgu täheldatud atroofilisi muutusi munandites ja tugevuse vähenemist. Hemokromatoosi arenedes tekib täielik impotentsus ja günekomastia (piimanäärmete mahu ja kasvu suurenemine).
Pronksdiabeedi kaugelearenenud staadiumis naistel diagnoositakse sageli viljatus ja amenorröa (menstruatsiooni puudumine kuus kuud või kauem).
Diagnostika
Kui leiate pronksdiabeedile iseloomulikud sümptomid, peaksite viivitamatult broneerima aja hepatoloogi juurde. Diagnoosi kinnitamiseks viib kliinik läbi visuaalse kontrolli ja määrab mitmeid järgmisi protseduure:
- Uriini, vere analüüs. Need on vajalikud raua, valkude ja ensüümide taseme tuvastamiseks kehas, infektsiooni ja põletiku tuvastamiseks.
- Mõjutatud elundite ultraheli. Ultraheliuuring aitab hinnata südame, maksa ja soolte seisundit.
- MRI. Selle protseduuri käigus uuritakse maksa seisundit ja selle kudede kahjustuse astet.
- Geneetiline testimine. On vaja kindlaks teha defektse geeni olemasolu kehas.
- Biopsia. Protseduuri käigus uuritakse maksa fragmenti tsirroosi ja pahaloomuliste kasvajate suhtes.
Tüsistuste kahtluse korral määratakse täiendavalt liigeste röntgenuuring ja veresuhkru taseme määramine.
Ravi meetodid
Pärast diagnoosi kinnitamist töötab arst välja raviskeemi. Hoolimata pronksdiabeedi vormist on ravi kompleksne ja sisaldab:
- ravimite võtmine;
- eridieedi järgimine;
- traditsioonilise meditsiini kasutamine.
Hemokromatoosi ravis kasutatakse sageli sellist protseduuri nagu verelaskmine. See on vajalik liigse rauasisaldusega vere väljutamiseks kehast. Kaugelearenenud juhtudel otsustab arst kasutada kirurgilist sekkumist.
Meditsiiniline teraapia
Pronksdiabeedi medikamentoosne ravi on suunatud raua hulga vähendamisele maksas, selle siseorgani kudede taastamisele ja haiguse põhjuse kõrvaldamisele. Spetsialistid määravad kõige sagedamini ravimeid, mis kuuluvad järgmistesse ravimirühmadesse:
- Kelaatorid. Ravimid on suunatud raua eemaldamisele maksast. Kõige sagedamini määratakse pronksdiabeediga deferoksamiin.
- Hepatoprotektorid. Ravimid parandavad kahjustatud organi seisundit ja normaliseerivad selle tööd.
Teiste rühmade ravimite kasutamine sõltub patsiendi seisundist. Mõnel juhul määrab spetsialist lisaks antibiootikumravi ja ravimid, mille eesmärk on parandada südame tööd ja suurendada immuunsust.
Mis tahes ravimite kasutamise kestuse ja nende annuse määrab raviarst.
Dieedi pidamine
Enamik rauda sisaldavaid toite tuleb dieedist välja jätta
Pronksdiabeedi ravis mängib olulist rolli dieediteraapia, mis tähendab suure rauasisaldusega toiduainete dieedist väljajätmist. Sellesse rühma kuuluvad:
- sea- ja veiseliha (mida tumedam liha, seda rohkem rauda see sisaldab);
- mereannid;
- tatar;
- pistaatsiapähklid;
- õunad;
- spinat;
- kaunviljad;
- petersell;
- mais.
Ravi ajal tuleks loobuda ka alkoholi, munade ja kõrge C-vitamiini sisaldusega toiduainete tarbimisest, mis aitab kaasa raua kogunemisele. Hemokromatoosi korral on soovitatav juua kohvi ja musta teed, kuna need joogid vähendavad mikroelemendi hulka organismis.
Rahvapäraste abinõude kasutamine
Täiendava ravina kasutatakse traditsioonilist meditsiini. Kõige tõhusamad pronksdiabeedi ravis on järgmised:
Nimi | Koostisained | Kokkamine | Rakendus |
ravimtaimede infusioon |
| Ürdikogu valatakse keeva veega ja lastakse tõmmata 3 tundi. Seejärel tuleb toode filtreerida ja lisada sellele mett. | Joo 3 korda päevas, üks klaas |
Veini tinktuur |
| Vein tuleb veidi soojendada ja valada peale ürdikogu. 2 tunni pärast tuleb toode filtreerida | Tarbida 2 korda päevas, 50 ml |
Enne traditsioonilise meditsiini kasutamist pidage nõu oma arstiga.
Kirurgiline sekkumine
Pronksdiabeedi peamine ravimeetod on operatsioon. Arst kasutab seda, kui patsiendil on diagnoositud maksatsirroos või liigesekahjustus. Liikuvushäirete korral näidatakse patsiendile proteesi paigaldamise operatsioon.
Progresseeruva tsirroosi korral on vaja kahjustatud elundi siirdamist, mis on vajalik patsiendi elu päästmiseks. Kirurgiline sekkumine viiakse läbi üldnarkoosis pärast teatud ettevalmistustingimuste täitmist.
Võimalikud tüsistused
Õigeaegne ravi aitab vältida tõsiseid tüsistusi. Keha häired esinevad kaugelearenenud juhtudel ja patsiendil tekivad järgmised haigused:
- maksapuudulikkus;
- südameatakk;
- maksavähk;
- diabeet;
- maksatsirroos;
- liigesehaigused;
- arütmia.
Kvalifitseeritud abi puudumisel sureb patsient peritoniidi, maksa- või diabeetilise kooma tõttu.
Ennetusmeetmed
Hemokromatoosi ennetamine hõlmab järgmiste üldiste soovituste järgimist:
- hemoglobiinisisaldust suurendavate ravimite võtmisest keeldumine;
- suure rauasisaldusega toitude väljajätmine toidust;
- valgurikka toidu tarbimine.
Kui ühel või mõlemal vanemal on diagnoositud hemokromatoos, peavad lapsed regulaarselt verd loovutama, et kontrollida rauasisaldust organismis ja lasta end kliinikus läbi vaadata.
Kui hemokromatoosi ravi alustatakse kohe pärast iseloomulike sümptomite avastamist, saab tüsistuste teket vältida ja prognoos on soodne. Kui haiguse tunnuseid eiratakse, halveneb patsiendi seisund kiiresti ja tema eeldatav eluiga väheneb oluliselt. Keha ainevahetushäirete tõttu tekivad patsiendil eluga kokkusobimatud haigused. Algstaadiumis reageerib pronksdiabeet hästi komplekssele ravile ja patsient ei vaja kirurgilist sekkumist.
Hemokromatoosid on haiguste rühm, mille puhul raua liigne imendumine üksi või koos parenteraalse raua ülekoormusega põhjustab selle elemendi üha suuremat kogunemist organismis. Raud ladestub hepatotsüütides, südames, kõhunäärmes, sünoviaalmembraanides, nahas, hüpofüüsis. Raua kogunemine rakkudesse kahjustab neid, põhjustades kahjustatud elundite talitlushäireid.
Hemokromatooside klassifikatsioon
Pärilikud hemokromatoosid
- Pärilik hemokromatoos, mis on põhjustatud mutatsioonidest HFE (tüüp 1 hemokromatoos), HJV (HFE2) ja HAMP (tüüp 2 hemokromatoos), TFR2 (tüüp 3 hemokromatoos) geenides.
- Hemokromatoos, mis on põhjustatud transportvalku ferroportiini kodeeriva geeni mutatsioonidest.
- Perekondlik aceruloplasmineemia.
- Atransferrineemia.
- Ataksia Friedreich.
Omandatud hemokromatoosid
- Refraktaarse aneemiaga (näiteks talasseemia, pärilik mikrosferotsütoos, aplastiline ja sideroblastaneemia).
- Krooniliste maksahaiguste korral (alkohoolne tsirroos, krooniline viirushepatiit B ja C, seisund pärast porto-caval šunteerimist).
- Raua liigne tarbimine seedetraktis (näiteks Bantu hemokromatoos, rauda sisaldavate ravimite võtmine).
- Hiline nahaporfüüria.
- Talasseemia, sideroblastilise ja hüporegeneratiivse aneemia korral koos vereloomerakkude kiirenenud hävimise ja sagedaste vereülekannetega koos raua suurenenud imendumisega seedetraktis on selle liigne akumuleerumine võimalik.
Kui võtta arvesse, et üks veredoos vereülekandeks sisaldab 200 mg rauda, siis 4 doosi kuus vereülekande korral saab patsient 2 aastaga umbes 20 g rauda – kogus, mis ületab vereülekande piiratud võimekuse. retikuloendoteliaalne süsteem selle eemaldamiseks kehast.
parenteraalne raua ülekoormus
- Vere või punaste vereliblede korduv ülekanne.
- Rauapreparaatide liigne parenteraalne manustamine. Hemodialüüs (harva pärast rekombinantse erütropoetiini ilmumist).
raua ainevahetus
Üldine rauasisaldus organismis on ligikaudu 4-5 g Sellest kogusest 60% hemoglobiin, 10% müoglobiin, tsütokroomid, katalaas ja peroksidaas; vähem kui 1% on rauda seotud transferriini, müotsüütide ja teiste organite rakkudega. Umbes kolmandik neist varudest on maksas, peamiselt ferritiin, ja see on sisemine rauavaru, mida tarbitakse vajaduse korral.
Raua imendumine. Terve täiskasvanud inimene tarbib keskmiselt 10-15 mg rauda päevas. Ainult 10% sellest kogusest imendub kaksteistsõrmiksooles ja tühisoole proksimaalses osas. Lihas sisalduv heemraud imendub 4 korda paremini kui köögiviljades ja teraviljades leiduv anorgaaniline raud. Puudub füsioloogiline mehhanism raua eemaldamiseks organismist märkimisväärses koguses. Seetõttu on raua normaalne imendumine soolestikus rangelt reguleeritud, et tagada ainult see kogus, mis on vajalik selle kadude katmiseks seedetrakti epiteeli ja naha kuulavate rakkudega ning naistel ka menstruaalverega. Mees kaotab päevas 1 mg rauda ja naine 1,5 mg.
Raua transport ja ladustamine
Transferriin viitab plasma beeta-globuliinidele; see transpordib raua ioone seedetraktist retikulotsüütidesse ja kudedesse säilitamiseks ning kudedest luuüdi. Transferriini sünteesi kiirus maksas sõltub raua üldkogusest kehas, mitte hemoglobiini tasemest. Seetõttu on hemokromatoosi transferriini sisalduse vähenemine tingitud rauavarude suurenemisest. Lisaks väheneb transferriini tase põletike, ebaefektiivse erütropoeesi ja maksahaiguste korral. Tavaliselt on umbes 30% transferriinist rauaga küllastunud.
Ferritiin on 24 subühikust koosnev rakusisene valk, mis seob anorgaanilist rauda. Kui kompleks on rauaga täielikult küllastunud, on raua osakaal 23%. Ferritiini leidub makrofaagides, retikulotsüütides, soole limaskestas, munandites, neerudes, südames, kõhunäärmes, skeletilihastes ja platsentas.
Hemosideriin moodustub heemi lõhustumisel ja sellele järgneval ferritiini denaturatsioonil ja polümerisatsioonil ning see on raua stabiilsem säilitusvorm. Raua vabanemist ferritiinist ja hemosideriinist stimuleerib venesektsioon.
Hemokromatoosi põhjused
Terve inimese kehas kasutatakse toidus sisalduvast rauast vaid 10% ja see kogus on täiesti piisav, et katta selle elemendi igapäevane vajadus. Kui inimene on haige hemokromatoosiga, siis koguneb tema keha kudedesse liiga palju rauda - 50-80 g tavapärase 5-6 g asemel Kõrge rauasisaldus maksarakkudes põhjustab selle organi kahjustusi, armistumist. ja tsirroos.
See on pärilik haigus, mille puhul inimene pärib ühelt oma vanemalt ebanormaalse geeni. Kui organismis on ainult üks hemokromatoosi geen, võib raua kogust organismis normist veidi suurendada, kuid see ei too veel kaasa haiguse arengut. Kui aga selline inimene alkoholi kuritarvitab, võib see kaasa aidata liigsele raua kogunemisele ja põhjustada kudede kahjustusi.
Patogenees. Hemokromatoos võib olla pärilik (esmane) ja omandatud (sekundaarne, seotud liigse rauatarbimisega, näiteks korduva vereülekande või toidu kõrge rauasisalduse tagajärjel). Tavaliselt sisaldab keha 3-4 g rauda, samas kui päriliku hemokromatoosi korral võib selle mikroelemendi kogus ulatuda üle 20 g.
90% juhtudest on pärilik hemokromatoos seotud türosiinijäägi asendumisega tsüsteiinijäägiga 6. kromosoomis asuva HFE geeni 282. positsioonis (nn C282Y mutatsioon). Anomaalia pärilikkus on autosoomne retsessiivne. Ligikaudu 10% eurooplastest on heterosügootsed kandjad ja umbes 1% homosügootsed, kellel võib haigus areneda. Õnneks ei näita kõik homosügootsed kandjad kliinilist haigust.
Raua liigse kogunemise täpseid mehhanisme pole siiani täielikult mõistetud. Arvatakse, et hemokromatoosi patogenees hõlmab HLF geeni nõrgenenud ekspressiooni rakupinnal ja transferriini retseptorite suurenenud afiinsust transferriini suhtes. Liigne raud võib põhjustada rakkude ja kudede oksüdatiivset kahjustust.
Päriliku hemokromatoosi geeni homosügootsetel kandjatel, kui juua üle 60 g alkoholi päevas, suureneb maksatsirroosi esinemissagedus 9 korda. Arvatakse, et alkohol suurendab raua poolt põhjustatud maksarakkude oksüdatiivset kahjustust.
Raud (Fe) on oluline element, mis on vajalik hemoglobiini (Hb) molekulide sünteesiks erütrotsüütides ja müoglobiini sünteesiks lihastes. Raud on ka osa tsütokroomidest ja teistest ensüümidest. Lisaks mängib Fe olulist rolli bakterite virulentsuses. Fe komplekside moodustumine valkudega (laktoferriin, siderokaliin, lipokaliin, mõned akuutse faasi valgud) on üks kaitsemehhanisme patogeensete mikroorganismide vastu.
Umbes 25% Fe ladestub valkudega kompleksis. Ferritiini valku leidub soole limaskesta, maksa, luuüdi, erütrotsüütide ja plasma rakkudes; omab "tasku", mis seob 4500 Fe 3+ iooni 1 molekuli kohta. Ferritiin raud vabaneb kergemini (ligikaudu 600 mg) kui raud hemosideriin (250 mg maksa ja luuüdi makrofaagides).
Fe puudus põhjustab aneemiat ja liigne Fe võib kaasa aidata rakkude oksüdatiivsele kahjustusele. Seetõttu on raua homöostaas rangelt reguleeritud, sealhulgas Fe depoo imendumise, ringlussevõtu, täitmise või tühjendamise protsessid. Peamist rolli nende protsesside reguleerimisel mängib maksa peptiidhormoon heptsidiin. Selle ekspressiooni võimendab Fe liig ja seda pärsib Fe puudulikkuse tagasisidemehhanism. HFE valk, 2. tüüpi transferriini retseptor (TFR2) ja hemojuveliin (HJV) osalevad heptsidiini ekspressiooni reguleerimises. Heptsidiini sünteesi suurendab põletik (stimuleerib IL-6) ja liigne Fe (stimuleerib transferriinraud); väheneb hüpoksia (stimuleeritud erütropoeesi) ja Fe defitsiidi korral. Heptsidiini ekspressiooni aktiveerimine toimub matriptaas-2, rakumembraaniga seotud seriinproteaasi toimel, mis lõhustab hemojuveliini. Hemokromatoos on haigus, mida iseloomustab Fe ülemäärane progresseeruv akumuleerumine organismis, mis ladestub maksa, kõhunäärme ja teiste organite parenhüümi rakkudesse. Meestel esineb haigus 5-10 korda sagedamini kui naistel. Primaarne (idiopaatiline, pärilik) hemokromatoos areneb kõige sagedamini (1:500) ja pärineb autosoomselt retsessiivselt. 80-90% juhtudest määratakse HFE geenis homosügootne Cys282Tyr mutatsioon, mis viib intaktse heptsidiini sünteesi katkemiseni. 4–5% hemokromatoosiga patsientidest on heterosügootsed Cys282Tyr mutatsiooni suhtes ja samaaegselt heterosügootsed HFE geeni His63Asp mutatsiooni suhtes (ühendheterosügootid). Harvemini seostatakse hemokromatoosi mutatsiooniga heptsidiini geenis endas (tüüp 2A), HJV geenis (tüüp 2B) või TRF2 geenis (tüüp 3) või heptsidiini sihtmolekulis, transportvalgus ferroportiin (tüüp 4). ). Iga mutatsiooniga imendub liigne Fe soolestikus, kuna heptsidiini puudumine jäljendab tõsist Fe defitsiidi. Seerumi Fe, ferritiini ja transferriini küllastumise kontsentratsioon suureneb. Pärast varajast diagnoosimist saab ülemäärast Fe (ligikaudu 25-50 g võrreldes normiga 2-5 g tervel inimesel) normaliseerida iganädalase vereloovutusega 1-2 aasta jooksul (seerumi ferritiini norm on alla 50 μg / l, transferriini küllastumise protsent on alla 50% ).
Sekundaarne hemokromatoos tekib siis, kui Fe kasutamine on häiritud (nt suurenenud imendumine koos ebatõhusa erütropoeesiga β-talasseemia või sideroblastilise aneemia korral), maksahaigus (nt alkohoolne tsirroos, porto-caval šunteerimine), atransferrineemia, naha porfüüria või parenteraalne tardiivsus ja ülemäärane või parenteraalne (sagedased vereülekanded, mis on Fe kasutamise rikkumise teine põhjus, pikaajaline hemodialüüs, Fe preparaatide süstimine).
Fe suurenenud akumuleerumine (eriti hemosideriini [hemosideroosi] kujul) põhjustab rakkudele toksilisi kahjustusi. Kahjustavate toimemehhanismide hulka kuuluvad: a) raua poolt vahendatud vabade radikaalide moodustumine (rakumembraanide lipiidide peroksüdatsioon); b) DNA kahjustus; c) raua poolt algatatud kollageeni suurenenud süntees. Pärast seda, kui Fe sisaldus maksas ületab normi 20 korda, areneb maksafibroos, mis muutub tsirroosiks. Risk surra hepatotsellulaarsesse vähki on 200 korda suurem. Sideroos põhjustab pankrease fibroosi ja põhjustab β-rakkude kahjustusi, insuliinipuudust ja suhkurtõbe. Melaniini ja hemosideriini akumuleerumine nahas, eriti avatud kehapiirkondades, põhjustab hüperpigmentatsiooni ("pronksdiabeet"). Südame sideroosiga kaasnevad kardiomüopaatia, arütmia ja südamepuudulikkus, mis põhjustab surma noores eas. Fe kiirendab askorbiinhappe (C-vitamiini) metabolismi; C-vitamiini puudus aitab kaasa liigesekahjustuse (pseudopodagra) tekkele.
Päriliku hemokromatoosi põhjused
Raua liigne sisaldus plasmas, mis on tingitud suurenenud imendumisest seedetraktis või liigsest parenteraalsest manustamisviisist, põhjustab selle järkjärgulist akumuleerumist sihtorganite rakkudes, mis ähvardab toksilisust ja hemokromatoosi teket.
Seerumi raud, mis kuhjub liigselt kudedesse, ei ole transferriiniga tugevalt seotud (raud ei ole transferriiniga seotud). Selle sisaldus suureneb alati, kui transferriini võime siduda seedetraktist või retikuloendoteliaalsüsteemist tulevat rauda muutub ebapiisavaks. Osa mitte-transferriiniga seotud rauast (nn labiilne plasma raud) transporditakse läbi rakumembraanide reguleerimata viisil, mille tulemuseks on raua liigne kogunemine paljudes elundites. Elundite kahjustuse raskusaste sõltub plasma raua ülekoormuse kiirusest ja suurusest. Vereülekannetest tingitud raua ülekoormuse ja hemokromatoosi juveniilsete vormide korral on ülekaalus varajane koekahjustus< сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.
Hepatotsüüdid, mis sünteesivad ja sekreteerivad raua homöostaasi regulaatorit heptsidiini, mida kodeerib HAMP geen, kontrollivad raua taset veres, et jääda kitsastesse füsioloogilistesse piiridesse. Heptsidiin siseneb vereringesse ja interakteerub ferroportiiniga, raua transportijaga, mida ekspresseeritakse makrofaagide ja selle mikroelemendi poolest rikaste soolerakkude pinnal. Selle tulemusena ferroportiin sisestatakse ja hävitatakse. Ferritiini kujul olevat rauda hoitakse rakus edaspidiseks kasutamiseks. Raua vähenenud vabanemine kauplustest vähendab selle taset veres mittetoksiliseks, stimuleerides seeläbi heptsidiini sünteesi; samal ajal taastub järk-järgult ferroportiini aktiivsus.
Kuidas hepatotsüütide tundlikkus raua suhtes on vahendatud, pole veel välja selgitatud. Võimalik, et signaaliülekandes mängivad rolli HFE geeniprodukt ja transferriin 2 retseptor, mis osalevad raua omastamises, nii transferriini vahendatud kui ka sellest mittesõltuvad. Selle mehhanismi üksikasjad on endiselt ebaselged, kuid mõlemad valgud on heptsidiini ekspressiooni jaoks olulised. Nende funktsioonide rikkumine toob kaasa heptsidiini puudumise ja kudede ülekoormuse rauaga.
Heptsidiini sünteesi võivad negatiivselt mõjutada geneetilised ja omandatud tegurid. Heptsidiini puudulikkust täheldatakse HAMP, HJV, HFE ja TFR2 geenide deletsioonidega. Vaatamata praegu teadaolevate pärilike hemokromatooside geneetilisele mitmekesisusele, on need kõik tingitud heptsidiini puudumisest tingitud seondumata raua olemasolust veres. Lisaks geneetilistele teguritele pärsivad heptsidiini sünteesi ja sekretsiooni alkoholi kuritarvitamine, toksilised ja viiruslikud maksakahjustused (näiteks C-hepatiit), äge ja krooniline maksapuudulikkus ning autoimmuunsed maksahaigused.
Võimalik on ka pärilik või omandatud "heptsidiini tundlikkuse puudumine", mille korral heptsidiini ja ferroportiini koostoime on häiritud. Ferroportiini kodeeriva geeni mutatsioonid põhjustavad teatud tüüpi hemokromatoosi.
Kõigil mainitud raua ülekoormuse tüüpidel on samad põhiomadused. Esiteks suureneb raua tase plasmas, mis väljendub biokeemiliselt Transferriini suurenenud küllastumises rauaga. Raud siseneb sihtorganite rakkudesse, mis väljendub ferritiini taseme tõusus seerumis.
Transferriiniga mitteseonduva raua kontsentratsiooni suurenemine ja selle omastamine sihtorganirakkudes põhjustab raua liigset akumuleerumist kudedes, kus domineerib ladestumine hepatotsüütides, mis põhjustab maksafibroosi ja tsirroosi arengut. Kasvav hulk eksperimentaalseid tõendeid näitab, et raud stimuleerib lipiidide peroksüdatsiooni, võib-olla vabade radikaalide moodustumise kaudu. Sel juhul kahjustatakse lüsosomaalseid, mikrosomaalseid ja muid rakumembraane, mis põhjustab rakusurma. Raud toimib prolüül-4-hüdroksülaasi ja lüsüülhüdroksülaasi, kahe kõige olulisema kollageeni sünteesis osaleva ensüümi, kofaktorina ning mõned teadlased usuvad, et kõrgenenud rauasisaldus kudedes soodustab liigset kollageeni ladestumist ja maksafibroosi. Lisaks võib raua ülekoormus suurendada hepatotsüütides mitme geeni, näiteks ferritiini ja prokollageeni kodeerivate geenide ekspressiooni.
Raud ladestub ka teiste organite rakkudesse, mis võib põhjustada südamepuudulikkust, diabeeti, hüpogonadismi ja artriiti.
Esinemissagedus
HER geeni mutatsioonidest põhjustatud päriliku hemokromatoosi homosügootsete ja heterosügootsete vormide levimus on Põhja-Euroopa päritolu Ameerika Ühendriikide elanike seas vastavalt 1:250 ja 1:8-1:10. Mustanahaliste ja asiaatide seas on see hemokromatoosi vorm haruldane. Mehed haigestuvad sagedamini (5-10 korda). Umbes 70% juhtudest ilmnevad esimesed haigusnähud 40-60 aasta vanuselt. Kuni 20. eluaastani avaldub hemokromatoos kliiniliselt harva.
Geneetika
Mutatsioonide fenotüübiline ilming sõltub paljude tegurite mõjust: raua sisaldus toidus, rauda sisaldavate toidulisandite tarbimine, pikaajaline hemodialüüs, alkoholi kuritarvitamine, menstruatsiooni intensiivsus, raseduste arv ja kiirenenud erütropoees.
10–15% juhtudest, kui sümptomid meenutavad pärilikku hemokromatoosi, ei asendata asendis 282 türosiini tsüsteiiniga.
Teiste päriliku hemokromatoosi põhjuste hulgas on lisaks mutatsioonidele HFE geenis mutatsioonid geenis, mis kodeerib transferriini retseptori 2 (TFR2)\ geene, mis kodeerivad hemojuveliini (HJV) ja heptsidiini (HAMP) (juveniilne hemokromatoos). Vastsündinute hemokromatoos on haruldane haigus, mis näib olevat põhjustatud emakasisest viirusinfektsioonist, mille tulemuseks on suurenenud raua omastamine loote maksas.
Päriliku hemokromatoosi põhjuseks võib olla ka raua vähenenud eritumine kudedest. Imetajatel sõltub raua eritumine rakkudest membraani rauakandjavalgu, ferroportiini ja plasma tseruloplasmiini aktiivsusest, mis oksüdeerib FeJ+ Fe3+-ks ja aitab siduda rauda transferriiniga. Pärilikud või omandatud tegurid, mis häirivad nende valkude funktsiooni, põhjustavad raua ülekoormust organismis. Raua tarnimise rikkumine transferriini põhjustab selle ebapiisava küllastumise rauaga. Raua ebaefektiivne eemaldamine rakkudest põhjustab selle liigset kuhjumist ja elundite kahjustusi.
Ferroportiini kodeeriva geeni mutatsioonidest põhjustatud hemokromatoos päritakse autosomaalselt domineerivalt. On kirjeldatud, et mitmed ferroportiini geeni mutatsioonid põhjustavad hemokromatoosi, sealhulgas aspartaadi asendamine alaniiniga positsioonis 77. Haigus väljendub raua järkjärgulises kogunemises põrna ja maksa retikuloendoteliaalsetesse rakkudesse. Samal ajal tõuseb pidevalt ferritiini sisaldus seerumis, areneb mõõdukas aneemia ja suhteliselt kerged siseorganite kahjustused. Seda tüüpi hemokromatoosi esineb kõigis maailma piirkondades ja kõigis etnilistes rühmades. Praeguseks on kirjeldatud 32 perekonda ferroportiini geenimutatsioonidega, mis põhjustavad raua tsirkulatsiooni häireid kehas, eriti retikuloendoteliaalsüsteemi makrofaagid, mis tavaliselt absorbeerivad ja vabastavad rauda suures koguses vananenud erütrotsüütidest.
Hüpo- või aceruloplasmineemia on autosoomne retsessiivne haigus, mida iseloomustab raua akumuleerumine ajus ja siseorganites, sealhulgas maksas ja kõhunäärmes. Seda põhjustavad mutatsioonid tseruloplasmiini geenis, mis mängib olulist rolli raua metabolismis ajus. Rauapuuduse aneemia, neuroloogilised häired, võrkkesta degeneratsioon ja suhkurtõbi on sageli täheldatud raua vähenenud eritumise tõttu rakkudest.
HFE geeni mutatsioonidest põhjustatud päriliku hemokromatoosi patofüsioloogia
HFE geeni ja hemokromatoosi vahelise seose avastamine on olnud stiimuliks selle rolli uurimiseks raua metabolismi häiretes. Lisaks sellele, et heptsidiini ekspressioon väheneb HFE geenimutatsioonidest põhjustatud hemokromatoosi korral, leidub HFE valku kaksteistsõrmiksoole krüpti enterotsüütides, kus see on seotud β 2 -mikroglobuliini ja transferriini retseptoritega. On ettepanekuid, et HFE valk hõlbustab transferriini vahendatud raua omastamist krüptirakkudes, samas kui mutantse HFE geeni produktil pole seda võimet, mis põhjustab krüptirakkudes suhtelist rauapuudust. See võib omakorda suurendada DMT1 valgu ekspressiooni, kahevalentse katioonikandja, mis vastutab raua imendumise eest kaksteistsõrmiksooles.
Hemokromatoosi sümptomid ja tunnused
Selle haiguse korral täheldatakse väsimust, naha pigmentatsiooni, maksa suurenemist, seksuaalse aktiivsuse vähenemist ja kehakarvade väljalangemist. Lisaks areneb patsientidel sageli diabeet. See haigus esineb tavaliselt täiskasvanueas vanuses 40–60 ja esineb sagedamini meestel, kuna naised kaotavad regulaarselt menstruatsiooni ajal rauda. Naistel areneb haigus pärast menopausi algust või kui menstruatsioon on väga napp.
Täheldada võib jäsemete väikeste liigeste artriiti, südamekahjustusi koos rütmihäiretega ja progresseeruvat kongestiivset südamepuudulikkust.
kliiniline pilt. Päriliku hemokromatoosiga haiguse varases staadiumis on võimalik unisus, kehakaalu langus, naha tumenemine, südamepuudulikkus, libiido langus, valu kõhus ja liigestes ning diabeedi sümptomid. Kõige ilmekamad füüsilised nähud on hepatomegaalia, naha pigmentatsioon, munandite atroofia, kehakarvade väljalangemine ja artropaatia. Kroonilise aneemia korral vereülekandest tingitud hemokromatoosi sümptomid ilmnevad noores eas. Tüüpiline talasseemia patsient, kellele on tehtud üle 100 vereülekande, on noorukieas hilinenud kasvu ja puberteedieas, samuti maksafibroosiga. Paljud patsiendid surevad noores eas südamepuudulikkuse tõttu.
Maks päriliku hemokromatoosi korral mõjutab see kõigepealt - hemokromatoosi sümptomite esinemisel tuvastatakse hepatomegaalia 95% -l patsientidest. Siiski võib maksafunktsiooni normaalsete biokeemiliste parameetritega sümptomite puudumisel täheldada hepatomegaaliat. Sageli on hemokromatoosi korral ALT ja AST aktiivsus normaalne või ainult veidi suurenenud, isegi maksatsirroosi korral. See on tingitud hepatotsüütide suhtelisest ohutusest haiguse kõigil etappidel. Levinud on peopesade punetus, ämblikveenid, kehakarvade väljalangemine ja günekomastia. Portaalhüpertensiooni sümptomid on vähem levinud kui alkohoolse tsirroosi korral. Ligikaudu 30% tsirroosiga patsientidest areneb hepatotsellulaarne kartsinoom. Suurenenud risk hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkeks võib olla tingitud asjaolust, et hepatotsüütide krooniline raua ülekoormus põhjustab nende DNA kahjustusi.
Naha pigmentatsioon varajases staadiumis haigus võib puududa, kuid areneb hiljem enamikul patsientidel. Tume metallik nahatoon on tingitud melaniini ladestumisest pärisnahas. Lisaks ladestub raud nahka, eriti higinäärmete ümber. Pigmentatsioon on rohkem väljendunud näol, kaelal, küünarvarte välispindadel, käte tagapindadel, säärtel ja jalgadel, suguelunditel ja armide piirkonnas. Yu-15% patsientidest on suu limaskesta hüperpigmentatsioon. Nahk on tavaliselt atroofiline ja kuiv.
Endokriinsüsteemi häired
- Suhkurtõbi haiguse hilisemates staadiumides areneb 30-60% patsientidest. Riskifaktoriteks on diabeedi esinemine lähisugulaste hulgas, maksatsirroosi esinemine ja raua ladestumisest põhjustatud otsene pankrease beetarakkude kahjustus. Võimalikud on suhkurtõve tüsistused: retino-, nefro- ja neuropaatia. Pärilike hemokromatooside puhul ei mõjutata kõhunäärme eksokriinset osa.
- Vähenenud sugutung ja munandite atroofia. Sageli täheldatakse hüpogonadismi, mis on tõenäoliselt tingitud hüpofüüsi või hüpotalamuse kahjustusest koos gonadotroopsete hormoonide sekretsiooni häirega. Maksakahjustus, alkoholi tarbimine ja muud tegurid aitavad kaasa seksuaalfunktsiooni langusele.
- Muud endokriinsed häired (neerupealiste puudulikkus, hüpotüreoidism ja hüpoparatüreoidism) on vähem levinud.
artropaatia kannatab ligikaudu 20% patsientidest. Artropaatia areneb sageli üle 40-aastastel patsientidel ja võib olla hemokromatoosi esimene ilming.
- Kõige sagedamini esineb deformeeriv artroos käte metakarpofalangeaalsetes ja proksimaalsetes interfalangeaalsetes liigestes ning hiljem põlve-, puusa-, randme- ja õlaliigeses.
- Pseudopodagra (kondrokaltsinoosi) on täheldatud ligikaudu pooltel artropaatiaga patsientidest. Kõige sagedamini on kahjustatud põlveliigesed, mõnikord ka randme- ja kämblaliigesed.
- Deformeeriva osteoartriidi patogenees pole teada. Raua ladestumine sünoviaalrakkudes võib soodustada kaltsiumpürofosfaadi akumuleerumist.
Südamepuudulikkus. Süda on hajusalt laienenud. Kuna raud ladestub ka südame juhtivussüsteemis, on võimalikud arütmiad, eriti tahhüarütmiad, juhtivushäired ja EKG lainete amplituudi vähenemine.
nakkuslikud tüsistused. Hemokromatoosiga patsientidel on suurenenud risk raskete bakteriaalsete infektsioonide tekkeks, eriti Yersinia enterocolitica põhjustatud infektsioonide tekkeks. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., gramnegatiivsed enterobakterid, Staphylococcus aureus ja Listeria monocytogenes. Kirjeldatud on sepsise, meningiidi, enterokoliidi, peritoniidi ja kõhu abstsesside juhtumeid. Nende infektsioonide risk suureneb toorete mereandide söömisel, seega tuleks neid vältida. Arvatakse, et raua suurenenud kättesaadavus suurendab keha haavatavust infektsioonide suhtes, kuna enamik baktereid vajab kasvamiseks rauda.
Tüsistused. Kui liigne raud ladestub südamelihasesse, võib see põhjustada südamepuudulikkust. Diabeedi tekkega on võimalikud sellised tüsistused nagu neerude, veresoonte, võrkkesta ja närvikiudude kahjustus. 35% juhtudest võib tekkida esmane maksavähk.
Hemokromatoosi diagnoosimine
Hemokromatoosi kahtlustatakse siis, kui analüüsid näitavad väga kõrget rauasisaldust veres. Diagnoosi kinnitamiseks määratakse maksakoes rauasisaldus, mille jaoks tehakse maksa biopsia. Samuti on vaja uurida patsiendi lähisugulasi - isa, ema, vennad ja õed.
Haiguse tulemus sõltub õigeaegsest diagnoosimisest ja sobivast ravist. Kui inimesel on pärinud hemokromatoosi põhjustav geen, tuleb ravi alustada võimalikult kiiresti, kui maks on veel terve. Juhtudel, kui diagnoos tehti enne tsirroosi tekkimist, on kõigi meditsiiniliste soovituste järgimisel võimalik haiguse soodne prognoos.
Diagnoosi aluseks on melasma (hallikaspruun), hepatomegaalia, hüperferreemia (üle 40 µm/l), hüperferritineemia (üle 300 µg/l), müokardi kahjustus, artropaatia. Seda täpsustatakse rauasisaldusega värvitud maksa biopsia proovide histoloogilisel uurimisel (raua ladestumine hepatotsüütides ja Kupfferi rakkudes).
Hemokromatoosi ravi
Üks meetoditest, mis aitab kehast liigsest rauast vabaneda, on verevool. Patsiendile võetakse igal nädalal 500 ml verd, kuni vereanalüüsid (hemoglobiinisisaldus) näitavad, et rauasisaldus on langenud. Mõnikord tehakse korduv maksa biopsia, et kontrollida, kui palju rauasisaldus maksakoes on vähenenud.
Teine meetod, mida on edukalt kasutatud hemokromatoosi raviks, on ravimteraapia deferoksamiiniga. Kehasse sattudes moodustab ravim rauaga kompleksühendi ja soodustab selle eemaldamist organismist. Sisestage see tööriist intramuskulaarselt või intravenoosselt (tilguti). Ravi ajal on vaja kontrollida raua eritumist uriiniga.
Päriliku hemokromatoosi ravi taandub liigse raua eemaldamisele ja kahjustatud elundite (süda, maks) funktsionaalse puudulikkuse kõrvaldamisele, samuti diabeedi ravile.
Verelaskmine- parim viis raua eemaldamiseks; 500 ml verd sisaldab 250 mg rauda.
Kompleksi moodustavad ained, näiteks deferoksamiin, eemaldage ainult 10-20 mg rauda päevas. Neid kasutatakse aneemia, hüpoproteineemia ja raskete südamehaiguste korral, kui verelaskmine on vastunäidustatud, kuid selle meetodiga on raske saavutada negatiivset raua tasakaalu organismis. Resistentsete aneemiate korral võib see varajase ravi korral oluliselt vähendada südamekahjustuste riski, stimuleerida puberteeti ja parandada üldist prognoosi. Deferoksamiini subkutaansed infusioonid öösel soodustavad raua eritumist kompleksühendite kujul uriiniga ja tõenäoliselt ka sapiga ja edasi koos väljaheitega. Soovitatav annus on 40-80 mg/kg/päevas. Kui ööpäevane annus ületab 50 mg/kg, suureneb allergiliste reaktsioonide tõenäosus, aga ka nägemise ja kuulmise tüsistused, sh hämaras nägemise halvenemine, nägemisväljade halvenemine, pöördumatud muutused võrkkesta pigmentatsioonis, optiline neuropaatia, kurtus. Lisaks aitab deferoksamiin kaasa nakkuslike tüsistuste, sealhulgas gramnegatiivsete bakterite ja abstsesside põhjustatud sepsise tekkele. Sel juhul toimib see siderofoorina, varustades rauda bakteritega, mis seda oma kasvuks kasutavad. Praegu töötatakse välja suukaudseks manustamiseks mõeldud komplekse moodustavaid ravimeid, sealhulgas neid, mis põhinevad β-hüdroksüpüridiinil.
Hoolimata asjaolust, et askorbiinhappe puudus süvendab raua ülekoormuse mõju, on selle kasutamine hemokromatoosi korral vastunäidustatud. Kirjeldatud on äkksurma juhtumeid patsientidel, kes saavad kompleksimoodustajaid kombinatsioonis askorbiinhappega. Põhjuseks võib olla järsk rauavool retikuloendoteliaalrakkudest müokardotsüütidesse või rakumembraanide kahjustus suurenenud lipiidide peroksüdatsiooni tõttu.
Prognoos. Regulaarsel verevalamisel väheneb maksa ja põrna suurus, väheneb naha hüperpigmentatsioon, normaliseerub aminotransferaaside aktiivsus, taastub glükoositaluvus, lakkavad südamepuudulikkuse sümptomid. Raua eemaldamine organismist ei mõjuta hüpogonadismi, artropaatiat ega portaalhüpertensiooni. Maksafibroosi raskusaste võib väheneda, kuid tsirroos on juba pöördumatu. Hepatotsellulaarne kartsinoom areneb hoolimata ravist, mille eesmärk on raua eemaldamine organismist, kolmandikul patsientidest, kellel on pärilik hemokromatoos koos maksatsirroosiga. Kui ravi alustatakse tsirroosi puudumisel, saab seda tüsistust tavaliselt vältida. Hepatotsellulaarne kartsinoom hemokromatoosi korral on enamasti multitsentriline ja seetõttu mittetoimiv; alfafetoproteiini sisaldus seerumis suureneb ainult 30-40% patsientidest.
Maksa siirdamine- valikmeetod juhtudel, kui hemokromatoos avastatakse hilja (st dekompenseeritud tsirroosi korral). Patsiente uuritakse hoolikalt südamehaiguste, arütmiate, vasaku vatsakese düsfunktsiooni ja hepatotsellulaarse kartsinoomi välistamiseks. Patsientide elulemus pärast maksasiirdamist on halvem kui teiste maksahaiguste korral. Tõenäoliselt on selle põhjuseks tundmatu südamehaigus ja hemokromatoosiga patsientide suurenenud risk nakkuslike tüsistuste tekkeks. Hemokromatoosi ägenemisi siirdatud maksas tavaliselt ei esine.
Päriliku hemokromatoosi varajane diagnoosimine pereliikmetel ja õigeaegne ravi on äärmiselt olulised, kuna see võib ära hoida sihtorganite pöördumatuid kahjustusi, tsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi teket. Päriliku hemokromatoosiga patsiendi sugulaste uurimine põhineb järgmistel põhimõtetel.
Pärast haiguse diagnoosimist ühel pereliikmel on kõigil esimese järgu sugulastel soovitatav läbida arstlik geeninõustamine. Kui patsient on noor ja tal on lapsed, alustavad nad võimalike HFE geenimutatsioonide tuvastamisega teises abikaasas – see võimaldab ennustada laste genotüüpi. Kui teisel abikaasal on mõni mutatsioon, tuleks testida ka lapsi. Kui patsiendi täiskasvanud sugulastel on homosügootsuses või segatud heterosügootsuses 282. positsioonis tsüsteiin asendatud türosiiniga, määratakse raua kontsentratsioon seerumis, ferritiini ja transferriini tase. Kui ferritiini või transferriini tase on tõusnud, on näidustatud terapeutiline verelaskmine Kui ALAT ja AST tase on normaalne ja ferritiini tase on normaalne< 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.
- pärilik polüsüsteemne haigus, millega kaasneb raua aktiivne imendumine seedetraktis ja selle järgnev kogunemine siseorganitesse (süda, kõhunääre, maks, liigesed, hüpofüüs). Hemokromatoosi kliinikut iseloomustab naha ja limaskestade pronkspigmentatsioon, maksatsirroosi, suhkurtõve, kardiomüopaatia, artralgia, seksuaalse düsfunktsiooni jm areng. Hemokromatoosi diagnoosi kinnitab raua suurenenud eritumine uriiniga, kõrge rauasisaldus vereseerumi ja maksa biopsia proovides, samuti radiograafia, ultraheli, siseorganite MRI abil. Hemokromatoosiga patsientide ravi põhineb dieedil, deferoksamiini manustamisel, vere eemaldamisel, plasmafereesil, hemosorptsioonil ja sümptomaatilisel ravil. Vajadusel otsustatakse maksa siirdamise ja artroplastika küsimus.
Üldine informatsioon
Hemokromatoos (pronksdiabeet, pigmenttsirroos) on raua metabolismi geneetiliselt määratud rikkumine, mis põhjustab rauda sisaldavate pigmentide ladestumist kudedesse ja elunditesse ning hulgiorgani puudulikkuse arengut. Haigust, millega kaasnes iseloomulike sümptomite kompleks (naha pigmentatsioon, maksatsirroos ja suhkurtõbi), kirjeldati 1871. aastal ning 1889. aastal nimetati seda naha ja siseorganite iseloomuliku värvuse tõttu hemokromatoosiks. Päriliku hemokromatoosi esinemissagedus elanikkonnas on 1,5-3 juhtu 1000 elaniku kohta. Mehed kannatavad hemokromatoosi all 2-3 korda sagedamini kui naised. Patoloogia arengu keskmine vanus on 40-60 aastat. Kahjustuse polüsüsteemse olemuse tõttu tegelevad hemokromatoosi uurimisega erinevad kliinilised erialad: gastroenteroloogia, kardioloogia, endokrinoloogia, reumatoloogia jne.
Etioloogilises aspektis eristatakse primaarset (pärilikku) ja sekundaarset hemokromatoosi. Primaarne hemokromatoos on seotud ensüümsüsteemide defektiga, mis põhjustab raua ladestumist siseorganites. Sõltuvalt geenidefektist ja kliinilisest pildist eristatakse 4 päriliku hemokromatoosi vormi:
- I - klassikaline autosoomne retsessiivne, HFE-ga seotud tüüp (rohkem kui 95% juhtudest)
- II - alaealine tüüp
- III - pärilik HFE-ga mitteseotud tüüp (mutatsioonid 2. tüüpi transferriini retseptoris)
- IV - autosoomne domineeriv tüüp.
Sekundaarne hemokromatoos (generaliseeritud hemosideroos) areneb raua metabolismis osalevate ensüümsüsteemide omandatud puudulikkuse tagajärjel ja on sageli seotud teiste haigustega ning seetõttu eristatakse järgmisi variante: transfusioonijärgne, alimentaarne, metaboolne, segatud ja vastsündinu.
Kliinilises käigus läbib hemokromatoos 3 etappi: I - ilma raua ülekoormuseta; II - raua ülekoormusega, kuid ilma kliiniliste sümptomiteta; III - kliiniliste ilmingute tekkega.
Hemokromatoosi põhjused
Primaarne pärilik hemokromatoos on autosoomne retsessiivne haigus. See põhineb mutatsioonidel HFE geenis, mis asub 6. kromosoomi lühikesel käel. Defekt HFE geenis põhjustab transferriini vahendatud raua omastamise katkemist kaksteistsõrmiksoole rakkudes, mille tulemuseks on valesignaali moodustumine rauapuudusest organismis. See omakorda aitab kaasa rauda siduva valgu DCT-1 sünteesi suurenemisele enterotsüütide poolt ja raua imendumise suurenemisele soolestikus (mikroelemendi normaalse omastamise korral toidust). Tulevikus toimub rauda sisaldava pigmendi hemosideriini liigne ladestumine paljudes siseorganites, nende funktsionaalselt aktiivsete elementide surm koos sklerootiliste protsesside arenguga. Hemokromatoosi korral koguneb inimkehas igal aastal 0,5–1,0 g rauda ja haiguse ilmingud ilmnevad siis, kui raua üldsisaldus jõuab 20 g-ni (mõnikord 40–50 g või rohkem).
Sekundaarne hemokromatoos areneb raua liigse eksogeense sissevõtmise tagajärjel kehasse. See seisund võib tekkida sagedaste korduvate vereülekannete, rauapreparaatide kontrollimatu tarbimise, talasseemia, teatud tüüpi aneemia, nahaporfüüria, alkohoolse maksatsirroosi, kroonilise viirushepatiidi ja pahaloomuliste kasvajate korral madala valgusisaldusega dieedil.
Hemokromatoosi sümptomid
Päriliku hemokromatoosi kliiniline ilming ilmneb küpses eas, kui kogu raua sisaldus kehas jõuab kriitilise väärtuseni (20-40 g). Sõltuvalt valitsevatest sündroomidest eristatakse haiguse hepatopaatilisi (maksa hemokromatoos), kardiopaatilisi (südame hemokromatoos), endokrinoloogilisi vorme.
Haigus areneb järk-järgult; algstaadiumis on ülekaalus mittespetsiifilised kaebused suurenenud väsimuse, nõrkuse, kehakaalu languse, libiido languse kohta. Selles etapis võib patsiente häirida valu paremas hüpohondriumis, kuiv nahk, artralgia, mis on põhjustatud suurte liigeste kondrokaltsinoosist. Hemokromatoosi kaugelearenenud staadiumis moodustub klassikaline sümptomite kompleks, mida esindavad naha pigmentatsioon (pronksnahk), maksatsirroos, suhkurtõbi, kardiomüopaatia, hüpogonadism.
Tavaliselt on hemokromatoosi varaseim märk naha ja limaskestade spetsiifilise värvuse ilmnemine, mis väljendub peamiselt näol, kaelal, ülajäsemetel, kaenlaalustel ja välissuguelunditel, nahaarmid. Pigmentatsiooni intensiivsus sõltub haiguse kulgemise kestusest ja varieerub kahvatuhallist (suitsune) kuni pronkspruunini. Iseloomulik juuste väljalangemine peas ja tüvel, küünte nõgus (lusikakujuline) deformatsioon. Esineb metakarpofalangeaalsete, mõnikord põlve-, puusa- ja küünarliigeste artropaatia, millele järgneb nende jäikus.
Peaaegu kõigil patsientidel on maksa suurenemine, splenomegaalia, maksatsirroos. Pankrease düsfunktsioon väljendub insuliinsõltuva suhkurtõve tekkes. Hüpofüüsi kahjustuse tagajärjel hemokromatoosi korral kannatab seksuaalfunktsioon: meestel tekib munandite atroofia, impotentsus, günekomastia; naistel - amenorröa ja viljatus. Südame hemokromatoosi iseloomustab kardiomüopaatia ja selle tüsistused - arütmia, krooniline südamepuudulikkus, müokardiinfarkt.
Hemokromatoosi lõppstaadiumis areneb portaalhüpertensioon, astsiit ja kahheksia. Patsientide surm tekib reeglina söögitoru veenilaiendite verejooksu, maksapuudulikkuse, ägeda südamepuudulikkuse, diabeetilise kooma, aseptilise peritoniidi, sepsise tõttu. Hemokromatoos suurendab oluliselt riski haigestuda maksavähki (hepatotsellulaarne kartsinoom).
Hemokromatoosi diagnoosimine
Sõltuvalt valitsevatest sümptomitest võivad hemokromatoosiga patsiendid abi otsida erinevatelt spetsialistidelt: gastroenteroloog, kardioloog, endokrinoloog, günekoloog, uroloog, reumatoloog, dermatoloog. Samal ajal on haiguse diagnoos hemokromatoosi erinevate kliiniliste variantide puhul sama. Pärast kliiniliste tunnuste hindamist määratakse patsientidele diagnoosi õigsuse kontrollimiseks laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute komplekt.
Hemokromatoosi laboratoorsed kriteeriumid on raua, ferritiini ja transferriini taseme märkimisväärne tõus vereseerumis, raua eritumise suurenemine uriiniga ja vereseerumi kogu raua sidumisvõime vähenemine. Diagnoosi kinnitab maksa või naha nõelbiopsia, mis näitab hemosideriini ladestumist proovides. Hemokromatoosi pärilik olemus tehakse kindlaks molekulaargeneetilise diagnoosi tulemusena.
Siseorganite kahjustuse raskuse ja haiguse prognoosi hindamiseks uuritakse maksaanalüüse, glükoosisisaldust veres ja uriinis, glükosüülitud hemoglobiini jm Hemokromatoosi laboratoorset diagnoosimist täiendavad instrumentaalsed uuringud: Röntgeniülesvõte. liigesed, EKG, EchoCG, kõhuõõne ultraheli, maksa MRI jne.
Hemokromatoosi ravi
Teraapia peamine eesmärk on eemaldada organismist liigne raud ja vältida tüsistuste teket. Hemokromatoosiga patsientidele määratakse dieet, mis piirab kõrge rauasisaldusega toite (õunad, liha, maks, tatar, spinat jne), kergesti seeditavaid süsivesikuid. Keelatud on võtta multivitamiine, askorbiinhapet, rauda sisaldavaid toidulisandeid, alkoholi. Üleliigse raua eemaldamiseks kehast kasutavad nad hemoglobiini, vere hematokriti ja ferritiini kontrolli all olevat verd. Samal eesmärgil võib kasutada kehaväliseid hemokorrektsiooni meetodeid - hemosorptsiooni, tsütafereesi.
Hemokromatoosi patogeneetiline medikamentoosne ravi põhineb Fe3+ ioone siduva deferoksamiini intramuskulaarsel või intravenoossel manustamisel patsiendile. Samal ajal viiakse läbi maksatsirroosi, südamepuudulikkuse, suhkurtõve, hüpogonadismi sümptomaatiline ravi. Raske artropaatia korral määratakse artroplastika (kahjustatud liigeste artroplastika) näidustused. Tsirroosiga patsientidel kaalutakse maksa siirdamise küsimust.
Hemokromatoosi prognoos ja ennetamine
Vaatamata haiguse progresseeruvale kulule võib õigeaegne ravi pikendada hemokromatoosiga patsientide eluiga mitu aastakümmet. Ravi puudumisel ei ületa patsientide keskmine eluiga pärast patoloogia diagnoosimist 4-5 aastat. Hemokromatoosi tüsistuste esinemine (peamiselt maksatsirroos ja kongestiivne südamepuudulikkus) on halb prognostiline märk.
Päriliku hemokromatoosi korral taandub ennetamine peresõeluuringule, haiguse varajasele avastamisele ja ravi alustamisele. Sekundaarse hemokromatoosi tekke vältimiseks on võimalik ratsionaalselt toituda, kontrollida rauapreparaatide määramist ja tarbimist, vereülekannet, alkoholi võtmisest keeldumist, maksa- ja veresüsteemi haigustega patsientide jälgimist.
- Mis on hemokromatoos
- Mis põhjustab hemokromatoosi
- Hemokromatoosi sümptomid
- Hemokromatoosi diagnoosimine
- Hemokromatoosi ravi
- Milliste arstide poole peaksite pöörduma, kui teil on hemokromatoos?
Mis on hemokromatoos
Primaarne hemokromatoos (PHC) on autosoomne retsessiivne, HLA-ga seotud haigus, mis on põhjustatud geneetilisest defektist, mida iseloomustab ainevahetushäire, mille korral raua imendumine seedetraktis suureneb.
Mis põhjustab hemokromatoosi
Esimest korda kirjeldas haigust M. Troisier 1871. aastal kui sümptomite kompleksi, mida iseloomustavad suhkurtõbi, naha pigmentatsioon, maksatsirroos, mis on seotud raua kuhjumisega organismis. 1889. aastal võttis Reclinghausen kasutusele termini "hemokromatoos", mis peegeldab üht haiguse tunnust: naha ja siseorganite ebatavalist värvi. Leiti, et raud koguneb esmalt maksa parenhüümirakkudesse ja seejärel võib ladestuda teistesse organitesse (kõhunääre, süda, liigesed, hüpofüüs).
Levimus. Rahvastikugeeniuuringud on muutnud ettekujutust PHC-st kui haruldasest haigusest. PHC geeni levimus on 0,03-0,07% - seega kuni viimase ajani täheldati 3-8 juhtu 100 tuhande elanikkonna kohta. Valge populatsiooni hulgas on homosügootsuse sagedus 0,3%, heterosügootse kandmise sagedus 8-10%. Seoses diagnostika täiustamisega täheldatakse esinemissageduse tõusu. Euroopa kogukonna elanike seas on esinemissagedus keskmiselt 1: 300. WHO andmetel on 10% elanikkonnast eelsoodumus hemokromatoosi tekkeks. Mehed haigestuvad umbes 10 korda sagedamini kui naised.
Patogenees (mis juhtub?) Hemokromatoosi ajal
Tavaliselt sisaldab organism umbes 4 g rauda, millest g on hemoglobiini, müoglobiini, katalaasi ja teiste hingamisteede pigmentide või ensüümide koostises. Rauavarusid on 0,5 g, millest osa on maksas, kuid histoloogilisel rauauuringul tavameetoditega neid näha ei ole. Tavaliselt sisaldab inimese igapäevane toit umbes 10-20 mg rauda (vabalt seistes 90%, heemiga kombineerituna 10%), millest imendub 1-1,5 mg.
Imenduva raua hulk sõltub selle varudest organismis: mida suurem on vajadus, seda rohkem rauda imendub. Imendumine toimub peamiselt peensoole ülaosas ja see on aktiivne protsess, mille käigus saab rauda edasi transportida kontsentratsioonigradienti vastu. Ülekandmise mehhanismid pole aga teada.
Soole limaskesta rakkudes asub raud tsütosoolis. Osa sellest seondub ja talletatakse ferritiinina, mida hiljem kas kasutatakse või kaob epiteelirakkude deskvamatsiooni tagajärjel. Osa rauast, mis on ette nähtud ainevahetuseks teistes kudedes, transporditakse läbi raku basolateraalse membraani ja seondub transferriiniga, mis on peamine raua transportvalk veres. Rakkudes ladestub raud ferritiini kujul, mis on valgu apoferritiini kompleks rauaga. Lagunenud ferritiini molekulide akumulatsioonid on hemosideriin. Ligikaudu kolmandik keha rauavarudest on hemosideriini kujul, mis suureneb rauaga seotud haiguste korral.
Hemokromatoosi korral suureneb raua imendumine seedetraktis 3,0-4,0 mg-ni. Seega on 1 aasta jooksul selle üleliigne kogus, mis ladestub maksa-, kõhunäärme-, südame- ja teiste organite ja kudede rakkudesse, ligikaudu 1 g. Lõpuks küllastuvad keha rakusisesed ja rakuvälised kogumid rauaga üle, mis võimaldab vabal raual siseneda toksilistesse intratsellulaarsetesse reaktsioonidesse. Olles tugev redoksaine, tekitab raud vabu hüdroksüülradikaale, mis omakorda hävitavad lipiidide, valkude ja DNA makromolekule.
Raua suurenenud kogunemist maksas iseloomustavad:
- Maksafibroos ja tsirroos koos raua esmase valdava akumuleerumisega parenhüümirakkudes, vähemal määral - stellate retikuloendoteliotsüütides.
- Raua ladestumine teistes elundites, sealhulgas kõhunäärmes, südames, hüpofüüsis.
- Suurenenud raua imendumine, mis viib selle adsorptsiooni ja akumuleerumiseni.
Haigust seostatakse nn missense mutatsioonidega ehk mutatsioonidega, mis põhjustavad koodoni tähenduse muutust ja viivad valgu biosünteesi seiskumiseni.
PHC geneetilist olemust kinnitasid M. Simon et al. 1976. aastal, kes paljastas Euroopa elanikkonna esindajate seas haiguse tiheda seose peamise histo-sobivuse kompleksi teatud antigeenidega. Kliiniliseks ekspressiooniks peab patsiendil olema kaks PHC alleeli (homosügootsus). Ühe ühise HLA haplotüübi olemasolu patsiendiga näitab PHC alleeli heterosügootset kandmist. Sellistel isikutel võivad olla kaudsed nähud, mis viitavad suurenenud rauasisaldusele kehas ja kliiniliselt oluliste sümptomite puudumisele. Heterosügootne geenikandmine prevaleerib homosügootse üle. Kui mõlemad vanemad on heterosügootid, on võimalik pseudodominantne pärilikkus. Heterosügootidel on raua imendumine tavaliselt veidi suurenenud, tuvastatakse seerumi rauasisalduse kerge tõus, kuid eluohtlikku mikroelementide ülekoormust ei täheldata. Samal ajal, kui heterosügootid põevad muid haigusi, millega kaasnevad raua metabolismi häired, võivad ilmneda patoloogilise protsessi kliinilised ja morfoloogilised tunnused.
Haiguse lähedane seos HLA antigeenidega võimaldas lokaliseerida PHC eest vastutava geeni, mis asub 6. kromosoomi lühikesel õlal, HLA süsteemi A lookuse lähedal ja on seotud A3 alleeliga ja A3 B7 või A3 B14. haplotüübid. See asjaolu oli aluseks selle tuvastamisele suunatud uurimistööle.
Pärilikku hemokromatoosi peeti algselt lihtsaks monogeenseks haiguseks. Praegu eristatakse geenidefekti ja kliinilise pildi järgi 4 PHC vormi:
- klassikaline autosoomne retsessiivne HFE-1;
- juveniilne HFE-2;
- HFE-3, mis on seotud 2. tüüpi transferriini retseptori mutatsiooniga;
- autosoomne dominantne hemokromatoos HFE-4.
HFE geeni tuvastamine (seotud hemokromatoosi tekkega) oli oluline punkt haiguse olemuse mõistmisel. HFE geen kodeerib 343 aminohappest koosneva valgu struktuuri, mille struktuur sarnaneb MHC klassi I süsteemi molekuliga.Selles geenis on mutatsioone tuvastatud hemokromatoosi põdevatel isikutel. Etniliste venelaste seas on homosügootses olekus alleeli C282Y kandjaid vähemalt 1 1000 inimese kohta. HFE rolli raua metabolismis tõendab HFE interaktsioon transferriini retseptoriga (TfR). HFE seos TfR-ga vähendab selle retseptori afiinsust rauaga seotud transferriini suhtes. C282Y mutatsiooniga ei suuda HFE TfR-iga üldse seonduda ja H63D mutatsiooniga väheneb afiinsus TfR suhtes vähemal määral. HFE kolmemõõtmelist struktuuri uuriti röntgenkristallograafia abil, mis võimaldas tuvastada HFE ja 2m kerge ahela interaktsiooni olemust, samuti määrata hemokromatoosile iseloomulike mutatsioonide lokaliseerimine.
C282Y mutatsioon viib disulfiidsideme katkemiseni domeenis, mis on oluline valgu õige ruumilise struktuuri kujunemisel ja 2m-ga seondumisel. Suurim kogus HFE valku toodetakse kaksteistsõrmiksoole sügavates krüptides. Tavaliselt on HFE valgu roll krüptoonrakkudes moduleerida transferriiniga seotud raua omastamist. Tervel inimesel põhjustab seerumi rauataseme tõus selle omastamise suurenemist sügavates krüptirakkudes (protsess, mida vahendab TfR ja moduleerib HFE). C282Y mutatsioon võib häirida TfR-vahendatud raua omastamist krüptiliste rakkude poolt ja tekitada seega valesignaali vähese rauasisalduse kohta kehas.
Intratsellulaarse rauasisalduse vähenemise tõttu hakkavad villi tippu migreeruvad diferentseeruvad enterotsüüdid tootma suurenenud kogust DMT-1, mille tulemusena suureneb raua omastamine. Peamine lüli patogeneesis on geneetiline defekt ensüümsüsteemides, mis reguleerivad raua imendumist soolestikus selle normaalse toiduga omastamise ajal. Geneetiline seos HLA-A süsteemiga on tõestatud. Sidemete tasakaalustamatuse uuring nende markerite abil näitas hemokromatoosi seost Az, B7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O-ga.
Edasised uuringud selles suunas ja haplotüübi analüüs viitavad sellele, et geen asub D6 S2238 ja D6 S2241 vahel. Hemokromatoosi oletatav geen on HLA-ga homoloogne ja näib, et mutatsioon mõjutab funktsionaalselt olulist piirkonda. Geen, mis kontrollib rauasisaldust kehas, asub 6. kromosoomi lookuses A3HLA. See geen kodeerib valgu struktuuri, mis interakteerub transferriini retseptoriga ja vähendab retseptori afiinsust transferriini rauakompleksi suhtes. Seega häirib HFE geeni mutatsioon kaksteistsõrmiksoole enterotsüütides transferriini poolt vahendatud raua omastamist, mille tulemuseks on vale signaal madala rauasisalduse kohta organismis, mis omakorda suurendab rauda siduva valgu tootmist. DCT-1 enterotsüütide villides ja kuidas selle tulemuseks on suurenenud raua omastamine.
Võimalik toksilisus on seletatav selle kui muutuva valentsiga metalli võimega käivitada väärtuslikke vabade radikaalide reaktsioone, mis põhjustavad raku organellide ja geneetiliste struktuuride toksilisi kahjustusi, kollageeni sünteesi suurenemist ja kasvajate arengut. Heterosügootidel on seerumi rauasisaldus veidi suurenenud, kuid raua liigset kogunemist või koekahjustusi ei esine.
See võib aga juhtuda, kui heterosügootid põevad ka muid haigusi, millega kaasnevad rauaainevahetuse häired.
Sekundaarne hemokromatoos areneb sageli verehaiguste, hilise nahaporfüüria, sagedaste vereülekannete ja rauda sisaldavate ravimite võtmise taustal.
Hemokromatoosi sümptomid
Kliiniliste ilmingute tunnused:
Haiguse kliinilised ilmingud arenevad pärast täiskasvanuks saamist, kui rauavarud kehas ulatuvad 20-40 g või rohkem.
Haiguse arengus on kolm etappi:
- ilma geneetilise eelsoodumusega raua ülekoormuseta;
- raua ülekoormus ilma kliiniliste ilminguteta;
- kliiniline staadium.
Haiguse algus on järk-järguline. Algstaadiumis, mitme aasta jooksul, on ülekaalus meeste tugeva nõrkuse, väsimuse, kehakaalu languse ja seksuaalfunktsiooni languse kaebused. Sageli on valu paremas hüpohondriumis, suurte liigeste kondrokaltsinoosist tingitud liigestes, kuivus ja atroofilised muutused nahas, munandites.
Haiguse kaugelearenenud staadiumi iseloomustab klassikaline triaad. naha, limaskestade pigmentatsioon, maksatsirroos ja diabeet.
Pigmentatsioon on hemokromatoosi üks sagedasi ja varajasi sümptomeid. Selle raskusaste sõltub protsessi kestusest. Pronksjas, suitsune nahatoon on rohkem nähtav avatud kehaosadel (nägu, kael, KÄED), varem pigmenteerunud kohtadel, kaenlaalustel, suguelunditel.
Enamikul patsientidest ladestub raud peamiselt maksas. Maksa suurenemist täheldatakse peaaegu kõigil patsientidel. Maksa konsistents on tihe, pind on sile, mõnel juhul antakse selle valu palpatsioonile. Splenomegaaliat tuvastatakse 25-50% patsientidest. Ekstrahepaatilised nähud on haruldased.Paarisdiabeet esineb 80%-l patsientidest. Ta on sageli insuliinisõltuv.
Endokriinsüsteemi häireid täheldatakse hüpofüüsi, epifüüsi, neerupealiste, kilpnäärme (1/3 patsientidest) sugunäärmete hüpofunktsiooni kujul. Erinevat tüüpi endokrinopaatiaid esineb enam kui 80% patsientidest. Kõige tavalisem patoloogia vorm on suhkurtõbi.
Raua ladestumist südames PCH-ga täheldatakse 90–100% juhtudest, kuid südamekahjustuse kliinilisi ilminguid leitakse ainult 25–35% patsientidest. Kardiomüopaatiaga kaasneb südame suuruse suurenemine, rütmihäired ja ravile alluva südamepuudulikkuse järkjärguline areng.
Võib-olla kombinatsioon hemokromatoosist artropaatia, kondrokaltsinoosi, osteoporoosi ja kaltsiuuriaga, neuropsühhiaatriliste häirete, tuberkuloosi, tardiivse naha porfüüriaga.
Määrata latentne (sealhulgas geneetilise eelsoodumusega ja minimaalse raua ülekoormusega patsiendid), raskete kliiniliste ilmingute ja terminaalse hemokromatoosiga. Sagedasemad on hepatopaatilised, kardiopaatilised, endokrinoloogilised vormid: vastavalt aeglaselt progresseeruv, kiiresti progresseeruv ja fulminantse kulgemisega vorm.
PHC varjatud staadium on täheldatav 30-40% patsientidest, mis avastatakse patsientide sugulaste perekondlikul geneetilisel uuringul või populatsiooni sõeluuringul. Mõnel neist vanema vanuserühma isikutest on minimaalsed sümptomid: kerge nõrkus, suurenenud väsimus, raskustunne paremas hüpohondriumis, naha pigmentatsioon avatud kehapiirkondades, libiido langus ja kerge hepatomegaalia.
Kaugelearenenud kliiniliste ilmingute staadiumi iseloomustab asthenovegetatiivse sündroomi esinemine, kõhuvalu, mõnikord üsna intensiivne, artralgia, libiido ja potentsi vähenemine 50% meestest ja amenorröa 40% naistest. Lisaks võib täheldada kehakaalu langust, kardialgiat ja südamepekslemist. Objektiivsel uurimisel tuvastatakse hepatomegaalia, melasma, pankrease düsfunktsioon (insuliinsõltuv suhkurtõbi).
HCH terminaalses staadiumis on märke organite ja süsteemide dekompensatsioonist portaalhüpertensiooni tekke, hepatotsellulaarse, aga ka parema ja vasaku vatsakese südamepuudulikkuse, diabeetilise kooma, kurnatuse vormis. Selliste patsientide surmapõhjusteks on reeglina verejooks söögitoru veenilaienditest, hepatotsellulaarne ja südamepuudulikkus, aseptiline peritoniit, diabeetiline kooma.
Sellistel patsientidel on eelsoodumus kasvajaprotsessi tekkeks (selle tekkerisk üle 55-aastastel inimestel on 13 korda suurem kui üldpopulatsioonis).
Juveniilne hemokromatoos on haiguse haruldane vorm, mis esineb noores eas (15-30 aastat) ja mida iseloomustab tugev raua ülekoormus, millega kaasnevad maksa- ja südamekahjustuse sümptomid.
Hemokromatoosi diagnoosimine
Diagnostilised omadused:
Diagnoos põhineb mitme elundi kahjustusel, haigusjuhtudel sama perekonna mitmel liikmel, kõrgenenud rauasisaldusel, raua eritumisel uriiniga, transferriini, ferritiini kõrgel kontsentratsioonil vereseerumis. Diagnoos on tõenäoliselt seotud suhkurtõve, kardiomüopaatia, hüpogonadismi ja tüüpilise naha pigmentatsiooniga. Laboratoorsed kriteeriumid on hüperferreemia, transferriini küllastusindeksi tõus (üle 45%). Tõsta järsult ferritiini taset vereseerumis, raua eritumist uriiniga (desferali test). Pärast 0,5 g Desferali intramuskulaarset süstimist suureneb raua eritumine 10 mg-ni päevas (kiirusega 1,5 mg päevas), NTJ (raud/OJSS) koefitsient suureneb. Geneetilise testimise kasutuselevõtuga on suurenenud nende isikute arv, kellel esineb hemokromatoosi ilma raua ülekoormuse kliiniliste tunnusteta. Viia läbi uuring mutatsioonide C282Y/H63D esinemise kohta raua ülekoormuse tekke riskirühmas. Kui patsient on homosügootne C282Y/H63D kandja, võib pidada päriliku hemokromatoosi diagnoosi tuvastatuks.
Mitteinvasiivsete uurimismeetodite hulgast saab MRI abil määrata mikroelemendi ladestumist maksas. Meetod põhineb rauaga ülekoormatud maksa signaali intensiivsuse vähenemisel. Sel juhul on signaali intensiivsuse vähenemise määr võrdeline rauavarudega. Meetod võimaldab määrata raua liigset ladestumist kõhunäärmes, südames ja teistes elundites.
Maksa biopsia näitab rikkalikku raua ladestumist, mis annab positiivse Perli testi. Spektrofotomeetrilises uuringus on rauasisaldus üle 1,5% maksa kuivmassist. Olulisel kohal on raua taseme kvantitatiivne mõõtmine maksa biopsia proovides aatomabsorptsioonspektromeetria abil, millele järgneb maksa rauaindeksi arvutamine. Indeks näitab raua kontsentratsiooni suhet maksas (µmol/g kuivmassi kohta) patsiendi vanusesse (aastates). Kui PHC on juba varases staadiumis, on see indikaator võrdne või ületab 1,9-2,0 ega saavuta näidatud väärtust muudes maksa hemosideroosiga seotud seisundites.
Haiguse varjatud staadiumis funktsionaalsed maksaanalüüsid praktiliselt ei muutu ja histoloogilise uuringu kohaselt täheldatakse 4. astme hemosideroosi, portaaltraktide fibroosi ilma põletikulise infiltratsiooni väljendunud tunnusteta.
Kaugelearenenud kliiniliste ilmingute staadiumis vastavad maksa histoloogilised muutused tavaliselt pigmentaarse vaheseina või väikese sõlmelise tsirroosiga koos hemosideriini massilise ladestumisega hepatotsüütides ja vähem olulised makrofaagides, sapiteede epiteelis.
Histoloogilisel uuringul haiguse lõppstaadiumis leitakse pilt üldistatud hemosideroosist koos maksa (mono- ja multilobulaarse tsirroosi tüübi järgi), südame, kõhunäärme, kilpnäärme, sülje- ja higinäärmete, neerupealiste, hüpofüüsi jt kahjustusega. elundid.
Raua ülekoormust on täheldatud mitmete kaasasündinud või omandatud seisundite puhul, millest tuleb HHC-d eristada.
Raua ülekoormuse seisundi klassifikatsioon ja põhjused:
- Perekondlikud või kaasasündinud hemokromatoosi vormid:
- Kaasasündinud HFE-ga seotud hemokromatoos:
- homosügootne C282Y suhtes;
- segatud heterosügootsus C282Y/H63D jaoks.
- kaasasündinud HFE-ga mitteseotud hemokromatoos.
- Juveniilne hemokromatoos.
- Raua ülekoormus vastsündinutel.
- Autosoomne domineeriv hemokromatoos.
- Kaasasündinud HFE-ga seotud hemokromatoos:
- Omandatud raua ülekoormus:
- Hematoloogilised haigused:
- raua ülekoormusest tingitud aneemia;
- suur talasseemia;
- sideroblastiline aneemia;
- krooniline hemolüütiline aneemia.
- Hematoloogilised haigused:
- Kroonilised maksahaigused:
- C-hepatiit;
- alkohoolne maksahaigus;
- mittealkohoolne steatohepatiit.
Samuti tuleb haigust eristada verepatoloogiast (talasseemia, sideroblastne aneemia, pärilik atransferrineemia, mikrotsüütaneemia, tardiivne nahaporfüüria), maksahaigustest (alkohoolne maksakahjustus, krooniline viirushepatiit, mittealkohoolne steatohepatiit).
Hemokromatoosi ravi
Hemokromatoosi ravi tunnused:
Kuvatakse valgurikas dieet ilma rauda sisaldavate toitudeta.
Verelaskmine on kõige kättesaadavam viis liigse raua eemaldamiseks kehast. Tavaliselt eemaldatakse 300-500 ml verd sagedusega 1-2 korda nädalas. Flebotoomiate arv arvutatakse sõltuvalt hemoglobiini tasemest, vere hematokritist, ferritiinist ja liigse raua kogusest. See võtab arvesse, et 500 ml verd sisaldab 200-250 mg rauda, peamiselt erütrotsüütide hemoglobiinis. Verejooks jätkub kuni patsiendil tekib kerge aneemia. Selle kehavälise tehnika modifikatsioon on tsütaferees (CA) (vere rakulise osa eemaldamine koos autoplasma tagastamisega suletud ahelas). Lisaks vererakkude mehaanilisele eemaldamisele on CA-l detoksifitseeriv toime ja see aitab vähendada degeneratiivsete-põletikuliste protsesside raskust. Iga patsient läbib 8-10 CA seanssi koos edasise üleminekuga säilitusravile, kasutades CA-d või hemoeksfusioone 2-3 seansi mahus 3 kuu jooksul.
Narkootikumide ravi põhineb deferoksamiini (desferaal, desferiin), 10 ml 10% lahuse kasutamisel intramuskulaarselt või intravenoosselt tilgutades. Ravimil on kõrge spetsiifiline aktiivsus Fe3+ ioonide suhtes. Samal ajal suudab 500 mg Desferali kehast eemaldada 42,5 mg rauda. Kursuse kestus on 20-40 päeva. Samal ajal ravitakse tsirroosi, suhkurtõbe ja südamepuudulikkust. Sageli täheldatud aneemiline sündroom HCH-ga patsientidel maksakoe liigse rauasisalduse korral piirab efferentravi kasutamist. Meie kliinikus on välja töötatud skeem rekombinantse erütropoetiini kasutamiseks CA taustal. Ravim soodustab raua suuremat ärakasutamist organismi depoost, mille tõttu väheneb mikroelemendi üldvarud, tõuseb hemoglobiini tase. Rekombinantset erütropoetiini manustatakse annuses 25 μg/kg kehakaalu kohta CA-seansside taustal, mis viiakse läbi 2 korda nädalas 10-15 nädala jooksul.
Prognoos:
Prognoosi määrab ülekoormuste määr ja kestus.
Haiguse kulg on pikk, eriti eakatel. Õigeaegne ravi pikendab eluiga mitukümmend aastat. Elulemus 5 aastat ravitud patsientidel on 2,5-3 korda kõrgem kui ravimata patsientidel. HCC tekke oht maksatsirroosiga patsientidel suureneb 200 korda. Kõige tavalisem surmapõhjus on maksapuudulikkus.