Uute ravimite otsimise ja loomise põhimõtted. Ravimiarenduse kulude peamised etapid Uute ravimite väljatöötamise etapid
Keemiline farmaatsiatööstus toodab tohutul hulgal terapeutilisi ja profülaktilisi ravimeid. Meie riigis on registreeritud ja riiklikusse registrisse kantud üle 3 tuhande. ravimid. Farmakoloogid ja keemikud seisavad aga silmitsi ülesandega pidevalt otsida ja luua uusi, tõhusamaid ravi- ja profülaktilisi aineid.
Farmakoloogia ja farmaatsiatööstus saavutasid eriti edu uute ravimite loomisel eelmise sajandi teisel poolel. 60-90% kaasaegsetest ravimitest ei tuntud veel 30-40 aastat tagasi. Uute ravimite väljatöötamine ja tootmine on pikk protsess, mis hõlmab põhjalikku, mitmeetapilise farmakoloogilist uurimistööd ning farmakoloogide, keemikute ja farmatseutide mitmekülgset organisatsioonilist tegevust.
Loomine ravimid võib jagada mitmeks etapiks:
1) erinevatest allikatest saadava üksikaine või kogupreparaadi otsinguplaani koostamine;
2) ettenähtud ainete hankimine;
3) uue ravimi esmased uuringud laboriloomadel. Samal ajal uuritakse ainete farmakodünaamikat (spetsiifiline aktiivsus, toime kestus, toimemehhanism ja lokalisatsioon) ning ravimi farmakokineetikat (imendumine, jaotumine, transformatsioon organismis ja eritumine). Samuti määratakse kindlaks kõrvalmõjud, toksilisus, kantserogeensus, teratogeensus ja immunogeensus ning ainete efektiivsus patoloogilistes tingimustes;
4) valitud ainete täpsem uurimine ja nende võrdlemine teadaolevate ravimitega;
5) perspektiivsete ravimite üleandmine erinevate erialade ekspertidest koosnevale farmakoloogilisele komisjonile;
6) uute ravimite kliinilised uuringud. Praegu nõutakse arstidelt loomingulist, rangelt teaduslikku lähenemist annuste, raviskeemide, näidustuste, vastunäidustuste ja vastunäidustuste määramisel. kõrvalmõjud;
7) tulemuste teisene esitamine Kliinilistes uuringutes farmakoloogilisele komiteele. Kell positiivne otsus ravimaine saab “sünniraamatu”, sellele määratakse ravimnimetus ja väljastatakse soovitus tööstuslik tootmine;
8) ravimite tööstusliku tootmise tehnoloogia arendamine.
Ravimite hankimise allikad on järgmised:
· - mineraalid;
· - taimset ja loomset päritolu toorained;
· - sünteetilised ühendid;
· - mikroorganismide ja seente jääkproduktid.
Praegu otsitakse ravimaineid järgmistes valdkondades:
· - ravimite keemiline süntees;
· - ravimite saamine ravimite toorainest;
· - ravimainete biosüntees - mikroorganismide ja seente jääkproduktid;
· - ravimite geenitehnoloogia.
Ravimite keemiline süntees jaguneb kaheks valdkonnaks:
· suunatud süntees;
· empiiriline viis.
Suunatud süntees saab läbi viia elusorganismide sünteesitud toitainete paljundamise teel. Sel viisil saadi adrenaliini, norepinefriini, oksütotsiini jne. Suunatud süntees hõlmab antimetaboliitide – looduslike metaboliitide antagonistide – otsimist. Näiteks para-aminobensoehappe antimetaboliidid, mis on vajalikud mikroorganismide kasvuks ja arenguks, - sulfa ravimid. Uute ravimainete loomine võib toimuda teadaoleva bioloogilise aktiivsusega ühendite molekulide keemilise modifitseerimise teel. Sel viisil on sünteesitud palju tõhusamaid sulfoonamiidravimeid. Eriti huvitav on uute ravimite loomise viis, mis põhineb ravimite ja nende ainevahetusproduktide keemiliste muundumiste uurimisel organismis, samuti ainete keemilise muundamise mehhanismide uurimisel. Näiteks imisiini biotransformatsiooni käigus organismis tekib dimetüülimipramiin, millel on suurem aktiivsus. Uusi ravimeid on võimalik saada ka kahe või enama teadaoleva, vajalike omadustega ühendi struktuuride kombineerimisel.
Määratletud väärtus on ka uute ravimite loomisel empiiriline tee. Juhuslike avastuste tulemusena avastati hulk ravimeid. Umbes 40 aastat tagasi kosmeetikafirmad hakkas tootma habemeajamiskreemi, lisades aineid, mis ärritasid lihaskiud karvade tõstmine (harjast habet on kergem raseerida). Juhuslikult märkas üks uudishimulik juuksur, et tema kliendid olid haiged hüpertensioon, pärast uue kreemi pealekandmist vererõhk väheneb. Klonidiini, mis oli kreemi osa, kasutatakse nüüd laialdaselt vähendamiseks vererõhk. Kogemata avastati lahtistav fenoolftaleiin ja diabeedivastane ravim budamiid.
Uute ravimite avastamiseks viiakse läbi enamasti empiiriline tee sõelumise teel(inglise keelest ekraanile - sõeluda). See tee põhineb paljude kogemustel keemilised ühendid uue tuvastamiseks tõhus ravim. See on ebaefektiivne ja töömahukas viis raviainete otsimiseks. Keskmiselt on iga 5-10 tuhande uuritud ühendi kohta üks originaalne ravim. Ühe sel viisil saadud ravimi maksumus on umbes 7 miljonit dollarit.
Biotehnoloogia- üks tulevikusuundi taimse ja loomse päritoluga toorainest ning mikroorganismidest ravimite saamiseks.
Uute ravimite loomisel on farmakoloogia paljutõotav suund geenitehnoloogia saavutuste kasutamine. Seega võimaldas geenimanipulatsioon luua baktereid, mis toodavad insuliini, inimese kasvuhormooni ja interferooni. Need ravimid on sadu kordi odavamad kui nende omad looduslikud analoogid ja neid võib sageli saada puhastatumal kujul. Ja kui arvestada seda sarja toimeaineid valgu päritolu on inimese ja looma organismis väikestes kogustes ja isegi nende uurimiseks on vaja töödelda kilogrammi biomaterjali, siis selguvad selle suuna väljavaated farmakoloogias. Geenitehnoloogia meetoditele tuginedes on saadud immuunvastust reguleerivad valgud; valgud, mis moodustavad hambaemaili aluse; väljendunud põletikuvastase toimega valgud; valgud, mis stimuleerivad veresoonte kasvu ja arengut.
Mitmed riigid on juba hakanud kasutama geneetiliselt muundatud plasminogeeni aktivaatorit, mis võimaldab kiiresti ja tõhusalt lahustada verehüübed. veresooned. Üha enam kasutatakse geneetiliselt muundatud tuumori nekroosifaktorit, tõhusat vähivastast ainet.
Ravimi ja selle vormide tootmise tehnilised standardid, kvaliteedikontrolli meetodid on heaks kiitnud Venemaa farmakopöa komitee. Ainult selle heakskiidul lastakse ravim laialdaseks meditsiiniliseks või veterinaarseks kasutamiseks.
Keskmiselt võtab kogu uue ravimi patsientidele kättesaadavaks tegemiseks vajalik teadus- ja arendustegevus rohkem kui 12 aastat ja üle 1 miljardi euro.
on riskantne äri. Enamik väljatöötatud ühendeid (umbes 98%) ei jõua kunagi turule. See juhtub seetõttu, et kasu ja riskide võrdlemisel (negatiivne kõrvalmõjud), mis avastati uute ravimite väljatöötamise käigus, on raske tuvastada paremust võrreldes juba turul olevate ravimitega.
Uue ravimi väljatöötamise protsessi võib kujutada 10 sammuna. Järgmises artiklis kirjeldatakse esimest sammu. Eeluuringud.
Ravimi väljatöötamise protsessi kirjeldus
1. samm: eeluuring
Tehke kindlaks, kas on olemas "rahuldamata vajadus"." Eeluuringute etapis on haridusasutuste (ülikoolide) teadlased ja tööstusharu osalejad ( ravimifirmad) teostada töid haiguse uurimiseks.
Rahuldamata vajadus tekib siis, kui, ravida konkreetset haigust või
- pole saadaval sobivad ravimid või
- Ravim on saadaval, kuid see põhjustab mõnel patsiendil talumatust, mis muudab ravimi võtmise võimatuks.
Kasutatakse uurimis- ja arendusprotsessis suur hulk ressursse ja Raha. Juhtub, et ettevõtted hakkavad vajaduse rahuldamisega tegelema alles siis, kui selleks on äriline õigustus. Fakt on see, et ettevõtted vajavad uutest ravimitest kasumit, et katta oma arenduskulusid ja investeerida uute ravimitega seotud projektidesse. Uute ravimite järele on palju rahuldamata vajadusi, mida praegu ei arendata. Euroopa õigusaktid on sellest teadlikud ja püüavad soodustuste ja stiimulite abil soodustada ravimite väljatöötamist keerulisemate haiguste, näiteks haruldaste haiguste ja lastehaiguste raviks.
Ravimi väljatöötamise peamised etapid on näidatud joonisel. Oluline samm on ravimite heakskiitmise taotluse esitamine reguleerivate asutuste poolt ja sellise loa saamine. See tuleb täita enne ravimi turuletulekut (müüki). Edukas koordineerimine ei sõltu aga tootmisettevõttest.
Iga ravimiarenduse etapp nõuab mingisugust kokkulepet rahaliste ressursside (investeeringute) ja inimressursside osas – seda nimetatakse "investeerimisotsuseks". Tulevikus peate enne järgmise juurde asumist iga sammu tulemusi uurima. Muster kordub kogu arendusprotsessi vältel "Investeerimisotsus - töö - tulemus - investeerimisotsus". Kui mõne arendusetapi tulemused ei ole rahuldavad, projekt suletakse. Sellistel juhtudel kasutatakse rahalisi ja inimressursse teistes projektides.
Viited
- Edwards, L., Fox, A. ja Stonier, P. (toim.). (2010). Farmatseutilise meditsiini põhimõtted ja praktika(3. väljaanne). Oxford: Wiley-Blackwell.
Rakendused
-
Infoleht uute ravimite leidmine
Suurus: 1 247 915 baiti, vorming: .docx
Otsige uusi ravimeid. See teabeleht kirjeldab ravimite avastamise ja arendamise etappe, mis toimuvad enne ravimi katsetamist inimestel, alates esialgsest etapist (haiguse teabe kogumine) kuni prekliiniliste ohutusuuringuteni loomadega.
Uute ravimite loomise kulud: 5–15 aastat q 1 miljonilt dollarilt 1 miljardi dollarini q 2
Ravimite loomise põhietapid: n n n Bioloogiliselt aktiivse aine loomine (ekstrakt taimedest või loomsetest kudedest, biotehnoloogiline või keemiline süntees, looduslike mineraalide kasutamine) Farmakoloogilised uuringud (farmakodünaamilised, farmakokineetilised ja toksikoloogilised uuringud) Prekliiniliste uuringute dokumentidega tutvumine. föderaalne ravimite järelevalve teenistus ja sotsiaalne areng(FGU " Teaduskeskus rahaliste vahendite uurimine meditsiiniliseks kasutamiseks") Kliinilised uuringud (faasid 1-4) Kliinilisi uuringuid käsitlevate dokumentide uurimine Tervishoiu ja Sotsiaalarengu Föderaalses Järelevalveteenistuses (FGU "Ravimite ekspertiisikeskus") Tervishoiuministeeriumi ja Venemaa Föderatsiooni korraldus ja kandmine riiklikku ravimite registrisse Sissejuhatus meditsiinipraktikasse (tootmise ja kasutamise korraldamine aastal raviasutused) 4
Bioloogiliselt aktiivsete ainete (ravimiainete) identifitseerimine A. Ravimite eraldamine looduslikust ravimitoormest. B. Ravimite keemiline süntees C. Biotehnoloogilised meetodid (raku- ja Geenitehnoloogia) 5
A. Ravimite eraldamine looduslikest ravimite toorainetest n n n taimede loomsetest kudedest mineraalveeallikad 6
B. Ravimite keemiline süntees: n Empiiriline tee q q n Juhuslikud leiud Skriinimine Suunatud süntees q q q q Enantiomeerid (kiraalne üleminek) Antisenss-peptiidid Antiidiopaatilised antikehad Antisenss-nukleotiidid Eelravimite loomine Bioloogiliste toodete loomine (Kloonimisravimid (Biotehnoloogilised meetodid) geenitehnoloogia) 7
Bioloogiliselt aktiivsete ainete sihtotsingu meetodid: q q Sõeluuringud Suure läbilaskevõimega sõeluuring § Sõltuvusuuringu põhjal bioloogiline toime keemilise struktuuri kohta (farmakofoori loomine) § Lähtudes bioloogilise toime sõltuvusest ühendite füüsikalis-keemilistest omadustest. § Regressioonimeetodid keemilise struktuuri ja bioloogilise aktiivsuse seoste uurimine § Mustrituvastusanalüüs keemiliste ühendite bioloogilise aktiivsuse ennustamiseks (molekulist deskriptorini) (kombinatoorne keemia). 8
q Virtuaalne sõeluuring § Struktuuride võrdlus bioloogiliselt aktiivsete ainete andmebaasiga (programmid Flex, Catalyst, Pass, Microcosm jne). § Ravimi-retseptori interaktsiooni kvantkeemiline modelleerimine (3D mudeli koostamine ja dokkimine). § Fragmendile orienteeritud ligandi disain. § Ligandide kombinatoorne disain. 9
Bioloogiliselt aktiivsete ainete skriinimise meetodid: n n n Loomadel Isoleeritud elunditel ja kudedel Eraldatud rakkudel Rakufragmentidel (membraanidel, retseptoritel) Valgu molekulidel (ensüümidel) 10
Uuringud farmakoloogilises laboris (GLP standard) n n n Tervetel loomadel Katsepatoloogiaga loomadel Toimemehhanismi uuring Toksikoloogiliste omaduste uuring Farmakoloogia kvantitatiivsed aspektid (ED 50, LD 50, IC 50 jne) 11
12
Uuringud valmis ravimvormide laboris n n Ravimi ravimvormide väljatöötamine. Uuenduslike ravimvormide väljatöötamine ( pika näitlejatööga, sihipärane kohaletoimetamine, eriliste farmakokineetiliste omadustega jne). Ravimi ravimvormi biosaadavuse uuring Ravimi farmakopöa monograafia ja ravimistandardi farmakopöa monograafia väljatöötamine. 13
Ravimvormide farmakokineetika laboratooriumi uuringud n n n Ravimi kvantitatiivse määramise meetodite väljatöötamine bioloogilistes kudedes. Ravimi peamiste farmakokineetiliste parameetrite määramine eksperimentaalsetes uuringutes ja kliinikus. Korrelatsiooni määramine farmakokineetiliste ja farmakoloogilised parameetrid ravim. 14
Ravimiuuringute bioeetiline ekspertiis n n n Prekliiniliste uuringute õigusliku ja eetilise kontrolli läbiviimisel lähtutakse rahvusvahelistest standarditest. Elu- ja toidutingimused. Ravi inimlikkus. Loomade tapmise tingimused (anesteesia). Uurimisprotokolli kooskõlastamine bioeetika komisjoniga. 15
Uuring ravimitoksikoloogia laboris. n n n n n Ägeda mürgisuse määramine (LD 50, kahel loomaliigil ja erinevatel manustamisviisidel). Kumulatsioonivõime uuring (farmakokineetiline või toksikoloogiline meetod). Subakuutse või kroonilise toksilisuse uuring (kolme annuse ja manustamisviisiga vastavalt kliinilisele kasutamisele). Mõju määramine meeste ja naiste sugunäärmetele (gonadotroopne toime). Transplatsentaarsete mõjude tuvastamine (embrüotoksilisus, teratogeensus, fetotoksilisus ja toimed sünnijärgsel perioodil). Mutageensete omaduste uurimine. Ravimi allergeensuse ja lokaalse ärritava toime määramine. Ravimi immunotroopsuse määramine. Kantserogeensete omaduste uurimine. 16
Nõuded uute ravimite kliiniliste uuringute läbiviimiseks n n n n Patsientide kontrollrühm. Patsientide randomiseerimine uuringurühmade järgi. Topeltpimeuuringu ja platseebo kasutamine. Selged kriteeriumid patsientide uuringusse kaasamiseks ja uuringust väljajätmiseks (et valida homogeenne patsientide populatsioon, kellel on patoloogia raskusaste). Saavutatud efekti selged kriteeriumid. Mõjude kvantifitseerimine. Võrdlus võrdlusravimiga. Eetiliste põhimõtete järgimine (teadlik nõusolek). 17
Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide õigused. n n n Ø Ø Uuringus osalemise vabatahtlikkus (kirjalik nõusolek) Patsiendi teadlikkus uuringust Kohustuslik kindlustus patsiendi tervist. Õigus keelduda uuringus osalemisest. Ei ole lubatud kliinilised uuringud uued ravimid alaealistele. Uute ravimite kliinilised uuringud: alaealised, vanemateta, rasedad naised, sõjaväevangid, vangid on keelatud. 18
Ravimite kliiniliste uuringute etapid. n n n n 1. faas. Läbiviidud tervetel vabatahtlikel (optimaalsed annused, farmakokineetika). 2. faas. Seda tehakse väikesele patsientide rühmale (kuni 100-200 patsienti). Platseebokontrolliga randomiseeritud uuringud. 3. faas. Randomiseeritud uuringud suurel patsientide rühmal (kuni mitu tuhat) võrreldes tuntud ravimitega. 4. faas. Registreerimisjärgsed kliinilised uuringud. Randomiseerimine, kontroll. Farmakoepidemioloogilised ja farmakoökonoomilised uuringud. 19
Ravimite kasutamise pikaajaliste tagajärgede jälgimine. n n n Teabe kogumine kõrval- ja mürgiste omaduste kohta. Farmakoepidemioloogiliste uuringute läbiviimine (farmakoterapeutiliste ja toksiliste omaduste uurimine). Tootja või muude organisatsioonide taotlus ravimi registreerimisest eemaldamiseks. 20
Küsimus 1. Uute ravimite leidmise põhimõtted, nende arstipraktikasse juurutamise viisid
Farmakoloogia arengut iseloomustab pidev uute ravimite otsimine ja loomine. Ravimite avastamine algab keemikute ja farmakoloogide uurimistööst, kelle loominguline koostöö on uute ravimite avastamisel hädavajalik. Samal ajal areneb uute fondide otsimine mitmes suunas.
Peamine tee on ravimite KEEMILINE süntees, mida saab teostada SUUNATUD sünteesi vormis või EMPIIRILISE teekonnaga. Kui suunatud süntees on seotud toitainete (insuliin, adrenaliin, norepinefriin) paljunemisega, antimetaboliitide (PABA-sulfoonamiidide) loomisega, teadaoleva bioloogilise aktiivsusega ühendite molekulide modifitseerimisega (muutused atsetüülkoliini struktuuris - ganglioni blokeerija hügronium), jne, siis koosneb empiiriline tee kas juhuslikest leidudest või otsingust läbi sõelumise, st erinevate keemiliste ühendite sõelumisest farmakoloogilise aktiivsuse määramiseks.
Üks näide empiirilistest leidudest on hüpoglükeemilise toime avastamine sulfoonamiidide kasutamisel, mis hiljem viis sulfoonamiidide sünteetiliste perforaalsete diabeedivastaste ainete (butamiid, kloorpropamiid) loomiseni.
Teine võimalus ravimite loomise empiiriliseks teeks on SKREENIMISE MEETOD, mis on samuti väga töömahukas. See on aga paratamatu, eriti kui uuritakse uut klassi keemilisi ühendeid, mille omadused on nende struktuuri põhjal raskesti prognoositavad (ebaefektiivne viis). Ja siin mängib praegu tohutut rolli teadusuuringute arvutistamine.
Praegu saadakse ravimeid peamiselt suunatud keemilise sünteesi teel, mida saab läbi viia a) sarnasuse (täiendavate ahelate, radikaalide sisseviimine) b) komplementaarsuse, st vastavuse kaudu kudede ja elundite mis tahes retseptoritele.
Ravimiarsenalis on lisaks sünteetilistele narkootikumidele oluline koht taimse või loomse päritoluga RAVIMITOORMIST, aga ka erinevatest mineraalidest valmistatud preparaadid ja üksikained. Need on peamiselt galeenilised ja novogaleensed ravimid, alkaloidid ja glükosiidid. Nii saadakse oopiumist morfiini, kodeiini, papaveriini, Rauflphia serpentiinist reserpiini ja rebasheinast südameglükosiidid - digitoksiin, digoksiin; paljudest suurtest endokriinnäärmetest veised- hormoonid, immunoaktiivsed ravimid (insuliin, türeoidiin, taktiin jne).
Mõned ravimid on seente ja mikroorganismide jääkproduktid. Näiteks on antibiootikumid. Taimse, loomse, mikroobse ja seente päritolu ravimained on sageli nende sünteesi, samuti järgnevate keemiliste muundamiste ning poolsünteetiliste ja sünteetiliste uimastite tootmise aluseks.
Geenitehnoloogia meetodite (insuliin jne) kasutamisega kiireneb ravimite loomise tempo.
Kliinilistes uuringutes on lubatud uus ravim, mis on läbinud kõik need “sõelad” (farmakoaktiivsuse, farmakodünaamika, farmakokineetika, kõrvaltoimete, toksilisuse jm uuring). Siin kasutatakse "pimekontrolli", platseeboefekti, topeltpimekontrolli meetodit, kui arst ega patsient ei tea, millal platseebot kasutatakse. Seda teab ainult erikomisjon. Kliinilisi katseid tehakse inimeste peal ja paljudes riikides tehakse seda vabatahtlike peal. Siin tekib muidugi palju probleemi juriidilisi, deontoloogilisi, moraalseid aspekte, mis nõuavad nende selget väljatöötamist, reguleerimist ja seaduste kinnitamist selles osas.
Mõned avastused farmakoloogia valdkonnas ja nende rakendamine meditsiinipraktikas:
1865 – tehti kindlaks südameglükosiidide mõju südamele
1879 – nitroglütseriini avastamine
1921 – insuliini avastamine
1939 – penitsilliini avastamine
1942 – esimeste kasvajavastaste ravimite avastamine
1952 – psühhotroopsete ravimite avastamine
1955 – suukaudsed rasestumisvastased vahendid
1958 – esimesed β-blokaatorid
1987 – statiinide rühm (lipiidide taset alandavad ravimid)
1992 – AKE inhibiitorid
1994 – prootonpumba inhibiitorid
küsimus 2. . Perifeerse toimega lihasrelaksandid (kurare-sarnased ravimid) Kasutamise näidustused ja vastunäidustused. Abinõud üleannustamise korral.
Klassifikatsioon:
1) Antidepolariseerivad ained:
Tubokurariinkloriid
Pankurooniumbromiid
Pipekurooniumbromiid
2) Depolariseerivad ained:
3) Segatüüpi toime koostisosad:
Dioksoonium
1 .Antidepolariseerivad ravimid blokeerivad n-kolinergilisi retseptoreid ja häirivad atsetüülkoliini depolariseerivat toimet. Ioonikanalite blokeeriv toime on teisejärguline. Antidepolariseerivad ained võivad olla konkureerivad ja mittekonkureerivad n-antikolinergilised blokaatorid. Seega on n-kolinergiliste retseptorite mõjus võimalik tõeline konkureeriv antagonism kuraarelaadse aine (näiteks tubokurariin) ja atsetüülkoliini vahel. Kui tubokurariini põhjustatud neuromuskulaarse blokaadi taustal suureneb oluliselt atsetüülkoliini kontsentratsioon otsaplaadi n-kolinergiliste retseptorite piirkonnas, viib see neuromuskulaarse ülekande taastumiseni (konkureerivalt toimiva atsetüülkoliin tõrjub välja kolinergiliste retseptoritega seotud tubokurariin). Kui samal ajal suurendatakse tubokurariini kontsentratsiooni uuesti teatud väärtusteni, ilmneb blokeeriv toime uuesti. Curare-laadseid ravimeid, mis toimivad sellel põhimõttel, nimetatakse konkurentsivõimeliseks. Konkureerivate ravimite hulka kuuluvad ka pankuroonium (Pavulon) ja pipekuroonium (Arduan). Lisaks on ka mittekonkureerivaid ravimeid (näiteks Prestonal). Sel juhul näib, et curare-sarnane ravim ja atsetüülkoliin reageerivad erinevate, kuid seotud otsplaadi retseptori substraatidega.
2. Depolariseerivad ained (näiteks ditiliin) ergastavad n-kolinergilisi retseptoreid ja põhjustavad postsünaptilise membraani püsivat depolarisatsiooni. Esialgu avaldub depolarisatsiooni areng lihastõmblustes-fatsikulatsioonides (neuromuskulaarne ülekanne on lühiajaliselt kergendatud). Lühikese aja pärast tekib müoparalüütiline toime.
3. Mõnedel kurare-sarnastel ravimitel on segatüüpi toime (võib esineda depolariseerivate ja antidepolariseerivate omaduste kombinatsioon). Dioksoonium (depolariseeriv-mittekonkureeriv ravim) kuulub sellesse rühma. Esiteks põhjustab see lühiajalise depolarisatsiooni, millele järgneb mittedepolariseeriv plokk.
Müoparalüütilise toime kestuse põhjal võib kuraare-sarnased ravimid jagada kolme rühma: lühinäitlemine(5-10 min) - ditiliin, keskmine kestus (20-50 min) - tubokurariin, pipekuroonium, pankuronium.
Enamikul curare-laadsetel ravimitel on neuromuskulaarsete sünapside suhtes kõrge toime selektiivsus. Samal ajal võivad need mõjutada ka teisi reflekskaare osi. Mitmetel antidepolariseerivatel ainetel on mõõdukas ganglione blokeeriv toime (eriti tubokurariin), mille üheks ilminguks on vererõhu langus, aga ka pärssiv toime sinokarotiiditsooni ja neerupealise säsi n-kolinergilistele retseptoritele. Mõnedel ainetel (pankuroonium) on südamele väljendunud m-antikolinergiline (vagolüütiline) toime, mis põhjustab tahhükardiat.
Tubokurariin ja mõned teised ravimid võivad stimuleerida histamiini vabanemist, millega kaasneb vererõhu langus ja bronhide lihaste toonuse tõus.
Depolariseerivad curare-sarnased ravimid avaldavad teatud mõju elektrolüütide tasakaalule. Postsünaptilise membraani depolarisatsiooni tulemusena lahkuvad kaaliumiioonid skeletilihased ning nende sisaldus rakuvälises vedelikus ja vereplasmas suureneb. See võib põhjustada südame rütmihäireid.
Depolariseerivad curare-laadsed ained stimuleerivad skeletilihaste annulospiraalseid otste teket. See põhjustab propriotseptiivsetes kiududes suurenenud aferentseid impulsse ja võib põhjustada monosünaptiliste reflekside depressiooni.
Curare-sarnased ravimid, mis on kvaternaarsed ammooniumiühendid, imenduvad seedetraktis halvasti, mistõttu neid manustatakse parenteraalselt, tavaliselt intravenoosselt.
Curare-laadseid ravimeid kasutatakse laialdaselt anestesioloogias erinevate kirurgiliste sekkumiste ajal. Põhjustades skeletilihaste lõdvestamist, hõlbustavad need oluliselt paljusid operatsioone rindkere ja kõhuõõnsused, samuti pealmisel ja alajäsemed. Neid kasutatakse hingetoru intubatsiooniks, bronhoskoopiaks, nihestuste vähendamiseks ja luufragmentide ümberpaigutamiseks. Lisaks kasutatakse neid ravimeid mõnikord teetanuse ja elektrokonvulsiivse ravi korral.
Kurare-sarnaste ravimite kõrvaltoimed ei ole ähvardava iseloomuga. Vererõhk võib langeda (tubokurariin) ja tõusta (ditiliin). Tahhükardia on tüüpiline paljudele ravimitele. Mõnikord tekivad südame rütmihäired (ditiliin), bronhospasm (tubokurariin) ja silmasisese rõhu tõus (ditiliin). Depolariseerivaid aineid iseloomustavad lihasvalu. Inimestel, kellel on geneetiliselt määratud plasma koliinesteraasi defitsiit, võib ditiliin põhjustada pikaajalist apnoed (tavalise 5-10 minuti asemel kuni 6-8 tundi või rohkem).
Maksa-, neeru- ja vanemaealiste haiguste korral tuleb curare-laadseid ravimeid kasutada ettevaatusega.
Tuleb meeles pidada, et curare-laadsed ravimid pärsivad või lülitavad täielikult välja hingamise. Seetõttu saab neid meditsiinipraktikas kasutada ainult antagonistide juuresolekul ja kõik vajalikud tingimused kunstlikuks hingamiseks.
3. küsimus. Stenokardiavastased ained beetablokaatorid ja blokaatorid kaltsiumi kanalid. Antianginaalse toime mehhanism, farmakodünaamika. Võrdlevad omadused– propranolool (anapriliin), atenolool (tenormiin), verapamiil, (isoptiin), nifedipiin. Näidustused kasutamiseks. Kõrvalmõju.
BEETA BLOKKERID
See fondide rühm on viimased aastad on leidnud laialdast kasutust mitmete terapeutiliste haiguste raviks.
On olemas mitteselektiivsed beetablokaatorid (timolool, propranolool, sotalool, nadolool, oksprenolool, pindolool jt) ja selektiivsed beeta-1 blokaatorid (metoprolool, atenolool, atsebutolool jt).
Selle stenokardia ravimite rühma terapeutiline toime tuleneb nende võimest blokeerida sümpaatilise närvisüsteemi mõju südamele, mis viib selle töö vähenemiseni ja müokardi hapnikutarbimise vähenemiseni.
ANAPRILIIN (propranolool, inderaal, obzidaan; tabletid 0,01 ja 0,04) on mittekardioselektiivne beetablokaator, millel puudub lühiajaline sümpatomimeetiline toime. Anapriliin vähendab kõiki nelja südamefunktsiooni, peamiselt müokardi kontraktiilsust. Kõige tugevam toime ilmneb 30-60 minuti jooksul, terapeutiline toime on tingitud lühike periood poolväärtusaeg (2,5-3,2 tundi), kestab 5-6 tundi. See tähendab, et ravimit tuleb võtta 4-5 korda päevas. Anapriliini kasutatakse ainult stenokardiahoogude ennetamiseks, eranditult selle tüüpilisel kujul, kuna stenokardia vasospastilise vormi korral blokeeritud beeta-adrenergiliste retseptorite taustal suurendavad katehhoolamiinid koronaarsete veresoonte spasme.
Kõrvaltoimed: müokardi kontraktiilsuse vähenemine, bradükardia, AV-blokaad, bronhospasm; iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, üldine nõrkus, pearinglus ja mõnikord allergilised reaktsioonid. Võimalikud depressiooni sümptomid. Hüpoglükeemiliste ainete samaaegsel kasutamisel on hüpoglükeemia oht.
KALTSIUMI ANTAGONISTID (kaltsiumikanalite blokeerijad)
Kaltsiumi tähtsus organismi elutähtsate funktsioonide täitmisel on tohutu. Kaltsium on vajalik ergastus- ja pärssimisprotsesside reguleerimiseks nii sile- kui ka skeletilihastes. Väliskeskkonnast või rakusisesest depoost erinevate stiimulite mõjul tulles interakteerub kaltsium tsütoplasma kaltsiumi siduvate valkudega, mis toimivad regulaatoritena.
Südame ja veresoonte jaoks on kaltsiumi tähtsus mõnevõrra erinev, mis on seotud spetsiifiliste kaltsiumi siduvate valkude ülekaaluga (südames või veresoontes). Müokardiotsüütidel on spetsiaalne valk - troponiin (leiotoniin) ja siledatel veresoonte müotsüütidel on spetsiaalne kuumusstabiilne kaltsiumist sõltuv valk kalmoduliin. Olenevalt sellest, kas need toimivad rohkem troponiinile või kalmoduliinile, on mõnel kaltsiumikanali blokaatoril suurem mõju südamele ja teistel veresoontele. Näiteks kaltsiumi antagonist, nagu VERAPAMIL, avaldab suuremat mõju südamele (selle antiarütmiline toime on väga oluline).
Selle rühma ravimite stenokardiavastane toime on seotud nii nende otsese toimega müokardile kui ka eelkõige nende toimega perifeersele hemodünaamikale. Kaltsiumi antagonistid blokeerivad kaltsiumi sisenemist silelihasrakku, vähendades seeläbi selle kontraktsioonivõimet. Nende ravimite toimet koronaarveresoontele iseloomustatakse antispastikumina, mille tulemusena suureneb koronaarne verevool ja toime tõttu perifeersed veresooned- vererõhk langeb. See vähendab südame järelkoormust ja parandab verevoolu isheemilises tsoonis. Need ravimid vähendavad südame mehaanilist tööd ja müokardi hapnikuvajadust ning suurendavad tagatiste arvu. Patsientide kasutamisel väheneb stenokardiahoogude sagedus ja intensiivsus ning suureneb kehalise aktiivsuse taluvus.
Kõige sagedamini kasutatakse selleks nifedipiini (sünonüümid: fenigidiin, korinfar, kordafeen, kordipiin jne; tab. 0, 01). Toime ilmneb 15-20 minuti jooksul ja kestab 4-6 tundi. Anginaalse toime poolest on ravim nitroglütseriinist madalam.
Erinevalt verapamiilist on ravimil nõrk antiarütmiline toime ja see vähendab oluliselt diastoolset rõhku. See lõdvestab koronaarsooni eriti hästi vasospastilise stenokardia korral. Üldiselt on selle stenokardia vormi puhul eelistatavad kaltsiumi antagonistid. Lisaks nifedipiinile kasutatakse stenokardia krooniliseks raviks 80ndatel loodud teise põlvkonna nifedipiini derivaate: isradipiini (sün.: lomir).
Sellel ravimite rühmal on väike arv kõrvaltoimeid: vererõhu langus, peavalud, lihaste nõrkus, iiveldus, kõhukinnisus. Ravimite pidev kasutamine 2-3 kuud viib tolerantsuse tekkeni.
Bradükardiaga stenokardia korral kasutage efedriini derivaati - OXYPHEDRIIN (ildamen, MYOPHEDRINE; tabletid 0,016). Ravimil on osaline agonistlik toime südame beeta-1 retseptorite suhtes, sellel on otsene koronaare laiendav toime ja see suurendab müokardi kontraktiilsust ilma hapnikuvajadust liigselt suurendamata. Teine sarnane kodumaal toodetud ravim NONACHLAZINE on saadaval tablettidena 0,03 - fenotiasiini derivaat. Ravimil on positiivne mõju inotroopne toime ja vähendab koronaararterite toonust.
Stenokardiaga patsientide ravis kasutatakse ka sellist ravimit nagu dipüridamool (kellad), pürimidiini derivaat. See ravim toimib vere mikrotsirkulatsioonile väikestes veresoontes, takistades trombotsüütide agregatsiooni, suurendab tagatiste arvu ja kollateraalse verevoolu intensiivsust, kuid võib põhjustada "varastamise" sümptomit, eriti kui intravenoosne manustamine raske koronaararteri ateroskleroosiga patsientidel, kuna ravim põhjustab nende veresoonte laienemist, mida skleroos ei mõjuta. Teisest küljest on see ravim näidustatud patsientidele, kellel on stenokardia ja erinevatel põhjustel suurenenud vere hüübivus.
Sellistel toodetel nagu validool on refleksi tüüpi toime. See ravim sisaldab mentooli (25% mentooli lahus isovaleriinhappe mentoolestris). See on nõrk stenokardiavastane aine ja on rahustav toime ja mõõdukas refleksvasodilataatorefekt. Näidustatud stenokardia kergete vormide korral.
Pilet 10
Iga ravim peab enne praktilises meditsiinis kasutama hakkamist läbima teatud uuringu- ja registreerimisprotseduuri, mis ühelt poolt tagaks ravimi efektiivsuse antud patoloogia ravis, teisalt aga selle ohutust.
Ravimi uurimine jaguneb kaheks etapiks: prekliiniline ja kliiniline.
Prekliinilises staadiumis luuakse ravimaine ja ravimit testitakse loomade peal, et määrata ravimi farmakoloogiline profiil, määrata äge ja krooniline toksilisus, teratogeenne (järglaste mittepärilikud defektid), mutageensed (pärilikud defektid järglastel). järglastele) ja kantserogeenset toimet (raku kasvaja transformatsioon). Kliinilised uuringud viiakse läbi vabatahtlikega ja need on jagatud kolme faasi. Esimene etapp viiakse läbi väikese kogusega terved inimesed ja aitab määrata ravimi ohutust. Teine faas viiakse läbi piiratud arvul patsientidel (100-300 inimest). Määratakse kindlaks haige inimese terapeutiliste annuste taluvus ja eeldatavad kõrvaltoimed. Kolmas faas viiakse läbi suurele hulgale patsientidele (vähemalt 1000-5000 inimest). Määrake raskusaste terapeutiline toime, selgitage välja soovimatud mõjud. Uuringus paralleelselt uuritavat ravimit kasutava rühmaga värvatakse rühm, kes saab standardset võrdlusravimit (positiivne kontroll) või mitteaktiivset ravimit, mis jäljendab pealiskaudselt uuritavat ravimit (platseebokontroll). See on vajalik selleks, et selle ravimiga ravimisel välistada enesesugestiooni element. Pealegi ei pruugi mitte ainult patsient ise, vaid ka arst ega isegi uuringu juht teada, kas patsient võtab kontrollravimit või uut ravimit. Paralleelselt uue ravimi müügi algusega korraldab farmaatsiakontsern kliiniliste uuringute neljandat etappi (turustamisjärgsed uuringud). Selle etapi eesmärk on tuvastada ravimi haruldased, kuid potentsiaalselt ohtlikud kõrvaltoimed. Selles etapis osalevad kõik arstid, kes ravimi välja kirjutavad, ja patsient, kes seda kasutab. Kui avastatakse tõsiseid puudusi, võib probleem ravimi tagasi kutsuda. Üldiselt võtab uue ravimi väljatöötamise protsess 5–15 aastat.
Kliiniliste uuringute käigus suhtlemise ja koostöö intensiivsus valdkonna spetsialistide vahel fundamentaal- ja kliiniline farmakoloogia, toksikoloogia, kliiniline meditsiin, geneetika, molekulaarbioloogia, keemia ja biotehnoloogia.
Farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi parameetreid hakati määrama nii prekliinilise farmakoloogilise kui ka staadiumis. toksikoloogilised uuringud ja kliiniliste uuringute etapis. Annuste valikul hakati lähtuma ravimite ja nende metaboliitide kontsentratsioonide hindamisest organismis. Toksikoloogia arsenali kuuluvad uuringud in vitro ja katseid transgeensete loomadega, mis võimaldas tuua haigusmudeleid tegelikele lähemale olemasolevad haigused inimene.
Kodumaised teadlased andsid suure panuse farmakoloogia arengusse. Ivan Petrovitš Pavlov (1849 - 1936) juhtis S. P. Botkini (1879 - 1890) kliiniku eksperimentaallaborit, Peterburi sõjaväemeditsiini akadeemia farmakoloogia osakonda (1890 -1895). Enne seda, 1890. aastal, valiti ta keiserliku Tomski ülikooli farmakoloogiaosakonna juhatajaks. I. P. Pavlovi tegevust farmakoloogina eristas laiaulatuslik teaduslik ulatus, suurepärane eksperimentide ülesehitus ja sügav füsioloogiline analüüs
farmakoloogilised andmed. Füsioloogilised meetodid, mille lõi I. P. Pavlov, võimaldas õppida terapeutiline toime südameglükosiidid (maikelluke, adonis, hellebore) südamele ja vereringele, määravad kindlaks antipüriini püriinivastase toime mehhanismi, uurivad alkaloidide (pilokarpiin, nikotiin, atropiin, morfiin), hapete, leeliste ja kibedate mõju seedimist.
I. P. Pavlovi teadusliku loovuse geniaalseks kulminatsiooniks oli tema töö kõrgkoolide füsioloogia ja farmakoloogia alal. närviline tegevus. Konditsioneeritud reflekside meetodi abil avastati esimest korda etüülalkoholi, bromiidide ja kofeiini toimemehhanism kesknärvisüsteemile. 1904. aastal uuris I.P. Pavlovale anti Nobeli preemia.
Nikolai Pavlovitš Kravkov (1865 - 1924) - üldiselt tunnustatud asutaja moodne lava kodumaise farmakoloogia areng, suure teaduskooli looja, Sõjaväemeditsiini Akadeemia osakonnajuhataja (1899 - 1924). Ta avas farmakoloogias uue eksperimentaalse patoloogilise suuna, tutvustas isoleeritud elundite meetodit eksperimentaalsesse praktikasse, pakkus välja ja viis koos kirurgi S. P. Fedoroviga kliinikus läbi intravenoosse anesteesia hedonaaliga. N. P. Kravkov on kodumaise tööstusliku toksikoloogia, evolutsioonilise ja võrdleva farmakoloogia rajaja, ta oli esimene, kes uuris ravimite mõju endokriinsüsteem. N. P. Kravkovi kaheköiteline juhend "Fundamentals of Farmakology" ilmus 14 korda. Silmapaistva teadlase mälestuseks asutati auhind ja medal tööde eest, mis andsid olulise panuse farmakoloogia arengusse.
Dirigeerisid N. P. Kravkovi õpilased Sergei Viktorovitš Anitškov (1892 - 1981) ja Vassili Vassiljevitš Zakusov (1903-1986). alusuuringud sünaptotroopsed ained ja ravimid, mis reguleerivad kesknärvisüsteemi funktsioone.
Progressiivsed suunad farmakoloogias lõi M. P. Nikolajev (ta uuris ravimite mõju haigustele südame-veresoonkonna süsteemist), V.I Skvortsov (õppis sünaptotroopsete ja unerohud), N. V. Veršinin (soovitatud meditsiinipraktika Siberi ettevalmistused ravimtaimed ja poolsünteetiline vasakule pöörav kamper), A. I. Cherkes (südameglükosiidide toksikoloogia ja biokeemilise farmakoloogia põhitööde autor), N. V. Lazarev (ravimite mõju hindamiseks välja töötatud haigusmudelid, tööstusliku toksikoloogia valdkonna suurspetsialist), A. V. Waldman (tõhusate psühhotroopsete ravimite looja), M. D. Mashkovsky (originaalsete antidepressantide looja, populaarse farmakoteraapia juhendi autor arstidele), E. M. Dumenova (loodud. tõhusad vahendid epilepsia raviks), A. S. Saratikov (kliinikule soovitatakse kamforpreparaadid, psühhostimulandid-adaptogeenid, hepatotroopsed ained, interferooni indutseerijad).
- Palved hooruse vastu Kellele perekonnas hooruse vastu palvetada
- Kirjandusõhtu "Marina Ivanovna Tsvejeva elu ja looming" Tsvetajevale pühendatud kirjandusõhtu raamatukogus
- Kehtetuks tunnistatud tegevuslubadega kindlustusseltsid Kas kindlustusseltsil on tegevusluba?
- Hai või krokodilli hambast valmistatud amuleti jõud Millest on valmistatud kihva ripats?