AT1 angiotensiini retseptori blokaatorid. Kandesartaan – pikatoimeline AT1-angiotensiini retseptori blokaator: farmakoloogilised omadused ja kliinilise kasutamise kogemus D.V.
19. sajandi viimastel aastakümnetel saadi veenvaid tõendeid selle kohta, et reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) suurenenud aktiivsus vereringes ja eriti kudedes mängib rolli oluline roll patogeneesis mitte ainult renovaskulaarse hüpertensiooni ja hüpertensioon(HB), aga ka krooniline südamepuudulikkus (CHF) ja diabeetiline nefropaatia. Mõnede tähelepanekute kohaselt on kõrge reniini aktiivsus ja kõrgendatud tasemed Angiotensiin II tase vereplasmas on ebasoodsa prognoosi näitaja nii hüpertensiooniga patsientidel kui ka CHF-ga patsientidel. Eelkõige on M. Aldermani jt arvutuste kohaselt kõrge reniini aktiivsusega vereplasmas hüpertensiooniga patsientidel müokardiinfarkti tekkerisk peaaegu 4 korda suurem kui madala reniini aktiivsusega patsientidel. E. Roig et al. näitas, et CHF-iga patsientidel, keda raviti angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (ACEI), viitab teise RAS-i aktivatsiooni markeri, angiotensiin II kõrgenenud tase halvale prognoosile.
Kuni viimase ajani kasutati RAS-i suurenenud aktiivsuse pärssimiseks hüpertensiooni korral kolme ravimirühma – sümpatolüütikume, nagu reserpiin, tsentraalsete 2-adrenergiliste retseptorite agoniste ja beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoreid.
1982. aastal leidsid Jaapani teadlased Y. Furukawa jt. näitas, et imidasooli derivaadid võivad toimida angiotensiin II survestava toime antagonistidena. 80ndate lõpus - eelmise sajandi 90ndate alguses sünteesisid nad ravimid, millel on selektiivsem ja spetsiifilisem mõju RAS-i aktiveerimise mõjudele. Need on AT-angiotensiini 1. tüüpi retseptori blokaatorid, mis toimivad angiotensiin II antagonistidena AT1 retseptorite suhtes, mis vahendavad RAS-i aktivatsiooni peamisi kardiovaskulaarseid ja neerude mõjusid.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on mitmeid olulisi eeliseid AKE inhibiitorid, mis muudavad nende kasutamise hüpertensiooni ravis paljulubavaks.
Esiteks on AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid tõhusamad kui AKE inhibiitorid RAS-i aktiveerimise kardiovaskulaarsete ja neerude mõjude pärssimisel. Tõepoolest, erinevalt AKE inhibiitoritest, mis toimivad ainult ühel RAS-i peamise efektorpeptiidi - angiotensiin II moodustumise radadest, toimivad nad angiotensiin II antagonistidena, sõltumata angiotensiin II moodustumise viisist.
Teiseks on AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite toime spetsiifilisem kui AKE inhibiitorite toime. Tõepoolest, erinevalt ACEI-dest ei mõjuta AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid teiste neurohumoraalsete süsteemide aktiivsust, mis on seotud ACEI-dele iseloomulike kõrvaltoimetega, nagu kuiv köha ja angioödeem.
Esimene suukaudsel manustamisel efektiivne AT1-angiotensiini retseptori blokaator on losartaan, mis sünteesiti aastal 1988. Eelmise sajandi 90ndatel töötati välja teised AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid, mis erinevad losartaanist oma keemilise struktuuri, farmakokineetika ja omaduste poolest. , mis kõige tähtsam, pikaajalisem tegevus.
Blokaatorite toimemehhanismid ja farmakoloogiline toime
AT1-angiotensiini retseptorid
Antihüpertensiivse toime alus ja teised farmakoloogilised toimed AT1-angiotensiini retseptorite blokaatoritel on mitu mehhanismi - üks otsene ja vähemalt kaks kaudset (vahendatud).
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite antihüpertensiivse toime otsene mehhanism on seotud angiotensiin II toime nõrgenemisega, mida vahendavad AT1-angiotensiini retseptorid. Blokeerides AT1 retseptoreid, vähendavad AT1 angiotensiini blokaatorid angiotensiin II põhjustatud arteriaalset vasokonstriktsiooni, vähendavad suurenenud hüdraulilist rõhku neerude glomerulites ning vähendavad ka vasokonstriktorite ja antinatriureetiliste ainete, nagu aldosterooni, arginiini vasopressiini, endoteliin-1 ja norepinefriini sekretsiooni. Kell pikaajaline kasutamine AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid nõrgendavad angiotensiin II, aga ka aldosterooni, arginiini vasopressiini, endoteliin-1 ja norepinefriini proliferatiivset toimet kardiomüotsüütidele ja silelihasrakud veresoonte seinad, samuti fibroblastid ja mesangiaalrakud.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite farmakoloogilise toime kaudsed mehhanismid on seotud RAS-i reaktiivse hüperaktivatsiooniga AT1 retseptori blokaadi tingimustes, mis põhjustab eelkõige kõrgharidus angiotensiin II ja angiotensiin-(1-7). Need RAS-i efektorpeptiidid põhjustavad AT1 retseptori blokaadi tingimustes AT2 ja ATX retseptorite täiendavat stimuleerimist. Hüpertensiooni korral on kasulikud vähemalt angiotensiin II ja angiotensiin-(1-7) toimed, nagu arteriaalne vasodilatatsioon, natriurees ja antiproliferatiivne toime, mida vahendavad AT2 ja ATX angiotensiini retseptorid.
Neerudes on AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite toime kasulik, mis on seotud nii AT1 retseptorite blokeerimise kui ka AT2 retseptorite stimuleerimisega. Seega põhjustab AT1-angiotensiini retseptorite blokeerimine neeruglomerulite eferentsetes (eferentsetes) arterioolides hüdraulilise rõhu langust neis ja AT2 retseptorite stimuleerimist neeruglomerulite aferentsetes (aferentsetes) ja eferentsetes (eferentsetes) arterioolides. sellega kaasneb efektiivse neeruplasma voolu suurenemine.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on võimelised tungima läbi hematoentsefaalbarjääri ja pärssida sümpaatiliste neuronite presünaptiliste AT1 retseptorite aktiivsust, mis reguleerivad positiivse tagasiside mehhanismi kaudu norepinefriini vabanemist sünaptilisse pilusse.
Selle võime määravad suuresti AT1 blokaatorite lipofiilsed omadused. Näiteks tungivad tugevamalt lipofiilsed AT1 blokaatorid kandesartaan ja telmisartaan läbi hematoentsefaalbarjääri kergemini kui vähem lipofiilsed ravimid nagu losartaan ja irbesartaan. Tänu oma võimele tungida ajju, võivad need AT1 blokaatorid süsteemselt manustatuna nõrgendada ajuvatsakestesse manustatud angiotensiin II survet avaldavat toimet. Samal ajal suurendavad need lipofiilsed AT1 blokaatorid kaudselt AT2 angiotensiini retseptorite stimuleerimist angiotensiin II poolt, mis moodustub ajus AT1 retseptorite blokeerimise tingimustes. Eeldatakse, et AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite tserebroprotektiivse toime aluseks on AT2 retseptorite stimuleerimine, mis avaldub eksperimentaalselt isheemilistes tingimustes.
Seega on AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel mitmesuguseid kaitsvaid toimeid – seoses neerude, südame, aju ja veresoontega. Need AT1 blokaatorite organoprotektiivsed toimed on seotud nii AT1 retseptorite blokeerimisega kui ka AT2 retseptorite ja ATX retseptorite stimuleerimisega.
Kandesartaani farmakokineetika tunnused
Kandesartaantsileksetiil, nagu ka esimene AT1-angiotensiini retseptori blokaator losartaan, on keemilise struktuuri järgi tetrasooli bifenüülderivaat, kuid sellel on kõrgem lipofiilsus. Eeldatakse, et kandesartaan võib oma kõrge lipofiilsuse tõttu kergesti kudedesse tungida ja nõrgendada mitte ainult ringleva, vaid ka kudede (kohaliku) RAS-i aktiveerimise mõju.
Erinevalt losartaanist on kandesartaantsileksetiil eelravim. Pärast kandesartaantsileksetiili (TCV-116) suukaudset manustamist veres praktiliselt ei tuvastata, kuna imendumise ajal seedetrakti deesterdamise tulemusena muudetakse see peaaegu täielikult aktiivseks AT1-angiotensiini retseptori blokaatoriks kandesartaaniks (CV-11974).
Kandesartaan on väga selektiivne ja tugev AT1-angiotensiini retseptori blokaator pika näitlejatööga. Kandesartaani AT1 selektiivsus on suurem kui 10 000:1, mis on suurem kui losartaanil (1000:1), telmisartaanil (3000:1) ja irbesartaanil (>1000:1).
Kandesartaani afiinsus AT1 retseptorite suhtes on ligikaudu 80 korda kõrgem kui losartaanil, 10 korda kõrgem kui aktiivsel metaboliidil EXP-3174 ja 250 korda kõrgem kui kandesartaantsileksetiilil.
Oma võime poolest tõrjuda välja angiotensiin II ühendusest inimese AT1 retseptoritega, on kandesartaan parem kui teised AT1 angiotensiini retseptori blokaatorid. Angiotensiin II väljatõrjumise tugevus erinevates AT1 blokaatorites väheneb järgmises järjestuses: kandesartaan> EXP-3174> irbesartaan> losartaan.
Kandesartaan seondub tugevalt AT1 retseptoritega ja dissotsieerub aeglaselt nende ühendusest. Liigne angiotensiin II ei saa kandesartaani AT1 retseptoritega seondumisest välja tõrjuda. See viitab sellele, et kandesartaan, nagu valsartaan ja irbesartaan, põhjustab AT1 retseptorite pöördumatut (pöördumatut) blokaadi. Kandesartaani aeglane dissotsiatsioon retseptoritega seondumisest soodustab selle akumuleerumist keskkonda ja taasseondumist AT1 retseptoritega.
Kandesartaani seondumise tugevus AT1-angiotensiini retseptoritega, aeglane dissotsiatsioon nendega ühendusest ja taasseondumine selgitavad, miks kandesartaanil on tugevam ja pikaajalisem antihüpertensiivne toime kui losartaanil, valsartaanil ja irbesartaanil, mis kestab 36-48 tundi.
Suukaudsel manustamisel on kandesartaani biosaadavus vahemikus 34–56%, keskmiselt 42%. Kandesartaani biosaadavus ei muutu ühine vastuvõtt koos toiduga ja suureneb (20%) kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga. Kandesartaani plasmakontsentratsioon saavutab maksimumi 3-5 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Rohkem kui 99% kandesartaanist ringleb veres koos valkudega.
Kandesartaani poolväärtusaeg vereplasmas on keskmiselt 9 tundi (vahemikus 8 kuni 13 tundi), mis on pikem kui losartaanil ja selle aktiivsel metaboliidil EXP-3174, samuti kui kandesartaantsileksetiil (3,5...4 tundi). Eakatel inimestel on kandesartaani poolväärtusaeg ligikaudu 2-3 korda pikem kui noortel. Kandesartaani kuhjumist eakatel siiski ei esine.
Kandesartaan eritub veresoonte seinast aeglasemalt kui vereplasmast, mis on tingitud selle väga kõrgest lipofiilsusest ja tugevast seondumisest AT1 retseptoritega. Kandesartaani püsivus veresoonte sein seletab selle pikemat antihüpertensiivset toimet (rohkem kui 24–36 tundi), kui võiks eeldada, arvestades selle poolestusaja väärtust vereplasmas.
Kandesartaan eritub organismist valdavalt muutumatul kujul, suurem osa (60...70%) neerude kaudu ja ülejäänu (20...40%) sapiga. Väikese osa kandesartaanist inaktiveerivad maksa tsütokroom ensüümid tsütokroom P-450 (2C9), mille tulemusena moodustub inaktiivne metaboliit CV-15959, mis eritub uriini ja sapiga. Seetõttu erinevalt losartaanist ei muutu kandesartaani farmakokineetika pikaajalisel manustamisel enamikul maksatsirroosiga patsientidel ega ka ühine kasutamine tsütokroom maksaensüümide indutseerijate või inhibiitoritega. Ainult raske maksa-neerupuudulikkusega patsientidel on soovitatav kandesartaani algannust poole võrra vähendada (4 mg-ni). Kell neerupuudulikkus Kandesartaani kliirens aeglustub, kuid ravimi annust on vaja vähendada ainult raske neerupuudulikkusega patsientidel.
Kandesartaani kõrvaltoimed ja talutavus
Mitmetes platseebokontrollitud uuringutes on hinnatud kandesartaani talutavust annustes 4 kuni 16 mg/päevas. hüpertensiooniga patsientidel. Vastavalt kokkuvõtlikele andmetele 1724 hüpertensiooniga patsiendi kohta on üldine esinemissagedus kõrvaltoimed oli sarnane kandesartaaniga ravitud patsientidel (34,9%) ja platseebot saanud patsientidel (33,5%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu(10% kandesartaani ja 10% platseebo puhul), pearinglus ja nõrkus. Köha, mis on AKE inhibiitoritele iseloomulik kõrvaltoime, esines kandesartaaniga ravitud patsientidel (1,6%) ja platseebot saanud patsientidel (1,1%) võrdse sagedusega. Lõpetage õppimine, sest kõrvalmõjud esines suuremal arvul platseebot saanud patsientidel (2,6%) võrreldes kandesartaaniga ravitud patsientidega (2,4%). Kandesartaani ärajätmise sagedus ei sõltunud selle annusest ja oli vastavalt 1,6, 2,2 ja 1,6%, kui ravimit määrati annuses 4, 8 ja 16 mg/päevas. See näitab, et kandesartaan on veidi paremini talutav kui platseebo, kuna erinevalt platseebost on sellel antihüpertensiivne toime.
Mitmed võrdlevad uuringud on näidanud, et AT1 blokaatorid on palju paremini talutavad kui teised antihüpertensiivsete ravimite klassid, kusjuures köha ja muude kõrvaltoimete esinemissagedus on väike. Näiteks 12-nädalane võrdlev uuring näitas rohkem madal sagedus kõrvaltoimed hüpertensiooniga naistel, kui neid raviti AT1 blokaatori kandesartaaniga, võrreldes AKE inhibiitori enalapriili ja diureetikumi hüdroklorotiasiidiga (tabel 1). Eelkõige esines köha kandesartaani ja hüdroklorotiasiidiga ravi ajal oluliselt vähem kui enalapriiliga ravi ajal (vastavalt 2 ja 4% versus 13%; p)<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).
Järelikult on hüpertensiooniga naistel AT1 retseptori blokaatori kandesartaan talutavus selgelt parem kui AKE inhibiitor enalapriil ja tiasiiddiureetikum hüdroklorotiasiid. Eelkõige esineb kandesartaanravi ajal köha palju harvemini kui AKE inhibiitori enalapriiliga ravi ajal ja isegi kui ravi ajal hüdroklorotiasiidiga.
Suur kliiniline tähtsus on asjaolul, et kandesartaan, nagu ka teised AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid, millel on sama antihüpertensiivne toime, on palju paremini talutav kui AKE inhibiitorid. Seega ei leitud platseebokontrolliga uuringus, milles võrreldi kandesartaani ja enalapriili, olulisi erinevusi ravimite antihüpertensiivses efektiivsuses, kuid kandesartaanravi ajal esines kõrvaltoimeid oluliselt harvemini kui enalapriili ravi ajal (11,3% versus 23,5%). ja mitte oluliselt harvemini kui platseeboga (11,3% vs. 15,9%). Enalapriili kasutamine tuli köha tõttu katkestada 3,7% patsientidest, kuid mitte ühelgi kandesartaani saanud patsientidel.
Kandesartaani ja kaltsiumi antagonisti amlodipiini võrdlemisel ei leitud olulisi erinevusi ei antihüpertensiivses efektiivsuses ega kõrvaltoimete esinemissageduses.
Arvestades, et naistel esineb AKE-ravi ajal köha sagedamini kui meestel, viitavad need andmed sellele, et naistel võib hüpertensiooni esmaseks raviks olla parem kasutada AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid, mitte ACEI-sid või tiasiiddiureetikume.
Kandesartaani kasutamine, nagu ka teised AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid, võib olla paljutõotav samadel näidustustel, mille puhul praegu kasutatakse AKE inhibiitoreid, nimelt: südamepuudulikkus, diabeetiline nefropaatia ja mittediabeetiline neeruhaigus.
Kandesartaani kasutamise kogemus hüpertensiooni ravis
Lisaks suurepärasele talutavusele on kandesartaanil, nagu ka teistel AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel, kõrge antihüpertensiivne toime. Suured platseebokontrolliga ja võrdlevad uuringud on näidanud, et kerge ja mõõduka hüpertensiooni vormiga patsientidel kandesartaani annuses 4...16 mg/päevas. monoteraapiana määratuna vähendab see oluliselt süstoolset vererõhku (SBP) ja diastoolset vererõhku (DBP) - keskmiselt 6-16,9/4-10,3 mm Hg. Art. võrreldes algtasemega.
Kandesartaani antihüpertensiivne toime ilmneb pärast esimest ravinädalat ja tugevneb järgmisel nädalal. Ligikaudu 2/3 ravimi täielikust antihüpertensiivsest toimest saavutatakse 1. ravinädala jooksul, 80 ja 90% - 2 ja 4 nädala pärast. ravi vastavalt.
Erinevalt losartaanist ja mõnest teisest AT1-angiotensiini retseptori blokaatorist sõltub kandesartaani antihüpertensiivse toime raskus selgelt ravimi annusest. Üks uuring näitas, et pärast platseeboefektiga kohandamist vähenes DBP keskmiselt 4 mmHg. Art. 24 tundi pärast kandesartaani võtmist annuses 4 mg/päevas, 6 mmHg võrra. Art. pärast ravimi võtmist annuses 8 mg päevas. ja 7,8 mm Hg võrra. Art. annuses 16 mg päevas.
Kandesartaani oluliseks eeliseks on selle võime üks kord päevas manustatuna tõhusalt alandada vererõhku enam kui 24 tunniks ja vältida vererõhu tõusu varajastel hommikutundidel. Kandesartaani suukaudsel manustamisel ööpäevases annuses 16 mg kestab selle antihüpertensiivne toime kuni 36-48 tundi.
Teadaolevalt on viimastel aastatel ravimite antihüpertensiivse toime kestuse ja ühtluse objektiivseks hindamiseks kasutatud jääk(lõpliku) efekti ja suurima (tipp)efekti suhet. Arvatakse, et uute antihüpertensiivsete ravimite jääk- ja suurima efekti (RE/NE) suhe peaks olema vähemalt 50% (või 0,50). P. Meredithi sõnul peaks ideaalis OE/NE suhe ületama 60%. Mida lähemal on TE/NE suhe 100%-le (ehk 1,00), seda ühtlasem on ravimi antihüpertensiivne toime päeva jooksul ja seega ka väiksem vererõhu varieeruvus, mis on teadaolevalt üheks arengu riskiteguriks. kardiovaskulaarsetest tüsistustest.
Kontrollitud uuringute kokkuvõtlike andmete kohaselt on kandesartaani DBP TE/NE suhte keskmised väärtused 100% lähedal, mis on oluliselt kõrgem kui losartaanil (60-70%) ja valsartaanil (65-70%). , irbesartaan (55–77%) ja eprosartaan (70–90%).
See näitab, et kandesartaan tagab ühtlasema vererõhu languse kogu päeva jooksul kui losartaan ja enamik teisi AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid.
Kandesartaan alandab võrdselt vererõhku nii meestel kui naistel, keskealistel ja eakatel patsientidel ning sõltumata suhkurtõve (DM) ja rasvumise olemasolust või puudumisest. Kandesartaan annab 8–16 mg ööpäevase annuse korral hea antihüpertensiivse toime 55–70% patsientidest. Tiasiiddiureetikumid ja kaltsiumi antagonistid tugevdavad kandesartaani, aga ka teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite antihüpertensiivset toimet.
Pikaajalisel kasutamisel põhjustab kandesartaan hüpertensiooniga patsientidel vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) pöördumise. LVH regressiooniga kaasneb selle diastoolse funktsiooni paranemine.
Võrdlev randomiseeritud CATCH-uuring näitas, et AT1-angiotensiini retseptori blokaator kandesartaan ja AKE inhibiitor enalapriil põhjustasid hüpertensiooniga patsientidel võrdselt LVH regressiooni. See annab aluse pidada kandesartaani esmavaliku ravimiks hüpertensiooni pikaajaliseks raviks LVH-ga patsientidel.
Selle sajandi alguses viidi lõpule mitmed mahukad kontrollitud uuringud, mis andsid selge vastuse küsimusele, kas AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on võimelised pärssima II tüüpi diabeedi teket.Kõige veenvamad tõendid AT1- angiotensiini retseptorite antidiabetogeense toime kohta. Angiotensiini retseptori blokaatorid saadi randomiseeritud uuringutes ALPINE (2003), SCOPE (2003) ja CHARM (2003), milles hinnati kandesartaani pikaajalist toimet (tabel 2).
Väikeses 1-aastases randomiseeritud ALPINE uuringus said 392 hüpertensiivset patsienti (keskmine vanus 55 aastat) kas kandesartaani (± kaltsiumi antagonist felodipiin) või hüdroklorotiasiidi (± adrenergiline blokaator atenolool). Antihüpertensiivse ravi raskusaste rühmade vahel ei erinenud. Diureetikumi saanud patsientide rühmas tekkis aga 8 uut diabeedijuhtu, kandesartaani saanud patsientide hulgas aga ainult 1 juhtu (p = 0,030). Metaboolne sündroom diagnoositi 18 patsiendil, kes said diureetikumi, kuid ainult 5 patsiendil, kes said kandesartaani (p = 0,007) (vt tabel 2).
Uuringu ALPINE julgustavaid tulemusi kinnitasid andmed, mis saadi kahes suures randomiseeritud uuringus SCOPE ja CHARM. Näiteks platseebokontrolliga uuringus SCOPE eakatel hüpertensiooniga patsientidel (keskmine vanus 76 aastat) leiti kandesartaaniga (annuses) ravimisel II tüüpi diabeedi riski oluline, kuid statistiliselt ebaoluline vähenemine (20%). 8 mg/päevas) võrreldes kontrollrühmaga. Võib oletada, et see on tingitud asjaolust, et kandesartaani määrati suhteliselt väikeses annuses või et eakatel patsientidel on kandesartaani diabeedivastane toime vähem väljendunud. See soovitus on kooskõlas platseebokontrolliga CHARM-uuringu tulemustega.
Suures CHARM-i uurimisprogrammis võrreldi kandesartaani platseeboga 7599 CHF erineva vormiga patsiendil (keskmine vanus 66 aastat). Kandesartaani määrati annuses kuni 32 mg päevas. Vaatluse kestus oli üle 3 aasta. Diabeedita patsientidel vähenes kandesartaanravi mõjul selle esinemise tõenäosus vaatlusperioodil oluliselt (22%). Täiendav analüüs näitas, et kandesartaanil oli erinev mõju uute diabeedijuhtude esinemissagedusele CHF-iga patsientide eri kategooriates, kes said erinevat ravi.
Seega ei tuvastatud kandesartaani diabeedivastast toimet CHARM-Added'is, kus AKE-ravile lisati kandesartaan või platseebo. See viitab sellele, et AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid ja AKE inhibiitorid mõjutavad samu 2. tüüpi diabeedi patogeneetilisi mehhanisme, mistõttu kandesartaani lisamine AKE inhibiitoritele ei vähenda CHF-iga patsientidel uute diabeedijuhtude tekke tõenäosust.
Teine asi on juhul, kui AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid määratakse patsientidele, kes ei saa AKE inhibiitoreid. Sellistel juhtudel avaldab kandesartaan oma diabeedivastast toimet, vähendades diabeedi tekke tõenäosust 21% võrra CHARM-Alternative uuringus ja 40% võrra CHARM-Preservedi uuringus (vt tabel 2).
Huvitavad on analüüsi tulemused, mis käsitlevad kandesartaani mõju CHF-iga patsientide diabeedi tekkeriskile CHARM-i uurimisprogrammis, sõltuvalt muudest teguritest. Selgus, et kandesartaani diabeedivastane toime nõrgeneb vanuse kasvades ning on 75-aastastel ja vanematel patsientidel praktiliselt tuvastamatu. Kandesartaan vähendab diabeedi tekke tõenäosust CHF II funktsionaalse klassi (FC) patsientidel, kuid ei mõjuta seda CHF III FC patsientidel. See võib olla tingitud asjaolust, et FC III kroonilise südamepuudulikkusega patsiendid saavad suurema tõenäosusega AKE inhibiitoreid ja diureetikume, mis nõrgendavad kandesartaani antidiabetogeenset toimet.
Seega on tõendeid selle kohta, et AT1-angiotensiini retseptori blokaator kandesartaan on võimeline ennetama diabeedi teket (ja võib-olla ka selle progresseerumist) ning seetõttu võib seda pidada esmavaliku ravimiks hüpertensiooni pikaajaliseks raviks metaboolsetel patsientidel. sündroom või diabeet.
Kandesartaanil on kasulik mõju neerufunktsioonile, mida on veenvalt tõestatud eksperimentaalsetes uuringutes. Vaatamata süsteemse vererõhu langusele ei vähene neerude verevool ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus kandesartaanravi ajal ega isegi suurene. Inimestel on ravimi renoprotektiivne toime kõige tugevam diabeetilise nefropaatia korral.
Randomiseeritud CALM-uuringus võrreldi kandesartaani ja lisinopriili toimet neerudele 197 mikroalbuminuuria ja hüpertensiooniga II tüüpi diabeediga patsiendil. 12 nädala jooksul. üks pool sai kandesartaani (16 mg päevas) ja teine pool lisinopriili (20 mg päevas). 12 nädala pärast Pärast randomiseerimist lisati 1/3 kandesartaani saanud patsientidest lisinopriilile ja 1/3 lisinopriili saanud patsientidest kandesartaanile. Selle tulemusena sai 12. kuni 24. nädalani 1/3 patsientidest kandesartaani (n=66), teine kolmandik lisinopriili (n=64) ning kolmas kolmandik kandesartaani ja lisinopriili kombinatsiooni (n= 67).
Monoteraapiana määratud kandesartaani ja lisinopriili antihüpertensiivses ja antialbuminuurilises toimes olulisi erinevusi ei esinenud. Samal ajal ilmnes ka kandesartaani ja lisinopriili antihüpertensiivse ja antialbuminuuria toime aditiivsus diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Näiteks patsientidel, kes said kandesartaani ja lisinopriili kombinatsiooni, vähenes DBP keskmiselt 16,3 mm Hg. Art. versus 10,4 mm Hg. Art. ja 10,7 mm Hg. Art. patsientide rühmades, kes said monoteraapiana kandesartaani ja lisinopriili. Albumiini uriiniga eritumise keskmine vähenemine oli 50% pärast kombineeritud ravi, võrreldes 24% ja 39% pärast monoteraapiat kandesartaani ja lisinopriiliga.
Saadud tulemused näitavad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite ja AKE inhibiitorite renoprotektiivsete toimete sama raskusastet. Esmakordselt demonstreeriti diabeediga patsientidel AT1-angiotensiini retseptori blokaatori kandesartaani ja AKE inhibiitori lisinopriili hemodünaamilise ja neerude aditiivset olemust.
Suur randomiseeritud platseebokontrolliga SCOPE uuring näitas kandesartaani võimet ennetada insuldi eakatel hüpertensiooniga patsientidel. Nagu teate, hõlmas SCOPE uuringus 4973 70-aastast ja vanemat meest ja naist, kellest pooltele määrati kandesartaan. Kõigil patsientidel kasutati vererõhu kontrolli all hoidmiseks teisi antihüpertensiivseid ravimeid, eelkõige pidi eetilistel põhjustel 85% platseeborühma patsientidest lisama antihüpertensiivseid ravimeid (kõige sagedamini diureetikume, β-blokaatoreid või kaltsiumi antagoniste). Selle tulemusena selgus, et SCOPE uuringus võrreldi ravi efektiivsust kandesartaani saavate patsientide ja teisi antihüpertensiivseid ravimeid saavate patsientide kontrollrühma vahel. Pärast 3,7-aastast jälgimist kandesartaani saanud patsientide rühmas ei olnud suurte kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus oluliselt (11%) madalam kui platseebot saanud rühmas ja mittesurmaga lõppenud insuldi esinemissagedus oli oluliselt (28%) madalam. p = 0,04). Lisaks esines kandesartaani saavate patsientide seas uute diabeedijuhtude märkimisväärset, kuid statistiliselt ebaolulist vähenemist (20%) (p = 0,09).
Mitmes kontrollitud uuringus on võrreldud kandesartaani ja teiste antihüpertensiivsete ravimite antihüpertensiivset toimet. Need uuringud näitasid, et kandesartaani antihüpertensiivne efektiivsus annuses 4...16 mg/päevas. võrreldav hüdroklorotiasiidiga (12,5-25 mg päevas), enalapriiliga (10-20 mg päevas) ja amlodipiiniga (5 mg päevas).
Platseebokontrolliga võrdlev uuring CANDLE näitas, et kandesartaani annustes 8 ja 16 mg/päevas. põhjustab platseeboga võrreldes märkimisväärset vererõhu langust. DBP ja SBP vähenemise määr patsiendi istuvas asendis 24 tundi pärast 16 mg kandesartaani võtmist on statistiliselt suurem kui pärast 50 mg ja 100 mg losartaani võtmist.
Kandesartaani kõrget antihüpertensiivset efektiivsust hüpertensiooniga naistel demonstreeriti hiljuti suures võrdlevas uuringus. K. Malmquist et al. hindas kandesartaani antihüpertensiivset efektiivsust ja talutavust võrreldes enalapriili ja hüdroklorotiasiidiga 429 naisel. Pärast randomiseerimist jätkasid patsiendid 6 nädalat. sai kandesartaani 8 mg/päevas, enalapriili 10 mg/päevas. või hüdroklorotiasiid 12,5 mg päevas. 6. nädala lõpus lubati ravimite annuseid kahekordistada. Ravi kestis kokku 12 nädalat. Kandesartaani antihüpertensiivne toime oli tugevam kui enalapriili ja hüdroklorotiasiidi toime nii alg- kui ka kahekordsete annuste korral (tabel 3).
Seega ei olnud kandesartaan hüpertensiooniga naistel mitte ainult paremini talutav kui AKE inhibiitor enalapriil ja tiasiiddiureetikum hüdroklorotiasiid, vaid ületas ka nende antihüpertensiivse efektiivsuse. Need andmed näitavad, et kandesartaan ja teised AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid võivad olla naiste hüpertensiooni pikaajalises ravis paljutõotavamad kui tiasiiddiureetikumid või AKE inhibiitorid.
R. Fogari jt. võrreldi nelja AT1 blokaatori – losartaani, valsartaani, irbesartaani ja kandesartaani – antihüpertensiivset efektiivsust 40 kerge ja mõõduka hüpertensiooni vormiga patsiendil. Soovitatava algannuse korral olid valsartaan (80 mg/päevas) ja irbesartaan (150 mg/päevas) efektiivsemad kui losartaan (50 mg/päevas): vererõhu langus keskmiselt 13,8/9,8 ja 14,1/9 võrra. 9 mmHg Art. versus 9,9/6,9 mmHg. Art. Kandesartaanravi ajal (8 mg/päevas) langes vererõhk keskmiselt 10,8/7,9 mm Hg. Art. ja ei erinenud oluliselt teistest uuritud AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritest.
Pärast algannuse kahekordistamist ei täheldatud 4 AT1 blokaatori antihüpertensiivses efektiivsuses olulisi erinevusi. Arvutused näitavad, et AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite ekvipotentsed ööpäevased annused on: 80,2 mg losartaanil, 115,5 mg valsartaanil, 216,6 mg irbesartaanil ja 13,7 mg kandesartaanil. Võrreldes platseeboperioodiga suurenes plasma reniini aktiivsus märkimisväärselt AT1 blokaatoreid saavatel patsientidel ning reniini tase oli kõrgeim kandesartaani võtmise perioodil ja madalaim losartaani võtmise perioodil (vastavalt 248 ± 85 ja 152 ± 53 pg/ml). võrreldes platseeboga 41 ± 16 pg/ml).
Võttes arvesse asjaolu, et reaktiivse hüperrenineemia raskusaste AT1 blokaatoritega ravi ajal peegeldab RAS-i aktiivsuse inhibeerimise astet, kinnitavad saadud andmed kaudselt eksperimentaalsete uuringute tulemusi, mille käigus ilmnes, et kandesartaan seondub tugevamalt AT1 angiotensiini retseptoritega. kauem kui losartaan, valsartaan või irbesartaan.
Seega on uuel AT1-angiotensiini retseptori blokaatoril kandesartaanil väljendunud antihüpertensiivne toime, mis kestab kauem kui 24-36 tundi ega sõltu patsientide soost, vanusest ja kehakaalust. Pikaajalisel kasutamisel põhjustab kandesartaan LVH vastupidist arengut, omab renoprotektiivset toimet ja takistab ajurabanduse teket. Lisaks kõrgele antihüpertensiivsele toimele iseloomustab kandesartaani suurepärane talutavus, mis on aluseks selle laialdasele kasutamisele arteriaalse hüpertensiooni (AH) ravis. CALM-uuringu tulemused annavad lootust, et kandesartaan on kasulik diabeetilise nefropaatia ravis.
Kandesartaani kasutamise kogemus CHF-i ravis
CHF ravi on veel üks paljulubav kandesartaani ja teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise valdkond. Kandesartaani koht tänapäevases südamepuudulikkuse ravis määrati kindlaks 3 randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu käigus, mis viidi läbi suure CHARM-i uurimisprogrammi raames, mille tulemused avaldati hiljuti.
Teadaolevalt viidi CHARM-i uurimisprogrammi (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) raames läbi 3 sõltumatut platseebokontrolliga uuringut: 1) CHARMLisatud uuring - 2548 LV süstoolse vererõhuga patsienti. düsfunktsioon (väljatõmbefraktsioon LV 40%), ACEI saamine piisavas annuses; 2) CHARM-Alternative uuring – 2048 LV süstoolse düsfunktsiooniga patsienti (LV väljutusfraktsioon 40%), kes ei talu AKE inhibiitoreid; 3) CHARM-Preserved uuring – 3023 patsienti säilinud LV süstoolse funktsiooniga (väljatõmbefraktsioon >40%).
Kandesartaani (32 mg/päevas) mõjul vähenes südamepuudulikkusega patsientide suremus oluliselt - keskmiselt 10% (p = 0,032). Suremus kardiovaskulaarsetesse põhjustesse langes samal ajal 13% (p=0,006). Üldise suremuse ja kardiovaskulaarsetest põhjustest tingitud suremuse vähenemine oli eriti oluline LV süstoolse düsfunktsiooniga patsientide seas (vähenemine vastavalt 12% ja 16%).
Esmase tulemusnäitaja (surm kardiovaskulaarsetest põhjustest või CHF-i tõttu haiglaravi) esinemissagedus vähenes CHF-iga patsientidel kandesartaaniga ravimisel keskmiselt 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Praktilise tähtsusega on CHARM-i uurimisprogrammi raames läbi viidud üksikute uuringute tulemuste analüüs. Seega kinnitasid CHARM-Alternative uuringu andmed, et kandesartaani ja teisi AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid võib pidada AKE-inhibiitorite alternatiiviks kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ja neid saab edukalt kasutada ACEI talumatuse korral. CHARM-Preservedi uuring näitas, et kandesartaan ja teised AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid võivad olla kasulikud südamepuudulikkuse ravis patsientidel, kellel on säilinud LV süstoolne funktsioon (väljatõmbefraktsioon >40%).
CHARM-Added uuringu tulemuste analüüsimisel tehti ettepanek, et LV süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud südamepuudulikkusega patsientidel ei oleks kandesartaani lisamisest ACEI-le olulist kasu, kui ACEI maksimaalset annust kasutataks põhiravimina. teraapia. Teisisõnu eeldati, et AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid põhjustavad RAS-i aktiivsuse edasist pärssimist juhtudel, kui seda ei ole võimalik AKE inhibiitorite suhteliselt väikeste annuste tõttu piisavalt alla suruda.
CHARM-Added uuringu tulemuste spetsiaalne analüüs näitas, et see pole nii. Selgus, et LV süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud südamepuudulikkusega patsientidel vähendab kandesartaani lisamine kardiovaskulaarsetest põhjustest põhjustatud surmajuhtumite ja CHF-i tõttu haiglaravi (esmane tulemusnäitaja) koguarvu mitte ainult üldiselt (15%), vaid ka patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid maksimaalsetes soovitatavates annustes (keskmiselt 25%). Kandesartaani lisamine ACEI-le püsis CHF-i kulgemisel isegi patsientidel, kes said lisaks beetablokaatoreid.
Seetõttu on AKE-inhibiitoreid ja beetablokaatoreid saavatel LV süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud südamepuudulikkusega patsientidel kandesartaani (ja ilmselt ka teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite) lisamine mitte ainult ohutu, vaid avaldab soodsat mõju ka kulgemisele ja haiguse tulemus.
Seega saadi CHARM uurimisprojekti raames vaieldamatuid tõendeid selle kohta, et pikatoimeline AT1-angiotensiini retseptori blokaator kandesartaan parandab pikaajalist eluea prognoosi nii südamepuudulikkuse kui ka säilinud LV süstoolse funktsiooniga patsientidel. Ilmselt ei sõltu prognoosi paranemine patsientide soost ja vanusest, CHF etioloogiast ega samaaegsest ravist.
Niisiis on AT1-angiotensiini retseptori blokaatoril kandesartaanil väljendunud antihüpertensiivne toime, mis kestab kauem kui 24–36 tundi ega sõltu patsientide soost, vanusest ja kehakaalust. Pikaajalisel kasutamisel põhjustab kandesartaan LVH vastupidist arengut, omab diabeedivastast ja renoprotektiivset toimet ning takistab ajurabanduse teket. Lisaks kõrgele antihüpertensiivsele toimele iseloomustab kandesartaani suurepärane talutavus, mis on aluseks selle laialdasele kasutamisele hüpertensiooni ravis. Kandesartaani kliinilise kasutamise kogemus näitab lubadust selle kasutamiseks mitte ainult erinevate hüpertensiooni vormide, vaid ka südamepuudulikkuse, diabeetilise nefropaatia ja mittediabeetiliste neeruhaiguste korral.
Ja arteriaalne hüpertensioon (AH) on tänapäeva kardioloogias endiselt pakiline probleem, olles üks peamisi koronaararterite haiguse, südamepuudulikkuse (HF), ajurabanduse, alajäsemete arterite hävitava ateroskleroosi ja kroonilise neerupuudulikkuse riskitegureid. CRF). Täheldati süstoolse hüpertensiooni olulist mõju koronaararterite haigusest tingitud suremusele ja üldisele suremusele.
Hüpertensiooniga patsientidel on suurem risk haigestuda kõikidesse koronaararterite haiguse kliinilistesse vormidesse, sealhulgas stenokardia, müokardiinfarkt, äkksurm ning riski suurenemine on võrdeline hüpertensiooni raskusastmega. Ravi mittesaavate hüpertensioonihaigete oodatav eluiga on 4–16 aastat lühem kui normaalse vererõhuga inimestel. Hüpertensioon on patoloogiline seisund, mille puhul vererõhu tõus ei ole põhjustatud organismi loomulikest vajadustest üheski füsioloogilises olukorras, vaid see on vererõhu regulatsioonisüsteemi tasakaalustamatuse tagajärg. Hüpertensiooni sündroomi iseloomustab kõrgenenud vererõhk (SBP 140 mm Hg, DBP 90 mm Hg, korduvatel mõõtmistel, patsiendil istudes, 1 nädal kuni 6 kuud) ja sihtorganikahjustuse (süda, neerud, aju) kohustuslik areng. , perifeersed veresooned). Framinghami uuringus leiti, et pärast vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) elektrokardiograafiliste tunnuste ilmnemist ulatus 5-aastane suremus 3564-aastastel meestel 35% ja naistel 20%; vanemates vanuserühmades on need näitajad vastavalt 50% ja 35%. Seos LVH elektrokardiograafiliste tunnuste ning ajuinsuldi ja südame paispuudulikkuse tekke vahel on märkimisväärne. LVH on ehhokardiograafiliste kriteeriumide kohaselt seotud surmaohu olulise suurenemisega, olenemata kaasuva koronaararteri haiguse olemasolust või puudumisest. Neeru biopsia proovide histoloogilisel uurimisel leitakse hüpertensiivne angionefroskleroos 48–85% hüpertensiooniga (HD) patsientidest, kellel on mõõdukas neerupuudulikkus ja proteinuuria või ilma selleta.
1/4 patsientidest on terminaalse kroonilise neerupuudulikkuse põhjuseks hüpertensioon. Funktsionaalsed ja struktuursed muutused intratserebraalsetes arterites hüpertensiooniga patsientidel on erinevate neuroloogiliste ja psüühiliste häirete põhjused ning soodustavad insuldi ja mööduvate ajuveresoonkonna häirete teket. Märkimisväärseid edusamme on saavutatud hüpertensiooni tekkeloo uurimisel, millel on suur tähtsus efektiivse patogeneetilise teraapia väljatöötamisel, mille eesmärk on alandada vererõhku, vähendada sihtorganikahjustuse astet ja parandada patsientide pikaajalist prognoosi.
Hüpertensiooni patogenees Hüpertensiooni patogeneesi kohta on palju mõisteid. Enamikul juhtudel esineb hüpertensioon, eriti varases staadiumis, koos sümpatoadrenaalse süsteemi (SAS) väljendunud hüperaktivatsiooniga - hüpersümpatikotooniaga, mis ei ole niivõrd vasomotoorse keskuse „kardiovaskulaarse neuroosi” tagajärg, vaid peegeldab kogu vereringe kohanematust. süsteemi normaalsele füsioloogilisele stressile (füüsiline ja emotsionaalne ). Just hüpersümpatikotoonia käivitab vererõhu taset mõjutavate regulatoorsete häirete kaskaadi: 1. Suurenenud vasaku vatsakese kontraktiilsus ja südame löögisagedus. 2. Stimuleerimine norepinefriini (NA) poolt, mis vabaneb sünaptilisse pilusse, arterioolide silelihasrakkude (SMC) 1-adrenoretseptoritega, mis põhjustab veresoonte toonuse ja perifeerse vaskulaarse resistentsuse tõusu. 3. Neerude JGA stimuleerimine b-adrenergiliste retseptorite kaudu, mis viib reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) aktiveerumiseni: angiotensiin (A)II aitab tõsta veresoonte seina toonust, aldosteroon - naatriumi retentsioon. ja mahulise mahu suurenemine. 4. NA mõjul tekkiv venokonstriktsioon viib venoosse tagasivoolu südamesse, eelkoormuse ja IOC suurenemiseni. Seega suureneb SAS-i hüperaktiveerimise taustal mitmete vererõhu aktiveerimise survemehhanismide aktiivsus.
RAS-i aktiveerimine mängib juhtivat rolli hüpertensiooni ja selle tagajärgede, eriti LVH ja veresoonte seina SMC-de hüpertroofia, vasokonstriktsiooni tekkes. RAS-i toimemehhanisme ja komponente on üksikasjalikult uuritud. Selle põhjal on välja töötatud ja laialdaselt kasutusel ravimid, mis on RAS-i antagonistid (angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) inhibiitorid ja AT 1 angiotensiini retseptori blokaatorid, mis on ülitõhusad ja tunnustatud kui paljulubavad hüpertensiooni ravis. On teada tsirkuleeriva ja lokaalse (koe, teatud organite sees toimiv) RAS olemasolu. RAS-i efektorid, mis interakteeruvad erinevat tüüpi retseptoritega, täidavad surve- ja depressiivseid funktsioone. Ringlev RAS on ensümaatiline-hormonaalne süsteem, mille põhikomponentideks on reniin, angiotensinogeen, angiotensiini peptiidid (AI, AII), ACE ja spetsiifilised angiotensiini peptiidide retseptorid. Ja I I on RAS-i peamine efektorpeptiid vereringes. Kudedes täidavad efektorfunktsioone ka teised peptiidid: A I I I, A IV, A– (1–7). Mitte kõik AII ei moodustu ACE mõjul. Vereringes moodustub suurem osa AII-st ACE mõjul, kuid kudedes tekib osa AII-st AI-st, aga ka otse angiotensinogeenist, ilma reniini ja ACE osaluseta.
Südames, veresoonte seintes ja neerudes mängib kümaas olulist rolli AI muundamisel AII-ks. Ajus moodustub AII AI-st reniini ja ACE toimel ning otse angiotensinogeenist katepsiin G ja toniini toimel.
Reniini süntees neerudes toimub JRA-s, samuti proksimaalsetes neerutuubulites. Reniin vabaneb verre JGA rakkude membraanidel olevate b 1 - ja b 2 -adrenergiliste retseptorite aktiveerimise, neeru glomerulite aferentsete arterioolide rõhu languse, kloriidi ja naatriumi sisalduse vähenemise mõjul. ioonid glomerulaarfiltraadis, Pg, prostatsükliin, paratüreoidhormoon, glükagoon, vasoaktiivne soolepeptiid, AII. Kodade natriureetiline peptiid, lämmastikoksiid, östrogeenid, arginiini vasopressiin, somatostatiin ja suurenenud soola tarbimine pärsivad reniini sekretsiooni. AII pärsib reniini vabanemist negatiivse tagasiside mehhanismi kaudu. Angiotensinogeeni sünteesitakse peamiselt maksas, aga ka ajus, müokardis ja neerudes. See on reniini substraat, mis lõikab dekapeptiidi AI molekuli N-terminaalsest osast. A I interakteerub ACE ja kümaasensüümidega ja teistega, mis katalüüsivad selle muundumist AII-ks ja teisteks angiotensiini peptiidideks. Ja PF on tsinki sisaldav dipeptidüülkarboksüpeptidaas, mis lõikab mitme peptiidi, sealhulgas AI (muudab selle AII-ks) ja bradükiniini N-terminaalsest piirkonnast kaks aminohapet. Lisaks toimub ACE osalusel AIII ja AIV moodustumine AI metabolismi vaheproduktidest. ACE katalüüsib angiotensiini-(1-7), millel on veresooni laiendav ja antiproliferatiivne toime, ja mitmete teiste ühendite, sealhulgas ACTH, luteiniseerivat hormooni vabastava faktori u1092, insuliini b-ahela, enkefaliinide jt inaktiveerimist. Himaas katalüüsib AI muutumist AII-ks kudedes, eriti müokardis, arterite seinas ja neeru parenhüümis. A I I on ringleva RAS-i peamine efektorpeptiid. AII toimel veresoontele on kaks faasi - pressor ja depressor. Esimene tekib interaktsiooni tõttu AT 1- angiotensiini retseptoritega, teine - AT 2- retseptoritega. Depressioonifaasi võimendab ravi angiotensiini retseptori blokaatoritega. A I I I on moodustatud enamasti AII-st. See interakteerub nii AT 1 kui ka AT 2 retseptoritega. AII ja AIII stimuleerivad aldosterooni sünteesi neerupealiste koore glomerulosas. A T1 – angiotensiini retseptori blokaatorid inhibeerivad kõiki AII ja AIII toimeid, mis on põhjustatud interaktsioonist AT 1 retseptoritega.
Põhjustades reaktiivset hüperreneemiat, suurendavad nad AII ja AIII moodustumist. AT 1 retseptorite blokeerimise tingimustes stimuleerib liigne AI I I AT 2 ja AT 3 retseptoreid, põhjustades depressiivset toimet. AIV moodustub AIII-st aminopeptidaaside -N ja -B toimel. Võimalik on ka AIV moodustumine AI-st aminopeptidaaside ja ACE mõjul. AIV võib interakteeruda AT 1– ja AT 2– retseptoritega, samuti AT 4– retseptoritega ajus, neerudes, neerupealistes, veresoontes, sooltes, eesnäärmes, maksas ja südames. AT 4 retseptorid aitavad AIV toime tõttu parandada ajuvereringet. Neerudes aitab AIV nende retseptorite kaudu kaasa verevoolu reguleerimisele ning proksimaalsete neerutuubulite epiteelirakkude ja mesangiaalrakkude funktsioonile. A–(1–7) moodustub AI ja AII hüdrolüüsi tõttu ning toimib lokaalses RAS-is, näiteks ajus, südames ja veresoontes. A–(1–7) omab selgelt stimuleerivat toimet arginiini vasopressiini, nagu AII, sekretsioonile. Kuid erinevalt viimasest ei oma A-1-7 vasokonstriktorit. Süsteemsel manustamisel põhjustab A-1-7 kahefaasilisi vererõhu muutusi – lühiajalist vererõhu tõusu ja sellele järgnevat pikaajalist hüpotensiivset toimet. A–(1–7) hüpotensiivset toimet vahendavad tõenäoliselt vasodilateerivad prostaglandiinid – PgE 2 ja prostatsükliinid.
Neerude veresoonte resistentsus väheneb A–(1–7). Sellel on natriureetiline, antiproliferatiivne ja koronaare laiendav toime. A–(1–7) veresooni laiendav ja natriureetiline toime, mida vahendavad prostaglandiinid, kiniinid ja lämmastikoksiidi, on seletatav selle toimega tundmatutele AT x retseptoritele. Aldosteroon sünteesitakse neerupealiste koore glomerulaarkihi rakkude mitokondrites. Aldosteroon reguleerib rakuvälise vedeliku mahtu, kaaliumi ja naatriumi homöostaasi. See toimib polariseeritud epiteelirakkudes distaalsetes keerdunud tuubulites ja nefronite, käärsoole, higi- ja süljenäärmete kogumiskanalites. Neerudes stimuleerib aldosteroon naatriumipumpa, mis viib läbi naatriumioonide (ja vee) aktiivse tubulaarse reabsorptsiooni ja kaaliumiioonide sekretsiooni. Aldosterooni sisalduse suurenemine vereplasmas soodustab kardiomüotsüütide hüpertroofia teket, fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi suurenemist südames ja arterite seinas ning on müokardi hüpertroofia ja difuusse interstitsiaalse fibroosi, mediaalse tuunika paksenemise põhjus. arterite ja perivaskulaarse fibroosiga südamepuudulikkuse korral.
Aldosteroon põhjustab vererõhu reguleerimise baroretseptorite mehhanismide talitlushäireid ja võimendab NA survestavat toimet. Aldosterooni sekretsiooni reguleerivad RAS, kaaliumiioonid ja ACTH. Aldosteroon suurendab AT 1-angiotensiini retseptorite tihedust südame-veresoonkonna süsteemis ja suurendab RAS-i aktiveerimisega seotud toimet. Kallikreiin-kiniini (KKS) süsteem reguleerib süsteemset vererõhku ja vee-elektrolüütide tasakaalu. Sellel on peamiselt vasodilateeriv ja natriureetiline toime. See süsteem hõlmab kininogeene, plasma ja koe kallikreiine, bradükiniini, B-bradükiniini retseptoreid.
Kallikreiinide mõjul tekivad kininogeenidest kiniinid, mille toimet vahendavad B-bradükiniini retseptorid (B 1 ja B 2). Bradükiniin on KKC peamine efektorpeptiid. Bradükiniini retseptorid vahendavad silelihaste kokkutõmbumist või lõdvestumist, kollageeni sünteesi, veresoonte läbilaskvuse suurenemist, kardioprotektiivset toimet, tsütoprotektiivset toimet, uute kapillaaride moodustumist, lämmastikoksiidi vabanemise stimuleerimist, vere fibrinolüütilise aktiivsuse suurenemist, NA vabanemise pärssimist sümpaatilise närvi otstest. kiudained, katehhoolamiinide sekretsioon neerupealistest, sensoorsete närvikiudude stimulatsioon, elektrolüütide transport soolestikus ja natriurees. Hüpertensiooni ravi Hüpertensiooni ravi eesmärk on minimeerida üldist kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski, mis hõlmab mitte ainult vererõhu taseme korrigeerimist, vaid ka riskitegurite kõrvaldamist ja sihtorganite kahjustuse astme vähendamist. Soovitatav on püüda stabiliseerida vererõhku optimaalsete või normaalsete väärtuste vahemikus. Optimaalne vererõhk kardiovaskulaarsete tüsistuste tekke riski suhtes on alla 140/90 mm Hg, nagu on kindlaks tehtud suurte prospektiivsete uuringutega (Framingham, Chicago, MRFIT) ja see on: SBP w 110–130 mm Hg, DBP w 75 – 80 mmHg Noortel ja keskealistel patsientidel ning suhkurtõvega patsientidel ei tohiks vererõhk ületada optimaalset taset. Kaasaegsed võimalused hüpertensiooni farmakoteraapiaks on suured ja nende raviks kasutatavate ravimite arsenal täieneb pidevalt. Praegu on hüpertensiooni patogeneetilisele ravile võimalik diferentseeritud lähenemine, võttes arvesse riskitegureid, patsientide vanust ja kliinilise kulgemise iseärasusi. Teraapia hõlmab meditsiinilisi ja mittemeditsiinilisi mõjutusmeetodeid.
See hõlmab suitsetamisest loobumist, liigse kehakaalu vähendamist, lauasoola ja alkoholi tarbimise vähendamist, igakülgset toitumise korrigeerimist ja kehalise aktiivsuse suurendamist. Antihüpertensiivse ravi planeerimisel on soovitatav välja kirjutada pikatoimelised ravimid, et saavutada ühekordse annusega 24-tunnine toime, millel on piisav hüpotensiivne toime, kaitsev toime sihtorganitele ja minimaalsed kõrvaltoimed. Nendele nõuetele vastavad mitmed kaasaegsed ravimid, mis on olulised hüpertensiooni ravis. Peamised hüpertensiooni raviks kasutatavad ravimite rühmad: diureetikumid, AKE inhibiitorid, AT 1 retseptori blokaatorid, b-blokaatorid, kaltsiumi antagonistid, a-blokaatorid. AT1 retseptori blokaatoritel on suur tähtsus hüpertensiooni patogeneetilises ravis. AT 1-angiotensiini retseptori blokaatorid on ravimite rühm, mis võimaldab uut lähenemist liigse RAS-i aktiivsuse vähendamisele hüpertensiooni korral. Nendel ravimitel on eelised võrreldes AKE inhibiitoritega, mis pärsivad ainult selle ensüümi toimel moodustunud AII sünteesi, kuid nagu eespool mainitud, on olemas viise AII moodustumiseks kudedes ilma ACE osaluseta. AT 1 retseptori blokaatorid on tõhusad sõltumata AII moodustumise meetodist. Lisaks ei põhjusta need toime suurema spetsiifilisuse ja selektiivsuse tõttu AKE inhibiitoritele iseloomulikke kõrvaltoimeid (köha, angioödeem). AT-retseptorite blokaatorid on selektiivsed ja mitteselektiivsed, olenevalt nende toimest erinevat tüüpi retseptoritele A. Kliinilises praktikas kasutatakse pikatoimelise iseloomuga mittepeptiidse iseloomuga selektiivseid blokaatoreid, mis on efektiivsed suukaudsel manustamisel. Paljudel selle rühma ravimitel on sõltumatu farmakoloogiline toime (valsartaan, irbesartaan), teised omandavad aktiivsuse alles pärast mitmeid muutusi maksas, moodustades metaboliite (losartaan, tasosartaan).
Ravimid jagunevad keemilise struktuuri järgi nelja põhirühma: 1) bifenüültetrasooli derivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan jne; 2) mittebifenüültetrasooli derivaadid: telmisartaan jne; 3) mitte-bifenüül-mittetetrasoolühendid: eprosartaan jne; 4) mitteheterotsüklilised ühendid: valsartaan, fonsartaan jne; AT1 retseptori blokaatorid varieeruvad sõltuvalt interaktsiooni iseloomust retseptoritega; on konkureerivaid (losartaan, eprosartaan) ja mittekonkureerivaid (valsartaan, irbesartaan, kandesartaan) angiotensiini retseptori antagoniste.
AT 1 - angiotensiini retseptori blokaatorite toimemehhanismid ja farmakoloogilised toimed.Angiotensiini retseptori blokaatoritel on otsesed ja kaudsed toimemehhanismid. Otsene mehhanism avaldub AII ja AIII toime nõrgenemises AT 1 retseptorite blokaadi tõttu: väheneb arteriaalne vasokonstriktsioon, hüdrauliline rõhk neerude glomerulites. Aldosterooni, arginiin-vasopressiini, endoteliin-1 ja NA sekretsioon, millel on vasokonstriktor ja antinatriureetiline toime, väheneb.
Ravimite pikaajalisel kasutamisel nõrgeneb AII, aldosterooni, arginiin-vasopressiini, endoteliin-1, norepinefriini proliferatiivne toime kardiomüotsüütidele, veresoonte seina silelihasrakkudele (SMC), fibroblastidele ja mesangiaalrakkudele. Angiotensiini retseptori blokaatorite farmakoloogilise toime kaudsed mehhanismid on seotud RAS-i reaktiivse hüperaktivatsiooniga AT 1 retseptorite blokeerimise tingimustes, mis põhjustab AII, A-1-7, AIII, AIV suurenenud moodustumist. AT 1 retseptorite blokeerimisel põhjustavad need peptiidid AT 2 -, AT 3 -, AT 4 - ja AT x -retseptorite täiendavat stimulatsiooni, soodustades seega arteriaalset vasodilatatsiooni, natriureesi, antiproliferatiivset toimet (sh kardiomüotsüütide hüpertroofia, proliferatsiooni fibroblastide pärssimine), regeneratsiooni. neuronaalsest koest. AT 2 retseptorite stimuleerimine neeru glomerulites suurendab efektiivset neeruplasma voolu. Angiotensiini retseptori blokaatorid tungivad läbi hematoentsefaalbarjääri ja pärsivad sümpaatiliste neuronite presünaptiliste retseptorite aktiivsust, mis reguleerivad positiivse tagasiside mehhanismi kaudu NA vabanemist sünaptilisse pilusse. AT 1 retseptorite blokeerimise tingimustes väheneb NA vabanemine ja postsünaptiliste a1-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine neuronite ja veresoonte seina SMC-de membraanidel, mis aitab kaasa ravimite tsentraalsele ja perifeersele sümpatolüütilisele toimele. Kõik selle rühma ravimid blokeerivad 1. tüüpi postsünaptilisi angiotensiini retseptoreid vaskulaarseina SMC-l. A-retseptori blokaatoritel on organoprotektiivne toime, mis on seotud AT 1 retseptorite blokeerimise ning AT 2 ja AT x retseptorite stimuleerimisega. Renoprotektiivne toime. AT 1 retseptori blokaatorid stimuleerivad AT 2 retseptoreid, mis vahendavad aferentsete arterioolide laienemist ja SMC-de, mesangiaalrakkude ja fibroblastide proliferatsiooni pärssimist.
On selgunud AT 1 retseptori blokaatorite tähtsus hüpertensiooni ja II tüüpi suhkurtõvega patsientide progresseerumise aeglustamisel ja diabeetilise nefropaatia ennetamisel.
Mikroalbuminuuria väheneb ja valgu eritumine normaliseerub. AT 1 retseptori blokaatorite toime mikroalbuminuuriale II tüüpi suhkurtõve, hüpertensiooni ja hingamispuudulikkusega patsientidel on efektiivsuselt võrreldav AKE inhibiitorite omaga, kuid angiotensiini retseptori blokaatorite paremat talutavust täheldati selliste kõrvaltoimete puudumise tõttu nagu köha. Kardioprotektiivne toime. Retseptorite blokaatorid põhjustavad hüpertensiooniga patsientidel LVH vastupidist arengut. See toime on tugevam kui atenoloolil ja on võrreldav AKE inhibiitorite efektiivsusega. LVH vastupidine areng AT 1 retseptori blokaatoritega ravi ajal on tingitud otsesest antiproliferatiivsest toimest kardiomüotsüütidele ja fibroblastidele, samuti süsteemse vererõhu langusest. Sellesse rühma kuuluvad ravimid soodustavad ka uute kapillaaride teket. Vasoprotektiivne toime. A-retseptori inhibiitorite vasoprotektiivne toime on seotud AT 1 retseptorite blokeerimisega ning AT 2 ja AT x retseptorite stimuleerimisega, millega kaasneb bradükiniini B 2 retseptorite aktiveerimine ning lämmastikoksiidi ja prostaglandiinide suurenenud moodustumine. Selle rühma ravimite mõjul nõrgeneb hüpertensiooni, suhkurtõve ja ateroskleroosiga patsientidel esinev endoteeli düsfunktsioon, mis väljendub vasokonstriktsiooni vähenemises ja vasodilatatsiooni suurenemises.
Ravimite väljakirjutamisel pärsitakse resistiivsete arterite keskmise voodri endoteelirakkude, SMC-de ja fibroblastide kasvu ja vohamist, mis viib veresoonte seina hüpertroofia vähenemiseni ja nende valendiku suurenemiseni. AT 1 retseptori blokaatorid nõrgendavad nende retseptorite poolt vahendatud aterogeenset toimet. Stimuleerides AT 2 ja AT x retseptoreid, kutsuvad nad esile kininogeeni aktivatsiooni, lämmastikoksiidi ja prostatsükliini moodustumist, millel on antiaterogeenne toime. AT 1 retseptori blokaatorite kasutamise näidustused 1. Arteriaalne hüpertensioon. 2. CHF (halva taluvuse või vastunäidustuste korral AKE inhibiitorite suhtes). Lisaks on mitmed kliinilised randomiseeritud uuringud näidanud mõnede AT 1 retseptori blokaatorite efektiivsust diabeetilise nefropaatia, infarktijärgse LV düsfunktsiooni, suhkurtõvega mitteseotud neerukahjustuse ja restenoosi ennetamisel pärast koronaarangioplastiat. AT 1 retseptori blokaatorite kasutamist on uuritud ka kõrgenenud normaalse vererõhuga isikute hüpertensiooni ennetamiseks, insuldi esmaseks ja sekundaarseks ennetamiseks ning ateroskleroosi ennetamiseks. AT 1 retseptori blokaatorite kasutamise vastunäidustused Ravimid on hästi talutavad.
Kõrvaltoimete esinemissagedus nende kasutamisel on sama, mis platseebo kasutamisel.
Selle rühma ravimite kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus ja nõrkus. AT 1 retseptori blokaatorite väljakirjutamise peamised vastunäidustused on rasedus ja individuaalne talumatus ravimite komponentide suhtes. Rasket maksapuudulikkust ja sapiteede obstruktsiooni peetakse suhtelisteks vastunäidustusteks, kuna paljude nende aktiivsed metaboliidid erituvad märkimisväärses koguses sapiga (eriti kandesartaan (67–80%) ja telmisartaan (99%). Toiduga koosmanustamine aeglustab ravimi imendumist retseptori blokaatorid Ja seedetraktis, kuid ei mõjuta nende biosaadavust (v.a valsartaan - väheneb 40–50%) AT 1 retseptori blokaatorite koostoime teiste ravimitega Koostoime diureetikumidega AT 1 -angiotensiini retseptori blokaatorid suurendavad hüpotensiivset toimet tiasiiddiureetikumide (tiasiid-sarnaste) diureetikumide kombinatsioon. Nende kombinatsiooni võib kasutada, kui monoteraapia ei ole piisavalt efektiivne. On kombineeritud ravimeid, mis sisaldavad AT 1 angiotensiini retseptori blokaatorit ja tiasiiddiureetikumi: Co-Diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiid), Karvezide (irbesartaan + hüdroklorotiasiid ), Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiid) ja teised AT 1 angiotensiini retseptori blokaatorite koostoime kaltsiumi antagonistidega. AT 1 retseptori blokaatorid võimendavad dihüdropüridiini kaltsiumi antagonistide (nifedipiin, amlodipiin jt) hüpotensiivset toimet. Lisaks võivad AT 1 retseptori blokaatorid nõrgendada dihüdropüridiini kaltsiumi antagonistide põhjustatud RAS-i ja SAS-i aktivatsiooni, sealhulgas sellist tavalist toimet nagu tahhükardia. AT 1 retseptori blokaatorite koostoime AKE inhibiitoritega. Uuringute kohaselt võib nende ravimite kombinatsioon olla efektiivne kõrge reniinisisaldusega hüpertensiooni vormide ravis. Krooniliste neeruhaiguste korral võimaldab AT 1 -retseptori A blokaatorite ja AKE inhibiitorite kombinatsioon saada täiendavat renoprotektiivset toimet (proteinuuria vähenemine on oluline) (CALM, 2001).
On tõendeid CDH-näitajate paranemise ning RAS-i ja SAS-i aktiivsuse pärssimise kohta CHF-iga patsientidel, kes saavad ravimite kombinatsiooni, kuid siiski on vaja arvestada arteriaalse hüpotensiooni tekke tõenäosusega (Val-HeFT, 1999). ) AT 1 angiotensiini retseptori blokaatorite koostoime b-adrenergiliste blokaatoritega. ELITE-II (2000) ja Val-HeFT (2000) uuringud näitasid, et AT 1 retseptori blokaatoril puudub positiivne mõju kõrvaltoimete riski vähendamisel patsientide alarühmades, kes said koos AT 1 retseptori blokaatoriga b-blokaator ja ACE inhibiitor, mis võimaldas sel ajal järeldada, et see kolmikkombinatsioon oli ebasoovitav.
Hilisemates uuringutes neid andmeid siiski ei kinnitatud. AT 1 retseptori blokaatorite koostoime mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Indometatsiini kasutamisel väheneb AII vasokonstriktor, mida vahendavad AT 1 retseptorid, mis viib AT 1 retseptori blokaatorite hüpotensiivse toime nõrgenemiseni, mis on põhjustatud nendele retseptoritele avalduvast toimest. Lisaks väheneb reniini moodustumisel osaleva prostatsükliini moodustumine. Väheneb AII moodustumine, mis AT 1 retseptorite blokeerimise tingimustes põhjustab AT 2 ja AT x retseptorite kaudset stimuleerimist. See viib AT 1 retseptori blokaatorite vasodilateeriva ja natriureetilise toime nõrgenemiseni.
Mitmed angiotensiin II tüüpi AT retseptori blokaatorid on praegu kliinilise hindamise erinevates etappides. Keemilise kuuluvuse järgi kuuluvad nad kolme ühendite rühma: bifenüültetrasoolid (losartaan ja selle derivaadid kandesartaan ja irbesartaan jne); mittebifenüültetrasoolid (eprosartaan jne); mitteheterotsüklilised ühendid (valsartaan). Diovan® (valsartaan) on ravim, mis ühendab endas kõrge efektiivsuse hea talutavusega, oluliste ravimite koostoimete riski puudumise ja kasutuslihtsuse. Diovan® (valsartaan) afiinsus AT 1 retseptorite suhtes on 20 000 korda suurem kui AT 2 alatüübi retseptorite suhtes. Ravimil puudub afiinsus a 1, a 2 ja b 1 -adrenergiliste retseptorite suhtes, samuti histamiini, substantsi P, GABA A, GABA B, muskariini, 5-HT 1 - ja 5-HT 2, bensodiasepiini, m. -opiaat, adenosiin 1 retseptorid ja kaltsiumikanalid. Valsartaan pärsib ka kõiki angiotensiin II AT 1 retseptorite poolt vahendatud toimeid, sealhulgas vasopressori vastust ja aldosterooni sekretsiooni. Diovan® toime viib AT 1 retseptorite stabiilse blokeerimiseni. Aja jooksul ei suurene blokeeritud retseptorite arv ega vähene nende tundlikkus. Diovan ® ei muuda südame kontraktsioonide sagedust ja rütmi, ortostaatilist kohanemist pärast kehaasendi muutusi, samuti sümpaatilisest stimulatsioonist tingitud hemodünaamilisi reaktsioone pärast treeningut. Ravimi terapeutilise toime saavutamiseks ei ole vaja metaboolseid transformatsioone. See on efektiivne sõltumata patsientide soost ja vanusest, nii lühi- kui ka pikaajalisel kasutamisel. Diovan ® kontrollib vererõhku 24 tunni jooksul pärast ühekordset annust. Terapeutiline annus on 80–160 mg päevas.
Ravimit on lihtne kasutada, mis suurendab patsiendi ravist kinnipidamist. Diovan ®-l on soodne ohutusprofiil, mida kinnitavad andmed ulatuslikust kliinilisest uuringuprogrammist, milles on tänaseks osalenud ligikaudu 36 tuhat patsienti ja osaleb jätkuvalt üle 10 tuhande. Hiljuti lõppenud VALUE uuringu tulemused, milles osales enam kui 15 tuhat patsienti 31 riigist, tõestasid valsartaani võimet mitte ainult tagada stabiilse vererõhu kontrolli pikaajalisel (palju aastaid) kasutamisel, vaid ka oluliselt vähendada riski. uute suhkurtõve juhtude tekkeks kõrge arteriaalse hüpertensiooni riskiga patsientidel. Saadud andmed paigutavad Diovan® õigustatult esmavaliku ravimite hulka essentsiaalse hüpertensiooni raviks.
Kirjandus
1. Vassiljev V.N., Tšugunov V.S. Sümpaatiline-neerupealiste aktiivsus inimese erinevates funktsionaalsetes seisundites. M. Med, 1985, 270 s
2. Karpenko M.A. Lynchak R.M. Arteriaalse hüpertensiooni ravi; www.cardiosit.ru/clinikal–lektures/
3. Kobalava Zh.D., Gudkov K.M. Ideede areng stressist põhjustatud arteriaalse hüpertensiooni ja angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise kohta, Cardiovascular Therapy and Prevention, nr 1, 2002, 4–15
Arteriaalse hüpertensiooni ravis on peamisteks eesmärkideks vererõhutasemete kontroll, sihtorganikahjustuste vältimine ja maksimaalselt teraapiast kinnipidamise saavutamine.Praegu on arteriaalse hüpertensiooni kui vererõhu alandamise esmase vahendi raviks WHO ja Rahvusvaheline Selts. Arteriaalse hüpertensiooni uuringu jaoks soovitavad eksperdid kuut ravimiklassi.
Need on sellised tuntud ravimid nagu β-blokaatorid, diureetikumid, kaltsiumi antagonistid, AKE inhibiitorid, β-blokaatorid. Samuti on arteriaalse hüpertensiooni ravi uutes soovitustes esimest korda sellesse loetellu kantud angiotensiin II retseptori blokaatorid. Need ravimid vastavad kõigile arteriaalse hüpertensiooni raviks vajalikele nõuetele.
Angiotensiini blokaatorite toimemehhanism on angiotensiin II retseptorite konkureeriv pärssimine. Angiotensiin II on reniin-angiotensiini süsteemi peamine hormoon, mis põhjustab vasokonstriktsiooni, soolade ja veepeetust organismis ning soodustab veresoonte seina ja müokardi ümberkujunemist.
Seega saame eristada 2 peamist angiotensiin II negatiivset mõju - hemodünaamilist ja proliferatiivset. Hemodünaamiline toime koosneb süsteemsest vasokonstriktsioonist ja vererõhu tõusust, mis sõltub ka angiotensiin II stimuleerivast toimest teistele survesüsteemidele.
Resistentsus verevoolule suureneb peamiselt neeruglomerulite eferentsete arterioolide tasemel, mille tulemusena suureneb hüdrauliline rõhk glomerulaarkapillaarides. Samuti suureneb glomerulaarkapillaaride läbilaskvus. Proliferatiivne toime seisneb kardiomüotsüütide, fibroblastide, arterioolide endoteeli- ja silelihasrakkude hüpertroofias ja hüperplaasias, millega kaasneb nende valendiku vähenemine.
Neerudes tekib mesangiaalrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia.Angiotensiin II põhjustab noradrenaliini vabanemist postganglionaalsete sümpaatiliste närvide otstest ning sümpaatilise närvisüsteemi kesklüli aktiivsus suureneb. Anigotensiin II suurendab aldosterooni sünteesi, mis põhjustab naatriumi peetust ja suurendab kaaliumi eritumist.
Samuti suureneb vasopressiini vabanemine, mis viib kehas veepeetuseni. On märkimisväärne, et angiotensiin II inhibeerib plasminogeeni aktivaatorit ja soodustab kõige võimsama surveaine endoteliin I vabanemist. Samuti näitavad need tsütotoksilist toimet müokardile ja eriti superoksiidi aniooni moodustumise suurenemist, mis võib oksüdeeruda. lipiidid ja inaktiveerivad lämmastikoksiidi.
Angiotensiin II inaktiveerib bradükiniini, põhjustades seeläbi lämmastikoksiidi tootmise vähenemist. Selle tulemusena nõrgeneb oluliselt lämmastikoksiidi positiivne mõju - vasodilatatsioon, antiproliferatiivsed protsessid, trombotsüütide agregatsioon. Angiotensiin II toime avaldub spetsiifiliste retseptorite kaudu.
Angiotensiin II retseptorite kaks peamist alatüüpi on avastatud: AT1 ja AT2. AT1-d on kõige levinumad ja vahendavad enamikku eespool loetletud angiotensiini toimetest (vasokonstriktsioon, soolade ja veepeetus ning remodelleerumisprotsessid). Angiotensiin II retseptori blokaatorid asendavad angiotensiin II AT1 retseptoril ja takistavad seeläbi ülalnimetatud kõrvaltoimete teket.
Angiotensiin II-le on kahte tüüpi toimeid: selle moodustumise vähendamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE inhibiitorid) abil ja angiotensiin II retseptorite blokeerimine (angiotensiini retseptori blokaatorid). Angiotensiin II moodustumise vähendamine AKE inhibiitorite abil on kliinilises praktikas juba ammu tõestatud, kuid see võimalus ei mõjuta AKE-sõltumatuid angiotensiin II moodustumise teid (nagu endoteeli ja neeru peptidaasid, koe plasminogeeni aktivaator, kümaas, katepsiin G ja elastaas, mida saab AKE inhibiitorite kasutamisel kompenseerivalt aktiveerida) ja see on puudulik.
Lisaks nõrgeneb angiotensiin II mõju selle aine igat tüüpi retseptoritele mitteselektiivselt. Eelkõige angiotensiin II mõju AT2 retseptoritele (teise tüübi retseptoritele), mille kaudu realiseeritakse täiesti erinevad angiotensiin II omadused (antiproliferatiivne ja vasodilateeriv), millel on sihtorganite patoloogilisele ümberkujunemisele blokeeriv toime.
AKE inhibiitorite pikaajalisel kasutamisel ilmneb "põgenemise" efekt, mis väljendub selle toime vähenemises neurohormoonidele (taastub aldosterooni ja angiotensiini süntees), kuna angiotensiin II moodustumise rada on AKE-st sõltumatu. hakkab tasapisi aktiveeruma.Teine võimalus angiotensiin II toime vähendamiseks on retseptorite AT1 selektiivne blokeerimine, mis stimuleerib ka AT2 retseptoreid;
samal ajal puudub mõju kallikreinkiini süsteemile (mille toime tugevnemine määrab osa AKE inhibiitorite positiivsest mõjust). Seega, kui AKE inhibiitorid blokeerivad mitteselektiivset AT II negatiivset toimet, siis AT II retseptori blokaatorid (ARB II) blokeerivad selektiivselt (täieliku) AT II mõju AT1 retseptoritele.
Lisaks võib angiotensiin II blokeerimata AT2 retseptorite stimulatsioonil olla täiendav kasulik roll, suurendades lämmastikoksiidi tootmist nii bradükiniinist sõltuvate kui ka bradükiniinist sõltumatute mehhanismide kaudu. Seega võib angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisel teoreetiliselt olla kahekordne positiivne mõju – nii AT1 retseptorite blokeerimise kui ka blokeerimata AT2 retseptorite stimuleerimise kaudu angiotensiin II poolt.
Esimene angiotensiin II retseptori blokaator oli losartaan, mis registreeriti arteriaalse hüpertensiooni raviks 1994. aastal. Seejärel ilmusid selle klassi ravimid, nagu valsartaan, kandesartaan, irbesartaan ja eprosartaan, mis registreeriti hiljuti Venemaal. Alates nende ravimite kasutuselevõtust kliinilisse praktikasse on läbi viidud suur hulk uuringuid, mis kinnitavad nende kõrget efektiivsust ja soodsat mõju tulemusnäitajatele.
Vaatleme tähtsamaid kliinilisi uuringuid.Umbes 5 aastat kestnud mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study) uuring sai üheks keskseks uuringuks, mis demonstreeris losartaani efektiivset mõju hüpertensiooni tulemusnäitajatele. .
LIFE uuringus osales 9193 patsienti vanuses 55–80 aastat, kellel oli hüpertensioon ja vasaku vatsakese hüpertroofia nähud (EKG kriteeriumid). Pärast 1–2-nädalast platseeboga alustatud perioodi patsiendid, kelle süstoolse vererõhu tase on 160–200 mmHg. ja diastoolne vererõhk - 95-115 mm Hg. randomiseeriti saama losartaani või atenolooli.
Kui vererõhu tase oli ebapiisavalt alandatud, oli lubatud lisada hüdroklorotiasiidi või muid antihüpertensiivseid ravimeid, välja arvatud AKE inhibiitorid, sartaanid ja β-blokaatorid. Tulemuste summeerimisel selgus, et losartaani rühmas esines kõikidel põhjustel surm 63 patsiendil ja atenolooli rühmas 104 patsiendil (p = 0,002).
Kardiovaskulaarsest patoloogiast tingitud surmajuhtumite arv oli losartaani rühmas 38 ja atenolooli rühmas 61 (p = 0,028). Isheemiline insult tekkis 51 losartaani saanud patsiendil ja 65 atenolooli saanud patsiendil (p = 0,205) ning äge müokardiinfarkt vastavalt 41 ja 50 patsiendil (p = 0,373).
Hospitaliseerimine kroonilise südamepuudulikkuse ägenemise tõttu oli vajalik 32 losartaani rühmas ja 55 atenolooli rühmas patsiendil (p = 0,019) LIFE uuringus suhkurtõvega (DM) patsientide hulgas täheldati esmaseid tulemusnäitajaid 17 losartaani saanud patsiendil ja 34 patsiendil. atenolooli saamine. 4 losartaani saanud diabeediga patsienti ja 15 atenolooli saanud patsienti surid südame-veresoonkonna haigustesse.
Muudel põhjustel hukkunute arv oli vastavalt 5 ja 24. Keskmine vererõhu tase vaatluse lõpus oli losartaani ja atenolooli rühmas 146/79 ja 148/79 mmHg. langus oli vastavalt 31/17 ja 28/17 mmHg. vastavalt esialgsetest näitajatest. Diabeediga patsientidel, kes said losartaani, täheldati albuminuuriat oluliselt vähem kui atenolooli rühmas (vastavalt 8 ja 15%, p = 0,002), mis näitab losartaani renoprotektiivseid omadusi ja võimet normaliseerida endoteeli funktsiooni. mille kahjustuse tunnusteks on albuminuuria.
Losartaan oli vasaku vatsakese müokardi hüpertroofia regressiooni seisukohalt oluliselt efektiivsem kui atenolool, mis tundub eriti oluline, kuna müokardi hüpertroofiat peetakse kardiovaskulaarsete tüsistuste oluliseks ennustajaks. Diabeediga patsientidel ei erinenud glükeemia tase losartaani ja atenolooli kasutavates rühmades, kuid edasine analüüs näitas, et losartaani võtmine oli seotud kudede tundlikkuse suurenemisega insuliini suhtes.
Losartaani võtmise ajal vähenes kusihappe tase patsientide vereseerumis 29% (p = 0,004), mis peegeldas ravimi urikosuurilist toimet. Kõrgenenud kusihappesisaldus on seotud kardiovaskulaarse haigestumusega ja seda võib pidada hüpertensiooni ja selle tüsistuste riskiteguriks.
Kõigist sartaanidest on ainult losartaanil nii tugev toime kusihappe tasemele, mida saab kasutada hüperurikeemiaga hüpertensiooniga patsientidel.Praegu on AKE inhibiitorid säilitanud liidripositsiooni diabeedi hüpertensiooni ravis, kuid Sartaanide kasutamist selles patsientide kategoorias peetakse sama sobivaks, kuna neil ravimitel on ka neerukoele antiproliferatiivne ja antisklerootiline toime, see tähendab, et neil on nefroprotektiivsed omadused, mis vähendavad mikroalbuminuuria ja proteinuuria raskust.
Nefroprotektiivsete omaduste tõttu väheneb losartaani kasutamisel uriiniga eritunud valgu kogus üle 30%. Kokkuvõttes vähenes LIFE-uuringus 5-aastase jälgimisperioodi jooksul losartaaniga ravitud patsientidel võrreldes atenolooli rühmaga suurte kardiovaskulaarsete sündmuste (esmane tulemusnäitaja) 13%, kusjuures müokardiinfarkti risk ei erinenud, kuid suuremate kardiovaskulaarsete sündmuste vähenemisega 25%.-m erinevus insultide esinemissageduses.
Need andmed saadi LVH märgatavama regressiooni taustal (vastavalt EKG andmetele) losartaani saanud rühmas.Angiotensiini retseptori blokaatorite üheks olulisemaks omaduseks on nende nefroprotektiivne toime, mida on uuritud paljudes randomiseeritud uuringutes. Mitmetes platseebokontrolliga uuringutes on näidatud, et see ravimite klass aeglustab lõppstaadiumis neeruhaiguse progresseerumist või seerumi kreatiniinisisalduse olulist tõusu ning vähendab või takistab mikroalbuminuuria või proteinuuria teket nii diabeetilise kui ka mittediabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
Erinevate raviskeemide võrdlemisel saadi andmeid angiotensiini retseptori blokaatorite või AKE inhibiitorite paremuse kohta proteinuurilise diabeetilise nefropaatiaga ja mittediabeetilise nefropaatiaga patsientidel kaltsiumi antagonistide ees lõppstaadiumis neerupuudulikkuse tekke ärahoidmisel.
Praegu pööratakse suurt tähelepanu mikroalbuminuuria või proteinuuria ennetamisele. Angiotensiini retseptori blokaatorid on β-blokaatorite, kaltsiumi antagonistide või diureetikumidega võrreldes tõhusamad valgu eritumise vähendamisel. Losartaani nefroprotektiivseid omadusi demonstreeriti 6-kuulises mitmekeskuselises prospektiivses uuringus RENAAL (NIDDM lõpp-punktide vähendamine koos kõigi antagonistidega losartaaniga), mis hõlmas 422 II tüüpi suhkurtõve ja arteriaalse hüpertensiooniga patsienti.
Uuringus osalesid proteinuuriaga patsiendid (albumiini/kreatiniini suhe esimeses hommikuses uriinis vähemalt 300 mg/l) ja seerumi kreatiniinisisaldusega 1,3-3,0 mg/dl. Ravile tavapäraste antihüpertensiivsete ravimitega (välja arvatud AKE inhibiitorid ja sartaanid) lisati losartaan (50 mg päevas) või platseebo.
Kui vererõhu sihttaset ei saavutatud 4 nädala jooksul, suurendati losartaani ööpäevast annust 100 mg-ni, kui hüpotensiivne toime oli ebapiisav, siis 8. ravikuul diureetikume, kaltsiumi antagoniste, β-blokaatoreid või tsentraalse toimega ravimeid. lisati raviskeemi. Vaatlusperiood oli keskmiselt 3-4 aastat.
Igapäevase uriiniga eritumise tase vähenes 115±85 mg-lt 66±55 mg-ni (p=0,001) ja glükosüülitud hemoglobiini tase 7,0±1,5%-lt 6,6±1,26%-le (p=0,001). Losartaani lisamine antihüpertensiivsele raviskeemile vähendas esmaste tulemusnäitajate saavutamise määra kokku 16%. Seega vähenes seerumi kreatiniinitaseme kahekordistumise risk 25% (p = 0,006), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse tekke tõenäosus - 28% (p = 0,002). Losartaani rühmas vähenes proteinuuria aste 40% (lk
Ajalooline teave
Angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB) on uus ravimite klass, mis reguleerivad ja normaliseerivad vererõhku. Need ei ole efektiivsuselt madalamad kui sarnase toimespektriga ravimid, kuid erinevalt neist on neil üks vaieldamatu eelis - neil pole praktiliselt mingeid kõrvaltoimeid.
Kõige tavalisemad ravimite rühmad:
- sartaanid;
- angiotensiini retseptori blokaatorid.
Nende ravimite uurimine on praegu alles algusjärgus ja jätkub veel vähemalt 4 aastat. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorite kasutamisel on mõned vastunäidustused.
Ravimite kasutamine raseduse ja imetamise ajal, hüperkaleemiaga, samuti raske neerupuudulikkuse ja kahepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel on vastuvõetamatu. Neid ravimeid ei tohi lapsed kasutada.
Üks esimesi ravimite rühmi, mis mõjutasid vererõhu humoraalset regulatsiooni, olid AKE inhibiitorid. Kuid praktika on näidanud, et need ei ole piisavalt tõhusad. Vererõhku tõstvat ainet (angiotensiin 2) toodetakse ju teiste ensüümide mõjul. Südames soodustab selle esinemist ensüüm kümaas.
Sellest lähtuvalt oli vaja leida ravim, mis blokeeriks angiotensiin 2 tootmist kõigis elundites või toimiks selle antagonistina.1971. aastal loodi esimene peptiidravim saralasiin. Oma struktuurilt sarnaneb see angiotensiin 2-ga. Ja seetõttu seondub angiotensiini retseptoritega (AT), kuid ei tõsta vererõhku.
- Saralasiini süntees on töömahukas ja kulukas protsess.
- Organismis hävitatakse see peptidaaside toimel koheselt, see toimib vaid 6-8 minutit.
- Ravimit tuleb manustada intravenoosselt, tilgutades.
Seetõttu ei olnud see laialt levinud. Seda kasutatakse hüpertensiivse kriisi raviks.Jätkus tõhusama pikatoimelise ravimi otsimine. 1988. aastal loodi esimene mittepeptiidne ravim losartaan. Seda hakati laialdaselt kasutama 1993. aastal. Hiljem avastati, et angiotensiini retseptori blokaatorid on tõhusad hüpertensiooni ravis isegi selliste kaasuvate haiguste korral nagu:
- 2. tüüpi suhkurtõbi;
- nefropaatia;
- krooniline südamepuudulikkus.
Enamik selle rühma ravimeid on lühitoimelise toimega, kuid nüüd on loodud erinevaid BAR-e, mis tagavad pikaajalise rõhu languse.
Angiotensiin II retseptori blokaatorid on üks uutest ravimite klassidest vererõhu normaliseerimiseks. Selle rühma ravimite nimed lõpevad tähega "-artan". Nende esimesed esindajad sünteesiti kahekümnenda sajandi 90ndate alguses. Angiotensiin II retseptori blokaatorid pärsivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsust, soodustades seeläbi mitmeid kasulikke toimeid.
Loetleme nende ravimite sünonüümid:
- angiotensiin II retseptori blokaatorid;
- angiotensiini retseptori antagonistid;
- sartaanid.
Angiotensiin II retseptori blokaatorid alluvad kõige paremini ravile kõigist vererõhupillide klassidest. On kindlaks tehtud, et sartaane väljakirjutatud patsientide hulgas on kõrgeim nende patsientide osakaal, kes jätkavad stabiilselt 2 aastat hüpertensiooniravimite võtmist. Põhjus on selles, et nendel ravimitel on kõige väiksem kõrvaltoimete esinemissagedus, mis on võrreldav platseebo kasutamisega. Peaasi, et patsientidel praktiliselt ei teki kuiva köha, mis on AKE inhibiitorite määramisel tavaline probleem.
Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid: ravimid ja toimemehhanism
Nii südame-veresoonkonna haiguste ennetamine kui ka ravi nõuavad vastutustundlikku ja tõsist lähenemist. Sellised probleemid teevad tänapäeval inimestele üha enam muret. Seetõttu kipuvad paljud suhtuma neisse mõnevõrra kergemeelselt. Sellised inimesed ignoreerivad sageli ravi vajadust või võtavad ravimeid ilma arsti retseptita (sõprade nõuandel).
Siiski on oluline meeles pidada: see, et ravim on kedagi teist aidanud, ei garanteeri, et see aitab ka teid. Ravirežiimi kujundamine eeldab piisavaid teadmisi ja oskusi, mis on ainult spetsialistidel. Samuti on võimalik välja kirjutada mis tahes ravimeid, võttes arvesse patsiendi keha individuaalseid omadusi, haiguse tõsidust, selle kulgu ja haiguslugu.
Lisaks on tänapäeval palju tõhusaid ravimeid, mida saavad valida ja välja kirjutada ainult spetsialistid. Näiteks kehtib see sartaanide kohta, mis on ravimite erirühm (neid nimetatakse ka angiotensiin 2 retseptori blokaatoriteks). Mis need ravimid on?
Kuidas angiotensiin 2 retseptori blokaatorid toimivad? Millistele patsientide rühmadele kehtivad ainete kasutamise vastunäidustused? Millistel juhtudel oleks otstarbekas neid kasutada? Millised ravimid kuuluvad sellesse ainete rühma? Kõigi nende ja mõne muu küsimuse vastuseid käsitletakse üksikasjalikult selles artiklis.
Kõnealust ainete rühma nimetatakse ka järgmiselt: angiotensiin 2 retseptori blokaatorid. Sellesse ravimite rühma kuuluvad ravimid valmistati südame-veresoonkonna haiguste põhjuste hoolika uurimise teel. Tänapäeval on nende kasutamine kardioloogias muutumas üha tavalisemaks.
Enne retseptiravimite kasutamise alustamist on oluline mõista, kuidas need täpselt toimivad. Kuidas mõjutavad angiotensiin 2 retseptori blokaatorid inimkeha? Selle rühma ravimid seonduvad retseptoritega, blokeerides seega vererõhu märkimisväärse tõusu.
Vererõhu languse ja hapnikupuuduse (hüpoksia) korral moodustub neerudes spetsiaalne aine - reniin. Selle mõjul muundatakse inaktiivne angiotensinogeen angiotensiin I-ks. Viimane muudetakse angiotensiini konverteeriva ensüümi toimel angiotensiin II-ks. Laialdaselt kasutatav ravimite rühm, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, toimib spetsiifiliselt sellele reaktsioonile.
Angiotensiin II on väga aktiivne. Seondudes retseptoritega põhjustab see vererõhu kiiret ja püsivat tõusu. On selge, et angiotensiin II retseptorid on terapeutilise sekkumise suurepärane sihtmärk. ARB-d ehk sartaanid toimivad spetsiifiliselt nendele retseptoritele, hoides ära hüpertensiooni.
Angiotensiin I muundatakse angiotensiin II-ks mitte ainult angiotensiini konverteeriva ensüümi, vaid ka teiste ensüümide - kümaaside - toimel. Seetõttu ei saa angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid vasokonstriktsiooni täielikult blokeerida. ARB-d on selles osas tõhusamad ravimid.
Ravimite klassifikatsioon
Sartaane on mitut tüüpi, mis erinevad oma keemilise struktuuri poolest. Angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid on võimalik valida patsiendile sobivaid ravimeid. Ravimite loetelu, mille loetelu on toodud allpool, on oluline uurida ja arutada nende kasutamise otstarbekust oma arstiga. Seega on neli rühma sartaanid:
- Bifenüültetrasooli derivaadid.
- Mittebifenüültetrasooli derivaadid.
- Mitte-bifenüülnetetrasool.
- Mittetsüklilised ühendid.
Vastavalt nende keemilisele struktuurile on sartaanid neli rühma:
- losartaan, irbesartaan ja kandesartaan on bifenüültetrasooli derivaadid;
- telmisartaan on mittebifenüültetrasooli derivaat;
- eprosartaan – mittebifenüülnetetrasool;
- valsartaan on mittetsükliline ühend.
Sartaneid hakati kasutama alles kahekümnenda sajandi 90ndatel. Nüüd on oluliste ravimite kaubanimesid üsna palju. Siin on nende osaline loend:
- losartaan: bloktraan, vasoteenid, zisakaar, karzartaan, kozaar, lozap, lozarel, losartaan, lorista, lozakor, lotor, presartaan, renicard;
- eprosartaan: teveten;
- valsartaan: valaar, valz, valsafors, valsacor, diovan, nortivan, tantordio, tareg;
- irbesartaan: aprovel, ibertan, irsar, firmasta;
- kandesartaan: angiakand, atakand, hyposart, candecor, candesar, ordiss;
- telmisartaan: micardis, prytor;
- olmesartaan: cardosal, olimestra;
- asilsartaan: edarbi.
Saadaval on ka sartaanide valmiskombinatsioonid diureetikumide ja kaltsiumi antagonistidega, samuti reniini sekretsiooni antagonisti aliskireeniga.
Angiotensiini retseptori blokaatorid võib nende keemiliste komponentide alusel jagada nelja rühma:
- Telmisartaan. Mitte-bifinüültetrasooli derivaat.
- Eprosartaan. Mitte-bifenüülnetetrasool.
- Valsartaan. Mittetsükliline ühendus.
- Losartaan, kandesartaan, irbesartaan. See rühm kuulub bifenüültetrasooli derivaatide hulka.
Kuidas blokaatorid töötavad?
Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisel tekkiva vererõhu langusega ei kaasne südame löögisageduse kiirenemist. Eriti oluline on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse müokardis ja veresoonte seinas, mis aitab kaasa südame ja veresoonte hüpertroofia taandarengule.
Angiotensiin II retseptori blokaatorite mõju müokardi hüpertroofia ja remodelleerumise protsessidele on terapeutilise tähtsusega isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia, samuti südame isheemiatõvega patsientide kardioskleroosi ravis. Angiotensiin II retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalemist aterogeneesi protsessides, vähendades südame veresoonte aterosklerootilist kahjustust.
Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise näidustused (2009)
Neer on hüpertensiooni sihtorgan, mille talitlust mõjutavad oluliselt angiotensiin II retseptori blokaatorid. Tavaliselt vähendavad need valgu eritumist uriiniga (proteinuuria) hüpertensiivse ja diabeetilise nefropaatiaga (neerukahjustusega) patsientidel. Siiski tuleb meeles pidada, et ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel võivad need ravimid põhjustada plasma kreatiniinitaseme tõusu ja ägedat neerupuudulikkust.
Angiotensiin II retseptori blokaatoritel on mõõdukas natriureetiline toime (põhjustab keha soolade väljutamist uriiniga), kuna nad inhibeerivad naatriumi reabsorptsiooni proksimaalses tuubulis, samuti inhibeerivad aldosterooni sünteesi ja vabanemist. Aldosterooni tõttu väheneb naatriumi tagasiimendumine verre distaalses tuubulis, mis aitab kaasa teatud diureetilisele toimele.
Teise rühma hüpertensiooniravimitel – AKE inhibiitoritel – on tõestatud omadus kaitsta neere ja pärssida patsientide neerupuudulikkuse teket. Rakenduskogemuse kogunedes ilmnesid aga nende eesmärgiga seotud probleemid. 5–25%-l patsientidest tekib kuiv köha, mis võib olla nii valus, et nõuab ravimi võtmise katkestamist. Mõnikord tekib angioödeem.
Samuti omistavad nefroloogid erilist tähelepanu spetsiifilistele neerukomplikatsioonidele, mis mõnikord arenevad AKE inhibiitorite võtmise ajal. See on glomerulaarfiltratsiooni kiiruse järsk langus, millega kaasneb kreatiniini ja kaaliumi taseme tõus veres. Selliste tüsistuste risk suureneb patsientidel, kellel on diagnoositud neeruarterite ateroskleroos, kongestiivne südamepuudulikkus, hüpotensioon ja vereringe vähenemine (hüpovoleemia).
Angiotensiin II retseptori blokaatorite eripäraks on nende hea talutavus, mis on võrreldav platseeboga. Kõrvaltoimeid nende võtmisel täheldatakse palju harvemini kui AKE inhibiitorite kasutamisel. Erinevalt viimastest ei kaasne angiotensiin II blokaatorite kasutamisega kuiva köha ilmnemist. Angioödeem areneb ka palju harvemini.
Sarnaselt AKE inhibiitoritega võivad need ravimid põhjustada hüpertensiooni korral üsna kiiret vererõhu langust, mis on tingitud reniini aktiivsuse suurenemisest vereplasmas. Neeruarterite kahepoolse ahenemisega patsientidel võib neerufunktsioon halveneda. Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamine rasedatel on vastunäidustatud loote arenguhäirete ja loote surma suure riski tõttu.
Hoolimata kõigist nendest kõrvaltoimetest peetakse sartaane kõige paremini talutavaks ravimite rühmaks vererõhu alandamiseks, mille kõrvaltoimete esinemissagedus on kõige väiksem. Nad sobivad hästi peaaegu kõigi vererõhku normaliseerivate ravimite rühmadega, eriti diureetikumidega.
Kuna vererõhk hakkab neerudes langema, tekib hüpoksia (hapnikupuuduse) taustal reniin. See mõjutab inaktiivset angiotensinogeeni, mis muundatakse angiotensiin 1-ks. Sellele avaldab mõju angiotensiini konverteeriv ensüüm, mis muundatakse angiotensiin 2-ks.
Retseptoritega suheldes tõstab angiotensiin 2 järsult vererõhku. ARA-d mõjutavad neid retseptoreid, mistõttu vererõhk langeb.
Angiotensiini retseptori blokaatorid mitte ainult ei võitle hüpertensiooniga, vaid neil on ka järgmine toime:
- vasaku vatsakese hüpertroofia vähendamine;
- ventrikulaarse arütmia vähendamine;
- insuliiniresistentsuse vähendamine;
- diastoolse funktsiooni paranemine;
- mikroalbuminuuria (valgu eritumine uriiniga) vähenemine;
- neerufunktsiooni parandamine diabeetilise nefropaatiaga patsientidel;
- vereringe paranemine (kroonilise südamepuudulikkuse korral).
Sartaane saab kasutada neeru- ja südamekudede struktuursete muutuste, aga ka ateroskleroosi ennetamiseks.
Lisaks võivad ARA-d sisaldada aktiivseid metaboliite. Mõnes ravimis püsivad aktiivsed metaboliidid kauem kui ravimid ise.
Näidustused kasutamiseks
Angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid soovitatakse kasutada järgmiste patoloogiatega patsientidel:
- Arteriaalne hüpertensioon. Hüpertensioon on sartaanide kasutamise peamine näidustus. Patsiendid taluvad angiotensiini retseptori antagoniste hästi ja nende toimet saab võrrelda platseeboga. Praktiliselt ei põhjusta kontrollimatut hüpotensiooni. Samuti ei mõjuta need ravimid erinevalt beetablokaatoritest ainevahetusprotsesse ega seksuaalset funktsiooni ning puudub arütmogeenne toime. Võrreldes angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ei põhjusta ARA-d praktiliselt köha ja angioödeemi ega suurenda kaaliumi kontsentratsiooni veres. Angiotensiini retseptori blokaatorid põhjustavad harva patsientidel ravimitaluvust. Ravimi võtmise maksimaalne ja püsiv toime ilmneb kahe kuni nelja nädala pärast.
- Neerukahjustus (nefropaatia). See patoloogia on hüpertensiooni ja/või diabeedi tüsistus. Prognoosi paranemist mõjutab uriiniga eritunud valgu vähenemine, mis aeglustab neerupuudulikkuse arengut. Hiljutised uuringud näitavad, et ARA-d vähendavad proteinuuriat (valgu eritumist uriiniga), kaitstes samal ajal neere, kuid neid tulemusi pole veel täielikult tõestatud.
- Südamepuudulikkus. Selle patoloogia areng on tingitud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest. Haiguse alguses parandab see südame aktiivsust, täites kompenseerivat funktsiooni. Haiguse progresseerumisel toimub müokardi ümberkujundamine, mis lõpuks viib selle talitlushäireteni. Südamepuudulikkuse ravi angiotensiini retseptori blokaatoritega on tingitud asjaolust, et need on võimelised selektiivselt pärssima reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsust.
Lisaks on angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamise näidustuste hulgas järgmised haigused:
- müokardiinfarkt;
- diabeetiline nefropaatia;
- metaboolne sündroom;
- kodade virvendusarütmia;
- AKE inhibiitorite talumatus.
Praegu on AT1 retseptori blokaatorite kasutamise ainus näidustus hüpertensioon. Nende kasutamise otstarbekust LVH, kroonilise südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel selgitatakse kliiniliste uuringute käigus.
Uue antihüpertensiivsete ravimite klassi eripäraks on hea talutavus, mis on võrreldav platseeboga. Nende kasutamise kõrvaltoimeid täheldatakse palju harvemini kui AKE inhibiitorite kasutamisel. Erinevalt viimastest ei kaasne angiotensiin II antagonistide kasutamisega bradükiniini kogunemine ja sellest tuleneva köha ilmnemine. Angioödeemi täheldatakse ka palju harvemini.
Sarnaselt AKE inhibiitoritega võivad need ravimid põhjustada reniinist sõltuvate hüpertensiooni vormide korral üsna kiiret vererõhu langust. Patsientidel, kellel on neerude neeruarterite kahepoolne ahenemine, võib neerufunktsioon halveneda. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on ravi ajal aldosterooni vabanemise pärssimise tõttu risk hüperkaleemia tekkeks.
AT1 retseptori blokaatorite kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud loote arenguhäirete ja surma võimaluse tõttu.
Vaatamata ülalmainitud kõrvaltoimetele on AT1 retseptori blokaatorid kõige paremini talutav antihüpertensiivsete ravimite rühm patsientide poolt, kellel on kõige vähem kõrvaltoimeid.
AT1 retseptori antagonistid sobivad hästi peaaegu kõigi antihüpertensiivsete ravimite rühmadega. Eriti tõhus on nende kombinatsioon diureetikumidega.
Losartaan
See on esimene mittepeptiidne AT1 retseptori blokaator, millest sai selle antihüpertensiivsete ravimite klassi prototüüp. See on bensüülimidasooli derivaat ja sellel puudub agonistlik toime AT1 retseptorite suhtes, mida see blokeerib 30 000 korda aktiivsemalt kui AT2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5-2,5 tundi.
Esimesel läbimisel maksas metaboliseerub losartaan aktiivseks metaboliidiks EPX3174, mis on 15–30 korda aktiivsem kui losartaan ja mille poolväärtusaeg on pikem, 6–9 tundi.. Losartaani peamised bioloogilised toimed on tingitud: see metaboliit. Sarnaselt losartaanile iseloomustab seda kõrge selektiivsus AT1 retseptorite suhtes ja agonisti aktiivsuse puudumine.
Losartaani biosaadavus suukaudsel manustamisel on ainult 33%. Selle eritumine toimub sapiga (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni kahjustus mõjutab ravimi farmakokineetikat vähe, samas kui maksafunktsiooni häirete korral väheneb mõlema toimeaine kliirens ja suureneb nende kontsentratsioon veres.
Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurendamine rohkem kui 50 mg-ni päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, samas kui teised täheldasid vererõhu märkimisväärset langust, kui annust suurendati 100 mg-ni päevas. Annuse edasine suurendamine ei too kaasa ravimi efektiivsuse suurenemist.
Losartaani kasutamisega kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel seostati suuri lootusi. Aluseks olid ELITE uuringu (1997) andmed, milles ravi losartaaniga (50 mg/päevas) 48 nädala jooksul aitas vähendada kroonilise südamepuudulikkusega patsientide surmaohtu 46% võrreldes kaptopriiliga, kellele määrati 50 mg 3 korda päevas. päeval.
Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikesel patsientide rühmal (722), viidi läbi suurem uuring ELITE II (1992), mis hõlmas 3152 patsienti. Eesmärk oli uurida losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused aga optimistlikku prognoosi ei kinnitanud – patsientide suremus kaptopriili ja losartaaniga ravi ajal oli peaaegu sama.
Irbesartaan
Irbesartaan on väga spetsiifiline AT1 retseptori blokaator. Keemilise struktuuri järgi kuulub see imidasooli derivaatide hulka. Sellel on kõrge afiinsus AT1 retseptorite suhtes, olles 10 korda selektiivsem kui losartaan.
Irbesartaani antihüpertensiivse toime võrdlemisel annuses 150–300 mg ööpäevas ja losartaani annuses 50–100 mg ööpäevas täheldati, et 24 tundi pärast manustamist vähendas irbesartaan DBP-d oluliselt rohkem kui losartaan. Pärast 4-nädalast ravi oli DBP sihttaseme ((amp)lt;90 mm Hg) saavutamiseks vaja annust suurendada 53% irbesartaani saanud patsientidest ja 61% losartaani saanud patsientidest. Hüdroklorotiasiidi täiendav manustamine suurendas oluliselt irbesartaani antihüpertensiivset toimet kui losartaan.
Paljud uuringud on leidnud, et reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsuse blokeerimisel on hüpertensiooni, diabeetilise nefropaatia ja proteinuuriaga patsientide neerudele kaitsev toime. See toime põhineb ravimite inaktiveerival toimel angiotensiin II intrarenaalsele ja süsteemsele toimele.
Koos vererõhu süsteemse langusega, millel iseenesest on kaitsev toime, aitab angiotensiin II toime neutraliseerimine elundi tasandil vähendada eferentsete arterioolide resistentsust. See viib intraglomerulaarse rõhu languseni, millele järgneb proteinuuria vähenemine. Võib eeldada, et AT1 retseptori blokaatorite renoprotektiivne toime võib olla olulisem kui AKE inhibiitorite toime.
Mitmetes uuringutes on uuritud irbesartaani renoprotektiivset toimet hüpertensiooni ja proteinuuriaga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ravim vähendas proteinuuriat ja aeglustas glomeruloskleroosi protsesse.
Praegu viiakse läbi kliinilisi uuringuid irbesartaani renoprotektiivse toime uurimiseks diabeetilise nefropaatia ja hüpertensiooniga patsientidel. Üks neist, IDNT, uurib irbesartaani ja amlodipiini võrdlevat efektiivsust diabeetilisest nefropaatiast tingitud hüpertensiooniga patsientidel.
Telmisartaan
Telmisartaanil on AT1-retseptoreid inhibeeriv toime, mis on 6 korda suurem kui losartaanil. See on lipofiilne ravim, mille tõttu see tungib hästi kudedesse.
Telmisartaani antihüpertensiivse efektiivsuse võrdlus teiste kaasaegsete ravimitega näitab, et see ei jää alla ühelegi neist.
Telmisartaani toime on annusest sõltuv. Päevase annuse suurendamisega 20 mg-lt 80 mg-le kaasneb toime SBP-le kahekordne suurenemine, samuti DBP märkimisväärne vähenemine. Annuse suurendamine rohkem kui 80 mg-ni päevas ei too kaasa vererõhu täiendavat langust.
Valsartaan
SBP ja DBP püsiv langus ilmneb pärast 2–4-nädalast regulaarset kasutamist, nagu ka teiste AT1 retseptori blokaatorite puhul. Mõju suurenemist täheldatakse 8 nädala pärast. Igapäevane vererõhu jälgimine näitab, et valsartaan ei riku normaalset ööpäevarütmi ning T/P indikaator on erinevatel andmetel 60-68%.
1999. aastal alanud uuringus VALUE, mis hõlmas 14 400 hüpertensiooniga patsienti 31 riigist, aitab võrdlev hinnang valsartaani ja amlodipiini mõju tulemusnäitajatele lahendada küsimuse, kas neil kui suhteliselt uutel ravimitel on eeliseid. tüsistuste riski mõjutamisel hüpertensiooniga patsientidel võrreldes diureetikumide ja beetablokaatoritega.
Selle rühma aineid võite võtta ainult vastavalt arsti ettekirjutusele. Angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid on mõistlik kasutada mitmel korral.Selle rühma ravimite kasutamise kliinilised aspektid on järgmised:
- Hüpertensioon. Just seda haigust peetakse sartaanide kasutamise peamiseks näidustuseks. See on tingitud asjaolust, et angiotensiin 2 retseptori blokaatorid ei avalda negatiivset mõju ainevahetusele, ei kutsu esile erektsioonihäireid ega kahjusta bronhide läbilaskvust. Ravimi toime algab kaks kuni neli nädalat pärast ravi algust.
- Südamepuudulikkus. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid pärsivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimet, mille aktiivsus provotseerib haiguse arengut.
- Nefropaatia. Suhkurtõve ja arteriaalse hüpertensiooni tõttu tekivad tõsised häired neerude töös. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid kaitsevad neid siseorganeid ja takistavad liigse valgu eritumist uriiniga.
Hüpertooniline haigus. Arteriaalne hüpertensioon on üks peamisi ARB-de kasutamise näidustusi. Selle rühma peamine eelis on hea talutavus. Need põhjustavad harva kontrollimatut hüpotensiooni ja kollapsireaktsioone. Need ravimid ei muuda ainevahetust, ei halvenda bronhide obstruktsiooni, ei põhjusta erektsioonihäireid ega oma arütmogeenset toimet, mis eristab neid beetablokaatoritest. Võrreldes angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega põhjustavad sartaanid oluliselt väiksema tõenäosusega kuiva köha, suurenenud kaaliumisisaldust veres ja angioödeemi. ARB-de maksimaalne toime avaldub 2–4 nädala möödudes kasutamise algusest ja on püsiv. Tolerantsus (resistentsus) nende suhtes on palju vähem levinud.
ARB-d pärsivad selektiivselt reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsust, mis seletab nende kasutamist südamepuudulikkuse korral. Sartaanide kombineerimisel beetablokaatorite ja aldosterooni antagonistidega on selles osas eriti head väljavaated.
Täiendavad kliinilised mõjud
Sartaanidel on järgmised täiendavad kliinilised toimed:
- arütmiline toime;
- närvisüsteemi rakkude kaitse;
- metaboolsed mõjud.
Närvisüsteemi rakkude kaitse. ARB-d kaitsevad hüpertensiooniga patsientide aju. See vähendab sellistel patsientidel insuldi riski. Seda toimet seostatakse sartaanide hüpotensiivse toimega. Kuid neil on ka otsene mõju ajuveresoonte retseptoritele. Seetõttu on tõendeid nende kasulikkusest inimestel, kellel on normaalne vererõhu tase, kuid kellel on suur ajuveresoonkonna õnnetuste oht.
ARB-d parandavad lipiidide metabolismi, vähendades üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust.Need ravimid vähendavad kusihappe taset veres, mis on oluline samaaegsel pikaajalisel ravil diureetikumidega Mõnede sartaanide toime sidekoehaigused, eriti Marfani sündroom, on tõestatud.
Valsartaan
Patsient talub hästi angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid. Põhimõtteliselt ei ole neil ravimitel spetsiifilisi kõrvaltoimeid, erinevalt teistest sarnase toimega ravimite rühmadest, kuid need võivad põhjustada allergilisi reaktsioone, nagu iga teine ravim.
Mõned vähesed kõrvaltoimed hõlmavad järgmist:
- pearinglus;
- peavalu;
- unetus;
- kõhuvalu;
- iiveldus;
- oksendada;
- kõhukinnisus.
Harvadel juhtudel võivad patsiendil tekkida järgmised häired:
- lihasvalu;
- liigesevalu;
- kehatemperatuuri tõus;
- ARVI sümptomite ilming (nohu, köha, kurguvalu).
Mõnikord on kõrvaltoimed urogenitaal- ja kardiovaskulaarsüsteemist.
BAR-i kasutamise tunnused
Angiotensiini retseptoreid blokeerivaid ravimeid toodetakse reeglina tablettidena, mida võib võtta sõltumata toidu tarbimisest. Ravimi maksimaalne stabiilne kontsentratsioon saavutatakse pärast kahenädalast regulaarset kasutamist. Eritumine organismist on vähemalt 9 tundi.
Angiotensiin 2 blokaatorid võivad oma toimespektri poolest erineda.
Hüpertensiooni ravikuur on 3 nädalat või rohkem, sõltuvalt individuaalsetest omadustest.
Lisaks vähendab see ravim kusihappe kontsentratsiooni veres ja eemaldab kehast naatriumi. Raviarst kohandab annust järgmiste näitajate alusel:
- Kombineeritud ravi, sealhulgas selle ravimi kasutamine diureetikumidega, hõlmab mitte rohkem kui 25 mg kasutamist. päeva kohta.
- Kui ilmnevad kõrvaltoimed, nagu peavalu, pearinglus, vererõhu langus, tuleb ravimi annust vähendada.
- Maksa- ja neerupuudulikkusega patsientidele määratakse ravim ettevaatusega ja väikestes annustes.
Ravim toimib ainult AT-1 retseptoritele, blokeerides need. Ühekordse annuse toime saavutatakse 2 tunni pärast. Selle määrab ainult raviarst, kuna on oht, et ravim võib kahjustada.
Patsiendid, kellel on järgmised patoloogiad, peaksid ravimi kasutamisele lähenema ettevaatusega:
- Sapiteede ummistus. Ravim eritub organismist sapiga, seetõttu ei soovitata valsartaani kasutada patsientidel, kellel on selle organi töös häired.
- Renovaskulaarne hüpertensioon. Selle diagnoosiga patsientidel on vaja jälgida seerumi uurea ja kreatiniini taset.
- Vee-soola ainevahetuse tasakaalustamatus. Sel juhul on selle rikkumise parandamine kohustuslik.
Tähtis! Valsartaani kasutamisel võivad patsiendil tekkida sellised sümptomid nagu köha, turse, kõhulahtisus, unetus ja seksuaalfunktsiooni langus. Ravimi võtmise ajal on oht erinevate viirusnakkuste tekkeks.
Maksimaalset keskendumist nõudva töö tegemisel tuleb ravimit võtta ettevaatusega.
Selle ravimi võtmise toime saavutatakse 3 tunni pärast. Pärast Ibersartaani võtmise kuuri lõppu taastub vererõhk järk-järgult algsele väärtusele.
Erinevalt enamikust angiotensiini retseptori antagonistidest ei takista ibersartaan ateroskleroosi teket, kuna see ei mõjuta lipiidide metabolismi.
Tähtis! Ravimit tuleb võtta iga päev samal ajal. Kui te unustate annuse võtmata, ei ole annuse kahekordistamine rangelt soovitatav.
Ibersartaani võtmise kõrvaltoimed:
- peavalu;
- iiveldus;
- pearinglus;
- nõrkus.
Hüpertensiooni ravis on sellel kerge ja püsiv toime kogu päeva vältel. Kui te lõpetate selle võtmise, ei teki järsku rõhu tõusu. Eprosartaan on ette nähtud isegi suhkurtõve korral, kuna see ei mõjuta veresuhkru taset. Ravimit võivad võtta ka neerupuudulikkusega patsiendid.
Eprosartaanil on järgmised kõrvaltoimed:
- köha;
- nohu;
- pearinglus;
- peavalu;
- kõhulahtisus;
- valu rinnus;
- hingeldus.
Kõrvaltoimed on reeglina lühiajalised ega vaja annuse kohandamist ega ravimi täielikku katkestamist.
Ravimit ei määrata rasedatele, imetamise ajal ega lastele. Eprosartaani ei määrata neeruarteri stenoosi ja primaarse hüperaldosteronismiga patsientidele.
Sartaanide seas kõige võimsam ravim. Tõrjub angiotensiin 2 välja ühendusest AT-1 retseptoritega. Seda võib määrata neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele, kuid annus ei muutu. Kuid mõnel juhul võib see isegi väikestes annustes põhjustada hüpotensiooni.
Telmisartaan on vastunäidustatud järgmiste häiretega patsientidele:
- primaarne aldosteronism;
- raske maksa- ja neerufunktsiooni häire.
Ravimit ei määrata raseduse ja imetamise ajal, samuti lastele ja noorukitele.
Telmisartaani kasutamise kõrvaltoimed on järgmised:
- düspepsia;
- kõhulahtisus;
- angioödeem;
- alaseljavalu;
- lihasvalu;
- nakkushaiguste areng.
Telmisartaan kuulub ravimite rühma, mis toimivad akumuleeruvalt. Maksimaalse kasutamise efekti saab saavutada pärast kuu aega kestnud regulaarset ravimi kasutamist. Seetõttu on oluline esimestel kasutusnädalatel mitte ise annust kohandada.
Hoolimata asjaolust, et angiotensiini retseptoreid blokeerivatel ravimitel on minimaalsed vastunäidustused ja kõrvaltoimed, tuleb neid võtta ettevaatusega, kuna need ravimid on alles uurimisjärgus. Õige annuse kõrge vererõhu raviks patsiendil võib määrata ainult raviarst, kuna enesega ravimine võib põhjustada soovimatuid tagajärgi.
Erinevalt Saralasiinist on uutel ravimitel pikemaajaline toime ja neid võib võtta tablettidena. Kaasaegsed angiotensiini retseptori blokaatorid seonduvad hästi plasmavalkudega. Minimaalne periood nende kehast eemaldamiseks on 9 tundi Neid võib võtta olenemata toidutarbimisest.
Ravimi suurim kogus veres saavutatakse 2 tunni pärast Pideva kasutamise korral saavutatakse püsikontsentratsioon nädala jooksul.BAR-i kasutatakse ka hüpertensiooni raviks, kui AKE inhibiitorid on vastunäidustatud. Annus sõltub valitud ravimi tüübist ja patsiendi individuaalsetest omadustest.BAP-i soovitatakse olla ettevaatlik, kuna hetkel käivad uuringud ja kõiki kõrvaltoimeid ei ole tuvastatud. Kõige sagedamini ette nähtud:
- valsartaan;
- irbesartaan;
- kandesartaan;
- losartaan;
- telmisartaan;
- eprosartaan.
Kuigi kõik need ravimid on angiotensiin 2 blokaatorid, on nende toime mõnevõrra erinev. Ainult arst saab valida kõige tõhusama ravimi, sõltuvalt patsiendi individuaalsetest omadustest.
See on ette nähtud hüpertensiooni raviks. See blokeerib eranditult AT-1 retseptoreid, mis vastutavad veresoonte seina toonimise eest. Pärast ühekordset kasutamist ilmneb toime 2 tunni pärast. Annuse määrab arst sõltuvalt patsiendi individuaalsetest omadustest, kuna mõnel juhul võib ravim olla kahjulik.
Ebapiisavate teadmiste tõttu ei määrata valsartaani lastele, rasedatele ega imetavatele naistele. Kasutage koos teiste ravimitega ettevaatusega.
Irbesartaan
Vähendab aldosterooni kontsentratsiooni, kõrvaldab angiotensiin 2 vasokonstriktsiooniefekti, vähendab südame koormust. Kuid see ei pärsi bradükiini hävitavat kinaasi. Ravimi maksimaalne toime avaldub 3 tundi pärast manustamist. Terapeutilise kuuri peatamisel taastub vererõhk järk-järgult algsele väärtusele.
Erinevalt enamikust BAR-idest ei mõjuta irbesartaan lipiidide metabolismi ega takista seetõttu ateroskleroosi teket.Ravimit tuleb võtta iga päev samal ajal. Kui te unustate annuse võtmata, ei saa annust järgmisel korral kahekordistada Irbesartaan võib põhjustada: Erinevalt valsartaanist võib seda kombineerida diureetikumidega.
Kandesartaan
Ravim laiendab veresooni, vähendab südame löögisagedust ja veresoonte seina toonust, parandab neerude verevarustust ning kiirendab vee ja soolade eritumist. Hüpotensiivne toime ilmneb järk-järgult ja kestab päeva. Annus valitakse individuaalselt, sõltuvalt erinevatest teguritest.
Losartaan kaalium
Kuigi ravimil ei ole olulisi kõrvaltoimeid ega vastunäidustusi, ei soovitata seda kasutada raseduse, imetamise ega lastel. Optimaalse annuse valib arst.
Telmisartaan
Üks võimsamaid BAR. See on võimeline tõrjuma angiotensiin 2 ühendusest AT 1 retseptoritega, kuid ei näita afiinsust teiste AT retseptorite suhtes. Annus määratakse individuaalselt, kuna mõnel juhul piisab hüpotensiooni tekitamiseks isegi väikesest ravimikogusest. Erinevalt losartaanist ja kandesartaanist ei muudeta neerufunktsiooni kahjustuse korral annust Telmisartaani ei soovitata kasutada:
- primaarse aldosteronismiga patsiendid;
- raske maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega;
- rasedad, imetavad lapsed ja noorukid.
Telmisartaan võib põhjustada kõhulahtisust, düspepsiat ja angioödeemi. Ravimi kasutamine provotseerib nakkushaiguste arengut. Võib esineda valu alaseljas ja lihastes Tähtis teada! Maksimaalne hüpotensiivne toime saavutatakse mitte varem kui kuu aega pärast ravi algust. Seetõttu ei tohi telmisartaani annust suurendada, kui ravi esimestel nädalatel ei ole efektiivne.
Eprosartaan
Angiotensiin II moodustumise teed
Klassikaliste kontseptsioonide kohaselt moodustub reniin-angiotensiin süsteemi peamine efektorhormoon angiotensiin II süsteemses vereringes biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi tulemusena. 1954. aastal tegid L. Skeggs ja rühm Clevelandi spetsialiste kindlaks, et angiotensiin esineb ringlevas veres kahel kujul: dekapeptiidina ja oktapeptiidina, mida hiljem nimetatakse angiotensiin I-ks ja angiotensiin II-ks.
Angiotensiin I moodustub selle lõhustumise tulemusena maksarakkude poolt toodetud angiotensinogeenist. Reaktsioon viiakse läbi reniini mõjul. Seejärel puutub see inaktiivne dekaptiid kokku ACE-ga ja muundatakse keemilise transformatsiooni käigus aktiivseks oktapeptiidiks angiotensiin II, mis on võimas vasokonstriktoritegur.
Lisaks angiotensiin II-le teostavad reniin-angiotensiini süsteemi füsioloogilist toimet mitmed teised bioloogiliselt aktiivsed ained. Neist olulisem on angiotensiin (1-7), mis moodustub peamiselt angiotensiin I-st ja ka (vähemal määral) angiotensiin II-st. Heptapeptiidil (1-7) on veresooni laiendav ja antiproliferatiivne toime. Erinevalt angiotensiin II-st ei mõjuta see aldosterooni sekretsiooni.
Proteinaaside mõjul moodustuvad angiotensiin II-st mitmed aktiivsemad metaboliidid - angiotensiin III ehk angiotensiin (2-8) ja angiotensiin IV ehk angiotensiin (3-8). Angiotensiin III on seotud protsessidega, mis aitavad kaasa vererõhu tõusule - angiotensiini retseptorite stimuleerimine ja aldosterooni moodustumine.
Viimase kahe aastakümne jooksul tehtud uuringud on näidanud, et angiotensiin II moodustub mitte ainult süsteemses vereringes, vaid ka erinevates kudedes, kus leidub kõiki reniin-angiotensiini süsteemi komponente (angiotensinogeen, reniin, AKE, angiotensiini retseptorid). Samuti tuvastatakse reniini ja angiotensiin II geenide ekspressioon.
Vastavalt reniin-angiotensiini süsteemi kahekomponendilise olemuse kontseptsioonile omistatakse süsteemsele seosele selle lühiajaliste füsioloogiliste mõjude juhtroll. Reniin-angiotensiini süsteemi koekomponent avaldab pikaajalist mõju elundite funktsioonile ja struktuurile. Vasokonstriktsioon ja aldosterooni vabanemine vastuseks angiotensiini stimulatsioonile on vahetu reaktsioon, mis ilmneb mõne sekundi jooksul, mis on kooskõlas nende füsioloogilise rolliga vereringe toetamisel pärast verekaotust, dehüdratsiooni või ortostaatilisi muutusi.
Muud tagajärjed - müokardi hüpertroofia, südamepuudulikkus - arenevad pika aja jooksul. Kardiovaskulaarsüsteemi krooniliste haiguste patogeneesis on kudede tasandil läbiviidavad aeglased reaktsioonid olulisemad kui reniin-angiotensiini süsteemi süsteemse sideme kaudu saavutatavad kiired reaktsioonid.
Lisaks angiotensiin I AKE-st sõltuvale konversioonile angiotensiin II-ks on selle moodustumise jaoks välja töötatud alternatiivsed teed. Leiti, et angiotensiin II akumuleerumine jätkub hoolimata AKE peaaegu täielikust blokeerimisest selle inhibiitori enalapriili poolt. Seejärel leiti, et reniin-angiotensiini süsteemi koeühenduse tasemel toimub angiotensiin II moodustumine ilma AKE osaluseta.
Angiotensiin I muundamine angiotensiin II-ks toimub teiste ensüümide - toniini, kümaaside ja katepsiini - osalusel. Need spetsiifilised proteinaasid on võimelised mitte ainult muutma angiotensiin I angiotensiin II-ks, vaid ka lõikama angiotensiin II otse angiotensinogeenist ilma reniini osaluseta. Elundites ja kudedes on juhtival kohal angiotensiin II moodustumise AKE-st sõltumatud rajad. Seega moodustub inimese müokardis umbes 80% sellest ilma ACE osaluseta.
Neerudes on angiotensiin II sisaldus kaks korda suurem kui selle substraadi angiotensiin I sisaldus, mis näitab angiotensiin II alternatiivse moodustumise levimust otse elundi kudedes.
Angiotensiin II retseptorit blokeerivad ravimid
Pikka aega on püütud saavutada reniin-angiotensiini süsteemi blokeerimist retseptori tasemel. 1972. aastal sünteesiti peptiid angiotensiin II antagonist saralasiin, kuid see ei leidnud oma lühikese poolväärtusaja, osalise agonisti aktiivsuse ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu terapeutilist kasutust.
Esimese mittepeptiidse angiotensiini retseptori blokaatori loomise aluseks olid Jaapani teadlaste uuringud, kes said 1982. aastal andmeid imidasooli derivaatide võime kohta blokeerida AT1 retseptoreid. 1988. aastal sünteesis R. Timmermansi juhitud teadlaste rühm mittepeptiidse angiotensiin II antagonisti losartaani, millest sai uue antihüpertensiivsete ravimite rühma prototüüp. Kliinikus kasutusel alates 1994. aastast.
Seejärel sünteesiti mitmeid AT1 retseptori blokaatoreid, kuid praegu on kliinilist kasutust leidnud vaid mõned ravimid. Need erinevad biosaadavuse, imendumistaseme, kudedes jaotumise, eliminatsioonikiiruse ning aktiivsete metaboliitide olemasolu või puudumise poolest.
Summeerida
Oma tervise hoidmine on iga inimese isiklik vastutus. Ja mida vanem sa oled, seda rohkem pead selle nimel pingutama. Farmaatsiatööstus pakub aga selles osas hindamatut abi, töötades pidevalt paremate ja tõhusamate ravimite loomise nimel.
Käesolevas artiklis käsitletud angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid kasutatakse aktiivselt ka võitluses südame-veresoonkonna haigustega. Ravimeid, mille loetelu on antud ja üksikasjalikult käsitletud käesolevas artiklis, tuleb kasutada ja kasutada vastavalt raviarsti ettekirjutusele. hästi kursis patsiendi hetkeseisundiga ja ainult tema pideva järelevalve all.
Kui soovite hakata ise ravima, on oluline meeles pidada sellega kaasnevaid ohte. Esiteks on kõnealuste ravimite kasutamisel oluline rangelt järgida annust ja kohandada seda aeg-ajalt sõltuvalt patsiendi hetkeseisundist. Ainult professionaal saab kõiki neid protseduure õigesti läbi viia.
Kuna ainult raviarst saab uuringute ja analüüside tulemuste põhjal määrata sobivad annused ja täpselt koostada raviskeemi. Ravi on ju tõhus vaid siis, kui patsient järgib arsti soovitusi, teisalt on oluline teha kõik endast oleneva, et tervisliku eluviisi reegleid järgides enda füüsilist seisundit parandada.
Sellised patsiendid peavad korralikult kohandama oma une- ja ärkveloleku mustreid, säilitama vedeliku tasakaalu ja kohandama ka toitumisharjumusi (lõppkokkuvõttes ei lase ebakvaliteetne toitumine, mis ei varusta keha piisavalt vajalike toitainetega, normaalses rütmis taastuda Valige kvaliteetsed ravimid. Hoolitse enda ja oma lähedaste eest. Ole tervislik!
Kõrvaltoimed ja vastunäidustused
- südamepuudulikkus;
- arteriaalne hüpertensioon;
- insuldiriski vähendamine patsientidel, kellel on selleks eeldused.
Losartaani on keelatud kasutada raseduse ja imetamise ajal, samuti individuaalse tundlikkuse korral ravimi üksikute komponentide suhtes Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid, mille hulka kuulub ka kõnealune ravim, võivad põhjustada teatud kõrvaltoimeid, nagu pearinglus, unetus, unehäired, maitsehäired, nägemishäired, treemor, depressioon, mäluhäired, farüngiit, köha, bronhiit, riniit, iiveldus, gastriit, hambavalu, kõhulahtisus, anoreksia, oksendamine, krambid, artriit, valu õlas, seljas, jalgades , südamepekslemine , aneemia, neerufunktsiooni häired, impotentsus, libiido langus, erüteem, alopeetsia, lööve, sügelus, turse, palavik, podagra, hüperkaleemia.
Ravimit tuleb võtta üks kord päevas, olenemata söögikordadest, raviarsti määratud annustes.See ravim vähendab tõhusalt müokardi hüpertroofiat, mis tekib arteriaalse hüpertensiooni tekke tõttu. Võõrutussündroomi pärast ravimi kasutamise lõpetamist ei teki, kuigi seda põhjustavad mõned angiotensiin 2 retseptori blokaatorid (sartaanirühma kirjeldus aitab selgitada, milliste ravimite puhul see omadus kehtib).
Tablette võetakse suu kaudu. Need tuleb alla neelata ilma närimata. Ravimi annuse määrab raviarst. Aga aine maksimaalne kogus, mida päeva jooksul sisse võtta võib, on kuussada nelikümmend milligrammi.Mõnikord võivad organismile negatiivselt mõjuda ka angiotensiin 2 retseptori blokaatorid.
Kõrvaltoimed, mida valsartaan võib põhjustada: libiido langus, sügelus, pearinglus, neutropeenia, teadvusekaotus, sinusiit, unetus, müalgia, kõhulahtisus, aneemia, köha, seljavalu, peapööritus, iiveldus, vaskuliit, tursed, riniit. Kui mõni ülaltoodud reaktsioonidest ilmneb, peate viivitamatult ühendust võtma spetsialistiga.
ARB-d inhibeerivad (inhibeerivad) I tüüpi angiotensiini retseptoreid, mille kaudu avaldub angiotensiin II negatiivne mõju, nimelt:
- vererõhu tõus vasokonstriktsiooni tõttu;
- Na-ioonide tagasihaarde suurenemine neerutuubulites;
- suurenenud aldosterooni, adrenaliini ja reniini tootmine - peamised vasokonstriktorhormoonid;
- veresoonte seina ja südamelihase struktuursete muutuste stimuleerimine;
- sümpaatilise (ergastava) närvisüsteemi aktiivsuse aktiveerimine.
ARB-d mõjutavad neurohumoraalseid interaktsioone organismis, sealhulgas peamisi regulatsioonisüsteeme: RAAS ja sümpatoadrenaalne süsteem (SAS), mis vastutavad vererõhu tõusu ning kardiovaskulaarsete patoloogiate tekke ja progresseerumise eest Peamised näidustused angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamiseks :
- arteriaalne hüpertensioon;
- krooniline südamepuudulikkus (CHF funktsionaalsed klassid II–IV vastavalt New York Heart Associationi NYHA klassifikatsioonile ravimite kombinatsioonides, kui AKE inhibiitorravi ei ole võimalik või ebaefektiivne) kompleksravis;
- stabiilse hemodünaamikaga patsientide osakaalu suurenemine, kellel esines äge müokardiinfarkt, mida komplitseerib vasaku vatsakese puudulikkus ja/või vasaku vatsakese süstoolne düsfunktsioon;
- arteriaalse hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel ägedate tserebrovaskulaarsete õnnetuste (insuldi) tekke tõenäosuse vähendamine;
- nefroprotektiivne funktsioon II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, mis on seotud proteinuuriaga, et vähendada seda, regreseerida neerupatoloogiat, vähendada kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumise riski lõppstaadiumisse (hemodialüüsi ennetamine, seerumi kreatiniini kontsentratsiooni suurenemise tõenäosus).
ARB-de kasutamise vastunäidustused: individuaalne talumatus, neeruarterite kahepoolne stenoos või ühe neeru arteri stenoos, rasedus, imetamine.
Angiotensiin II antagonistide toime tuleneb nende võimest seonduda viimaste spetsiifiliste retseptoritega. Need ravimid, millel on kõrge spetsiifilisus ja takistavad angiotensiin II toimet kudede tasemel, blokeerivad reniin-angiotensiini süsteemi AKE inhibiitoritega võrreldes täielikumat blokeerimist.
AT1 retseptorite blokeerimine angiotensiin II antagonistide poolt põhjustab selle peamiste füsioloogiliste mõjude pärssimist:
- vasokonstriktsioon
- aldosterooni süntees
- katehhoolamiinide vabanemine neerupealistest ja presünaptilistest membraanidest
- vasopressiini vabanemine
- aeglustab veresoonte seina ja müokardi hüpertroofia ja proliferatsiooni protsessi
AT1 retseptori blokaatorite peamine hemodünaamiline toime on vasodilatatsioon ja sellest tulenevalt vererõhu langus.
Ravimite antihüpertensiivne efektiivsus sõltub reniin-angiotensiini süsteemi algsest aktiivsusest: kõrge reniini aktiivsusega patsientidel toimivad need tugevamalt.
Mehhanismid, mille kaudu angiotensiin II antagonistid vähendavad veresoonte resistentsust, on järgmised:
- angiotensiin II poolt põhjustatud vasokonstriktsiooni ja veresoonte seina hüpertroofia pärssimine
- vähenenud Na reabsorptsioon angiotensiin II otsese toime tõttu neerutuubulitele ja aldosterooni vabanemise vähenemise tõttu
- angiotensiin II põhjustatud sümpaatilise stimulatsiooni kõrvaldamine
- baroretseptori reflekside reguleerimine reniin-angiotensiini süsteemi struktuuride pärssimise tõttu ajukoes
- angiotensiini sisalduse suurenemine, mis stimuleerib vasodilateerivate prostaglandiinide sünteesi
- vasopressiini vabanemise vähenemine
- moduleeriv toime veresoonte endoteelile
- lämmastikoksiidi suurenenud tootmine endoteeli poolt AT2 retseptorite ja bradükiniini retseptorite aktiveerumise tõttu ringleva angiotensiin II taseme tõusuga
Kõigil AT1 retseptori blokaatoritel on pikaajaline 24 tundi kestev antihüpertensiivne toime, mis avaldub pärast 2-4 ravinädalat ja saavutab maksimumi 6.-8. ravinädalaks. Enamikul ravimitel on annusest sõltuv vererõhu langus. Need ei sega tema tavapärast päevarütmi.
Olemasolevad kliinilised tähelepanekud näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalisel manustamisel (2 aastat või kauem) ei teki resistentsust nende toime suhtes. Ravi katkestamine ei too kaasa vererõhu tagasilöögitõusu. AT1 retseptori blokaatorid ei alanda vererõhku, kui see on normi piires.
Valsartaan
BAP-id ei ole piisavalt uuritud, kuid need on tõhusad antihüpertensiivsed ravimid
Minimaalsete kõrvalmõjudega usaldusväärse antihüpertensiivse ravimi otsimine on kestnud mitu sajandit. Selle aja jooksul selgitati välja kõrge vererõhu põhjused ja loodi palju ravimirühmi. Neil kõigil on erinev toimemehhanism. Kuid kõige tõhusamad on ravimid, mis mõjutavad vererõhu humoraalset reguleerimist. Nende hulgas peetakse hetkel kõige usaldusväärsemaks angiotensiini retseptori blokaatoreid (ARB).
Tangiotensiin on neerude poolt toodetav hormoon, mille toime on suunatud veresoonte ahenemisele. Suurenenud kontsentratsiooniga võib vererõhk tõusta. Sel juhul on tõhusad ravimid, mis blokeerivad hormooni toimet.
Üldine informatsioon
Angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB) on uus ravimite klass, mis reguleerivad ja normaliseerivad vererõhku. Need ei ole efektiivsuselt madalamad kui sarnase toimespektriga ravimid, kuid erinevalt neist on neil üks vaieldamatu eelis - neil pole praktiliselt mingeid kõrvaltoimeid.
Ravimite positiivsete omaduste hulgas võib märkida ka seda, et need mõjutavad soodsalt hüpertensiooniga patsiendi prognoosi ning suudavad kaitsta aju, neere ja südant kahjustuste eest.
Kõige tavalisemad ravimite rühmad:
- sartaanid;
- angiotensiini retseptori antagonistid;
- angiotensiini retseptori blokaatorid.
Nende ravimite uurimine on praegu alles algusjärgus ja jätkub veel vähemalt 4 aastat. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorite kasutamisel on mõned vastunäidustused.
Ravimite kasutamine raseduse ja imetamise ajal, hüperkaleemiaga, samuti raske neerupuudulikkuse ja kahepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel on vastuvõetamatu. Neid ravimeid ei tohi lapsed kasutada.
Ravimite klassifikatsioon
Angiotensiini retseptori blokaatorid võib nende keemiliste komponentide alusel jagada nelja rühma:
- Telmisartaan. Mitte-bifinüültetrasooli derivaat.
- Eprosartaan. Mitte-bifenüülnetetrasool.
- Valsartaan. Mittetsükliline ühendus.
- Losartaan, kandesartaan, irbesartaan. See rühm kuulub bifenüültetrasooli derivaatide hulka.
Sartaanidel on palju kaubanimesid. Mõned neist on toodud tabelis:
Kuidas blokaatorid töötavad?
Kuna vererõhk hakkab neerudes langema, tekib hüpoksia (hapnikupuuduse) taustal reniin. See mõjutab inaktiivset angiotensinogeeni, mis muundatakse angiotensiin 1-ks. Sellele avaldab mõju angiotensiini konverteeriv ensüüm, mis muundatakse angiotensiin 2-ks.
Retseptoritega suheldes tõstab angiotensiin 2 järsult vererõhku. ARA-d mõjutavad neid retseptoreid, mistõttu vererõhk langeb.
Angiotensiini retseptori blokaatorid mitte ainult ei võitle hüpertensiooniga, vaid neil on ka järgmine toime:
- vasaku vatsakese hüpertroofia vähendamine;
- ventrikulaarse arütmia vähendamine;
- insuliiniresistentsuse vähendamine;
- diastoolse funktsiooni paranemine;
- mikroalbuminuuria (valgu eritumine uriiniga) vähenemine;
- neerufunktsiooni parandamine diabeetilise nefropaatiaga patsientidel;
- vereringe paranemine (kroonilise südamepuudulikkuse korral).
Sartaane saab kasutada neeru- ja südamekudede struktuursete muutuste, aga ka ateroskleroosi ennetamiseks.
Lisaks võivad ARA-d sisaldada aktiivseid metaboliite. Mõnes ravimis püsivad aktiivsed metaboliidid kauem kui ravimid ise.
Näidustused kasutamiseks
Angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid soovitatakse kasutada järgmiste patoloogiatega patsientidel:
- Arteriaalne hüpertensioon. Hüpertensioon on sartaanide kasutamise peamine näidustus. Patsiendid taluvad angiotensiini retseptori antagoniste hästi ja nende toimet saab võrrelda platseeboga. Praktiliselt ei põhjusta kontrollimatut hüpotensiooni. Samuti ei mõjuta need ravimid erinevalt beetablokaatoritest ainevahetusprotsesse ega seksuaalset funktsiooni ning puudub arütmogeenne toime. Võrreldes angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ei põhjusta ARA-d praktiliselt köha ja angioödeemi ega suurenda kaaliumi kontsentratsiooni veres. Angiotensiini retseptori blokaatorid põhjustavad harva patsientidel ravimitaluvust. Ravimi võtmise maksimaalne ja püsiv toime ilmneb kahe kuni nelja nädala pärast.
- Neerukahjustus (nefropaatia). See patoloogia on hüpertensiooni ja/või diabeedi tüsistus. Prognoosi paranemist mõjutab uriiniga eritunud valgu vähenemine, mis aeglustab neerupuudulikkuse arengut. Hiljutised uuringud näitavad, et ARA-d vähendavad proteinuuriat (valgu eritumist uriiniga), kaitstes samal ajal neere, kuid neid tulemusi pole veel täielikult tõestatud.
- Südamepuudulikkus. Selle patoloogia areng on tingitud aktiivsusest. Haiguse alguses parandab see südame aktiivsust, täites kompenseerivat funktsiooni. Haiguse progresseerumisel toimub müokardi ümberkujundamine, mis lõpuks viib selle talitlushäireteni. Südamepuudulikkuse ravi angiotensiini retseptori blokaatoritega on tingitud asjaolust, et need on võimelised selektiivselt pärssima reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsust.
Lisaks on angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamise näidustuste hulgas järgmised haigused:
- müokardiinfarkt;
- diabeetiline nefropaatia;
- metaboolne sündroom;
- kodade virvendusarütmia;
- AKE inhibiitorite talumatus.
Lisaefektid
Angiotensiin 2 retseptori blokaatorite toimete hulgas on ka madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli ja üldkolesterooli taseme langus, mis parandab lipiidide metabolismi. Need ravimid vähendavad ka kusihappe taset veres.
Sartaanidel on järgmised täiendavad kliinilised toimed:
- arütmiline toime;
- närvisüsteemi rakkude kaitse;
- metaboolsed mõjud.
Blokaatorite võtmise kõrvaltoimed
Patsient talub hästi angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid. Põhimõtteliselt ei ole neil ravimitel spetsiifilisi kõrvaltoimeid, erinevalt teistest sarnase toimega ravimite rühmadest, kuid need võivad põhjustada allergilisi reaktsioone, nagu iga teine ravim.
Mõned vähesed kõrvaltoimed hõlmavad järgmist:
- pearinglus;
- peavalu;
- unetus;
- kõhuvalu;
- iiveldus;
- oksendada;
- kõhukinnisus.
Harvadel juhtudel võivad patsiendil tekkida järgmised häired:
- lihasvalu;
- liigesevalu;
- kehatemperatuuri tõus;
- ARVI sümptomite ilming (nohu, köha, kurguvalu).
Mõnikord on kõrvaltoimed urogenitaal- ja kardiovaskulaarsüsteemist.
Rakenduse omadused
Angiotensiini retseptoreid blokeerivaid ravimeid toodetakse reeglina tablettidena, mida võib võtta sõltumata toidu tarbimisest. Ravimi maksimaalne stabiilne kontsentratsioon saavutatakse pärast kahenädalast regulaarset kasutamist. Eritumine organismist on vähemalt 9 tundi.
Angiotensiin 2 blokaatorid võivad oma toimespektri poolest erineda.
Losartaani võtmise tunnused
Hüpertensiooni ravikuur on 3 nädalat või rohkem, sõltuvalt individuaalsetest omadustest.
Lisaks vähendab see ravim kusihappe kontsentratsiooni veres ja eemaldab kehast naatriumi. Raviarst kohandab annust järgmiste näitajate alusel:
- Kombineeritud ravi, sealhulgas selle ravimi kasutamine diureetikumidega, hõlmab mitte rohkem kui 25 mg kasutamist. päeva kohta.
- Kui ilmnevad kõrvaltoimed, nagu peavalu, pearinglus, vererõhu langus, tuleb ravimi annust vähendada.
- Maksa- ja neerupuudulikkusega patsientidele määratakse ravim ettevaatusega ja väikestes annustes.
Valsartaani võtmise vastunäidustused
Ravim toimib ainult AT-1 retseptoritele, blokeerides need. Ühekordse annuse toime saavutatakse 2 tunni pärast. Selle määrab ainult raviarst, kuna on oht, et ravim võib kahjustada.
Patsiendid, kellel on järgmised patoloogiad, peaksid ravimi kasutamisele lähenema ettevaatusega:
- Sapiteede ummistus. Ravim eritub organismist sapiga, seetõttu ei soovitata valsartaani kasutada patsientidel, kellel on selle organi töös häired.
- Renovaskulaarne hüpertensioon. Selle diagnoosiga patsientidel on vaja jälgida seerumi uurea ja kreatiniini taset.
- Vee-soola ainevahetuse tasakaalustamatus. Sel juhul on selle rikkumise parandamine kohustuslik.
Tähtis! Valsartaani kasutamisel võivad patsiendil tekkida sellised sümptomid nagu köha, turse, kõhulahtisus, unetus ja seksuaalfunktsiooni langus. Ravimi võtmise ajal on oht erinevate viirusnakkuste tekkeks.
Maksimaalset keskendumist nõudva töö tegemisel tuleb ravimit võtta ettevaatusega.
Ibersartaani eesmärk
Ravimi toime on suunatud:
- südame koormuse vähendamine;
- angiotensiin 2 vasokonstriktsiooniefekti kõrvaldamine;
- vähenema.
Selle ravimi võtmise toime saavutatakse 3 tunni pärast. Pärast Ibersartaani võtmise kuuri lõppu taastub vererõhk järk-järgult algsele väärtusele.
Erinevalt enamikust angiotensiini retseptori antagonistidest ei takista ibersartaan ateroskleroosi teket, kuna see ei mõjuta lipiidide metabolismi.
Tähtis! Ravimit tuleb võtta iga päev samal ajal. Kui te unustate annuse võtmata, ei ole annuse kahekordistamine rangelt soovitatav.
Ibersartaani võtmise kõrvaltoimed:
- peavalu;
- iiveldus;
- pearinglus;
- nõrkus.
Eprosartaani efektiivsus
Hüpertensiooni ravis on sellel kerge ja püsiv toime kogu päeva vältel. Kui te lõpetate selle võtmise, ei teki järsku rõhu tõusu. Eprosartaan on ette nähtud isegi suhkurtõve korral, kuna see ei mõjuta veresuhkru taset. Ravimit võivad võtta ka neerupuudulikkusega patsiendid.
Eprosartaanil on järgmised kõrvaltoimed:
- köha;
- nohu;
- pearinglus;
- peavalu;
- kõhulahtisus;
- valu rinnus;
- hingeldus.
Kõrvaltoimed on reeglina lühiajalised ega vaja annuse kohandamist ega ravimi täielikku katkestamist.
Telmisartaani võtmise tunnused
Sartaanide seas kõige võimsam ravim. Tõrjub angiotensiin 2 välja ühendusest AT-1 retseptoritega. Seda võib määrata neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele, kuid annus ei muutu. Kuid mõnel juhul võib see isegi väikestes annustes põhjustada hüpotensiooni.
Telmisartaan on vastunäidustatud järgmiste häiretega patsientidele:
- primaarne aldosteronism;
- raske maksa- ja neerufunktsiooni häire.
Ravimit ei määrata raseduse ja imetamise ajal, samuti lastele ja noorukitele.
Telmisartaani kasutamise kõrvaltoimed on järgmised:
- düspepsia;
- kõhulahtisus;
- angioödeem;
- alaseljavalu;
- lihasvalu;
- nakkushaiguste areng.
Telmisartaan kuulub ravimite rühma, mis toimivad akumuleeruvalt. Maksimaalse kasutamise efekti saab saavutada pärast kuu aega kestnud regulaarset ravimi kasutamist. Seetõttu on oluline esimestel kasutusnädalatel mitte ise annust kohandada.
Hoolimata asjaolust, et angiotensiini retseptoreid blokeerivatel ravimitel on minimaalsed vastunäidustused ja kõrvaltoimed, tuleb neid võtta ettevaatusega, kuna need ravimid on alles uurimisjärgus. Õige annuse kõrge vererõhu raviks patsiendil võib määrata ainult raviarst, kuna enesega ravimine võib põhjustada soovimatuid tagajärgi.
Catad_tema Südamepuudulikkus – artiklid
Edusammud kroonilise südamepuudulikkuse ravis. II osa
"" nr 1 "2000
KIRJANDUSE ARVESTUSED Sidorenko B.A., Preobraženski D.V.
Venemaa Föderatsiooni presidendi administratsiooni meditsiinikeskus, Moskva
Soov suurendada kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) medikamentoosse ravi efektiivsust sunnib kasutama teisi ravimeid koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, diureetikumide, südameglükosiidide ja beetablokaatoritega. 1980. aastatel viidi läbi randomiseeritud uuringud aldosterooni retseptori blokaatorite, antiarütmikumide, AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite, vasodilataatorite ja mitteglükosiidsete inotroopide klassidesse kuuluvate ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks südamepuudulikkusega patsientidel.
Aldosterooni retseptori blokaatorid
Uut lähenemisviisi südamepuudulikkuse ravis seostatakse aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptori blokaatorite – spironolaktooni ja eplerenooni – kasutamisega, mida varem peeti ainult ühe kaaliumi säästvate diureetikumide alarühma esindajateks.
Kuni viimase ajani kasutati CHF-i jaoks mõeldud aldosterooni retseptori blokaatorit spironoloctooni (aldaktoon, veroshpiron, spironol) ainult kaaliumisäästva ainena silmus- ja tiasiiddiureetikumide põhjustatud hüpokaleemia korrigeerimiseks. 1990ndatel hakati CHF-i ravis laialdaselt kasutama AKE inhibiitoreid, mis võivad tõhusalt ära hoida hüpokaleemia teket patsientidel, kes saavad silmus- ja tiasiiddiureetikume. Selle tulemusena on CHF-ga patsientidel hüperkaleemia nüüd palju tavalisem kui hüpokaleemia. Seetõttu ei ole AKE-inhibiitoreid saavatel CHF-ga patsientidel enamikul juhtudest põhjust karta hüpokaleemia teket ja seetõttu määrata kaaliumi säästvaid diureetikume.
CHF-i iseloomustab aldosterooni suurenenud kontsentratsioon vereplasmas. Mõnede tähelepanekute kohaselt on hüperaldosteroneemia CHF korral prognostiliselt ebasoodne märk.
Hüperaldosteroneemia CHF-ga patsientidel ei ole seotud mitte ainult aldosterooni suurenenud sekretsiooniga reniin-angiogensiini süsteemi (RAS) hüperaktiivsuse tagajärjel, vaid ka selle inaktiveerimise vähenemisega maksas. Aldosterooni inaktiveerimise häire võib omakorda olla nii maksa verevoolu vähenemise kui ka selle hepatotsüütide poolt omastamise rikkumise tagajärg. On teada, et aldosterooni lagunemise rikkumine maksas võib iseenesest põhjustada selle plasmakontsentratsiooni 3-4-kordse tõusu, kuna aldosterooni poolväärtusaeg vereplasmas pikeneb oluliselt 30-35 minutilt 70-100 minutile. . Hiljuti avastati, et aldosteroonil on CHF patogeneesis oluline roll. Aldosteroon mitte ainult ei reguleeri vee-elektrolüütide homöostaasi, soodustades naatriumi peetust ja suurendades kaaliumi ja magneesiumi eritumist neerude kaudu. On tõestatud, et pikaajaline hüperaldosteronism põhjustab struktuurseid muutusi südame-veresoonkonna süsteemis. Eelkõige soodustab hüperaldosteronism kardiomüotsüütide hüpertroofia, fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi suurenemist südames ja arterite seinas. Eeldatakse, et aldosterooni suurenenud kontsentratsioon vereplasmas on müokardi hüpertroofia ja difuusse interstitsiaalse fibroosi, samuti arterite mediaalse kihi paksenemise ja perivaskulaarse fibroosi üks põhjusi CHF-ga patsientidel.
Hüperaldosteroneemia kahekordne mehhanism CHF-ga patsientidel selgitab, miks AKE inhibiitorite kasutamisega liigse RAS-i aktiivsuse pärssimine ei too kaasa aldosterooni plasmakontsentratsiooni normaliseerumist. Hüperaldosteroneemia kõrvaltoimete vähendamiseks on vajalik spetsiifiliste aldosterooni antagonistide kasutamine, millest tuntuim on spironolaktoon.
Spironolaktoon on spetsiifiline aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite blokeerija, mida lisaks neerutuubulitele ja neerupealistele leidub ka südames ja arterite seintes. Spironolaktoon võib samuti pärssida aldosterooni süntetaasi aktiivsust ja seega vähendada aldosterooni sünteesi. Lisaks pärsib see 5alfa-reduktaasi aktiivsust. Selle tulemusena väheneb aldosterooni alfa-isomeeri moodustumine, millel on suurem mineralokortikoidne aktiivsus kui selle beeta-isomeeril.
Hiljuti on eksperimentaalselt näidatud, et spironolaktoon hoiab ära aldosterooni poolt indutseeritud südame-veresoonkonna remodelleerumise. Aldosterooni ja spironolaktooni koosmanustamisel ei teki vasaku vatsakese hüpertroofiat ega müokardi fibroosi.
Arvestades spironolaktooni antagonismi aldosterooni kõrvaltoimete suhtes kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, viidi läbi randomiseeritud platseebokontrollitud RALES-i suremusuuring.
Selle uuringu eesmärk oli hinnata väikeses annuses spironolaktooni mõju suremusele patsientidel, kellel oli III-IV klassi südamepuudulikkus ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 35%, kes said standardravi, sealhulgas AKE inhibiitoreid, lingudiureetikume ja südameglükosiide. Pärast randomiseerimist said 822 patsienti lisaks spironolaktooni (25 mg päevas) ja 841 patsienti platseebot.
1998. aasta augustis peatati RALESi suremuskatse varakult pärast seda, kui leiti, et selle suremus oli spironolaktooniga ravitud rühmas kontrollrühmaga võrreldes oluliselt madalam. Üldsuremus oli spironolaktooniga ravitud patsientidel 27% madalam kui platseebot saanud patsientidel (95% usaldusvahemik, 14...37%; p=0,0001). Suremus südamehaigustesse vähenes 31%, hospitaliseerimiste koguarv ligikaudu 17% ja dekompenseeritud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritute arv ligikaudu 36%. Surmajuhtumite ja hospitaliseerimiste koguarv vähenes spironolaktooni lisamisega ligikaudu 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .
Seega näitas RALESi suremuse uuring, et aldosterooni retseptori blokaatori spironolaktooni kasutamine võib oluliselt parandada raske südamepuudulikkusega patsientide ellujäämist.
Eplerenoon on selektiivsem aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptori blokaator kui spironolaktoon, mistõttu on selle kasutamisel günekomastia tekke tõenäosus oluliselt väiksem kui spironolaktoonil.
Amiodaroon ja dofetiliid
Peale beetablokaatorite on amiodaroon sisuliselt ainus antiarütmiline ravim, mida saab kasutada ventrikulaarsete rütmihäirete pikaajaliseks raviks ja seega ka südamepuudulikkusega patsientide äkksurma ärahoidmiseks. Paljulubav tundub ka E. Vaughan Williams-B klassifikatsiooni järgi III klassi kuuluva uue antiarütmikum dofetiliidi kasutamine. Singh-D. Harrison.
90ndate alguses viidi läbi kaks suurt platseebokontrolliga uuringut, milles hinnati amiodarooni efektiivsust ja ohutust kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.
GESICA uuringus FC II-IV CHF-iga patsientidel oli amiodarooniga ravitud patsientide rühma suremus oluliselt madalam (28%) kui kontrollrühmas (p = 0,024). Nii äkksurma (27%) kui ka progresseeruvast südamepuudulikkusest põhjustatud surmajuhtumite (23%) vähenemine oli ebaoluline. Amiodaroon oli eriti efektiivne naistel (suremuse vähenemine 48%) ja mittepüsiva ventrikulaarse tahhükardiaga patsientidel (suremuse vähenemine 34%).
Platseebokontrollitud randomiseeritud uuringus CHF-STAT saadi amiodarooni efektiivsuse kohta südamepuudulikkusega patsientidel mõnevõrra erinevad andmed. Selles uuringus ei avaldanud amiodaroon FC II-IV CHF-iga patsientide eluea prognoosile olulist mõju. Samal ajal täheldati pikaajalise amiodarooniga ravi efektiivsuse sõltuvust CHF etioloogiast. Seega ilmnes selge suundumus elulemuse paranemisele amiodarooniga ravimisel mitteisheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsientidel, kes moodustasid ligikaudu 30% kõigist uuringusse kaasatud patsientidest (p = 0,07).
Viie randomiseeritud uuringu kokkuvõtlike andmete kohaselt vähendab amiodaroon südamepuudulikkusega patsientidel oluliselt suremust – keskmiselt 17%.
GESICA ja CHF-STATi uuringute tulemuste lahknevuse põhjused ei ole täiesti selged. See võib olla tingitud erinevustest uuringusse kaasatud patsientide hulgas. Näiteks GESICA uuringus oli ülekaalus (umbes 60%) mitteisheemilise etioloogiaga CHF-ga patsiente, kellel CHF-STAT uuringu kohaselt näib amiodaroon elulemust suurendavat. GESICA uuringus parandas amiodaroon märkimisväärselt ainult naiste elulemust (suremus vähenes 48%), kes moodustasid ligikaudu 20% kõigist patsientidest. See oli meestel palju vähem efektiivne – vähendas suremust keskmiselt 26% (5% usaldusvahemik -2 kuni +46%). Samal ajal olid CHF-STAT uuringus naised vaid 1% patsientidest.
Vaatamata GESICA ja CHF-STAT uuringute vastuolulistele tulemustele on selge, et amiodaroon annuses kuni 300 mg/päevas võib parandada mitteisheemilise etioloogiaga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajalist prognoosi, st eelkõige patsientidel. laienenud kardiomüopaatiaga. Amiodaroon näib olevat eriti efektiivne naistel ja patsientidel, kellel on algtaseme tahhükardia (südame löögisagedus >90 lööki minutis) ja kestva ventrikulaarse tahhükardia episoodid, mõõdetuna 24-tunnise EKG jälgimisega.
Seega ei tohiks amiodarooni praegu laialdaselt kasutada asümptomaatilise ja oligosümptomaatilise ventrikulaarse arütmia raviks vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel, et vältida äkksurma.
Infarktijärgse vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel läbiviidud mitmekeskuselises platseebokontrolliga DIAMOND uuringus ei vähendanud dofetiliid oluliselt kõigi põhjuste ja kardiaalset suremust keskmiselt 6% ja 7%. Samal ajal vähendas dofetiliid südamepuudulikkuse tõttu patsientide haiglaravi vajadust, mis on seletatav ravimi võimega ennetada kodade virvenduse paroksüsmide teket.
Seetõttu võib amiodarooni ja dofetiliidi kasutada koos beetablokaatoritega infarktijärgse vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni ja ventrikulaarsete arütmiatega patsientide prognoosi parandamiseks.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on uus ravimite rühm, mille kasutamist peetakse CHF-i ravis paljulubavaks.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on AKE inhibiitorite ees olulised eelised: (1) nad pärsivad RAS-i aktiivsust tõhusamalt kui AKE inhibiitorid, kuna toimivad madalamal tasemel – rakuliste retseptorite tasemel; (2) nende toime on selektiivsem, kuna nad pärsivad ainult RAS-i aktiivsust, kuid ei mõjuta kallikreiin-kiniini ega teisi neurohumoraalseid süsteeme, mis mängivad rolli CHF patogeneesis; ja (3) AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on palju paremini talutavad kui AKE inhibiitorid.
Seega pakuvad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid võrreldes AKE inhibiitoritega tõhusamat, selektiivsemat ja spetsiifilisemat lähenemisviisi liigse RAS-i aktiivsuse pärssimiseks ning on ka paremini talutavad.
Esimene suukaudsel manustamisel efektiivne AT1-angiotensiini retseptori blokaator on losartaan (cozaar), mis sünteesiti 1988. aastal. 90. aastate keskel viidi läbi teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite, nagu valzargaan, zolarsartaan, irbesartaan ja kandesartaan, kliinilised uuringud. lõpetati losartaan, tasosartaan, telmisartaan ja eprosartaan.
Ainult kahes pikaajalises randomiseeritud uuringus uuriti AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite efektiivsust ja ohutust pikaajalisel kasutamisel südamepuudulikkusega patsientidel.
Mitmekeskuselises ELITE uuringus oli suremus losartaaniga ravitud II-IV klassi südamepuudulikkusega patsientide rühmas, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ei ületanud 40%, ligikaudu poole madalam (keskmiselt 46%) kui patsientide rühmas. patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorit kaptopriili. Losartaanravi vähendas südamepuudulikkusest tingitud surmajuhtumite ja/või hospitaliseerimiste koguarvu keskmiselt 32%.
ELITE uuringust saadud andmed võivad olla kaudsed tõendid losartaani kõrge efektiivsuse, ohutuse ja suurepärase talutavuse kohta vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud südamepuudulikkusega patsientidel. Nende uuringute tulemused ei võimalda aga soovitada kolesterooli raviks AKE inhibiitorite asemel AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite laialdast kasutamist. Fakt on see, et randomiseeritud kontrollitud uuring RESOLVD ei tuvastanud vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel teise AT1-angiotensiini retseptori blokaatori (kandesartaani) eeliseid AKE inhibiitori enalapriili ees. RESOLVD uuring peatati varakult pärast seda, kui leiti, et kandesartaani (6,1%) ja kandesartaani pluss enalapriili (8,7%) rühmades on suurem suremus võrreldes enalapriiliga (3,7%). ELITE-II uuringu tulemused, milles võrreldi pikaajalise losartaani ja kaptopriiliga ravi mõju CHF-iga patsientide ellujäämisele, ei olnud nii julgustavad. ELITE-II uuringus (erinevalt ELITE-I uuringust) ei olnud losartaaniga ravitud patsientide rühmas dekompenseeritud südamepuudulikkuse tõttu surmajuhtumite ja hospitaliseerimiste koguarv oluliselt väiksem kui kaptopriili saanud rühmas (6% võrra). ; p = 0,21)
Seega ei ole praegu vaieldamatuid tõendeid AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kasuliku mõju kohta CHF-iga patsientide suremusele ja (või) haiglaravi vajadusele (võrreldes AKE inhibiitoritega). Seetõttu soovitatakse AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid südamepuudulikkuse raviks ainult neil vähestel juhtudel, kui AKE inhibiitoreid ei saa kasutada angioödeemi või valuliku köha tekke tõttu.
Kaltsiumi antagonistid
Kaltsiumi antagonistid kui tugevad arteriaalsed vasodilataatorid võivad olla kasulikud vasaku vatsakese järelkoormuse vähendamisel südamepuudulikkusega patsientidel. Kahjuks on kõigil kaltsiumi antagonistidel negatiivne inotroopne toime, mis avaldub kõige enam sellistes kardioselektiivsetes ravimites nagu verapamiil ja dilgiaseem. Sel põhjusel ei sobi verapamiil ja dilgiaseem pikaajaliseks raviks vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel.
Teoreetiliselt on CHF jaoks kõige ohutumad vasoselektiivsed L-tüüpi kaltsiumi antagonistid dihüdropüridiini derivaatide rühmast, samuti T-tüüpi kaltsiumi antagonist mibefradiil. Lootused, et nifedipiin oleks südamepuudulikkuse ravis kasulikud, ei olnud õigustatud. Nifedipiini lisamine CHF standardravile suurendas dekompensatsiooni tõenäosust. Paljutõotavamaks osutus nifedipiinist kõrgema vasoselektiivsusega dihüdropüridiini kaltsiumi antagonistide – amlodipiini ja felodipiini ning mibefradiili – kasutamine CHF-iga patsientide ravis.
Amlodipiini efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga PRAISE uuringus, mis hõlmas 1153 patsienti, kellel oli FC III-IV CHF ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 30%. Üldine suremus oli amlodipiiniga ravitud patsientide rühmas oluliselt madalam (keskmiselt 16%) kui kontrollrühmas. Amlodipiini efektiivsuse analüüsimisel sõltuvalt CHF etioloogiast leiti, et laienenud kardiomüopaatiaga patsientidel vähendab amlodipiini lisamine suremust keskmiselt 46% (95% usaldusvahemik 21-63%; lk<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).
Felodipiini pikaajalist toimet 450 patsiendil, kellel oli II-III klassi südamepuudulikkus ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 45%, uuriti mitmekeskuselises platseebokontrolliga V-HeFT III uuringus. Felodipiinil ei olnud olulist mõju suremusele ega haiglaravile, kuigi see hoidis ära patsientide kehalise võimekuse ja elukvaliteedi halvenemise.
Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus MACH-I oli suremus II-IV klassi CHF ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga patsientide rühmas, keda raviti T-tüüpi kaltsiumi antagonisti mibefradiiliga, 12% kõrgem kui kontrollrühmas. , kuid erinevust ei saavutatud statistiliselt olulise väärtuseni. Samal ajal suurenes oluliselt suremus, kui mibefradiili määrati naistele, kodade virvendusarütmiaga patsientidele ja patsientidele, kes said arütmiavastaseid ravimeid, mis võivad põhjustada torsades de pointes’i teket.
Seega on amlodipiin seni ainus kaltsiumi antagonist, mis teadaolevalt parandab III-IV klassi CHF-iga dilatatiivse kardiomüopaatiaga patsientide ellujäämist, kes saavad "kolmekordset" kombineeritud ravi. Ei felodipiin ega mibefradiil ei paranda CHF-iga patsientide ellujäämist.
Muud vasodilataatorid
Koos AKE-inhibiitorite, AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega üritatakse CHF-iga patsientidel vasaku vatsakese järelkoormust vähendada ka teisi vasodilateeriva toimega ravimeid.
1991. aastal avaldati randomiseeritud uuringu V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II tulemused, milles võrreldi AKE inhibiitori enalapriili ning hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni efektiivsust topeltpimedalt 804. kroonilise südamepuudulikkusega patsiendid, keda raviti digoksiini ja diureetikumidega.
Patsientide jälgimine kestis 6 kuud kuni 5,7 aastat (keskmiselt 2,5 aastat). Jälgimise ajal oli üldine suremus enalapriiliga ravitud patsientide seas veidi madalam võrreldes patsientidega, keda raviti hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooniga (32,8% vs. 38,2%; P = 0,08).
Enalapriili efektiivsuse analüüs erinevates alarühmades näitas, et see parandab oluliselt FC I-II kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne südame suurus (kardiotorakaalne indeks alla 0,50) ning kõrge reniini ja norepinefriini sisaldus veres, elulemust võrreldes kombineeritud raviga. plasma. Teisest küljest ei olnud hüdralasiini (kuni 300 mg/päevas) ja isosorbiiddinitraadi (kuni 160 mg/päevas) kombinatsiooni efektiivsus FC III-IV CHF-ga patsientidel ja sümpaatilise südamepuudulikkuse vähesel määral aktiveeritud. -neerupealiste või reniin-angiotensiini süsteemid.
Uuringu V-HeFT II andmed hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni kasuliku mõju kohta südamepuudulikkusega patsientide ellujäämisele langevad kokku platseebokontrolliga V-HeFT I uuringu (1986) tulemustega, mis esimest korda näitas, et esimese kolme aasta jooksul pärast ravi alustamist vähendab see kombinatsioon CHF-iga patsientide suremust keskmiselt 36% (p<0,05).
Seetõttu võib mõnedel CHF-ga patsientidel kasutada AKE inhibiitorite alternatiivina hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni, eriti juhtudel, kui AKE inhibiitorid on vastunäidustatud või põhjustavad tõsiseid kõrvaltoimeid.
Mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid
Mitteglükosiidsetel inotroopsetel ravimitel on tugevam kardiotooniline toime kui südameglükosiididel ja seetõttu peeti neid ühel ajal paljulubavamaks vasaku vatsakese kontraktiilse funktsiooni kahjustuse parandamisel CHF-ga patsientidel. Lisaks võivad need vähendada vasaku vatsakese järelkoormust, kuna neil on veresooni laiendav toime. Sellest, muide, ka teine nimetus mitteglükosiidsetele inotroopsetele ravimitele - inodilaatorid.
Suukaudseks manustamiseks mõeldud mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid jagunevad sõltuvalt toimemehhanismist järgmistesse rühmadesse:
1. Beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid (ksamoterool, pirbuterool, prenalterool jne);
2. Fosfodiesteraas III inhibiitorid (amrinoon, milrinoon, enoksümoon jne)
3. DA-dopamiinergiliste retseptorite agonistid (ibopamiin, fenoldopaam jne); Ja
4. Positiivse inotroopse toime keerulise või teadmata mehhanismiga ravimid (vesnarinoon, levosimendaan, pimobendaan, flosequinan, forskolin jne).
80-90ndatel viidi läbi mitukümmend randomiseeritud platseebokontrolliga uuringut, mille käigus uuriti FC III-IV CHF-iga patsientidel pikaajalise ravi efektiivsust ja ohutust erineva toimemehhanismiga mitteglükosiidsete inotroopsete ravimitega. Kõigis uuringutes oli suremus neid ravimeid saanud patsientide rühmades kõrgem kui kontrollrühmades. Mõned uuringud peatati sel põhjusel varakult.
Arvestades, et mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid võivad suurendada suremust, ei sobi need kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajaliseks raviks. Ajakirja Lancet juhtkirjas soovitavad J. Niebauer ja A. Coats isegi moratooriumi kehtestada mittegaikosiidsete inotroopsete ravimite inimkatsetele, kuni eksperimentaalsed uuringud annavad veenvaid tõendeid nende ravimite võime kohta pikendada oodatavat eluiga. Praegu ei soovitata mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid pikka aega kasutada isegi raske südamepuudulikkusega patsientide ravimisel. Ainult CHF-i refraktaarsete sümptomitega patsientidel on lubatud mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid välja kirjutada pideva intravenoosse infusioonina mitme päeva jooksul.
Seega on randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemuste põhjal soovitatav kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajaliseks raviks kasutada nelja ravimirühma: AKE-inhibiitorid, tiasiid- või lingudiureetikumid, südameglükosiidid ja beetablokaatorid. Nende ravimite kliiniline efektiivsus ja ohutus on nüüd väljaspool kahtlust. AKE inhibiitorid ja beetablokaatorid võivad koos sümptomaatilise paranemisega vähendada haiglaravi vajadust ja parandada ellujäämist. Tiasiid- või lingudiureetikumid on ainsad ravimite rühmad, mis võivad CHF-iga patsientidel vedelikupeetust kõrvaldada. Südameglükosiidid ei paranda ellujäämist, kuid vähendavad dekompenseeritud südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajadust ja kontrollivad vatsakeste sagedust tahhüsüstoolse kodade virvendusarütmia korral.
Teatud olukordades võivad kasulikud olla ka teised ravimirühmad, kuid neid tuleks kasutada ainult lisaks “baasravimitele” või juhtudel, kui mõni “baasravim” on vastunäidustatud või põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid.
KIRJANDUS
1. Sidorenko B.A., Preobraženski D.V. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi ja ennetamine. //Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla S.G. Patoloogiline hüpertroofia ja südame interstiitium: fibroos ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem. // Tiraaž, 1991; 83:1849–1865.
3. Weber K.T., Brilla S.G., Camphell S.E. et al. Patoloogiline hüpertroofia koos fibroosiga: müokardi puudulikkuse struktuurne alus. //Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Südamepuudulikkus: soolatundlik häire. // Columbia Missouri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Südamepuudulikkuse ja müokardiinfarkti hiljutiste kliiniliste uuringute värskendus. // Europ. J Südamepuudulikkus 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsensussoovitused kroonilise südamepuudulikkuse raviks. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A):IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Randomiseeritud uuring väikeses annuses aittiodarooni kohta raske südame paispuudulikkuse korral. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaroon südame paispuudulikkuse ja asümptomaatilise ventrikulaarse arütmiaga patsientidel. // Uus Ingl. J. Med., 1995; 333(2):77-82.
9. Amiodarooni uuringute metaanalüüsi uurijad. Profülaktilise amiodarooni mõju surmajärgsele müokardiinfarktile ja kongestiivsele südamepuudulikkusele: Randomiseeritud uuringus osalenud 6500 patsiendi individuaalsete andmete metaanalüüs. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Teemandi õpperühm. Dofetiliidi kliiniline uuring ägeda müokardiinfarkti ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel: DIAMOND MI uuring. // Europ. Heart J., 1998; 19 (tarne): 90 (referaat nr P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Yosava I.K., Sololeva Yu.V. Reniini-angiotensiini süsteemi füsioloogia ja farmakoloogia. //Kardioloogia, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartaan - AT1-angiotensiini retseptori blokaator: uus suund kroonilise südamepuudulikkuse ravis. //Kardioloogia, 1997; 11:84-87.
13. Pitt V., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomiseeritud uuring losartaani ja kaptopriili kohta üle 65-aastastel südamepuudulikkusega patsientidel (losartaani hindamine eakate uuringus, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-retseptori blokaatorid hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse korral: kliiniline kogemus ja tulevikusuunad. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O"Connor Ch.M., Ghali J.K. jt. Amlodipiini mõju haigestumusele ja suremusele raske kroonilise südamepuudulikkuse korral. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Kaltsiumi antagonisti felodipiini mõju täiendava vasodilataatoriravina kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, keda ravitakse enalapriil V-He-FT III-ga. // Tiraaž, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. jt Enalapriili võrdlus hüdralasiin-isosorbiiddinitraadiga kroonilise kongestiivse südamepuudulikkuse ravis. //Uus Ingl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats ja A.J.S. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi: aeg teha ülevaade. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.