M-kolinomimeetikumid. On olemas M-kolinergiliste retseptorite alatüübid - M1-, M2- ja M3-kolinergilised retseptorid
Joonisel 10 on kujutatud sünapsi diagramm, milles ergastus edastatakse atsetüülkoliini abil. Atsetüülkoliin sünteesitakse kolinergiliste tsütoplasmas närvilõpmed atsetüülkoensüümist A ja koliinist; aktiivse transpordi teel tungib vesiikulitesse ja ladestub vesiikulitesse.
Närviimpulsside saabudes depolariseerub närvilõpme membraan ja see sõltub pingest kaltsiumi kanalid, Ca 2+ ioonid sisenevad närvilõpme tsütoplasmasse ja soodustavad vesiikulite membraanivalkude koostoimet presünaptiliste membraanivalkudega. Selle tulemusena on vesiikulid kinnitunud presünaptilisse membraani, avanevad sünaptilise pilu suunas ja vabastavad atsetüülkoliini.
Riis. 10. Kolinergiline sünaps.
CHAT - koliini atsetüültransferaas; AcCoA – atsetüülkoensüüm A; Acch - atsetüülkoliin;
AChE - atsetüülkoliinesteraas.
Atsetüülkoliin ergastab postsünaptilise membraani retseptoreid (kolinergilised retseptorid) ja laguneb ensüümi atsetüülkoliinesteraasi toimel koliiniks ja äädikhappeks. Koliini omastatakse tagasi närvilõpmetega (neuronite vastupidine omastamine) ja osaleb taas atsetüülkoliini sünteesis.
On teada aineid, mis toimivad kolinergilise ülekande erinevatel etappidel.
Vesamikool blokeerib atsetüülkoliini sisenemist vesiikulitesse.
Mg 2+ ioonid ja aminoglükosiidid takistavad Ca 2+ sisenemist närvilõpmesse pingepõhiste kaltsiumikanalite kaudu (aminoglükosiidid võivad häirida neuromuskulaarset ülekannet).
Botuliintoksiin põhjustab sünaptobreviini (vesiikulite membraani valk, mis interakteerub presünaptiliste membraanivalkudega) proteolüüsi ja takistab seetõttu vesiikulite liitumist presünaptilise membraaniga. See vähendab atsetüülkoliini vabanemist kolinergilisest otsast. Botulismiga on neuromuskulaarne ülekanne häiritud; rasketel juhtudel on võimalik hingamislihaste halvatus.
4-aminopüridiin blokeerib presünaptilise membraani K + kanalid. See soodustab membraani depolarisatsiooni ja atsetüülkoliini vabanemist. 4-aminopüridiin hõlbustab neuromuskulaarset ülekannet.
Antikoliinesteraasi ained inhibeerivad atsetüülkoliinesteraasi ja takistavad seega atsetüülkoliini lagunemist; Kolinergiline ülekanne on aktiveeritud.
Aineid, mis stimuleerivad kolinergilisi retseptoreid, nimetatakse kolinergilisteks mimeetikumideks (kreeka keelest mimesis - imitatsioon; need ained jäljendavad oma toimes atsetüülkoliini).
Aineid, mis blokeerivad kolinergilisi retseptoreid, nimetatakse kolinergilisteks blokaatoriteks.
Hemikoliinium takistab atsetüülkoliini neuronaalset tagasihaaret.
A. Ravimid, mis stimuleerivad kolinergilisi sünapse
Kolinergilisi sünapse stimuleerivate ravimite hulgas kasutatakse meditsiinipraktikas kolinergilisi retseptoreid stimuleerivaid aineid - kolinomimeetikume, aga ka antikoliinesteraasi ravimeid (blokeerivad atsetüülkoliinesteraasi).
Kolinomimeetikumid
Erinevate sünapside kolinergilistel retseptoritel on farmakoloogiliste ainete suhtes ebavõrdne tundlikkus. Parasümpaatiliste närvikiudude otste piirkonnas esinevad elundi- ja koerakkude kolinergilised retseptorid suurenenud tundlikkus muskariini (kärbseseene alkaloid) ergutavale toimele. Neid kolinergilisi retseptoreid nimetatakse M-kolinergilised retseptorid(muskariini suhtes tundlikud kolinergilised retseptorid).
Ülejäänud efferentse innervatsiooniga kolinergilised retseptorid ilmuvad kõrge tundlikkus nikotiini (Nicotine; tubaka alkaloid) stimuleerivale toimele, mistõttu neid nimetatakse N-kolinergilised retseptorid(nikotiinitundlikud kolinergilised retseptorid). N-kolinoretseptoreid on kahte tüüpi: N N -kolinoretseptorid ja N m -kolinoretseptorid (joonis 11).
Riis. 11. Chopinoretseptorite lokaliseerimine.
Adr - adrenaliin; NA - norepinefriin; M - M-kolinergilised retseptorid; N N - N-kolinoretseptor-
neuronaalset tüüpi tori; N M - N-kolinergilised retseptorid skeletilihased.
N-kolinergiliste retseptorite hulka kuuluvad ganglionilised N-kolinoretseptorid (sümpaatiliste ja parasümpaatiliste ganglionide neuronite N-kolinergilised retseptorid), samuti neerupealise medulla kromafiinirakkude N-kolinergilised retseptorid, mis eritavad adrenaliini ja norepinefriini. Samad retseptorid on leitud unearteri glomerulites (asuvad hariliku jagunemise kohtades unearterid); nende stimuleerimisel on pikliku medulla hingamis- ja vasomotoorsed keskused refleksiivselt erutatud.
NM-kolinergiliste retseptorite hulka kuuluvad skeletilihaste N-kolinergilised retseptorid.
Nii M-kolinergilised retseptorid kui ka N-kolinergilised retseptorid esinevad ka kesknärvisüsteemis.
Vastavalt kolinergiliste retseptorite jagunemisele M- ja N-kolinergilisteks retseptoriteks jagatakse kolinomimeetikumid M-kolinomimeetikumideks, N-kolinomimeetikumideks ja M, N-kolinomimeetikumideks (stimuleerivad nii M- kui N-kolinomimeetikumideks).
M-kolinomimeetikumid
On olemas M-kolinergiliste retseptorite alatüübid - M 1 -, M 2 - ja M 3 -kolinergilised retseptorid.
Kesknärvisüsteemis paiknevad M1-kolinergilised retseptorid mao enterokromafiinilaadsetes rakkudes; südames - M 2 -kolinergilised retseptorid, siseorganite silelihastes, näärmetes ja veresoonte endoteelis - M 3 -kolinergilised retseptorid (tabel 1).
Kui M, -kolinergilised retseptorid ja M 3 -kolinoretseptorid on ergastatud, aktiveeritakse fosfolipaas C läbi G-valkude; moodustub inositool 1,4,5-trifosfaat, mis soodustab Ca 2+ vabanemist
Tabel 1. M-kolinergiliste retseptorite alatüüpide lokaliseerimine
1 Endoteeli M 3 -kolinergiliste retseptorite stimuleerimisel veresooned vabaneb endoteeli lõõgastav faktor NO, mis laiendab veresooni.
sarkoplasmaatilisest (endoplasmaatilisest) retikulumist. Intratsellulaarse Ca 2+ tase tõuseb ja tekib ergastav toime.
Südame M2-kolinergiliste retseptorite stimuleerimisel G-valkude kaudu inhibeeritakse adenülaattsüklaasi, väheneb cAMP tase, proteiinkinaasi aktiivsus ja intratsellulaarse Ca 2+ tase. Lisaks aktiveeruvad M 2 -kolinergiliste retseptorite ergastamisel G o -valkude kaudu K + kanalid ja areneb rakumembraani hüperpolarisatsioon. Kõik see viib pärssivate toimete tekkeni.
M2-kolinergilised retseptorid esinevad postganglioniliste parasümpaatiliste kiudude otstes (presünaptilisel membraanil); kui nad on erutatud, siis atsetüülkoliini vabanemine väheneb.
Muskariin stimuleerib kõiki M-kolinergiliste retseptorite alatüüpe.
Muskariin ei tungi läbi hematoentsefaalbarjääri ega avalda seetõttu olulist mõju kesknärvisüsteemile.
Mao enterokromafiinitaoliste rakkude M1-kolinergiliste retseptorite stimuleerimise tõttu suurendab muskariin histamiini vabanemist, mis stimuleerib parietaalrakkude poolt vesinikkloriidhappe sekretsiooni.
M2-kolinergiliste retseptorite stimuleerimise tõttu vähendab muskariin südame kokkutõmbeid (põhjustab bradükardiat) ja takistab atrioventrikulaarset juhtivust.
M3-kolinergiliste retseptorite stimuleerimise tõttu muskariin:
1) ahendab pupillid (põhjustab iirise orbicularis lihase kokkutõmbumist);
2) põhjustab akommodatsioonispasmi (ripslihase kokkutõmbumine viib kaneeli sideme lõdvestumiseni; lääts muutub kumeramaks, silm on seatud lähivaatepunkti);
3) tõstab siseorganite (bronhid, seedetrakt ja põis) silelihaste toonust, välja arvatud sulgurlihased;
4) suurendab sekretsiooni bronhide, seede- ja higinäärmed;
5) vähendab veresoonte toonust (enamik veresooni ei saa parasümpaatilist innervatsiooni, kuid sisaldavad innerveerimata M 3 -kolinergilisi retseptoreid; veresoonte endoteeli M 3 -kolinergiliste retseptorite stimuleerimine viib NO vabanemiseni, mis lõdvestab veresoonte siledust lihased).
IN meditsiinipraktika muskariini ei kasutata. Muskariini farmakoloogiline toime võib ilmneda kärbseseene mürgistuse korral. Märgitakse silmade pupillide ahenemist, tugevat süljeeritust ja higistamist, lämbumistunnet (bronhide näärmete suurenenud sekretsioon ja bronhide toonuse tõus), bradükardiat, vererõhu langust, kramplikku kõhuvalu, oksendamist ja kõhulahtisust.
Teiste kärbseseene alkaloidide toimel, millel on M-antikolinergilised omadused, on võimalik kesknärvisüsteemi stimulatsioon: ärevus, deliirium, hallutsinatsioonid, krambid.
Kärbseseene mürgistuse ravimisel pestakse magu ja antakse soolalahtistit. Muskariini toime nõrgendamiseks manustatakse M-antikolinergilist blokaatorit atropiini. Kui domineerivad kesknärvisüsteemi erutuse sümptomid, ei kasutata atropiini. Kesknärvisüsteemi erutuse vähendamiseks kasutatakse bensodiasepiinravimeid (diasepaam jne).
M-kolinomimeetikumidest kasutatakse praktilises meditsiinis pilokarpiini, atseklidiini ja betanekooli.
Pilokarpiin- sees kasvava taime alkaloid Lõuna-Ameerika. Ravimit kasutatakse peamiselt paikselt oftalmoloogilises praktikas. Pilokarpiin ahendab pupillid ja põhjustab akommodatsioonispasmi (suurendab läätse kumerust).
Pupillide ahenemine (mioos) tuleneb asjaolust, et pilokarpiin põhjustab iirise ringlihase kontraktsiooni (innerveeritud parasümpaatiliste kiudude poolt).
Pilokarpiin suurendab läätse kumerust. See on tingitud asjaolust, et pilokarpiin põhjustab tsiliaarse lihase kokkutõmbumist, mille külge on kinnitatud Zinni side, mis venitab läätse. Kui ripslihas kokku tõmbub, lõdvestub Zinni side ja lääts omandab kumera kuju. Läätse kõveruse suurenemise tõttu suureneb selle murdumisvõime, silm on seatud lähivaatepunkti (inimene näeb lähedasi objekte hästi ja kaugel asuvaid objekte halvasti). Seda nähtust nimetatakse akommodatsioonispasmiks. Sel juhul tekib makropsia (objektide nägemine suurendatud suuruses).
Oftalmoloogias on pilokarpiin kujul silmatilgad, silmasalvi, silmafilme kasutatakse glaukoomi puhul – haigus, mis väljendub suurenenud silmasisest rõhku ja võib põhjustada nägemiskahjustusi.
Kell suletud nurga kuju glaukoomi korral vähendab pilokarpiin silmasisest rõhku, ahendades pupillid ja parandades silmasisese vedeliku juurdepääsu silma eesmise kambri (iirise ja sarvkesta vahel) nurga alla, milles paikneb pektiine side (joonis 12). Läbi pektineaalse sideme trabeekulite vaheliste krüptide (purskkaevude ruumid) toimub silmasisese vedeliku väljavool, mis seejärel siseneb kõvakesta venoossesse siinusesse - Schlemmi kanalisse (trabekulo-kanalikulaarne väljavool); suurenenud silmasisene rõhk väheneb. Pilokarpiinist põhjustatud mioos kestab 4-8 tundi Pilokarpiini kasutatakse silmatilkade kujul 1-3 korda päevas.
Kell avatud nurga kuju glaukoom, pilokarpiin võib parandada ka silmasisese vedeliku väljavoolu tänu sellele, et ripslihase kokkutõmbumisel kandub pinge üle pektise sideme trabeekulitele; sel juhul venitatakse trabekulaarne võrk, suurenevad purskkaevu ruumid ja paraneb silmasisese vedeliku väljavool.
Mõnikord määratakse pilokarpiin väikestes annustes (5-10 mg) suukaudselt, et stimuleerida sekretsiooni süljenäärmed põhjustatud kserostoomia (suukuivus) korral kiiritusravi pea või kaela kasvajad.
Atseklidiin- sünteetiline ühend, vähem toksiline kui pilokarpiin. Atseklidiini manustatakse subkutaanselt operatsioonijärgse soole atoonia või Põis.
Bethanechol- sünteetiline M-kolinomimeetikum, mida kasutatakse soolte või põie operatsioonijärgse atoonia korral.
Riis. 12. Silma ehitus.
N-kolinomimeetikumid
N-kolinomimeetikumid on ained, mis ergutavad N-xo-linoretseptoreid (nikotiinitundlikke retseptoreid).
N-kolinergilised retseptorid on otseselt seotud rakumembraani Na + kanalitega. Kui N-kolinergilised retseptorid on ergastatud, avanevad Na + kanalid ja Na + sisenemine põhjustab rakumembraani depolarisatsiooni ja ergastavat toimet.
N N -kolinergilised retseptorid paiknevad sümpaatiliste ja parasümpaatiliste ganglionide neuronites, neerupealise medulla kromafiinirakkudes ja unearteri glomerulites. Lisaks leidub NN-kolinergilisi retseptoreid kesknärvisüsteemis, eriti Ren-shaw rakkudes, millel on seljaaju motoorseid neuroneid pärssiv toime.
N m -kolinergilised retseptorid paiknevad neuromuskulaarsetes sünapsides (skeletilihaste otsaplaatides); kui neid stimuleeritakse, tõmbuvad skeletilihased kokku.
Nikotiin- tubakalehtedest pärit alkaloid. Värvitu vedelik, mis muutub Pruun värv. Imendub hästi läbi suu limaskesta, hingamisteed, läbi naha. Läbistab kergesti hematoentsefaalbarjääri. Suurem osa nikotiinist (80-90%) metaboliseeritakse maksas. Nikotiin ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Pooleliminatsiooniperiood (t l /2) 1-1,5 tundi Nikotiini eritavad piimanäärmed.
Nikotiin stimuleerib peamiselt N N -kolinergilisi retseptoreid ja vähemal määral M m -kolinergilisi retseptoreid. Nikotiini toimel sünapsidesse, mille postsünaptilisel membraanil on N-kolinergilised retseptorid, eristatakse annuse suurenemisel 3 faasi: 1) erutus, 2) depolarisatsiooniblokk (postsünaptilise membraani püsiv depolarisatsioon), 3) mittedepolariseeriv. blokaad (seotud N-kolinergiliste retseptorite desensibiliseerimisega). Suitsetamisel ilmneb nikotiini toime esimene faas.
Nikotiin stimuleerib sümpaatiliste ja parasümpaatiliste ganglionide neuroneid, neerupealiste kromafiinirakke ja unearteri glomerule.
Kuna nikotiin stimuleerib samaaegselt sümpaatilist ja parasümpaatilist innervatsiooni ganglioni tasandil, on osa nikotiini mõjudest ebajärjekindlad. Seega põhjustab nikotiin tavaliselt mioosi ja tahhükardiat, kuid võimalikud on ka vastupidised mõjud (müdriaas, bradükardia). Nikotiin stimuleerib tavaliselt seedetrakti motoorikat ning sülje- ja bronhiaalnäärmete sekretsiooni.
Nikotiini püsiv toime on selle vasokonstriktor (enamik veresooni saab ainult sümpaatilise innervatsiooni). Nikotiin ahendab veresooni, kuna: 1) stimuleerib sümpaatilisi ganglioneid, 2) suurendab adrenaliini ja norepinefriini vabanemist neerupealiste kromafiinirakkudest, 3) stimuleerib unearteri glomerulite N-kolinergilisi retseptoreid (vasomotoorne keskus on refleksiivselt aktiveeritud). Vasokonstriktsiooni tõttu tõstab nikotiin vererõhku.
Kui nikotiin toimib kesknärvisüsteemile, registreeritakse mitte ainult ergastav, vaid ka inhibeeriv toime. Eelkõige võib nikotiin, stimuleerides Renshaw rakkude N N-xo-linoretseptoreid, pärssida seljaaju monosünaptilisi reflekse (näiteks põlverefleksi). Nikotiini pärssiv toime, mis on seotud inhibeerivate rakkude ergastamisega, on võimalik ka kesknärvisüsteemi kõrgemates osades.
N-kolinergilised retseptorid kesknärvisüsteemi sünapsides võivad paikneda nii postsünaptilistel kui ka presünaptilistel membraanidel. Toimides presünaptilistel N-kolinergilistel retseptoritel, stimuleerib nikotiin kesknärvisüsteemi vahendajate – dopamiini, norepinefriini, atsetüülkoliini, serotoniini, β-endorfiini – vabanemist, aga ka teatud hormoonide (ACTH, antidiureetiline hormoon) sekretsiooni.
Suitsetajatel põhjustab nikotiin meeleolu tõusu, meeldivat rahutunnet või aktiveerumist (olenevalt sellest, millist tüüpi kõrgenenud närviline tegevus). Suurendab õppimisvõimet, keskendumisvõimet, valvsust, vähendab stressireaktsioone, depressiooni ilminguid. Vähendab söögiisu ja kehakaalu.
Nikotiini põhjustatud eufooria on seotud dopamiini suurenenud vabanemisega, antidepressantide toimega ja söögiisu vähenemisega – serotoniini ja norepinefriini vabanemisega.
Suitsetamine. Sigaret sisaldab 6-11 mg nikotiini ( surmav annus nikotiini sisaldus inimestel on umbes 60 mg). Sigareti suitsetamise ajal satub suitsetaja kehasse 1-3 mg nikotiini. Mürgine toime nikotiini taset vähendab selle kiire eliminatsioon. Lisaks tekib kiiresti nikotiinisõltuvus (tolerantsus).
Veelgi kahjulikum, kui suitsetamist põhjustavad muud ained (umbes 500), mis sisalduvad tubakasuits ning neil on ärritavad ja kantserogeensed omadused. Enamik suitsetajaid kannatab põletikulised haigused hingamisteede organid (larüngiit, trahheiit, bronhiit). Suitsetajatel esineb kopsuvähki palju sagedamini kui mittesuitsetajatel. Suitsetamine soodustab ateroskleroosi (nikotiin suurendab LDL-i taset vereplasmas ja vähendab HDL-i taset), tromboosi ja osteoporoosi teket (eriti üle 40-aastastel naistel).
Raseduseaegne suitsetamine toob kaasa loote kehakaalu languse, laste sünnitusjärgse suremuse suurenemise ning laste füüsilise ja vaimse arengu mahajäämuse.
Vaimne sõltuvus areneb nikotiinist; Suitsetamisest loobumisel tekivad suitsetajatel valulikud aistingud: meeleolu halvenemine, närvilisus, ärevus, pinge, ärrituvus, agressiivsus, keskendumisvõime langus, kognitiivsete võimete langus, depressioon, söögiisu ja kehakaalu tõus. Enamik neist sümptomitest on kõige tugevam 24-48 tundi pärast suitsetamisest loobumist. Seejärel vähenevad need umbes 2 nädala jooksul. Paljud suitsetajad, kes mõistavad suitsetamise ohtu, ei suuda sellest halvast harjumusest siiski vabaneda.
Selleks, et vähendada ebamugavustunne suitsetamisest loobumisel on soovitatav: 1) näts, mis sisaldab nikotiini (2 või 4 mg), 2) nikotiiniga transdermaalne terapeutiline süsteem - spetsiaalne plaaster, mis vabastab väikeses koguses nikotiini ühtlaselt 24 tunni jooksul (kleebitud tervetele nahapiirkondadele), 3) huulik, mis sisaldab nikotiiniga padrunit ja mentool.
Neid nikotiinipreparaate üritatakse kasutada kui ravimid Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve, haavandilise koliidi, Tourette'i sündroomi (motoorse ja vokaalsed tikid lastel) ja mõned muud patoloogilised seisundid.
Äge mürgistus nikotiin mis väljenduvad selliste sümptomitena nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, peavalu, pearinglus, higistamine, nägemis- ja kuulmiskahjustus, desorientatsioon. Rasketel juhtudel tekib kooma, hingamine halveneb ja vererõhk langeb. Terapeutilise meetmena tehakse maoloputus, mis on ette nähtud suu kaudu Aktiveeritud süsinik, võtke meetmeid veresoonte kollapsi ja hingamishäirete vastu võitlemiseks.
Tsütsiin(termopsise alkaloid) ja lobeelia(lobeelia alkaloid) on struktuurilt ja toimelt sarnased nikotiiniga, kuid on vähem aktiivsed ja toksilised.
Suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks kasutatakse Tabexi tablettide tsütisiini ja Lobesili tablettide lobeeliat.
Hingamise refleksstimulaatoritena manustatakse mõnikord intravenoosselt Cititooni (0,15% tsütsiini lahus) ja lobeliini lahust.
M.N-kolinomimeetikumid
M,N-kolinomimeetikumid hõlmavad peamiselt atsetüülkoliin- vahendaja, mille kaudu edastatakse erutus kõigis kolinergilistes sünapsides. Toodetakse ravimit atsetüülkoliin. Ravimit kasutatakse kliinikus harva selle lühikese toimeaja tõttu (mitu minutit; plasma koliinesteraasi ja atsetüülkoliinesteraasi toimel inaktiveeritakse ravim kiiresti). Samal ajal on atsetüülkoliin lemmikravim eksperimentaalne töö; lühike toimeaeg võimaldab ravimit uuringu jooksul mitu korda manustada.
Atsetüülkoliin ergastab samaaegselt M- ja N-kolinoretseptoreid. Domineerib atsetüülkoliini mõju M-kolinergilistele retseptoritele. Seetõttu täheldatakse tavaliselt atsetüülkoliini "muskariinilaadset" toimet. Atsetüülkoliinil on tugev mõju südame-veresoonkonna süsteemile:
1) vähendab südame kokkutõmbeid (negatiivne kronotroopne toime);
2) nõrgestab kodade ja vähemal määral vatsakeste kokkutõmbeid (negatiivne inotroopne toime);
3) raskendab impulsside läbiviimist atrioventrikulaarses sõlmes (negatiivne dromotroopne efekt);
4) laiendab veresooni.
Enamik veresooni ei saa parasümpaatilist innervatsiooni, kuid sisaldavad endoteelis ja silelihastes innerveerimata M3-kolinergilisi retseptoreid. Kui atsetüülkoliin ergastab endoteeli M3-kolinergilisi retseptoreid, vabaneb endoteelirakkudest endoteeli lõdvestav faktor NO, mis põhjustab veresoonte laienemist (endoteeli eemaldamisel ahendab atsetüülkoliin veresooni – veresoonte silelihaste M3-kolinergiliste retseptorite stimulatsioon). Lisaks vähendab atsetüülkoliin sümpaatilise innervatsiooni vasokonstriktorit (stimuleerib M2-kolinergilisi retseptoreid sümpaatiliste adrenergiliste kiudude otstes ja vähendab seeläbi norepinefriini vabanemist).
Seoses bradükardia ja arterite laienemisega atsetüülkoliiniga katses intravenoosne manustamine väljendus alandab vererõhku. Kui aga blokeerite M-kolinergilised retseptorid atropiiniga, suured annused atsetüülkoliin ei põhjusta mitte vererõhu langust, vaid tõusu (joonis 13). M-kolinergiliste retseptorite blokeerimise taustal ilmneb atsetüülkoliini "nikotiinilaadne" toime: neerupealiste sümpaatiliste ganglionide ja kromafiinirakkude stimuleerimine (adrenaliini ja norepinefriini vabanemine, mis ahendavad veresooni).
Atsetüülkoliin tõstab bronhide toonust, stimuleerib soolemotoorikat, tõstab põie detruusori toonust, suurendab bronhide, seede- ja higinäärmete sekretsiooni.
Atsetüülkoliini struktuuri veidi muutes see sünteesiti karbakoliin, mida atsetüülkoliinesteraas ei hävita ja toimib kauem. Karbakoliini lahuseid kasutatakse mõnikord glaukoomi silmatilkadena.
Juba enne atsetüülkoliini kui keemilise vahendaja rolli avastamist märkis G. Dale olulisi erinevusi atsetüülkoliini toimes erinevatel sünapsitel. Mõju postganglioniliste sünapside piirkonnas parasümpaatilised närvid ta nimetas seda muskariinilaadseks, kuna see sarnaneb kärbseseene mürki - muskariini ja preganglionaalsete otste, neerupealise medulla, aga ka neuromuskulaarsete sünapside toimega.
vöötlihased on väikeste nikotiiniannuste sarnase toime tõttu nikotiinilaadsed.
Vastavalt kaasaegsed ideed nikotiini või muskariini toimega sarnane toime ei sõltu atsetüülkoliini kvaliteedist, vaid erinevustest retseptorite struktuuris, millega ac interakteerub. Need erinevused muudavad ühte tüüpi retseptorid tundlikumaks muskariini (muskariini suhtes tundlikud M-kolinoretseptorid), teise nikotiini (nikotiinitundlikud N-kolinoretseptorid) suhtes. M-koliinergilisi retseptoreid blokeerib selektiivselt atropiin ja N-kolinergilisi retseptoreid curare alkaloid d-tubokurariin.
Füsioloogiliselt oluline erinevus M-kolinergiliste retseptorite ja N-kolinergiliste retseptorite vahel on sissetulevale signaalile reageerimise kiirus. Nikotiini kolinergilised retseptorid tagavad kiire ülekande ja lühiajalise toime, samas kui M-kolinergilised retseptorid reageerivad aeglasemalt ja pikema aja jooksul. Seda seletatakse asjaoluga, et H-kolinergilised retseptorid on kiire toimega ionotroopsed retseptorid. Ionotroopse retseptori aluseks on valk, millel on vahendaja sidumissaidid ja mis moodustab ka ioonkanali. Valgu molekuli konformatsiooni muutus H-kolinergilise retseptori aktiveerumise tulemusena põhjustab Na+ ja K+ ioonikanalite avanemise. Atsetüülkoliiniga kokkupuutel mõneks millisekundiks avatuna suudab selline kanal läbi lasta kuni 5 x 105 Na+ ja K+ iooni.
Muskariini kolinergilised retseptorid on aeglase toimega metabotroopsed retseptorid. Teiseste sõnumitoojatena toodavad M-koliinergilised retseptorid cAMP-d või cGMP-d (kesknärvisüsteemis, südames) või diatsüülglütserooli ja inositoolfosfaati (maos, sümpaatilistes ganglionides).
M-kolinergiliste retseptorite rühm on heterogeenne, see hõlmab M-kolinergilisi retseptoreid (ganglionides ja kesknärvisüsteemis), M2-kolinergilisi retseptoreid (südames ja kesknärvisüsteemis) ja M3-kolinergilisi retseptoreid (kesknärvisüsteemis) süsteem, bronhide silelihased, seedetrakt, kuseteede, eksokriinsete näärmete rakud), M4 retseptorid, mis paiknevad peamiselt kesknärvisüsteemis, ja M5 kolinergilised retseptorid (kesknärvisüsteemis ja maos). Kodade müokardis ja ajutüve neuronites viib M2-kolinoretseptorite ergastumine kaaliumikanalite aktiveerumiseni: K+ väljub intensiivselt rakust, mis viib rakumembraani hüperpolarisatsioonini. Kolinergiliste retseptorite aktiveerimisega ajukoore ja hipokampuse neuronites kaasneb rakumembraani depolarisatsioon.
H-kolinergiliste retseptorite rühm on samuti heterogeenne. Need jagunevad ganglioni retseptoriteks ja lihaste tüübid. Lihase H-kolinergilised retseptorid on bungarotoksiini ja tubokurariini suhtes tundlikumad, paiknedes skeletilihastes, ja ganglion-tüüpi retseptorid on tundlikumad bensoheksooniumi suhtes, need on koondunud autonoomsesse ganglionidesse ja neerupealiste medullasse.
Perifeerse närvisüsteemi M-kolinergilised retseptorid paiknevad efektororganirakkude postsünaptilisel membraanil postganglioniliste parasümpaatiliste kiudude otstes ja seetõttu langevad nende ergastamise füsioloogilised toimed (tabel 1) üldiselt kokku parasümpaatilise jagunemise ergastuse mõjudega. autonoomsest närvisüsteemist.
Seega tegutsedes farmakoloogilised ained perifeersetel M-kolinergilistel retseptoritel täheldatakse järgmist: pupillide ahenemine pupilli sulgurlihase kokkutõmbumise tõttu; vedela sülje rohke eritumine; seedetrakti kanali teiste näärmete suurenenud sekretsioon; higistamine; bronhospasm; soolte ja sapiteede suurenenud peristaltika, mis muutub spasmiks; emaka kokkutõmbumine; suurenenud põie toon. Kapillaaride laienemise tõttu (sümpaatiliste impulsside lakkamise tagajärjel) vererõhk langeb; samal ajal toimub pärast südame juhtivate sõlmede M-kolinergiliste retseptorite stimuleerimist pulsi järsk aeglustumine.
Atropiini ja teiste M-antikolinergiliste ainete toimel ilmnevad vastupidised mõjud: pupillide laienemine; kuiv suu; teiste näärmete sekretsiooni vähenemine seedetrakti(neid näärmeid stimuleerivate parasümpaatiliste impulsside blokeerimise tulemusena); higistamise lõpetamine; seedetrakti motoorika vähenemine ja parasümpaatilisest innervatsioonist põhjustatud bronhilihaste kontraktsioonide vähenemine; südame löögisageduse tõus (inimese südamerütm on pideva toonuse pärssiva mõju all vagusnärv).
N-kolinergilised retseptorid paiknevad ganglioni neuronite postsünaptilisel membraanil kõigi preganglioniliste kiudude (sümpaatilise ja parasümpaatilise) otstes, neerupealise medullas, unearteri glomerulites, skeletilihaste otsaplaatides ja kesknärvisüsteemis. Samal ajal erinevad autonoomsete ganglionide H-kolinergilised retseptorid oluliselt skeletilihaste H-kolinergilistest retseptoritest.
Kui ganglioni H-kolinergilised retseptorid on ergastatud, aktiveeruvad nii sümpaatilised kui ka parasümpaatilised postganglionilised kiud. Saadud reaktsioon on sümpaatilise ja parasümpaatilise toime kombinatsioon: suurenenud vererõhk, hingamise stimuleerimine, peristaltika suurenemine ja
Füsioloogilised mõjud perifeerse ergastus
M-kolinergilised retseptorid
Tabel 1
Närv | Organ | Mõju |
Okulomotoorne närv | Silm - pupilli sulgurlihas Silm - tsiliaarne lihas | Kokkutõmbumine, pupilli ahenemine, silmasisese rõhu langus. Majutuskoha spasm |
Filiaalid näonärv | Pisaranäärmed Süljenäärmed | Pisarate sekretsioon Vedela sülje sekretsioon |
Higinäärmeid innerveerivad sümpaatilised kiud | Higinäärmed | Higistamine |
Vagusnärvi kopsuharud | Bronhid – lihaskiht Bronhinäärmed | Bronhiaalne spasm Lima eritumine |
Vagusnärvi südamekiud | Sinoatriaalne sõlm Atrioventrikulaarne kimp Südamelihased | Rütmi aeglustamine Juhtimise aeglustumine Kokkutõmbumisjõu vähenemine |
Vagusnärvi kõhuharud | Kõht Sooled Sapiteede Pankreas nääre | Suurenenud liikuvus ja sekretsioon Suurenenud kontraktsioonid ja spasmid Suurenenud kontraktsioonid ja spasmid Välise ja sisemise sekretsiooni tugevdamine |
Vaagna splanchnilised närvid | Pärasoole põie emakas | Suurenenud motoorsed oskused Suurenenud toonus Suurenenud kontraktsioonid |
silelihasorganite spasm, suurenenud näärmete sekretsioon. Adrenaliini vabanemine neerupealiste medullast aitab samuti kaasa vererõhu tõusule. Suurenenud hingamine muutub refleksreaktsiooniks unearteri H-kolinergiliste retseptorite stimulatsioonile.
Koliinergilised retseptorid on rakumolekulid, mis reageerivad neurotransmitterile atsetüülkoliinile. Koliinergilised retseptorid on oma olemuselt glükoproteiinid ja koosnevad mitmest allüksusest. Enamik kolinergiliste retseptorite rakke on vaiksed (liigsed): skeletilihastes jääb üleliigsete retseptorite arv vahemikku 40–99% ja silelihasrakkudes 90–99%.
1914. aastal tegi Sir Henry Dale kindlaks, et kudedes on kahte tüüpi kolinergilisi retseptoreid. Retseptorid, mida stimuleeris muskariin (kärbseseene mürk Amanita muscaria) nimetatakse muskariiniks (M-kolinergilised retseptorid). Retseptorid, mida stimuleeris nikotiin (tubakamürk Nicotiana tabacum) nimetatakse nikotiiniretseptoriteks (H-kolinergilised retseptorid).
Nikotiini kolinergilised retseptorid. Need on pentameersed valgud, st. koosnevad 5 subühikust ja kuuluvad ioonkanalitega seotud membraaniretseptorite perekonda Retseptor-subühik sisaldab aktiivset kohta atsetüülkoliini sidumis- ja väravamehhanismidele, mis avavad ja sulgevad ioonkanalit. Subühikud , , ja moodustavad membraanis ise ioonikanali, mis laseb läbi naatriumioonid. Retseptor sisaldab alati 2 α-subühikut ja 3 kanaliga valgu subühikut. Molekulaarse kloonimise meetodit kasutades leiti, et H-kolinergilistel retseptoritel on 2 aktiivset keskust (seetõttu toimub retseptori aktiveerimine alles pärast seda, kui sellega seondub 2 atsetüülkoliini molekuli):
H H -kolinergilised retseptorid paiknevad neuronite membraanides ja koosnevad 2 ja 3 subühikutest.
H M -kolinergilised retseptorid – paiknevad skeletilihastes, koosnevad 2-subühikutest ja kanalikompleksist ,,.
Muskariini kolinergilised retseptorid. Need kuuluvad G-valguga seotud membraaniretseptorite perekonda. Molekulaarse kloonimise meetodit kasutades leiti, et M-kolinergilisi retseptoreid on 5 tüüpi, mida saab ühendada 2 rühma:
M 1, M 3, M 5 kolinergiliste retseptorite perekond on seotud G q valguga ja edastab signaali fosfolipaas C-le, mis hüdrolüüsib fosfatidüülinositoolbifosfaadi (PIP 2) inositooltrifosfaadiks (IP 3) ja diatsüülglütserooliks (DAG). Järgnevalt tagab IP 3 kaltsiumiioonide mobiliseerimise rakusisestest varudest ja kaltsiumist sõltuvate ensüümide aktiveerimise ning DAG aktiveerib proteiinkinaasi C, mis fosforüleerib mitmeid rakusiseseid valke, muutes nende aktiivsust.
M 2 ja M 4 retseptorite perekond on seotud G i -valkudega, mis vähendavad adenülaattsüklaasi aktiivsust ning -subühikute kaudu aktiveerivad need valgud K + kanaleid ja blokeerivad Ca 2+ kanalite toimimist veres. kamber.
Kolinergiliste retseptorite üksikasjalikud omadused ja nende aktiveerimise spetsiifilised mõjud on esitatud tabelis 2.
Kolinergilise ülekande peamised etapid ja nende farmakoloogiline korrigeerimine
1. Vahendaja süntees ja ladestumine. Atsetüülkoliini sünteesitakse presünaptilistes otstes atsetüül-CoA-st ja koliinist. Presünaptilise terminali tsütoplasma sisaldab suur hulk mitokondrites, siin sünteesitakse atsetüül-CoA α-ketohapete oksüdatiivse dekarboksüülimise teel. Koliin siseneb rakku väljastpoolt tänu spetsiaalsele transmembraansele transporterile. Koliini transport neuronisse on seotud naatriumioonide ülekandega ja hemikoliin võib seda blokeerida.
Tabel 2. Rakkude kolinergiliste retseptorite võrdlevad omadused.
Agonist |
Antagonist |
Lokaliseerimine |
Funktsioon |
mehhanism |
|
d-tubokurariin -bengarotoksiin |
Skeletilihased |
Otsaplaadi depolarisatsioon, lihaste kontraktsioon |
Na+ kanali avamine |
||
Epibatidiin |
Trimetafaan |
Vegetatiivne Neerupealiste medulla Unearteri glomerulites |
Postganglionaarse neuroni depolarisatsioon ja ergastus Adrenaliini ja norepinefriini sekretsioon Hingamiskeskuse refleksstimulatsioon |
Na + , K + ja Ca 2+ kanalite avamine |
|
Muskariin Oksotremoriin |
Pirentsepiin |
Autonoomsed ganglionid (presünaptiliselt) |
Depolarisatsioon, suurenenud saatja sekretsioon (hiline postsünaptiline potentsiaal) Vaimsete ja motoorsete funktsioonide juhtimine, kognitiivsed protsessid. |
Fosfolipaas C aktiveerimine G q valgu kaudu ja IP 3 süntees (Ca 2+ väljumine laost), DAG (Ca 2+ kanalite aktiveerimine, proteiinkinaas C). |
|
Muskariin Metakoliin |
Metoktramiin Tripitramiin |
Iseliikuvad relvad: automaatsuse vähendamine; AVU: juhtivuse vähenemine; Töötav müokard: kontraktiilsuse kerge langus. |
G i -valgu -ühiku kaudu adenülaattsüklaasi (cAMP) pärssimine. G i -valgu -ühikute kaudu, K + kanalite aktiveerimine ja L-tüüpi Ca 2+ kanalite blokeerimine. |
||
Bethanechol |
Darifenatsiin |
Sujuv muskel Vaskulaarne endoteel (ekstrasünaptiliselt) |
Kokkutõmbumine, toon Suurenenud sekretsioon EI Sekretsiooni ja veresoonte laienemist |
Sarnane M1-ga |
|
Alveoolid |
Sarnane M2-ga |
||||
Süljenäärmed Silma iiris Monotsüüdid |
Sarnane M1-ga |
Märge:-bungarotoksiin – Taiwani rästiku mürk Bungaris multicintus ja kobrad Naja naja.
PTMA – fenüültrimetüülammoonium
DMPP – dimetüülfenüülpiperasiin
HHSDP – heksahüdrosüüldifenool
AVN - atrioventrikulaarne sõlm
SAU – sinoaurikulaarne sõlm
Atsetüülkoliini süntees viiakse läbi spetsiaalse ensüümi, koliini atsetüültransferaasi abil, koliini atsetüülimise teel. Saadud atsetüülkoliin siseneb vesiikulitesse transporteri antiporteri kaudu vastutasuks prootoni eest. Veksamikool võib selle transporteri blokeerida. Tavaliselt sisaldab iga vesiikul 1000 kuni 50 000 atsetüülkoliini molekuli ja vesiikulite koguarv presünaptilises otsas ulatub 300 000-ni.
2. Vahendaja vabastamine. Puhkefaasis vabanevad saatja üksikud kvantid läbi presünaptilise membraani (1 vesiikuli sisu valatakse välja). Üks atsetüülkoliini molekul võib membraani potentsiaali muuta ainult 0,0003 mV ja 1 vesiikulis sisalduv kogus 0,3-3,0 mV. Sellised miniatuursed nihked ei põhjusta bioloogilise reaktsiooni väljakujunemist, vaid säilitavad sihtkoe füsioloogilise reaktsioonivõime ja toonuse.
Sünapsi aktiveerimine toimub hetkel, kui aktsioonipotentsiaal saabub presünaptilisse membraani. Potentsiaali mõjul membraan depolariseerub ja see põhjustab aeglaste kaltsiumikanalite väravamehhanismi avanemise. Nende kanalite kaudu sisenevad Ca 2+ ioonid presünaptilisse terminali ja interakteeruvad vesiikulite membraanis oleva spetsiaalse valguga - sünaptobreviiniga (VAMP). Synaptobrevin siseneb aktiveeritud olekusse ja hakkab toimima omamoodi "konksu" või ankruna. Selle ankruga fikseeritakse vesiikulid presünaptilise membraani külge neis kohtades, kus asuvad spetsiaalsed valgud – SNAP-25 ja süntaksiin-1. Seejärel käivitavad need valgud vesiikulite membraani sulandumise aksonmembraaniga ja suruvad saatja sünaptilisse pilusse nagu pumba kolb. Kui aktsioonipotentsiaal läbib presünaptilist membraani, tühjendatakse korraga 2000-3000 vesiikulit.
Skeem 4. Signaali ülekanne kolinergilises sünapsis. CHAT – koliini atsetüültransferaas, B 1 - tiamiin,Ach- atsetüülkoliin, M 1 -Xr - M 1 -kolinergilised retseptorid, AChE - atsetüülkoliinesteraas, FlS - fosfolipaas C,P.I.P. 2 – fosfatidüülinositoolbifosfaat,IP 3 - inositooltrifosfaat,DAG- diatsüülglütserool,PkC– proteiinkinaas C, B – ensüümvalk, B-PO 4 – ensüümvalgu fosforüülitud vorm.
Botuliintoksiini (bakteriaalne toksiin) mõjul võib vahendaja vabanemise protsess katkeda Clostridium botuliin). Botuliintoksiin põhjustab vahendaja vabanemisega seotud valkude proteolüüsi (SNAP-25, süntaksiin, sünaptobreviin) -latrotoksiin - musta lese ämbliku mürk seondub SNAP-25 valguga (neureksiin) ja põhjustab spontaanse massilise eksotsütoosi atsetüülkoliin.
3. Bioloogilise vastuse väljatöötamine. Sünaptilises pilus siseneb atsetüülkoliin difusiooni kaudu postsünaptilisse membraani, kus aktiveerib kolinergilised retseptorid. H-kolinergiliste retseptoritega suhtlemisel avanevad naatriumikanalid ja postsünaptilisel membraanil tekib aktsioonipotentsiaal.
Kui atsetüülkoliin aktiveerib M-kolinergilised retseptorid, siis edastatakse signaal G-valgu süsteemi kaudu fosfolipaasi C, K + ja Ca 2+ ioonikanalitesse ning see kõik viib lõpuks membraani polarisatsiooni ja rakusiseste valkude fosforüülimise muutumiseni.
Lisaks postsünaptilisele membraanile võib atsetüülkoliin mõjuda ka presünaptilise membraani kolinergilistele retseptoritele (M 1 ja M 2). Kui atsetüülkoliin aktiveerib M1 presünaptilise retseptori, suureneb saatja vabanemine (positiivne Tagasiside). M2-kolinergiliste retseptorite roll presünapeetilisel membraanil ei ole piisavalt selge, arvatakse, et need võivad pärssida saatja sekretsiooni.
Bioloogilise vastuse teket võib põhjustada kolinergilisi retseptoreid stimuleerivate ravimite manustamine või neid retseptoreid blokeerivate ravimite kasutuselevõtt. Saate mõjutada toime kujunemist retseptoreid mõjutamata, vaid toimides ainult retseptorijärgsetele mehhanismidele:
Läkaköha toksiin võib aktiveerida G i -valgu ja vähendada adenülaattsüklaasi aktiivsust, mõjutades M-kolinergilist retseptorit;
Vibrio cholerae toksiin võib aktiveerida G-valgu ja suurendada adenülaattsüklaasi aktiivsust;
Diterpeenforskoliini taimest Coleus forskohlii on võimeline otseselt aktiveerima adenülaattsüklaasi, minnes mööda retseptoritest ja G-valkudest.
4. Vahendaja tegevuse lõpp. Atsetüülkoliini eluiga sünaptilises pilus on vaid 1 mS, mille järel see hüdrolüüsib koliiniks ja ülejäänud osaks äädikhappeks. Äädikhape kasutati kiiresti Krebsi tsüklis. Koliin on 1000–10 000 korda vähem aktiivne kui atsetüülkoliin, 50% selle molekulidest on allutatud tagasi võtta aksonisse atsetüülkoliini taassünteesiks, ülejäänud molekulid sisalduvad fosfolipiidide koostises.
Atsetüülkoliini hüdrolüüs viiakse läbi spetsiaalse ensüümi - koliinesteraasi abil. Praegu on teada kaks selle isovormi:
Atsetüülkoliinesteraas (AChE) või tõeline koliinesteraas – viib läbi atsetüülkoliini väga spetsiifilist hüdrolüüsi ja paikneb kolinergiliste sünapside postsünaptilisel membraanil.
Butürüülkoliinesteraas (ButChE) või pseudokoliinesteraas - viib läbi estrite madala spetsiifilise hüdrolüüsi. Lokaliseeritud vereplasmas ja perisünaptilises ruumis.
Nende ensüümide võrdlusomadused on esitatud tabelis 3.
Tabel 3. Koliinesteraaside võrdlevad omadused.
Parameeter |
Atsetüülkoliinesteraas |
Butürüülkoliinesteraas |
Allikas Laotamine |
Kolinergilised neuronid Kõik kolinergilised neuronid, punased verelibled, Hallollus aju |
Hepatotsüüdid Plasma, maks, soolestik, valge aine |
Hüdrolüüsi substraadid Atsetüülkoliin Metakoliin Butürüülkoliin |
Väga kiiresti Ei hüdrolüüsi |
Aeglaselt Ei hüdrolüüsi Aeglaselt |
Antagonistid |
Tundlikum füsostigmiini suhtes |
Tundlikum FOS-i suhtes |
Atsetüülkoliini toime lõpp |
Toidu estrite hüdrolüüs |
Atsetüülkoliin, mis vabaneb postganglioniliste parasümpaatiliste kiudude närvilõpmetest, toimib m-kolinergilistel retseptoritel; neid toimeid saab blokeerida atropiiniga.
M-kolinergilistel retseptoritel on kolm alatüüpi: M1, M2 ja M3.
· M1-koliinergilisi retseptoreid leidub ajurakkudes ja mao parietaalrakkudes. Need on kesknärvisüsteemi retseptorid.
· M 2 -kolinergilised retseptorid paiknevad südames (vähendavad südame löögisagedust, atrioventrikulaarset juhtivust ja müokardi hapnikuvajadust, nõrgendavad kodade kontraktsioone);
· M3-kolinergilised retseptorid - silelihastes (põhjustab pupillide ahenemist, akommodatsioonispasmi, bronhospasmi, sapiteede, kusejuhade spasmi, põie, emaka kokkutõmbumist, suurendab soolemotoorikat, lõdvestab sulgurlihaseid); näärmetes (põhjustab pisaravoolu, higistamist, rohket vedelikueritust, valguvaest sülge, bronhorröa, happelise maomahla eritumist).
Välja arvatud pirentsepiin (gastrosepiin), mis blokeerib selektiivselt M3-kolinergilisi retseptoreid, on kliiniliselt kasutatavad M-kolinergiliste retseptorite agonistid ja antagonistid nende retseptorite erinevate alatüüpide suhtes kas vähesed või üldse mitte.
Atsetüülkoliini toime
Atsetüülkoliini muskariinitaolist (m-kolinomimeetilist) toimet täheldatakse parasümpaatilise närvisüsteemi erutuse korral (välja arvatud higistamine ja vasodilatatsioon), need on üldiselt vastupidised stimulatsiooni mõjule. sümpaatne süsteem. Nende mõjude hulka kuuluvad:
pupilli ahenemine (mioos), akommodatsioonispasm (silm on seatud lähedale nägemisele),
rikkalik süljeeritus,
bronhide ahenemine,
suurenenud bronhide näärmete sekretsioon,
arteriaalne hüpotensioon(bradükardia ja vasodilatatsiooni tõttu),
seedetrakti suurenenud motoorika ja sekretsioon,
põie silelihaste kokkutõmbumine
suurenenud higistamine.
Tuleb märkida, et parasümpaatilist innervatsiooni saavate erinevate efektororganite tundlikkus m-kolinergiliste blokaatorite toime suhtes on märkimisväärselt erinev:
- sülje-, bronhi- ja higinäärmed on nende ravimite toime suhtes väga tundlikud,
- Pupilli laiendamiseks, akommodatsiooni halvamiseks ja p. vaguse mõju kõrvaldamiseks südamele on vaja suuri annuseid m-antikolinergilisi blokaatoreid
- isegi rohkem kõrged kontsentratsioonid ravimid on vajalikud, et vähendada parasümpaatilist toimet soolestiku ja põie silelihaste toonusele
- Vesinikkloriidhappe sekretsioon maos on kõige vastupidavam m-antikolinergiliste blokaatorite toimele.
Mitteselektiivsed M-antikolinergilised ained:
ATROPIIN, PLATIFÜLLIIN, Belladonna PREPARAADID annustes, mis pärsivad HCl sekretsiooni, põhjustavad suukuivust, pupillide laienemist, akommodatsiooni halvatust, tahhükardiat ja seetõttu praegu peptiline haavand harva kasutatud. Nende kasutamise ainus eesmärk on kõrvaldada mao ja soolte silelihaste valulikud spasmid.
Väljalaske vormid:
Atropiini süstelahus 0,1% 1 ml, manustatakse subkutaanselt või intramuskulaarselt
Belladonna preparaadid - komplekssete tablettide kujul Bellastesin, becarbon, besalol
Platifillin 0,2% süstelahus 1 ml. manustatakse subkutaanselt.
PIRENSEPIIN (gastrotsepiin) blokeerib selektiivselt mao seinas paiknevate enterokromafiinitaoliste rakkude M 3 -kolinergilisi retseptoreid. Enterokromafiinilaadsed rakud vabastab histamiini, mis stimuleerib parietaalrakkude histamiini retseptoreid. Seega põhjustab enterokromafiinitaoliste rakkude M3 retseptorite blokeerimine vesinikkloriidhappe sekretsiooni pärssimist. Pirentsepiin tungib halvasti läbi hisagemaatilisi barjääre ja praktiliselt puudub kõrvalmõjud, tüüpiline antikolinergiliste ravimite puhul (võimalik suukuivus).
Vabanemisvorm: tabletid 25 ja 50 mg.
Tavaliselt määratakse 1 tablett hommikul 30 minutit enne sööki, vajadusel 1 tablett 3 korda päevas.
KOLINERGILISTE SÜNAPSIDE FUNKTSIOONID
Kolinergilised sünapsid lokaliseeritud kesknärvisüsteemis (atsetüülkoliin reguleerib motoorseid oskusi, ärkamist, mälu, õppimist), aga ka autonoomsetes ganglionides, neerupealise medullas, unearteri glomerulites, skeletilihastes ja siseorganid postganglionaalsete parasümpaatiliste kiudude saamine.
Skeletilihastes hõivavad sünapsid väikese osa membraanist ja on üksteisest isoleeritud. Ülemises emakakaela ganglionis on umbes 100 000 neuronit mahuga 2–3 mm 3.
Atsetüülkoliin sünteesitakse atsetüülkoensüümi kolinergiliste lõppude aksoplasmas A(mitokondriaalse päritoluga) ja essentsiaalset aminoalkoholi koliini ensüümi koliinatsetüültransferaasi (koliini atsetülaasi) osalusel. Selle ensüümi määramise immunotsütokeemiline meetod võimaldab kindlaks teha kolinergiliste neuronite lokaliseerimise.
Atsetüülkoliin ladestub sünaptilistes vesiikulites (vesiikulites) koos ATP ja neuropeptiididega (vasoaktiivne soolepeptiid, neuropeptiid Y). See vabaneb kvantidena presünaptilise membraani depolarisatsiooni ajal ja ergastab kolinergilisi retseptoreid. Motoorse närvi lõpus on umbes 300 000 sünaptilist vesiikulit, millest igaüks sisaldab 1000 kuni 50 000 atsetüülkoliini molekuli.
Kogu sünaptilises pilus leiduv atsetüülkoliin hüdrolüüsitakse ensüümi atsetüülkoliinesteraasi (tõeline koliinesteraas) toimel, moodustades koliini ja äädikhappe. Üks saatja molekul inaktiveeritakse 1 ms jooksul. Atsetüülkoliinesteraas paikneb aksonites, dendriitides, perikaryas ning presünaptilistel ja postsünaptilistel membraanidel.
Koliin on atsetüülkoliiniga võrreldes 1000–10 000 korda vähem aktiivne; 50% selle molekulidest läbivad neuronite omastamise ja osalevad taas atsetüülkoliini sünteesis. Äädikhape oksüdeerub trikarboksüülhappe tsüklis.
Pseudokoliinesteraas (butürüülkoliinesteraas) veres, maksas ja neuroglias katalüüsib estrite hüdrolüüsi taimset päritolu ja ravimid.
Koliinergilised retseptorid on glükoproteiinid, mis koosnevad mitmest allüksusest. Enamik kolinergilisi retseptoreid on reservi. Neuromuskulaarse sünapsi postsünaptilisel membraanil on kuni 100 miljonit kolinergilist retseptorit, millest 40–99% ei tööta. Silelihaste kolinergilises sünapsis on umbes 1,8 miljonit kolinergilist retseptorit, millest 90–99% on reserv.
1914. aastal Henry Dale leidis, et koliini estrid võivad avaldada nii muskariini- kui ka nikotinoonilaadset toimet. Vastavalt keemilisele tundlikkusele liigitatakse kolinergilised retseptorid muskariinitundlikeks (M) ja nikotiinitundlikeks (N) (tabel 20). Atsetüülkoliinil on paindlik molekul, mis on võimeline ergutama erinevates stereokonformatsioonides M- ja H-koliinergilisi retseptoreid.
M -kolinergilised retseptorid stimuleerib kärbseseene mürk muskariin ja blokeerib atropiin. Need paiknevad närvisüsteemis ja siseorganites, mis saavad parasümpaatilist innervatsiooni (põhjustavad südame depressiooni, silelihaste kokkutõmbumist ja suurendavad välissekretsiooninäärmete sekretoorset funktsiooni) (9. loengu tabel 15). M-kolinergilised retseptorid on seotud G-valgud ja neil on 7 segmenti, mis läbivad rakumembraani nagu serpentiin.
Molekulaarne kloonimine on võimaldanud tuvastada viit tüüpi M-kolinergilisi retseptoreid:
1. M 1 -kolinergilised retseptorid Kesknärvisüsteem (limbilise süsteem, basaalganglionid, retikulaarne moodustumine) ja autonoomsed ganglionid;
2. M 2 -kolinergilised retseptorid süda (vähendada südame löögisagedust, atrioventrikulaarset juhtivust ja müokardi hapnikuvajadust, nõrgendada kodade kontraktsioone);
3. M3-kolinergilised retseptorid:
· silelihased (põhjustab pupillide ahenemist, akommodatsioonispasmi, bronhospasmi, sapiteede, kusejuhade spasmi, põie, emaka kokkutõmbumist, suurendab soolemotoorikat, lõdvestab sulgurlihaseid);
· näärmed (põhjustab pisaravoolu, higistamist, rohket vedelikueritust, valguvaest sülge, bronhorröa, happelise maomahla eritumist).
Tabel 20. Kolinergilised retseptorid
Retseptorid | Agonistid | Antagonistid | Lokaliseerimine | Funktsioonid | Efektormehhanism |
Muskariinitundlik | |||||
m 1 | Oksotremoriin | Pirentsepiin | KNS | Vaimsete ja motoorsete funktsioonide juhtimine, ärkamisreaktsioonid ja õppimine | Fosfolipaas C aktiveerimine G q/11 -valk |
Autonoomsed ganglionid | Depolarisatsioon (hiline postsünaptiline potentsiaal) | ||||
M 2 | Metoktramiin | Süda: siinusõlm | Spontaanse depolarisatsiooni aeglustumine, hüperpolarisatsioon | Adenülaattsüklaasi inhibeerimine G i-proteiin, K + kanalite aktiveerimine | |
atria | Aktsioonipotentsiaali lühenemine, kontraktiilsuse vähenemine | ||||
atrioventrikulaarne sõlm | Juhtivuse vähenemine | ||||
vatsakesed | Vähene kontraktiilsuse vähenemine | ||||
M 3 | Heksahüdrosiili difenidool | Sujuv muskel | Vähendamine | Sarnane M1-ga | |
Eksokriinsed näärmed | Edendamine sekretoorne funktsioon | ||||
M 4 | Tropikamiid Himbatsiin | Kopsude alveoolid | - | Sarnane M2-ga | |
M 5 | - | - | KNS (keskaju, hipokampuse substantia nigra) | - | Sarnane M1-ga |
Nikotiinitundlik | |||||
n H | Dimetüülfenüülpiperasiin Tsytisiin Epibatidiin | Arfonad | KNS | Sarnaselt M funktsioonidega, | Kanalite avamine Na+, K+, Ca2+ jaoks |
Autonoomsed ganglionid | Postganglioniliste neuronite depolarisatsioon ja ergastus | ||||
Neerupealiste medulla | Adrenaliini ja norepinefriini sekretsioon | ||||
Unearteri glomerulid | Hingamiskeskuse reflektoorne toonimine | ||||
N m | Fenüültrimetüüllammoonium | Tubokurariinkloriid a-Bungarotoksiin | Skeletilihased | Otsaplaadi depolarisatsioon, kontraktsioon |
Ekstrasünaptiline M 3 -kolinergilised retseptorid paiknevad veresoonte endoteelis ja reguleerivad vasodilataatorifaktori – lämmastikoksiidi (NO) moodustumist.
4. M 4 - ja M 5 -kolinergilised retseptorid omavad vähem funktsionaalset tähtsust.
M 1 -, M 3 - ja M 5 - kolinergilised retseptorid, aktiveerides läbi G q /11-rakumembraani valgu fosfolipaas C, suurendab sekundaarsete sõnumitoojate - diatsüülglütserooli ja inositooltrifosfaadi - sünteesi. Diatsüülglütserool aktiveerib proteiinkinaasi C, inositooltrifosfaat vabastab kaltsiumiioone endoplasmaatilisest retikulumist,
M2- ja M4-kolinergilised retseptorid koos osalusel G i - Ja G 0-valgud inhibeerivad adenülaattsüklaasi (inhibeerivad cAMP sünteesi), blokeerivad kaltsiumikanaleid ja suurendavad ka kaaliumikanalite juhtivust siinussõlmes.
M-kolinergiliste retseptorite täiendavad toimed on arahhidoonhappe mobiliseerimine ja guanülaattsüklaasi aktiveerimine.
H-kolinergilised retseptorid stimuleerib tubaka alkaloid nikotiin väikestes annustes, blokeerib nikotiin suurtes annustes.
H-kolinergiliste retseptorite biokeemiline tuvastamine ja eraldamine sai võimalikuks tänu nende selektiivse kõrgmolekulaarse ligandi a-bungarotoksiini – Taiwani rästiku mürgi – avastamisele. Bungarus multicintus ja kobrad Naja naja. H-kolinergilised retseptorid paiknevad ioonikanalites, suurendades millisekundite jooksul Na +, K + ja Ca 2+ kanalite läbilaskvust (5-107 naatriumiooni läbib skeletilihase membraani ühe kanali 1 sekundiga).
Tabel 21. Kolinergilisi sünapse mõjutavate ravimite klassifikatsioon (näidustatud on peamised ravimid)
Kolinomimeetikumid | |
M, N-kolinomimeetikumid | atsetüülkoliinkloriid, karbaoliin |
M-kolinomimeetikumid | pilokarpiin, atseklidiin |
N-kolinomimeetikumid (gangliostimulandid) | tsütisiin, lobeliin |
Atsetüülkoliini vabanemist suurendavad ravimid | |
tsisapriid | |
Antikoliinesteraasi ained | |
Pööratavad blokaatorid | füsostigmiin, galantamiin, amiridiin, proseriin |
Pöördumatud blokaatorid | Armin |
Antikolinergilised ained | |
M-antikolinergilised ained | atropiin, skopolamiin, platüfülliin, metatsiin, pirentsepiin, ipratroopiumbromiid |
N-kolinergilised blokaatorid (ganglioni blokaatorid) | bensoheksoonium, pentamiin, hügronium, arfonaad, pahhükarpiin, pürüleen |
Lihasrelaksandid | |
Antidepolariseeriv | tubokurariinkloriid, pipekurooniumbromiid, atrakuuriumbesilaat, melliktiin |
Depolariseeriv | ditilin |
N-kolinergilised retseptorid on organismis laialdaselt olemas. Need on klassifitseeritud neuronite (N n) ja lihaste (N m) tüüpi N-kolinergilisteks retseptoriteks.
Neuronaalne N n -kolinergilised retseptorid on pentameerid ja koosnevad subühikutest a 2 - a 9 ja β 2 - β 4 (neli transmembraanset ahelat). Neuronaalsete N-kolinergiliste retseptorite lokaliseerimine on järgmine:
· koor ajupoolkerad, medulla, seljaaju Renshaw rakud, neurohüpofüüs (suurendavad vasopressiini sekretsiooni);
· autonoomsed ganglionid(osaleda impulsside juhtimises preganglionaalsetest kiududest postganglionilistesse kiududesse);
· medulla neerupealised (suurendavad adrenaliini ja norepinefriini sekretsiooni);
· unearteri glomerulid (osalevad hingamiskeskuse reflektoorses toonimises).
Lihaseline N m -kolinergilised retseptorid põhjustada skeletilihaste kokkutõmbumist. Need on monomeeri ja dimeeri segu. Monomeer koosneb viiest subühikust (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ) ümbritsevad ioonkanalid. Ioonikanalite avamiseks peab atsetüülkoliin seonduma kahe a-subühikuga.
Presünaptilised M-kolinergilised retseptorid inhibeerivad, presünaptilised N-kolinergilised retseptorid stimuleerivad atsetüülkoliini vabanemist.