Negatiivne kronotroopne (põhineb inotroopsel toimel). Kronotroopne ja inotroopne toime Positiivse inotroopse toimega ravimid
homomeetriline regulatsioon
Südamekiu kokkutõmbumisjõud võib muutuda ka rõhu muutustega (järelkoormus). Vererõhu tõus suurendab vastupanuvõimet vere väljutamisele ja südamelihase lühenemisele. Selle tulemusena võiks oodata VR-i langust. Siiski on korduvalt näidatud, et SV püsib konstantsena paljudes takistustes (Anrepi nähtus).
Südamelihase kokkutõmbumisjõu suurenemises koos järelkoormuse suurenemisega peeti seda varem südamele omase "homomeetrilise" eneseregulatsiooni peegelduseks, erinevalt Starlingi poolt varem loodud "heteromeetrilisest" mehhanismist. . Eeldati, et müokardi inotroopia suurenemine on seotud SV väärtuse säilitamisega. Hiljem aga leiti, et resistentsuse suurenemisega kaasneb vasaku vatsakese diastoolse lõppmahu suurenemine, mis on seotud lõppdiastoolse rõhu ajutise tõusuga, aga ka müokardi venitatavusega, mis on seotud suurenenud südamelihase ventrikli mõjuga. kokkutõmbumisjõud [Kapelko V.L. 1992]
Sporditegevuse kontekstis täheldatakse järelkoormuse suurenemist kõige sagedamini jõu arendamisel ja staatilise iseloomuga füüsiliste koormuste sooritamisel. Keskmise vererõhu tõus selliste harjutuste ajal põhjustab südamelihase pinge tõusu, mis omakorda toob kaasa hapnikutarbimise, ATP resünteesi ning nukleiinhapete ja valkude sünteesi aktiveerumise märgatava suurenemise.
Südame löögisageduse muutuste inotroopne toime
Südame väljundi reguleerimise oluline mehhanism on kronoinotroopne sõltuvus. Südame kontraktiilsust erinevates suundades mõjutavad kaks tegurit: 1 - on suunatud järgneva kontraktsiooni tugevuse vähendamisele, seda iseloomustab täieliku kokkutõmbumise võime taastumise kiirus ja seda tähistatakse terminiga "mehaaniline taastamine". ". Või mehaaniline taastamine on võime taastada optimaalne kokkutõmbumisjõud pärast eelmist kokkutõmbumist, mida saab määrata R--R intervalli kestuse ja sellele järgneva kontraktsiooni vahelise seose kaudu. 2 - suurendab järgneva kontraktsiooni tugevust eelmise kontraktsiooni suurenemisega, mida tähistatakse terminiga "post-ekstrasüstoolne potentsiatsioon" ja määratakse eelmise intervalli kestuse (R--R) ja kontraktsiooni tugevuse vahelise seose kaudu. järgnev kokkutõmbumine.
Kui kontraktsioonide tugevus suureneb koos rütmi sageduse suurenemisega, nimetatakse seda Bowditchi fenomeniks (aktiveerimise positiivne mõju on ülekaalus negatiivse üle). Kui rütmisageduse aeglustumisel kontraktsioonide tugevus suureneb, siis sellist nähtust nimetatakse "Woodworthi redeliks". Need nähtused realiseeruvad teatud sagedusvahemikus. Kui kontraktsioonide sagedus ületab vahemikku, siis kontraktsioonide jõud ei suurene, vaid hakkab langema.
Nende nähtuste ulatuse laiuse määrab müokardi seisund ja Ca 2+ kontsentratsioon erinevates raku reservides.
FZ Meyersoni (1975) eksperimentaalsetes uuringutes on näidatud, et treenitud loomadel on südame löögisageduse suurenemise inotroopne toime oluliselt suurem kui kontrollloomadel. See annab alust väita, et regulaarsete füüsiliste koormuste mõjul suureneb oluliselt ioonide transpordi eest vastutavate mehhanismide võimsus. Jutt käib nende mehhanismide võimsuse suurenemisest, mis vastutavad Ca 2+ sarkoplasmast eemaldamise eest, s.o. kaltsiumipump SPR ja sarkolemma Na-Ca-vahetusmehhanism.
Tänu stohhastilises režiimis transösofageaalse elektrilise stimulatsiooni meetodi kasutamisele tekkis teadlaste seas võimalused mehaanilise taastamise ja post-ekstrasüstoolse potentseerimise parameetrite mitteinvasiivseks uurimiseks. Nad sooritasid elektrilise stimulatsiooni juhusliku impulsside jadaga, registreerides sünkroonselt reograafilise kõvera. Uuenduslaine amplituudi ja pagulusperioodi kestuse muutuste põhjal hinnati müokardi kontraktiilsuse muutusi. Hiljem V.Fantjufjev jt. (1991) näitasid, et selliseid lähenemisviise saab edukalt kasutada mitte ainult kliinikus, vaid ka sportlaste funktsionaaldiagnostilistes uuringutes Tänu sportlaste mehaanilise taastamise ja ekstrasüstoolse potentsiatsiooni kõverate uurimisele suutsid autorid tõestada et need kõverad võivad füüsilise stressi ja ülepingega kohanemishäiretega oluliselt muutuda ning magneesiumiioonide sisseviimine või kaltsiumivoolu blokeerimine võib mõnel sportlasel oluliselt parandada südame kontraktiilsust. Südame löögisageduse tõusuga suureneb ka südame lõdvestumisprotsessi kiirus. Seda nähtust nimetas IT. Udelnov (1975) "rütm-diastoolne sõltuvus". Hiljem F.Z.Meyerson ja V.I. Kapelko (1978) tõestas, et lõõgastumise kiirus ei suurene mitte ainult sageduse suurenemisega, vaid ka kontraktsioonide amplituudi või tugevuse suurenemisega füsioloogilises vahemikus. Nad leidsid, et kokkutõmbumise ja lõdvestumise suhe on südametegevuse oluline seaduspärasus ning on aluseks südame stabiilsele kohanemisele stressiga.
Kokkuvõttes tuleb rõhutada, et regulaarne sporditreening aitab kaasa südame regulatsioonimehhanismide paranemisele, mis tagab südame töö säästmise puhkeolekus ja maksimaalse jõudluse ekstreemse füüsilise koormuse korral.
Inotroopsete ravimite hulka kuuluvad südameglükosiidid, $-adrenergilised agonistid ja fosfodiesteraasi inhibiitorid. Nende rühmade ravimid suurendavad rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni, millega kaasneb müokardi kontraktiilsuse suurenemine ja Frank-Starlingi kõvera nihe ülespoole (joon. 9.10). Selle tulemusena suureneb mis tahes lõppdiastoolse mahu (eelkoormus) korral löögimaht ja CO. Need ravimid on näidustatud süstoolse, kuid mitte diastoolse LV düsfunktsiooniga patsientide raviks.
Riis. 9.10. Rõhu kõvera muutus - LV maht (Frank-Sterlingi kõver) südamepuudulikkuse ravi ajal. Punkt a vastab CH-le (kõver on nihutatud allapoole). HF-i korral väheneb insuldi maht (enne arteriaalse hüpotensiooni tekkimist) ja LV lõpp-diastoolne rõhk tõuseb, millega kaasnevad kopsude ülekoormamise sümptomid. Ravi diureetikumide või venodilateeriva toimega ravimitega (samal kõveral punkt b) aitab vähendada rõhku vasakus vatsakeses, ilma et insuldi maht (SV) oluliselt muutuks. Kuid diureesi liigne suurenemine või tõsine veenide laienemine võib põhjustada UO ja arteriaalse hüpotensiooni soovimatut vähenemist (punkt b). Inotroopsete ravimite (punkt c) või peamiselt arteriolaarsele voodile mõjuvate vasodilataatorite (ja ka kombineeritud vasodilataatorite) (punkt d) võtmise taustal VR suureneb ja LV lõpp-diastoolne rõhk väheneb (täieliku väljutuse tõttu süstoli ajal). Punkt e kajastab kombineeritud ravi võimalikku positiivset mõju inotroopsete ja vasodilataatoritega. Punktiirjoon näitab Frank-Starlingi kõvera suurenemist inotroopsete ja vasodilateerivate ravimitega ravi ajal (mis aga ei saavuta normaalse LV funktsionaalse aktiivsuse taset)
Haiglas ravi saavatele raske haigusvormiga patsientidele manustatakse hemodünaamiliste parameetrite ajutiseks säilitamiseks mõnikord intravenoosselt $-adrenergiliste retseptorite agoniste (dobutamiin, dopamiin). Nende ravimite pikaajaline kasutamine on piiratud suukaudsete ravimvormide puudumise ja kiiresti areneva tolerantsuse tõttu - nende terapeutilise efektiivsuse järkjärguline vähenemine, mis on tingitud adrenergiliste retseptorite arvu vähenemisest müokardis vastavalt tagasiside põhimõttele. Fosfodiesteraasi inhibiitoreid kasutatakse tavaliselt raske III-IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkuse korral, mis vajab intravenoosset ravi. Hoolimata fosfodiesteraasi inhibiitorite kõrgest efektiivsusest ravi alguses, näitavad kliiniliste uuringute tulemused, et ravi nende ravimitega ei pikenda oluliselt patsientide eluiga.
Kliinilises praktikas on kõigist inotroopsetest ravimitest enim kasutatavad südameglükosiidid, mida määratakse nii intravenoosselt kui ka suukaudselt. Südameglükosiidid suurendavad müokardi kontraktiilsust, vähendavad LV dilatatsiooni, suurendavad CO taset ja aitavad leevendada südamepuudulikkuse sümptomeid. Südameglükosiidide võtmise taustal suureneb baroretseptorite tundlikkus ja sellest tulenevalt sümpaatiline toon väheneb refleksiivselt, mis põhjustab südamepuudulikkusega patsientidel LV järelkoormuse vähenemist. Lisaks võimaldavad südameglükosiidid kontrollida südame löögisagedust, millel on täiendav positiivne mõju samaaegse kodade virvendusarütmiaga patsientidele. Ravi südameglükosiididega vähendab südamepuudulikkuse sümptomeid, kuid ei pikenda sellesse kategooriasse kuuluvate patsientide eluiga. Selle klassi ravimeid ei sobi kasutada LV diastoolse düsfunktsiooniga patsientide raviks, kuna need ei paranda vatsakeste lõõgastumist.
p-blokaatorid
Varem arvati, et β-blokaatorid on LV süstoolse düsfunktsiooni korral vastunäidustatud, kuna nende negatiivne inotroopne toime võib põhjustada haiguse sümptomite suurenemist. Samal ajal näitavad hiljutiste kliiniliste uuringute tulemused, et ravi β-blokaatoritega aitab paradoksaalselt kaasa CO suurenemisele ja hemodünaamiliste parameetrite normaliseerumisele. Selle nähtuse mehhanismi pole veel uuritud, kuid arvatakse, et südame löögisageduse langus, sümpaatilise toonuse nõrgenemine ja β-blokaatorite isheemivastane toime võivad nendel juhtudel mängida positiivset rolli. Praegu on β-blokaatorite kasutamine südamepuudulikkusega patsientide ravis jätkuvalt kliiniliste uuringute objektiks.
Mis on negatiivne ja positiivne inotroopne toime? Need on efferentsed teed, mis lähevad ajukeskustest südamesse ja koos nendega on reguleerimise kolmas tase.
Avastamise ajalugu
Vagusnärvide mõju südamele avastasid esmakordselt vennad G. ja E. Weber 1845. aastal. Nad leidsid, et nende närvide elektrilise stimulatsiooni tulemusena väheneb südame kontraktsioonide tugevus ja sagedus, see tähendab, et täheldatakse inotroopset ja kronotroopset toimet. Samal ajal väheneb südamelihase erutuvus (batmotroopne negatiivne efekt) ja koos sellega ka kiirus, millega erutus liigub läbi müokardi ja juhtivuse süsteemi (dromotroopne negatiivne efekt).
Esimest korda näitas ta, kuidas sümpaatilise närvi ärritus mõjutab südant, I.F. Siion 1867. aastal ja seejärel uuris seda üksikasjalikumalt I.P. Pavlov 1887. aastal. Sümpaatiline närv mõjutab samu südamepiirkondi nagu vagus, kuid vastupidises suunas. See väljendub kodade vatsakeste tugevamas kokkutõmbumises, südame löögisageduse suurenemises, südame erutuvuse suurenemises ja erutuse kiiremas juhtivuses (positiivne inotroopne toime, kronotroopne, batmotroopne ja dromotroopne toime).
Südame innervatsioon
Süda on tugevasti innerveeritud organ. Muljetavaldav arv retseptoreid, mis asuvad selle kambrite seintes ja epikardis, annab põhjust pidada seda refleksogeenseks tsooniks. Selle organi tundlike moodustiste vallas on olulisemad kahte tüüpi mehhanoretseptorite populatsioonid, mis paiknevad enamasti vasakus vatsakeses ja kodades: A-retseptorid, mis reageerivad südameseina pingemuutustele, ja B-retseptorid, on selle passiivse venitamise ajal põnevil.
Nende retseptoritega seotud aferentsed kiud kuuluvad omakorda vaguse närvide hulka. Endokardi all paiknevate närvide vabad sensoorsed otsad on sümpaatilised närvid moodustavate tsentripetaalsete kiudude terminalid. On üldtunnustatud, et need struktuurid on otseselt seotud valusündroomi tekkega, kiirgades segmentaalselt, mis iseloomustab koronaarhaiguse rünnakuid. Inotroopne toime pakub huvi paljudele.
Efferent innervatsioon
Efferentne innervatsioon toimub mõlema ANS-i osakonna tõttu. Kaasatud sümpaatilised preanglionaalsed neuronid paiknevad seljaaju ülemises kolmes rindkere segmendis, nimelt külgmistes sarvedes, hallaines. Omakorda liiguvad preanglionilised kiud sümpaatilise ganglioni (rindkere ülemise) neuronitesse. Postganglionilised kiud koos parasümpaatilise vaguse närviga loovad südame ülemise, keskmise ja alumise närvi.
Kogu organ on läbi imbunud sümpaatilisest kiust, samas kui need innerveerivad mitte ainult müokardi, vaid ka juhtivussüsteemi komponente. Keha südame innervatsioonis osalevad parasümpaatilised preanglionaalsed neuronid paiknevad medulla piklikus. Nendega seotud aksonid liiguvad vagusnärvide vahel. Pärast vaguse närvi sisenemist rinnaõõnde väljuvad sellest südame närvidesse kuuluvad oksad.
Vagusnärvi derivaadid, mis kulgevad südamenärvide vahel, on parasümpaatilised preganglionilised kiud. Nende ergastus läheb intramuraalsetesse neuronitesse ja seejärel ennekõike juhtiva süsteemi komponentidesse. Parema vagusnärvi poolt vahendatud mõjusid mõjutavad peamiselt sinoatriaalse sõlme rakud ja vasakpoolset atrioventrikulaarset sõlme. Vagusnärvid ei saa otseselt mõjutada südamevatsakesi. Sellel põhineb südameglükosiidide inotroopne toime.
intramuraalsed neuronid
Intramuraalseid neuroneid leidub suurel hulgal ka südames ning need võivad paikneda nii üksikult kui ka kogutuna ganglionis. Nende rakkude põhiarv asub sinoatriaalsete ja atrioventrikulaarsete sõlmede kõrval, moodustades koos interatriaalses vaheseinas paiknevate efferentsete kiududega intrakardiaalse närvipõimiku. See sisaldab kõiki elemente, mida on vaja kohalike refleksikaarte sulgemiseks. Sel põhjusel suunatakse intramuraalne närviline südameaparaat mõnel juhul metasümpaatilisele süsteemile. Mis on inotroopse efekti juures veel huvitavat?
Närvide mõju tunnused
Ajal, mil autonoomsed närvid innerveerivad südamestimulaatori kude, võivad need mõjutada nende erutuvust ja seeläbi põhjustada muutusi aktsioonipotentsiaalide tekke ja südame kokkutõmbumise sageduses (kronotroopne efekt). Samuti võib närvide mõju muuta erutuse elektrotoonilise ülekande kiirust ja seega ka südametsükli faaside kestust (dromotroopsed efektid).
Kuna vahendajate toime autonoomse närvisüsteemi koostises sisaldab muutust energia metabolismis ja tsükliliste nukleotiidide tasemes, võivad autonoomsed närvid üldiselt mõjutada südame kontraktsioonide tugevust, see tähendab inotroopset toimet. Neurotransmitterite mõjul laboritingimustes saavutati batmotroopseks nimetatud kardiomüotsüütide ergastusläve väärtuse muutmise efekt.
Kõik need teed, mille kaudu närvisüsteem mõjutab müokardi kontraktiilsust ja südame pumpamist, on loomulikult ülima tähtsusega, kuid on mõjusid moduleerivate müogeensete mehhanismide suhtes teisejärgulised. Kus on negatiivne inotroopne toime?
Vagusnärv ja selle mõju
Vagusnärvi stimuleerimise tulemusena ilmneb kronotroopne negatiivne efekt ja selle taustal negatiivne inotroopne toime (ravimeid käsitletakse allpool) ja dromotroopne. Sibulate tuumade toonilised mõjud südamele on pidevad: selle kahepoolse transektsiooni korral suureneb südame löögisagedus pooleteiselt kuni kahe ja poole korrani. Kui ärritus on tugev ja pikaajaline, siis vaguse närvide mõju aja jooksul nõrgeneb või isegi lakkab. Seda nimetatakse südame "põgenemisefektiks" vastava mõju eest.
Vahendaja isoleerimine
Vagusnärvi stimuleerimisel on kronotroopne negatiivne mõju seotud siinussõlme südamestimulaatoris impulsside tekke mahasurumisega (või aeglustumisega). Vagusnärvi otstes, kui see on ärritunud, vabaneb vahendaja atsetüülkoliin. Selle koostoime muskariintundlike südameretseptoritega suurendab südamestimulaatorite rakumembraani pinna läbilaskvust kaaliumioonide jaoks. Selle tulemusena ilmneb membraani hüperpolarisatsioon, mis aeglustab või pärsib aeglase spontaanse diastoolse depolarisatsiooni arengut, mille tulemusena saavutab membraani potentsiaal hiljem kriitilise taseme, mis mõjutab südame löögisageduse aeglustumist. Vagusnärvi tugeva ärrituse korral surutakse diastoolne depolarisatsioon alla, ilmneb südamestimulaatorite hüperpolarisatsioon ja süda seiskub täielikult.
Vagaalsete mõjude ajal väheneb kodade kardiomüotsüütide amplituud ja kestus. Vagusnärvi stimuleerimisel tõuseb kodade stimulatsiooni lävi, automaatika surutakse alla ja atrioventrikulaarse sõlme juhtivus aeglustub.
Kiudude elektriline stimulatsioon
Stellaatganglionist pärinevate kiudude elektriline stimulatsioon põhjustab südame löögisageduse kiirenemist ja müokardi kontraktsioonide sagenemist. Lisaks on inotroopne toime (positiivne) seotud kardiomüotsüütide membraani kaltsiumiioonide läbilaskvuse suurenemisega. Kui sissetulev kaltsiumivool suureneb, laieneb elektromehaanilise sidestuse tase, mille tulemusena suureneb müokardi kontraktiilsus.
Inotroopsed ravimid
Inotroopsed ravimid on ravimid, mis suurendavad müokardi kontraktiilsust. Kõige kuulsamad on südameglükosiidid ("Digoksiin"). Lisaks on olemas mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid. Neid kasutatakse ainult ägeda südamepuudulikkuse korral või raske dekompensatsiooni korral kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. Peamised mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid on: Dobutamiin, Dopamiin, Norepinefriin, Adrenaliin. Seega on inotroopne toime südametegevuses selle vähendamise jõu muutus.
Müokardi kontraktiilne funktsioon on vereringesüsteemi üks peamisi lülisid. Kontraktiilsus on tingitud müokardi kontraktiilsete valkude ja tsütosooli kaltsiumiioonide koostoimest. Kontraktsioonivõime suurendamiseks on järgmised peamised patofüsioloogilised lähenemisviisid.
Kaltsiumiioonide intratsellulaarse sisalduse suurenemine.
Kontraktiilsete valkude suurenenud tundlikkus kaltsiumiioonide suhtes.
Esimest lähenemist saab rakendada järgmiste mehhanismide abil (joonis 14-1).
Na +, K + -sõltuva ATPaasi pärssimine ning naatriumi- ja kaaliumiioonide vahetuse aeglustamine. Sel viisil toimivate ravimite hulka kuuluvad südameglükosiidid.
cAMP kontsentratsiooni suurenemine β-adrenergilise stimulatsiooni (dobutamiin, dopamiin) või fosfodiesteraasi inhibeerimisega (milrinoon * amrinoon *). cAMP aktiveerib proteiinkinaase, mis fosforüleerivad pingepõhiseid kaltsiumikanali valke, mis suurendab kaltsiumiioonide sisenemist rakku.
Uue inotroopsete ravimite rühma - "kaltsiumi sensibilisaatorid" (levosimendaan) väljakirjutamisel täheldatakse kardiomüotsüütide kontraktiilsete valkude tundlikkuse suurenemist kaltsiumiioonide suhtes.
14.1. SÜDAME GLÜKOSIIDID
Negatiivse kronotroopse, neuromoduleeriva ja positiivse inotroopse toime tõttu kasutatakse südamepuudulikkuse korral sageli südameglükosiide. Rohkem kui 200 kasutusaasta jooksul on huvi selle ravimirühma vastu kustunud ja taas tugevnenud. Isegi praegu jäävad mõned südameglükosiidide kliinilise kasutamise aspektid täpsustamata, mistõttu nende ravimite uurimise ajalugu jätkub.
Riis. 14.1. Positiivse inotroopse toimega ravimite toimemehhanism. AC - adenülaattsüklaas, PK - proteiinkinaas, PDE - fosfodiesteraas, SR - sarkoplasmaatiline retikulum.
Klassifikatsioon
Traditsiooniliselt jagatakse südameglükosiidid polaarseteks (hüdrofiilseteks) ja mittepolaarseteks (lipofiilseteks). Polaarsed (hüdrofiilsed) südameglükosiidid lahustuvad hästi vees, kuid halvasti lipiidides, ei adsorbeeru piisavalt seedetraktis, seonduvad halvasti plasmavalkudega, ei biotransformeeru peaaegu üldse ja erituvad peamiselt neerude kaudu. Sellesse südameglükosiidide rühma kuuluvad strofantiin-K, atsetüülstrofantiin* ja maikellukese glükosiid.
Lipofiilsemad ravimid imenduvad seedetraktis paremini, seostuvad rohkem verevalkudega ja metaboliseeruvad maksas. Vastavalt lipofiilsuse suurenemisele võib südameglükosiidid järjestada järgmiselt: lanatosiid C, digoksiin, metüüldigoksiin, digitoksiin.
Kliinilises praktikas on praegu tavaliselt ette nähtud digoksiin, lanatosiid C ja strofantiin-K. Digitoksiini kasutatakse selle pika poolestusaja tõttu harva. Maikellukese glükosiidi farmakodünaamiline toime on südameglükosiidipreparaatide hulgas kõige vähem väljendunud. Strofantin-K kasutatakse statsionaarsetes tingimustes. Seega kasutatakse digoksiini kliinilises praktikas kõige laialdasemalt. Metüüldigoksiin erineb digoksist
täielikum imendumine, kuid see ei mõjuta oluliselt peamisi farmakodünaamilisi parameetreid, mistõttu metüüldigoksiini praktiliselt ei kasutata.
Toimemehhanism ja peamised farmakodünaamilised toimed
Südameglükosiidide toimemehhanism on inhibeerida Na +, K + -sõltuvat ATPaasi, mis põhjustab naatriumioonide intratsellulaarse sisalduse suurenemist, mis vahetatakse kaltsiumioonide vastu. Nende muutuste tulemusena suureneb kaltsiumiioonide rakusisene kontsentratsioon sarkoplasmaatilises retikulumis. Aktsioonipotentsiaali ilmnemisel siseneb rohkem kaltsiumioone kardiomüotsüütide tsütosooli ja interakteerub troponiin C-ga. Südameglükosiidide toime lõpptulemus on aktiini aktiivsete saitide arvu suurenemine, mis on saadaval suhtlemiseks teise kontraktiilse valgu, müosiiniga, sellega kaasneb kardiomüotsüütide kontraktiilsuse suurenemine. Samal ajal tekib kaltsiumiioonide sisalduse suurenemise ja kaaliumiioonide kontsentratsiooni vähenemise tõttu müokardirakkudes teatud olukordades kardiomüotsüütide elektriline ebastabiilsus, mis väljendub mitmesugustes rütmihäiretes (positiivne batmotroopne toime).
Südameglükosiidide positiivne inotroopne toime seisneb müokardi kontraktsiooni tugevuse ja kiiruse suurendamises. Müokardi kontraktiilsuse suurenemise tulemusena suureneb insuldi ja vereringe minutimaht. Südame lõpp-süstoolse ja lõpp-diastoolse mahu vähenemise tõttu väheneb selle suurus ja väheneb selle organi hapnikuvajadus.
Südaeglükosiidide negatiivne dromotroopne toime avaldub atrioventrikulaarse sõlme refraktaarse perioodi pikenemises, mistõttu seda ühendust läbivate impulsside arv ajaühikus väheneb. Selle toime tõttu on kodade virvendusarütmia jaoks ette nähtud südameglükosiidid. Kodade virvendusarütmia korral siseneb atrioventrikulaarsesse sõlme 400-800 impulssi minutis, kuid vatsakestesse läheb ainult 130-200 impulssi (olenevalt atrioventrikulaarse sõlme vanusest ja funktsionaalsest seisundist võib see vahemik olla laiem ja ulatuda 50-300 impulsini per minut). Südameglükosiidid suurendavad refraktaarset perioodi ja vähendavad atrioventrikulaarse sõlme "läbilaskevõimet" 60-80 minutis. Sellisel juhul pikeneb diastool, mille tulemuseks on parem vatsakeste täitumine ja sellest tulenevalt südame väljundi suurenemine.
Atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidel võib südameglükosiidide määramine veelgi halvendada atrioventrikulaarset
juhtivus ja Morgagni-Adams-Stokesi rünnakute ilmnemine. Kodade virvendusarütmia korral koos Wolff-Parkinsoni-White sündroomiga vähendavad südameglükosiidid, pikendades atrioventrikulaarse ristmiku ergastuse läbimise aega, täiendavate radade refraktaarset perioodi atrioventrikulaarsest sõlmest mööduvate impulsside juhtimiseks, millega kaasneb vatsakestesse suunatud impulsside arv.
Südameglükosiidide negatiivset kronotroopset toimet iseloomustab südame löögisageduse vähenemine siinussõlme automatismi vähenemise tõttu. See tekib vagusnärvi toonuse tõusu tagajärjel aordikaare ja unearteri siinuse baroretseptorite stimuleerimise ajal.
Viimastel aastatel on suurt tähtsust omistatud südameglükosiidide neuromoduleerivale toimele, mis areneb ravimite võtmisel isegi väikestes annustes. Samal ajal täheldatakse sümpatoadrenaalse süsteemi aktiivsuse pärssimist, mis väljendub norepinefriini sisalduse vähenemises vereplasmas. Na +, K + -sõltuva ATPaasi inhibeerimisel neerutuubulite epiteelirakkudes väheneb naatriumioonide reabsorptsioon ja suureneb nende ioonide kontsentratsioon distaalsetes tuubulites, millega kaasneb reniini sekretsiooni vähenemine.
Farmakokineetika
Digoksiini imendumine sõltub suuresti enterotsüütide transportvalgu glükoproteiin P aktiivsusest, mis "viskab" ravimi soole luumenisse. Südameglükosiidide metabolism maksas sõltub ravimite polaarsusest (lipofiilsete ravimite puhul on see näitaja suurem) (tabel 14-1). Selle tulemusena on digoksiini biosaadavus 50-80% ja lanatosiid C - 15-45%.
Tabel 14-1. Südameglükosiidide põhilised farmakokineetilised parameetrid
Verre sattudes seonduvad südameglükosiidid plasmavalkudega erineval määral. Suurim afiinsus vereplasma valkude suhtes on madala polaarsusega ja väikseim polaarsete südameglükosiidide puhul.
Südaeglükosiididel on suur jaotusruumala, st. koguneb peamiselt kudedesse. Näiteks digoksiini jaotusruumala on umbes 7 l/kg. See on tingitud asjaolust, et selle rühma ravimid seonduvad skeletilihaste Na +, K + -sõltuva ATPaasiga, seetõttu ladestuvad kehas südameglükosiidid peamiselt skeletilihastesse. Selle rühma ravimid tungivad halvasti rasvkoesse, mis on praktilise tähtsusega: rasvumisega patsientidel tuleb annus arvutada, võttes arvesse mitte tegelikku, vaid ideaalset kehakaalu. Teisest küljest on raske südamepuudulikkuse korral vaja arvestada kahheksia esinemisega.
Ligikaudu 10% patsientidest märgib "soolestiku" metabolismi, mis seisneb digoksiini töötlemises inaktiivseks dihüdrodigoksiiniks soolestiku mikrofloora mõjul. See võib olla vereplasma madala ravimite sisalduse põhjuseks.
Näidustused kasutamiseks ja annustamisskeem
Tegelikult on südameglükosiidide määramise näidustused nende ravimite kliinilises praktikas kasutamisest veidi üle 200 aasta muutunud: need on südamepuudulikkus ja kodade virvendus. Mõnikord kasutatakse AV vastastikuse tahhükardia vältimiseks südameglükosiide.
Tänu südamepuudulikkuse patogeneesi alaste ideede väljatöötamisele, uute ravimite loomisele, tõenduspõhisel meditsiinil põhineva ravi põhimõtete kasutuselevõtule kliinilises praktikas on südameglükosiididega farmakoteraapia põhjalikult muutunud.
Arvestades südameglükosiidide määramise näidustusi, tuleks kõigepealt eristada siinusrütmiga südamepuudulikkust ja kodade virvendusarütmiat. Möödunud sajandi 80-90ndate vahetusel, pärast AKE inhibiitorite väljatöötamist, muutusid lähenemisviisid südamepuudulikkuse ravile, mille tõttu on nüüd võimalik selle haiguse ja siinusrütmiga raskeid patsiente tõhusalt ravida ilma nende kasutamiseta. südameglükosiididest. Vajadust olla ettevaatlik südameglükosiidide väljakirjutamisel kinnitasid positiivse inotroopse toimega ravimite kliiniliste uuringute tulemused: Springrinooni *, ksamoterooli *, milrinooni * ja mitmete teiste inotroopsete ravimite allaneelamisel leiti suremuse suurenemine. . Kodade virvendusarütmiaga südamepuudulikkuse korral olid südameglükosiidid jätkuvalt valitud ravimid, kuna β-blokaatoreid ei ole kliinilises praktikas veel laialdaselt kasutatud, ja ühelt poolt mittedihüdropüridiini sarja aeglaste kaltsiumikanalite blokaatoreid,
ei põhjusta nii olulist südame löögisageduse langust kui südameglükosiidid, teisalt mõjutavad need haiguse prognoosi negatiivselt. 1997. aastal avaldati suure platseebokontrolliga uuringu tulemused (7000 siinusrütmiga südamepuudulikkusega patsienti), milles tõestati, et digoksiin ei mõjuta haiguse prognoosi; Kuid parandades südamepuudulikkuse kliinilist pilti, säilitab digoksiin oma väärtuse mõnede selle haiguse ja siinusrütmiga patsientide ravis, näiteks patsientidel, kellel on raske südamepuudulikkuse sümptomid, mis püsivad hoolimata AKE inhibiitorite piisavate annuste määramisest. , diureetikumid ja β-blokaatorid .
Praegu hakatakse β-blokaatoreid laialdaselt kasutama kodade virvendusarütmia ja südamepuudulikkusega patsientidel, s.t. olukorras, kus traditsiooniliselt on kasutatud südameglükosiide. On muutumas tavaliseks lisada digoksiinile väikesed annused metoprolooli, karvedilooli või bisoprolooli ja seejärel tiitrida. Kui südame löögisagedus langeb, võib digoksiini annust vähendada (kuni täieliku kaotamiseni).
Suurt jaotusmahtu peetakse märgiks, et ravimi akumuleerumine kudedes võtab aega, enne kui saavutatakse tasakaalukontsentratsioon. Selle protsessi kiirendamiseks kasutatakse küllastusannuse režiimi (digitaliseerimist) koos üleminekuga ravimi säilitusannusele. Kliinilise farmakoloogia klassikaliste põhimõtete kohaselt on digitaliseerimine kohustuslik samm südamepuudulikkuse ravis. Praegu tehakse digitaliseerimist harva, kuna patsiendi individuaalset tundlikkust südameglükosiidide suhtes on võimatu ennustada. Lisaks võimaldab uute lähenemisviiside kasutuselevõtt südamepuudulikkuse ravis, nagu vasodilataatorite (nitraadid), neurohumoraalsete antagonistide (AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid), inotroopsete ravimite (dobutamiin ja dopamiin) kasutamine patsiendi digitaliseerumisseisundi stabiliseerimine. Samuti tuleb arvestada erinevate glükosiidimürgistuse riskifaktorite olemasolu südamepuudulikkusega patsientidel (elektrolüütide tasakaalu ja happe-aluse häired, südameglükosiidide kontsentratsiooni suurendavate ravimite võtmine veres). Digitaliseerimine viiakse mõnikord läbi kodade virvendusarütmia tahhüsüstoolse vormiga, kui puuduvad väljendunud südamepuudulikkuse tunnused. Digoksiini küllastusdoosi saab arvutada järgmise valemi abil.
Laadimisannus \u003d (7 l / kg x ideaalne kehakaal x 1,5 μg / l) 0,65, kus 7 l / kg on digoksiini jaotusruumala, arvutatakse "ideaalne kehakaal"
rasvunud patsientide nomogrammi järgi (kahheksiaga võetakse arvesse tegelikku kehakaalu) on 1,5 μg / l ravimi terapeutiline kontsentratsioon vereplasmas, 0,65 on digoksiini biosaadavus.
Kui küllastus viiakse läbi digoksiini intravenoosse manustamisega, kasutatakse sama valemit, välja arvatud biosaadavus. Digitaliseerimist koos laadimisdoosi määramisega nimetatakse kiireks.
Lanatosiidi C annustamisskeemi ei ole üksikasjalikult välja töötatud, kuna ravimit kasutatakse palju harvemini kui digoksiini. Nende parameetrite arvutamine strofantiin-K jaoks on ebapraktiline, kuna ravimeid kasutatakse lühikest aega ja strofantiini K manustamiseks puudub ravimvorm.
Digoksiini säilitusannus on 0,0625-0,5 mg/ööpäevas, olenevalt patsiendi vanusest, neerufunktsiooni seisundist, pulsisagedusest, samaaegsest ravist ja ravimi individuaalsest talutavusest. Põhiliste farmakokineetiliste põhimõtete alusel saab arvutada digoksiini säilitusannuse. Esiteks määratakse digoksiini kliirens järgmise valemiga:
Südamepuudulikkuse korral kasutatakse teistsugust valemit (võttes arvesse neerude ja maksa vähenenud perfusiooni):
See valem tuletati farmakokineetiliste parameetrite töötlemisel, mis saadi paljudelt digoksiini kasutanud südamepuudulikkusega patsientidelt. Väärtus, mis on väljendatud ml/min, teisendatakse l/päevas.
Kreatiniini kliirensit saab määrata Cockcroft-Golli valemiga.
Naiste puhul korrutatakse tulemus 0,85-ga.
Praegu alustatakse digoksiinravi kohe säilitusannusega, samal ajal kui ravimi tasakaalukontsentratsiooni täheldatakse 4-6 poolväärtusaja pärast. Seda küllastuskiirust nimetatakse aeglaseks digitaliseerimiseks.
Terapeutiliste ravimite jälgimine
Digoksiini kontsentratsiooni määramine vereplasmas on standardne meetod ravimi efektiivsuse ja ohutuse jälgimiseks. Digoksiini terapeutiline vahemik veres on 1-2 ng / ml (0,5-1,5 μg / l). On teada, et ravimi peamised farmakodünaamilised toimed (positiivne inotroopne ja negatiivne kronotroopne) sõltuvad annusest, seetõttu oli kliinilise farmakoloogia põhiprintsiipide kohaselt südamepuudulikkusega patsientide ravimisel tavapäraselt ette nähtud maksimaalne talutav annus. ravimist, et saavutada suurim terapeutiline toime. Kuid mitmete suurte uuringute tulemuste põhjal on seda lähenemisviisi muudetud.
Sai teada, et digoksiini terapeutilised ja toksilised kontsentratsioonid vereplasmas "kattuvad" sageli.
On näidatud, et digoksiini ärajätmisel südamepuudulikkuse kulg süveneb, kuid see ei ole seotud ravimi kontsentratsiooniga vereplasmas enne ärajätmist (madal või kõrge).
On tõestatud, et digoksiini neuromoduleeriv toime (reniini aktiivsuse ja norepinefriini kontsentratsiooni vähenemine veres) ilmneb juba madala digoksiinisisalduse korral vereplasmas ja see toime ei tugevne vereplasma kontsentratsiooni suurenemisel. ravim.
Suurim letaalsus südamepuudulikkuse ja siinusrütmiga patsientide seas on grupis, kelle plasma digoksiinisisaldus oli üle 1,5 ng/ml.
Seega on praegu südameglükosiidide kliinilise kasutamise peamine suundumus maksimaalsete talutavate annuste tagasilükkamine.
Kõrvalmõjud
Glükosiidimürgistuse sagedus on 10-20%. See on tingitud südameglükosiidide terapeutilise toime väikesest laiusest (ravimite toksilised annused ületavad optimaalseid terapeutilisi annuseid mitte rohkem kui 1,8-2 korda). Südameglükosiidide puhul on iseloomulik väljendunud akumulatsioonivõime ja patsientide individuaalne taluvus nende ravimite suhtes on väga erinev. Madalaimat taluvust täheldatakse reeglina rasketel patsientidel.
Allpool on toodud glükosiidimürgistuse teket soodustavad tegurid.
Eakas vanus.
Hilises staadiumis CHF.
Südame tugev laienemine.
Äge müokardiinfarkt.
Raske müokardi isheemia.
Müokardi põletikulised kahjustused.
Mis tahes etioloogiaga hüpoksia.
Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia.
Hüperkaltseemia.
Kilpnäärme talitlushäired.
Sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsuse suurenemine.
Hingamispuudulikkus.
Neeru- ja maksapuudulikkus.
Happe-aluse häired (alkaloos).
Hüpoproteineemia.
Elektroimpulssravi.
P-glükoproteiini geneetiline polümorfism Digitaalse mürgituse kliinilised ilmingud on loetletud allpool.
Kardiovaskulaarsüsteem: ventrikulaarne ekstrasüstool (sageli bigeminia, polütoopiline ventrikulaarne ekstrasüstool), sõlme tahhükardia, siinusbradükardia, sinoatriaalne blokaad, kodade virvendus, AV-blokaad.
Seedetrakt: anoreksia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, soolenekroos.
Nägemisorgan: objektide kollakasroheline värvus, kärbsed silmade ees, nägemisteravuse langus, objektide tajumine vähendatud või suurendatud kujul.
Närvisüsteem: unehäired, peavalud, pearinglus, neuriit, paresteesia.
Hematoloogilised häired: trombotsütopeeniline purpur, ninaverejooks, petehhiad.
Mürgitust tuleks kahtlustada siis, kui mõnest organist või süsteemist ilmneb kasvõi üks sümptom. Reeglina on südameglükosiididega mürgistuse varaseim sümptom anoreksia ja/või iiveldus.
Glükosiidimürgistuse ravimeetmete maht sõltub eelkõige CCC kahjustusest, s.o. arütmiad. Mürgistuse kahtluse korral tuleb südameglükosiidid katkestada, teha EKG, määrata kaaliumi ja digoksiini sisaldus vereplasmas. Kui on näidustusi antiarütmiliste ravimite määramiseks ventrikulaarsete arütmiate korral, siis IB klassi ravimid (lidokaiin või meksiil-
tina), kuna need ravimid ei mõjuta kodade müokardi ja AV-sõlme juhtivust. Antiarütmikumid kasutatakse ainult intravenoosselt, kuna sel juhul on sõltuvalt toimest võimalik annust kiiresti kohandada. Sees ei ole antiarütmikumid välja kirjutatud.
Kui supraventrikulaarsete arütmiate raviks on näidustusi, võib kasutada β-blokaatoreid või aeglaseid kaltsiumikanali blokaatoreid, kuid ainult siis, kui AV juhtivus on kontrollitud.
Raske bradükardia, sinoatriaalse või AV blokaadi korral manustatakse m-antikolinergikuid. β-adrenergiliste agonistide kasutamine on ohtlik südameglükosiidide arütmogeense toime võimaliku suurenemise tõttu. Medikamentoosse ravi ebaefektiivsuse tõttu otsustatakse ajutise stimulatsiooni küsimus.
Samaaegse hüpokaleemia korral määratakse kaaliumipreparaadid intravenoosselt. Kaaliumi sisaldavad ravimid on näidustatud ka normaalse selle elemendi sisaldusega veres, kui patsiendil on rütmihäired. Siiski tuleb meeles pidada, et kaalium põhjustab AV juhtivuse aeglustumist, mistõttu AV-sõlme juhtivuse häirete korral (I-II astme blokaad) glükosiidimürgistuse korral tuleb kaaliumipreparaate manustada ettevaatusega.
Kõige tõhusam, kuid kulukam ravimeetod on digoksiini antikehade sisestamine. Positiivne toime (arütmiate peatamine) areneb 30-60 minuti jooksul. Traditsioonilisi antidoote (naatriumdimerkaptopropaansulfonaat, edetiinhape) südameglükosiididega mürgistuse korral ei ole tõenduspõhise meditsiini seisukohast hinnatud.
Vastunäidustused
Glükosiidimürgistust peetakse südameglükosiidide määramise absoluutseks vastunäidustuseks. Suhtelised vastunäidustused on siinussõlme nõrkuse sündroom ja I-II astme AV blokaad (siinussõlme düsfunktsiooni süvenemise ja AV-sõlme kaudu juhtivuse edasise aeglustumise oht), ventrikulaarsed arütmiad (suurenenud rütmihäirete oht), kodade virvendus kombinatsioonis Wolff-Parkinsoni sündroomiga - valge, siinusbradükardia. Südameglükosiide ei ole kohane kasutada südamepuudulikkuse korral, kui vasaku vatsakese süstoolne funktsioon ei ole häiritud (hüpertroofiline kardiomüopaatia, aordi stenoos, siinusrütmiga mitraalstenoos, konstriktiivne perikardiit).
Tõhususe ja ohutuse hindamineTõhususe märk
Südameglükosiididega ravi efektiivsuse hindamisel tuleb eraldada stabiilne ja dekompenseeritud südamepuudulikkus. Dekompensatsiooniga näeb farmakoteraapia ette integreeritud lähenemisviisi, mis seisneb kõigi peamiste ravimirühmade (diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, nitraadid) annustamisskeemi (või väljakirjutamise) muutmises. Südameglükosiidid on selle lähenemisviisi lahutamatu osa. Ravi tulemused sõltuvad kõigi ravimite ratsionaalsest kasutamisest. Näiteks on diureetilise ravi ebapiisava efektiivsuse korral raske saavutada südame löögisageduse langust kodade virvendusarütmia korral. Teisest küljest on vale eeldada, et südame kontraktiilsuse tõusu põhjustab ainult südameglükosiidide väljakirjutamine, kuna patsient saab ravimeid, mis mõjutavad eel- ja järelkoormust ning Frank-Starlingi seaduse kohaselt muudavad inotroopset funktsiooni. südamest. Nendel põhjustel peegeldab südameglükosiidide efektiivsuse hindamine dekompensatsiooni korral kogu ravimeetmete kompleksi mõju (eeldusel, et digoksiini sisaldus veres on terapeutilises vahemikus). Stabiilse südamepuudulikkuse korral, olukorras, kus arst lisab käimasolevale ravile südameglükosiide, peegeldavad hingelduse dünaamika, 6-minutilise jalutuskäigu testi tulemused, pulsisagedus ainult südameglükosiidide toimet (kui samaaegset ravi ei muudetud ).
Ohutuse hindamine
Ohutuse hindamine on vajalik glükosiidimürgistuse ennetamiseks ja diagnoosimiseks. "Mürgistus südameglükosiididega" on ajalooliselt väljakujunenud termin, mis peegeldab soovimatute kliiniliste ja instrumentaalsete muutuste kogumit, mis ilmnevad südameglükosiidide võtmisel. Tuleb märkida, et joobeseisundi sümptomid võivad ilmneda enne kliinilise efekti tekkimist ja varasemad sellised juhtumid erinesid tegelikust joobeseisundist ja nimetati selle ravimirühma talumatuks. Praegu hõlmab termin "glükosiidimürgitus" talumatuse mõistet. Allpool on toodud peamised meetmed joobeseisundi vältimiseks.
Patsiendi küsitlemine joobeseisundi sümptomite tuvastamiseks.
Pulsi ja pulsi kontroll.
EKG analüüs.
Vere kaaliumisisalduse, neerufunktsiooni (kreatiniini ja uurea kontsentratsioon veres) jälgimine.
Samaaegselt kasutatavate ravimite annuse kohandamine, millel on ebasoodne koostoime südameglükosiididega.
Digoksiini sisalduse kontroll vereplasmas.
Tuleb märkida, et muutused elektrokardiogrammis, mis ilmnevad ravi ajal südameglükosiididega (segmendi „künakujuline“ depressioon ST, intervalli lühenemine QT, hammaste muutused T), ei korreleeru nende ravimite kontsentratsiooniga vereplasmas ja eraldiseisvalt ei peeta neid südameglükosiididega küllastumise või mürgistuse näitajateks.
Interaktsioon
Digoksiin interakteerub mitmete ravimitega (vt 3. lk.). Farmakodünaamilise koostoimega tuleb arvestada digoksiini väljakirjutamisel praktiliselt kõigi antiarütmiliste ravimitega (välja arvatud klass IB), kuna sel juhul on võimalik juhtivuse pärssimine läbi kodade ja atrioventrikulaarse sõlme.
14.2. ADRENORECEPTORI AGONISTID
Selle inotroopsete ravimite alarühma ravimite hulka kuuluvad dobutamiin, dopamiin, epinefriin ja norepinefriin. Adrenoretseptori agonistide positiivne inotroopne toime tuleneb südame β1-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisest, G-valgu süsteemi aktiveerimisest, mis interakteerub adenülaattsüklaasiga, mis põhjustab cAMP tootmise suurenemist, kaltsiumisisalduse suurenemist veres. tsütosool ja positiivse inotroopse toime kujunemine.
Adrenoretseptori agonistidel on ka vasokonstriktorefekt, mille tõttu kasutatakse neid ravimeid ägeda ja kroonilise südamepuudulikkuse korral, sealhulgas diureetikumide, südameglükosiidide ja vasodilataatorite suhtes resistentsete ravimite suhtes. Positiivne inotroopne toime on β 1 -adrenergiliste retseptorite stimuleerimise tagajärg, kuid sõltuvalt lisaomadustest ja kasutatavatest annustest on ravimitel erinev toime perifeersete veresoonte toonusele, neerude verevoolule ja vererõhule (tabel 14-2). .
Tabel 14-2. Adrenoretseptori agonistide toime
Tabeli lõpp. 14-2
Dobutamiin
Dobutamiin on sünteetiline agonist, mis koosneb kahest isomeerist. β-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine on seotud (+)-isomeeriga ja α-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine (-)-isomeeriga. Kuid ravimi α-adrenergilised toimed praktiliselt ei avaldu, kuna (+)-isomeeri võime blokeerida α-adrenergilisi retseptoreid. Dobutamiini intravenoossel manustamisel täheldatakse annusest sõltuvat südame väljundi suurenemist, mis on tingitud müokardi kontraktiilsuse suurenemisest, eel- ja järelkoormuse vähenemisest. Keskmistes annustes väljakirjutamisel mõjutab dobutamiin vererõhku vähe (tõenäoliselt tasaneb α-adrenergiliste retseptorite blokaadist tingitud perifeerne vasokonstriktsioon vasodilatatsiooniga, mida vahendab toime β2-adrenergiliste retseptorite suhtes). Ravimi kasutamise ajal väheneb veresoonte resistentsus kopsuvereringes. Lühikese poolväärtusaja tõttu tuleb dobutamiini manustada pidevalt. Dobutamiini aktiivsus võib väheneda, kui patsient võtab β-blokaatoreid. Sel juhul on võimalik latentne α-adrenergiline toime (perifeersete veresoonte ahenemine ja vererõhu tõus). Vastupidi, α-adrenergiliste retseptorite blokeerimisega on β 1 ja β 2 -adrenergiliste retseptorite stimuleerimise mõju (tahhükardia ja perifeerne vasodilatatsioon) suurem.
Pikaajalise pideva ravi korral (üle 72 tunni) tekib sõltuvus ravimist.
Näidustused
Dobutamiini määramise näidustused on äge (kopsuturse, kardiogeenne šokk) ja raske südamepuudulikkus, südamepuudulikkus müokardiinfarkti või südameoperatsiooni ägedas staadiumis ning β-blokaatorite üleannustamine. Koronaararterite haiguse diagnoosimiseks kasutatakse akuutset farmakoloogilist testi dobutamiiniga (vasaku vatsakese lokaalse kontraktiilsuse hindamine ehhokardiograafia või radionukliidventrikulograafia abil).
Kõrvalmõjud
Dobutamiini kõrvaltoimed on südame rütmihäired ja stenokardia.
Vastunäidustused
Dobutamiin on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral selle suhtes.
Ettevaatusabinõud
On vaja kontrollida kaaliumisisaldust vereplasmas. Olge teadlik dobutamiini sobimatusest leeliseliste lahustega.
Ravimi poolväärtusaeg on 2-4 minutit. Dobutamiini manustatakse intravenoosselt kiirusega 2,5-20 μg/kg kehamassi kohta minutis (vastavalt näidustustele võib manustamiskiirust suurendada kuni 40 μg/kg kehakaalu kohta minutis). 10-15 minutit pärast annuse kohandamist täheldatakse ravimi stabiilset kontsentratsiooni vereplasmas. Dobutamiini kasutatakse vererõhu, südame löögisageduse ja EKG kontrolli all. Vastavalt näidustustele tehakse kopsuarteri kateteriseerimine hemodünaamiliste parameetrite otsese mõõtmisega.
dopamiin
Dopamiin on endogeenne katehhoolamiin, mis toimib norepinefriini eelkäijana. Dopamiin toimib kaudselt norepinefriini vabanemise kaudu närvilõpmetest. Ravimi farmakodünaamiline toime on seotud dopamiini D1- ja D2-retseptorite (annuses alla 2 μg / kg kehakaalu kohta minutis) ja β-adrenergiliste retseptorite (annuses 2-10 μg / kg kehakaalu kohta minutis) ja α-adrenergilised retseptorid (annuses üle 10 mcg / kg kehakaalu kohta minutis). Dopamiini retseptorite stimuleerimise tulemusena suureneb mitte ainult neerude, vaid ka mesenteriaalne ja aju verevool, samal ajal kui OPSS väheneb. Annuste puhul üle 15 mikrogrammi/kg kehakaalu kohta minutis toimib ravim (mõnedel patsientidel annuses 5 mg/kg kehakaalu kohta minutis) praktiliselt nagu norepinefriin. Dopamiini pikaajalisel manustamisel isegi optimaalse kiirusega toimub noradrenaliini järkjärguline kuhjumine, mis paratamatult põhjustab südame löögisageduse ja perifeerse veresoonte resistentsuse suurenemist.
Näidustused
Dopamiin on ette nähtud arteriaalse hüpotensiooni korral kardiogeense ja septilise šoki, südamepuudulikkuse (südameinfarkt) korral.
müokard, pärast kirurgilisi operatsioone), samuti ägeda neerupuudulikkuse korral.
Kõrvalmõjud
Dopamiini kõrvaltoimed on südame rütmihäired ja stenokardia.
Vastunäidustused
Dopamiin on vastunäidustatud feokromotsütoomi, ventrikulaarsete arütmiate korral.
Ettevaatusabinõud
On vaja kontrollida kaaliumisisaldust vereplasmas. Perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemise tõttu, mis võib tekkida dopamiini manustamisel väikestes annustes, tuleks piirata ravimi kasutamist patsientidel, kellel on vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon (aordi stenoos, hüpertroofiline kardiomüopaatia). Eluohtlike arütmiate tekkerisk sõltub ravimite annusest.
Farmakokineetika ja annustamisskeem
Dopamiini poolväärtusaeg on 2 minutit. Sissejuhatus algab annusega 0,5-1 mg / kg kehakaalu kohta minutis ja suurendatakse seda kuni vajaliku vererõhu saavutamiseni. Ravimi annust tiitritakse sõltuvalt vererõhust, pulsisagedusest ja diureesist. Kui ravi eesmärk on suurendada diureesi, on ravimi maksimaalne annus 2-2,5 mg / kg kehakaalu kohta minutis. Reeglina registreeritakse optimaalsed hemodünaamilised parameetrid infusioonikiirusel 5–10 µg/kg kehakaalu kohta minutis. Ravimi suuremad annused põhjustavad neerude verevoolu vähenemist ja perifeerset vasokonstriktsiooni. Dopamiin, mis ületab 15 mcg/kg kehakaalu kohta minutis, toimib praktiliselt nagu norepinefriin. Dopamiini pikaajalisel manustamisel isegi optimaalse kiirusega toimub norepinefriini järkjärguline kuhjumine, mis paratamatult põhjustab südame löögisageduse tõusu ja kogu perifeerse vaskulaarse resistentsuse suurenemist. Praktikas tuleks püüda kasutada dopamiini minimaalseid aktiivseid annuseid, arvestades, et neerude verevool suureneb kõige rohkem infusioonikiirusel 6-7 μg/kg kehakaalu kohta minutis.
epinefriin
Epinefriin - α-, β 1 - ja β 2 -adrenomimeetikum. Näidustused
Kliinilises praktikas ei kasutata ravimi positiivset kronotroopset ja inotroopset toimet. Peamine eesmärk on
epinefriini väärtused - perifeerne vasokonstriktsioon. Sel eesmärgil kasutatakse ravimeid kardiopulmonaalsel elustamisel (südameseiskus) koronaar- ja ajuveresoonte toonuse tõstmiseks ning anafülaktilise reaktsiooni ajal vererõhu tõstmiseks ja limaskestade tursete vähendamiseks. Anafülaksia olukorras on epinefriin kasulik bronhospasmi korral. β-blokaatorite üleannustamist ei peeta epinefriini määramise näidustuseks, kuna sel juhul domineerib α-stimuleeriv toime, mis põhjustab vererõhu järsu tõusu.
Kõrvalmõjud
Epinefriini kõrvaltoimete hulka kuuluvad tahhükardia, arütmiad, peavalu, agitatsioon, valu rinnus ja kopsuturse.
Vastunäidustused
Epinefriin on raseduse ajal vastunäidustatud.
Farmakokineetika ja annustamisskeem
Ravimi poolväärtusaeg on 2 minutit. Epinefriini määratakse subkutaanselt, intramuskulaarselt, intravenoosselt ja endotrahheaalselt annuses 0,5-1 mg. Vajadusel manustatakse ravimit korduvalt iga 3-5 minuti järel südame löögisageduse, vererõhu ja EKG kontrolli all.
norepinefriin
Norepinefriin toimib peamiselt α- ja β1-adrenergilistel retseptoritel ning vähemal määral - β2-adrenergilistel retseptoritel. Norepinefriin on aktiivne vasokonstriktor, millel on vähene mõju südame väljundile. Kuna ravim stimuleerib peamiselt α-adrenergilisi retseptoreid, võib selle kasutamine vähendada mesenteriaalset ja neerude verevoolu kuni ägeda neerupuudulikkuseni. Norepinefriini määramisel on võimalik ka südame löögisageduse langus unearteri baroretseptorite stimuleerimise tõttu.
Näidustused
Kuna ravim põhjustab olulist vasokonstriktsiooni, kasutatakse seda septilise šoki korral ja kardiogeense šoki korral on norepinefriin ette nähtud püsiva arteriaalse hüpotensiooni korral teiste inotroopsete ravimite kasutuselevõtu taustal.
Kõrvalmõjud
Norepinefriini kõrvaltoimed on tahhükardia, arütmia, peavalu, agitatsioon.
Vastunäidustused
Norepinefriin on raseduse ajal vastunäidustatud.
Farmakokineetika ja annustamisskeem
Norepinefriini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3 minutit. Ravim määratakse intravenoosselt annuses 8-12 mcg / min. Ravimite infusioon tuleb alati läbi viia keskveeni, kuna pikaajalisel manustamisel on oht pindmiste kudede nekroosi tekkeks.
14.3. FOSFODIESTERAASI INHIBIITORID
Sellesse ravimite rühma kuuluvad amrinoon*, milrinoon* ja enoksimoon*.Ravimid inhibeerivad fosfodiesteraasi, pärsivad cAMP hävimist ja suurendavad müokardi kontraktiilsust. Lisaks on neil ravimitel veresooni laiendav toime ja need vähendavad mõõdukalt vererõhku. Positiivse inotroopse ja vasodilateeriva toime kombinatsiooni tõttu nimetatakse seda ravimite rühma ka inodilaatoriteks.
Näidustus
Fosfodiesteraasi inhibiitorid on näidustatud kopsuturse ja CHF dekompensatsiooni korral. Arvatakse, et südamepuudulikkuse korral, kui β-adrenergiliste retseptorite tundlikkus endogeensete katehhoolamiinide ja sümpatomimeetikumide suhtes on vähenenud, on parem välja kirjutada fosfodiesteraasi inhibiitorid (arteriaalse hüpotensiooni puudumisel).
Vastunäidustused
Fosfodiesteraasi inhibiitorid on vastunäidustatud aordi stenoosi ja hüpertroofilise kardiomüopaatia korral koos väljavoolutrakti obstruktsiooniga.
Farmakokineetika ja annustamisskeem
Milrinooni poolväärtusaeg on 3-5 tundi.Pärast ravimi boolusmanustamist annuses 50 μg / kg kehakaalu kohta manustatakse milrinooni intravenoosselt kiirusega 0,375-0,75 μg / kg kehakaalu kohta kuni kuni 48 tundi Ravimit kasutatakse vererõhu, südame löögisageduse ja EKG kontrolli all. Kuna amrinooni määramisel tekib sageli trombotsütopeenia, kasutatakse seda ravimit väga harva. Enoksimooni kliinilist efektiivsust uuritakse jätkuvalt.
Kõrvalmõjud
Fosfodiesteraasi inhibiitorite kõrvaltoimed on arteriaalne hüpotensioon ja südame rütmihäired.
14.4. RAVIMID, MIS SUURENDAVAD LEPINGUTAVATE VALGUDE TUNDLIKUST KALTSIUMILE ("KALTSIUMI SENSIBILISED")
Sellesse ravimite rühma kuuluvad levosimendaan. Ravim seondub troponiin C-ga kaltsiumiioonide juuresolekul, stabiliseerides troponiin C struktuuri ning pikendades aktiini ja müosiini interaktsiooniaega. Selle tulemusena moodustuvad kontraktiilsete valkude ühendamiseks uued kohad ja suureneb kardiomüotsüütide kontraktiilsus. Oluline on märkida, et kaltsiumiioonide transmembraanne gradient ei muutu, seega ei suurene arütmiate oht. Levosimendaani ja troponiini C suhe sõltub kaltsiumiioonide algsest rakusisesest kontsentratsioonist, seega avaldub ravimi toime ainult kaltsiumiioonide suurenenud sisalduse korral rakus. Diastoli korral toimub sarkoplasmaatilise retikulumi kaltsiumi tagasihaarde, kaltsiumiioonide kontsentratsioon tsütoplasmas väheneb, ühendus ravimi ja troponiin C vahel katkeb ning müokardi lõõgastusprotsess ei ole häiritud.
Suurtes annustes võib levosimendaan inhibeerida fosfodiesteraasi. Lisaks soodustab ravim ATP-sõltuvate kaaliumikanalite aktiveerimist perifeersetes veresoontes, mis põhjustab vasodilatatsiooni.
Levosimendaani manustatakse intravenoosselt. Selle määramise näidustused on CHF ja südamepuudulikkuse dekompensatsioon müokardiinfarkti korral.
Inotroopsed ravimid on ravimite rühm, mis suurendab müokardi kontraktsiooni jõudu.
KLASSIFIKATSIOON
Südameglükosiidid (vt lõik "Südameglükosiidid").
Mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid.
✧ Stimulandid β 1-adrenergilised retseptorid (dobutamiin, dopamiin).
✧
Fosfodiesteraasi inhibiitorid (amrinoon℘ ja milrinoon ℘; nad ei ole registreeritud Vene Föderatsioonis; lubatud ainult lühiajalistel kursustel koos vereringe dekompensatsiooniga).
✧
Kaltsiumi sensibilisaatorid (levosimendaan).
TOIMEMEHHANISM JA FARMAKOLOOGILISED MÕJUD
Stimulaatoridβ
1
-adrenergilised retseptorid
Selle rühma ravimid, mida manustatakse intravenoosselt, mõjutavad järgmisi retseptoreid:
β1- adrenoretseptorid (positiivne inotroopne ja kronotroopne toime);
β2-adrenergilised retseptorid (bronhodilatatsioon, perifeersete veresoonte laienemine);
dopamiini retseptorid (neerude suurenenud verevool ja filtreerimine, mesenteriaal- ja koronaararterite laienemine).
Positiivne inotroopne toime on alati kombineeritud teiste kliiniliste ilmingutega, millel võib olla nii positiivne kui ka negatiivne mõju AHF-i kliinilisele pildile. Dobutamiin - selektiivneβ1- adrenomimeetiline, kuid sellel on ka nõrk mõjuβ 2 - ja α 1-adrenergilised retseptorid. Tavapäraste annuste kasutuselevõtuga tekib inotroopne toime, kunaβ1- domineerib müokardi stimuleeriv toime. Narkootikum
ei stimuleeri dopamiini retseptoreid sõltumata annusest, seetõttu suureneb neerude verevool ainult löögi mahu suurenemise tõttu.
Fosfodiesteraasi inhibiitorid.
Selle alarühma ravimid, suurendades müokardi kontraktiilsust, põhjustavad ka perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemist, mis võimaldab teil mõjutada AHF-i nii eel- kui ka järelkoormust.
kaltsiumi sensibilisaatorid.
Selle rühma ravim (levosimendaan) suurendab Ca afiinsust 2+
troponiin C-le, mis suurendab müokardi kontraktsiooni. Sellel on ka veresooni laiendav toime (alandab veenide ja arterite toonust). Levosimendaanil on aktiivne metaboliit, millel on sarnane toimemehhanism ja poolväärtusaeg 80 tundi, mis põhjustab hemodünaamilist toimet 3 päeva jooksul pärast ravimi ühekordset annust.
Kliiniline tähtsus
Fosfodiesteraasi inhibiitorid võivad suurendada suremust.
Ägeda müokardiinfarkti sekundaarse vasaku vatsakese ägeda puudulikkuse korral kaasnes levosimendaani manustamisega suremuse vähenemine, mis saavutati esimese 2 nädala jooksul pärast ravi algust, mis püsis ka tulevikus (6-kuulise vaatlusperioodi jooksul).
Levosimendaan on dobutamiinist paremnii mõju vereringele patsientidel, kellel on raske südamepuudulikkuse dekompensatsioon ja madal südame väljund.
NÄIDUSTUSED
Äge südamepuudulikkus. Nende eesmärk ei sõltu venoosse ummiku või kopsuturse olemasolust. Inotroopsete ravimite väljakirjutamiseks on mitu algoritmi.
Vasodilataatorite üleannustamisest tingitud šokk, verekaotus, dehüdratsioon.
Inotroopsed ravimid tuleb välja kirjutada rangelt individuaalselt, on vaja hinnata tsentraalse hemodünaamika näitajaid ja muuta ka inotroopsete ravimite annust vastavalt
koos kliinilise pildiga.
Doseerimine
Dobutamiin.
Algne infusioonikiirus on 2–3 μg 1 kg kehakaalu kohta minutis. Dobutamiini kasutuselevõtul kombinatsioonis vasodilataatoritega on vajalik kopsuarteri kiilrõhu kontroll. Kui patsient sai beeta-adrenergilised blokaatorid, siis areneb dobutamiini toime alles pärast beeta eliminatsiooni-adrenergiline blokaator.
Inotroopsete ravimite kasutamise algoritm (riiklikud soovitused).
Inotroopsete ravimite kasutamise algoritm (American Heart Association).
Dopamiin.
Dopamiini kliiniline toime on annusest sõltuv.
Väikestes annustes (2 μg 1 kg kehamassi kohta minutis või vähem lahja kehakaalu kohta) stimuleerib ravim D. 1 - ja D 2-retseptorid, millega kaasneb mesenteeria ja neerude vasodilatatsioon ning mis võimaldab teil suurendada GFR-i diureetikumide toimele vastupidavuse korral.
Keskmistes annustes (2-5 mcg 1 kg kehakaalu kohta minutis) ravim stimuleeribβ1- müokardi adrenergilised retseptorid koos südame väljundi suurenemisega.
Suurtes annustes (5–10 mikrogrammi kehakaalu kg kohta minutis) dopamiin aktiveerubα 1-adrenergilised retseptorid, mis põhjustab perifeerse vaskulaarse resistentsuse suurenemist, LV täitmisrõhu, tahhükardia suurenemist. Reeglina on erakorralistel juhtudel ette nähtud suured annused, et kiiresti suurendada SBP.
Kliinilised tunnused:
tahhükardia on dopamiini puhul alati rohkem väljendunud kui dobutamiini puhul;
annuse arvutamine toimub ainult lahja, mitte kogu kehamassi põhjal;
püsiv tahhükardia ja / või arütmia, mis tekkisid "neeruannuse" kasutuselevõtul, näitavad, et ravimi manustamiskiirus on liiga kõrge.
Levosimendaan.
Ravimi kasutuselevõtt algab küllastusannusega (12–24 μg 1 kg kehakaalu kohta 10 minuti jooksul) ja seejärel lülituvad nad üle pikaajalisele infusioonile (0,05–0,1 μg 1 kg kehakaalu kohta). Insuldi mahu suurenemine, kopsuarteri kiilu rõhu langus on annusest sõltuvad. Mõnel juhul on see võimaliksuurendades ravimi annust 0,2 μg-ni 1 kg kehakaalu kohta. Ravim on efektiivne ainult hüpovoleemia puudumisel. Levosimendaan sobib kokkuβ
-blokaatorid ja ei too kaasa rütmihäirete arvu suurenemist.
Inotroopsete ravimite väljakirjutamise tunnused dekompenseeritud kroonilise südamepuudulikkusega patsientidele
Prognoosile avaldatava negatiivse mõju tõttu võib mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid välja kirjutada ainult lühikeste kuuridena (kuni 10-14 päeva) püsiva arteriaalse hüpotensiooni kliinilise pildiga patsientidel, kellel on raske südamepuudulikkuse dekompensatsioon ja refleks. neerud.
KÕRVALMÕJUD
Tahhükardia.
Supraventrikulaarne ja ventrikulaarne arütmia.
Hilisem vasaku vatsakese düsfunktsiooni suurenemine (suurenenud energiatarbimise tõttu, et tagada müokardi töö suurenemine).
Iiveldus ja oksendamine (dopamiin suurtes annustes).