Duchenne'i müopaatiat on erinevat tüüpi. Duchenne'i lihasdüstroofia: põhjused, sümptomid, diagnoos ja ravi
Need kuuluvad raskete patoloogiate rühma, mille ravi on praegu keeruline. Selliste kromosoomianomaaliate hulgas on mitmesuguseid häireid. Paljudel neist on neuroloogilised sümptomid. Näiteks Duchenne'i ja Beckeri lihasdüstroofia. Need haigused arenevad lapsepõlves ja kulgevad progresseeruvalt. Vaatamata neuroloogia edusammudele on selliseid patoloogiaid raske ravida. See on tingitud kromosomaalsetest muutustest, mis tekivad organismi moodustumise ajal.
Duchenne'i lihasdüstroofia kirjeldus
Duchenne'i lihasdüstroofia on geneetiline haigus, mida iseloomustavad progresseeruvad lihassüsteemi häired. Patoloogia on haruldane. Anomaalia levimus on ligikaudu 3 inimest 10 tuhande mehe kohta. See haigus mõjutab peaaegu alati poisse. Sellest hoolimata ei ole välistatud lihasdüstroofia areng tüdrukute seas. See patoloogia avaldub varases lapsepõlves.
Teine haigus, millel on samad põhjused ja sümptomid, on Beckeri lihasdüstroofia. Sellel on soodsam kurss. Lihaskoe kahjustus ilmneb palju hiljem - noorukieas. Sel juhul sümptomid arenevad järk-järgult ja patsient jääb töövõimeliseks mitmeks aastaks. Nagu Duchenne'i lihasdüstroofia, see patoloogia levinud meessoost elanikkonna seas. Esinemissagedus on 1 inimene 20 tuhande poisi kohta.
Duchenne'i lihasdüstroofia: haiguse neuroimmunoloogia
Mõlema patoloogia põhjus peitub X-kromosoomi katkemises. Beckeri ja Duchenne'i lihasdüstroofia ajal esinevaid geneetilisi muutusi uuriti juba eelmise sajandi 30. aastatel. Etioloogilist ravi pole aga veel leitud. Anomaalia pärilikkuse tüüp on retsessiivne. See tähendab, et kui patoloogiline geen on ühel vanemal, on haigestunud lapse saamise tõenäosus 25%. X-kromosoom on kehas pikim. Mõlemal juhul esineb häire samas lookuses (p21). See kahjustus põhjustab lihaskoe rakumembraanide osaks oleva valgusünteesi vähenemist. Duchenne'i lihasdüstroofia korral puudub see täielikult. Seetõttu ilmnevad rikkumised palju varem. Beckeri lihasdüstroofia korral sünteesitakse valk väikestes kogustes või on patoloogiline.
Müodüstroofia kliiniline pilt
Duchenne'i lihasdüstroofiat iseloomustab neuromuskulaarse süsteemi kahjustus. Haigust saab kahtlustada 2-3 aasta vanuselt. Sel perioodil on märgatav, et laps jääb oma eakaaslastest füüsilises arengus maha, kõnnib, jookseb ja hüppab halvasti. Sellistel lastel on raske trepist üles ronida ja nad kukuvad sageli alla. Lihaste kahjustus algab alajäsemetest. Hiljem levib see kõikidesse proksimaalsetesse lihastesse. Degeneratsioon toimub ülemises õlavöötmes.Neis kohtades täheldatakse lihaste hõrenemist. Müodüstroofia areneb aastate jooksul. Lihaskahjustused ja nende pidev stress põhjustavad kontraktuure - jäsemete püsivat kõverust. Lisaks on Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel südamehaigus, mis annab perioodiliselt tunda. Seda patoloogiat iseloomustab ka vähenemine intellektuaalsed võimed(mitte väga väljendunud).
Beckeri lihasdüstroofial on samad sümptomid, kuid see areneb hiljem. Esimesi ilminguid täheldatakse 10-15 aasta pärast. Järk-järgult muutub kõnnak, ilmneb ebastabiilsus ja hiljem tekivad kontraktuurid. Kardiovaskulaarsed häired veresoonte süsteem halvasti väljendatud. Intelligentsus selle haigusega tavaliselt ei vähene.
Kuidas diagnoosida müodüstroofiat?
Duchenne'i (või Beckeri) lihasdüstroofia diagnoosi võib teha kogenud neuroloog. Esiteks põhineb see nende haiguste kliinilisel pildil. Märkimisväärsed on sellised sümptomid nagu proksimaalsete sektsioonide lihaste hõrenemine, säärelihaste vale hüpertroofia (tekib fibroosi ja rasvkoe ladestumise tõttu). Need ilmingud on peaaegu alati kombineeritud kardiovaskulaarsete patoloogiatega. EKG-l võite märgata rütmihäireid,
Samuti on Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsiendid vaimses arengus oma eakaaslastest veidi maha jäänud. Selle kindlakstegemiseks töötab lastega psühholoog. Selle haiguse kahtluse korral tehakse müograafia (lihaste elektripotentsiaali määramine) ja ehhokardiograafia (südamekambrite uurimine). Patoloogia olemasolu täpseks määramiseks tehakse geneetiline diagnoos. Beckeri ja Duchenne'i lihasdüstroofia korral peaksid patsiente jälgima mitmed spetsialistid. Nende hulgas on neuroloog, psühholoog ja kardioloog.
Ravi
Kahjuks ei ole Duchenne'i ja Beckeri lihasdüstroofia etioloogilist ravi välja töötatud. Siiski soovitatakse patsientidel saada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Peal varajased staadiumid haigused, viiakse läbi füsioteraapia kursusi ja massaaži. Olulise puude korral on vaja teha jäsemete passiivseid liigutusi. Pikenduse kontraktuuride arengu aeglustamiseks kasutavad nad une ajal jalgade fikseerimist. Säilitusravi võib pikendada patsientide eluiga ja vähendada haiguse sümptomeid. Nad kasutavad kaltsiumipreparaate, ravimeid "Galantamiin" ja "Proserin". Mõnel juhul on ette nähtud hormonaalsed ravimid, peamiselt prednisoloon. Progresseeruvate südamehäirete korral on ette nähtud kardioprotektorid.
Duchenne'i ja Beckeri lihasdüstroofia: prognoos
Duchenne'i lihasdüstroofia prognoos on pettumus. Sümptomite varajane areng ja haiguse kiire progresseerumine põhjustavad lapsepõlves puude. Selle patoloogiaga patsiendid vajavad pidevat hooldust. Patsientide keskmine eluiga on umbes 20 aastat. Beckeri lihasdüstroofiat iseloomustab soodne kulg. Arstide pideva järelevalve ja nende juhiste täitmise korral püsib patsientide töövõime kuni 30-35 aastat.
Duchenne (-Griesinger) (progresseeruv) lihasdüstroofia
Sün: Merioni tõbi.
Pärilik neuromuskulaarne haigus progresseeruvate lihasdüstroofiate rühmast. X-seotud progresseeruva lihasdüstroofia kõige levinum vorm. Järgmine levinum vorm on .
Haigusgeen on kaardistatud X-kromosoomi lühikese õla külge (Xp21 lookus) ja pärineb retsessiivselt. X-seotud retsessiivse päranditüübi olemust selgitatakse artiklis. Samuti annab see teavet düstrofiini geeni (DYS), selle toote struktuuriomaduste ja funktsioonide, düstrofiini valgu ja düstrofinopaatiate kohta.
Progresseeruva Duchenne'i lihasdüstroofia esinemissagedus varieerub vahemikus 9,7–32,6 100 000 poisslapse elussünni kohta. Haiguse kõrge levimus elanikkonnas on suuresti tingitud uute mutatsioonide kõrgest sagedusest düstrofiini geenis, mis on suurim teadaolev inimgeen. Keskmine eluiga on 25 aastat.
Tüdrukutel tekib haigus äärmiselt harva. Sellel võib olla mitu põhjust: ühe X-kromosoomi deletsioon, mis hõlmab Xp21 lookust; X-kromosoomi ümberkorraldamine, mis hõlmab Xp21 või täielik puudumineüks X-kromosoomidest (näiteks (Shereshevsky–)Turneri sündroomiga); X-kromosoomi uniparentaalne disoomia; kompleksne heterosügootsus DYS geeni kahe mutatsiooni suhtes; X-kromosoomi mittejuhuslik inaktiveerimine.
Haiguse patogeneesis mängivad lisaks otsesele düstrofiini defektile rolli ka immunopatoloogilised mehhanismid. Patsientidel on krooniline põletikuline protsess ja regeneratsiooniprotsessid. Põletikukaskaadi reaktsioonid vallanduvad varsti pärast sündi ja on põhjustatud “põletikuliste” geeniklastrite sisalduse suurenemisest 8-10 kuu vanuselt. Sarkolemma lipiidide kaksikkihi defekti tõttu suureneb selle läbilaskvus, eriti kui lihaspingeid; Oma panuse annab ka makrofaagide tsütotoksilisus, mis lüüsivad sarkolemma pärast treeningut (suure h(HLA) I klassi antigeenid on koondunud düstroofselt muutunud kiudude membraanile, mis muudab selle T-rakkude poolt vahendatud rünnaku suhtes haavatavamaks). Sel juhul vabaneb intratsellulaarne CK verre ja rakuväline kaltsium tormab müotsüütidesse. Põletikukaskaad aktiveerib fibroseeriva tsütokiini transformeeriva kasvufaktori (TGF-β1) tootmist, mis põhjustab lihaskoe kadu regeneratsiooniprotsesside kahjustuse tõttu. Eeldatakse, et lihaskoe taastumisvõime on ammendunud satelliitrakkude defitsiidi tõttu pärast pidevaid degeneratsiooni-regeneratsiooni tsükleid.
Seda haigust iseloomustab üsna stereotüüpne kulg, mis läbib selle arengu mitu etappi, mis on skemaatiliselt esitatud alloleval joonisel.
Sümptomite tüüpiline progresseerumine vanusega Duchenne'i lihasdüstroofia korral (allikas: http://www.prosensa.eu/img/timeline-DMD-patient.png, muudatustega)
Reeglina ei esine Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel sündides olulisi kõrvalekaldeid. Esimestel kuudel on laste motoorne areng üsna normaalne või toimub väikese hilinemisega. Esimene asi, mida teised märkavad, on kõndimise alguse hilinemine: sellised lapsed hakkavad reeglina kõndima mitte varem kui 18 kuud. Tavaliselt 4-5 eluaastaks muutub kõnniviga selgelt märgatavaks: see omandab “pardi” iseloomu, patsient asetab jalad laiali, liigub kikivarvastel ja tekib nimmepiirkonna hüperlordoos (nn. "kindrali" kõnnak).
Duchenne'i lihasdüstroofia: iseloomulik rüht seismisel, õed-vennad 4 ja 6 aastased (allikas: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-7.medium.gif)
Kahlamise põhjuseks on gluteus maximus ja gluteus medius lihaste suurenev nõrkus, mis jätab patsientidelt võimaluse säilitada kehaasendit raskuse nihutamisel ühel jalal. Hüperlordoosi põhjustab puusasirutajate nõrkus, mis põhjustab vaagna eesmise kaldenurga ja lülisamba nimmepiirkonna kompenseerivat hüperekstensiooni. Tänu sellele, et jala equinus-asendiga on kergem hoida keha püstises asendis, hakkab laps kõndima varvastel, kuigi selleks ajaks ei ole kliiniliselt olulisi Achilleuse kõõluste kontraktuure veel välja kujunenud.
Duchenne'i lihasdüstroofia protsessis osalevate lihasrühmade skemaatiline esitus (allikas: http://mda.org/sites/default/files/bmd_dmd_1.jpg)
Aja jooksul kõnnaku muutused süvenevad: tekivad raskused trepist ronimisel, jooksmisel, laps hakkab kukkuma (ilma komistamata või minestamata), kuna "jalad tunduvad tema alt välja minevat". Vanemate tüüpilised kaebused on laste varvastel kõndimine ja sagedased kukkumised.
Motoorse arengu kiiruse viivitus tuvastatakse sageli anamneetilise teabe analüüsimisel tagasiulatuvalt. Varajased sümptomid märkamatult ligi hiilima. Lapse ebapiisav liikuvus võrreldes eakaaslastega ja motoorne passiivsus on sageli tingitud temperamendi ja iseloomu omadustest, raskused tekivad istumisasendist tõusmisel, mida patsient on sunnitud kasutama. Kuigi patsientidel säilib kõndimisvõime, väljenduvad nende deformatsioonid minimaalselt - võimalik on ainult Achilleuse kõõluste ja niudelihaste pingutamine, samuti kerge skolioos. Vaagnavöötme lihaste kahjustuse tõttu on üleminek alates horisontaalne asend vertikaalseks. Motoorsed funktsioonid näivad olevat suhteliselt stabiilsed vanuses 3 kuni 6 aastat. Õlavöötme lihaste kaasamine varajased staadiumid tavaliselt pole märgatav, välja arvatud juhul, kui lihasjõu testimisel avastatakse proksimaalse käe nõrkust. Kuid see koos jäsemete distaalse atroofia ja skolioosiga hakkab kiiresti arenema pärast patsiendi ratastooli viimist. See pöördepunkt haiguse käigus toimub tavaliselt 7–13 eluaasta vahel ja kui 13. eluaastaks säilib patsiendil kõndimisvõime, tuleb eeldada, et tal on kergem X-seotud progresseeruva müodüstroofia vorm. -.
Duchenne'i lihasdüstroofia: iseloomulik välimus ratastooli patsient (allikas: http://babylab2.wikispaces.com/file/view/musculardys.jpg/219090918/musculardys.jpg)
Õlavöötme lihaste kahjustus põhjustab õlaliigeste liikumispiiranguid. Patsiendid ei saa tõsta oma käsi horisontaaltasapinnast kõrgemale, samal ajal kui küünarnuki- ja randmeliigeste liigutuste ulatus ning lihasjõud kaua aega puutumatuks jääda. Kui proovite patsienti kaenlaaluste alla tõsta, tundub, et tema pea langeb õlgadele - see on "lõdvate õlavööde" sümptom. Abaluud jäävad kehast maha - see on “tiivuliste abaluude” sümptom.
Duchenne'i lihasdüstroofia: lõdva õlavöötme sümptom (allikas: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_5.jpg)
Duchenne'i lihasdüstroofia: pterygoid abaluu sümptom (allikas: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_4.jpg)
Duchenne'i lihasdüstroofia: abaluu ja õlavöötme lihaste atroofia (allikas: Suresh Chandran C.J. “Hidden mounts” in Duchenne'i lihasdüstroofia // Neurol. India, 2008. – Vol.56. – N.3. – Lk.394)
Lisaks sümmeetrilise lihasnõrkuse suurenemisele rangelt määratletud lihasrühmades, millele järgneb nende sümmeetriline atroofia (muide, lihaste atroofiat varjab sageli hästi arenenud nahaalune rasvkude), on Duchenne'i lihasdüstroofiale iseloomulikud järgmised sümptomid:
- Vaimne alaareng . Teatav arengupeetus vaimsed funktsioonid märgitud juba esimestel eluaastatel. Lapsed on emotsioonitu. Kõne areneb hilja ja on loomult primitiivne. Abstraktset mõtlemist pole. Korralikkust ja enese eest hoolitsemise oskusi on raske arendada. Erineva raskusastmega vaimne alaareng: piiripealsest intellektipuudest kuni raske vaimse alaarenguni areneb 30% Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidest düstrofiini ajuisovormide – apodüstrofiinide – puudulikkuse tõttu. Vaimse alaarengu ja kõrgemate kognitiivsete funktsioonide häirete raskusaste ei ole korrelatsioonis lihasdefekti raskusastme ja müodüstroofse protsessi staadiumiga. Vaimse alaarengu ilminguid süvendavad eksogeensed tegurid hõlmavad sotsiaalse kohanematuse tekkimist, mis on tingitud laste võimatust täielikult osaleda lasterühmades (lasteaed, kool) motoorsete defektide tõttu, ebasoodsate perinataalsete põhjuste mõju ja võimalik, et aju düsgenees (CT ja MRI on aeg-ajalt leitud ajuatroofia tunnuseid). Duchenne'i lihasdüstroofia all kannatavatel lastel diagnoositakse autismispektri häireid keskmisest sagedamini.
- Kõõluste reflekside vähenemine ja hilisem kadumine. Kõigepealt vähenevad põlverefleksid, seejärel ülejäänud refleksid. Erandiks on Achilleuse refleksid, mis võivad püsida kuni haiguse hilisemate etappideni.
- Mõnede lihasrühmade pseudohüpertroofia atroofilise protsessi taustal . Pseudohüpertroofia on kõige levinum vasika lihaseid, kuigi need võivad areneda ka teistes lihasrühmades (tuhara-, deltalihas-, kõhu- ja keelelihased). Säärelihaste pseudohüpertroofia loob eksitava mulje säilinud lihasjõust ja rõõmustab isegi vanemaid. Lihaste atroofia võib olla lokaalne ja üldistatud. Lokaalne tuvastatakse ainult haiguse varases staadiumis, patoloogilise protsessi edenedes muutub atroofia üldiseks, kuni lihaste kahheksiani. Atroofeerunud lihased on palpatsioonil hõrenenud ja lõtvunud.
Duchenne'i lihasdüstroofia: patsiendi iseloomulik välimus; Märkimisväärne on säärelihaste pseudohüpertroofia (allikas: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-6.medium.gif)
Duchenne'i lihasdüstroofia: keelelihaste pseudohüpertroofiast tingitud makroglossia (allikas: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/patients/tonguehypertdmdsm.jpg)
- Muutused välimuses. Näolihaste nõrkuse ja atroofia korral puuduvad otsmikul kortsud ("poleeritud otsaesise" sümptom). Täheldatakse hüpomiimiat: patsiendid ei saa silmi tihedalt sulgeda, põski punnitada, huuli torusse venitada jne. Mõnel juhul muutuvad huuled side- ja rasvkoega asendumisel huuled paksemaks (meenutab “ tapiir huuled”).
Duchenne'i lihasdüstroofia: patsiendi iseloomulik välimus Duchenne'i enda tehtud fotolt (allikas: http://www.artandmedicine.com/biblio/images/duchenne/DuchenneAlbum16.jpg)
- Endokriinsüsteemi häired. Esiteks hõlmavad need ülekaalulisust. Neuroendokriinsed häired esinevad peaaegu pooltel patsientidest. Teistest sagedamini täheldatud,. Esineb lühikest kasvu.
- Muutused luusüsteemis. Nimmepiirkonna hüperlordoos, kyfoskolioos rindkere lülisamba, rindkere ja jalalabade deformatsioonid, difuusne osteoporoos (istuv eluviis, glükokortikosteroidide võtmine). Röntgenpildid näitavad medullaarse kanali ahenemist ja pikkade torukujuliste luude diafüüside kortikaalse kihi hõrenemist.
- Kardiovaskulaarsed häired . Kliiniliselt väljendub pulsi labiilsus, vererõhk, mõnikord toonide tuhmus ja südame piiride laienemine. EKG registreerib muutused müokardis (kimbu haru blokaad jne). Kardiovaskulaarsüsteem osaleb patoloogilises protsessis üsna sageli ja varakult. Umbes 73% patsientidest on südamepatoloogia mitmesugused ilmingud. Kardiovaskulaarse patoloogia põhjus on geneetiliselt määratud düstrofiini puudumine kardiomüotsüütides. Selge korrelatsiooni puudumine kahjustuse raskusastme vahel skeletilihased ja raske kardiomüopaatia esinemine Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel määras kindlaks vajaduse pöörata erilist tähelepanu südamelihase patoloogilises protsessis osalemise markerite uurimisele. Selgus, et progresseeruva Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel ei ole düstrofiini geeni deletsioonid ainus lihaskoe kahjustuse põhjus. Praegu tuvastavad teadlased kolm peamist põhjust: düstrofiini puudulikkus, mis on põhjustatud geneetilisest defektist; düstrofiiniga seotud glükoproteiini (molekulmass 50 kDa) või teiste düstrofiiniga seotud valkude defitsiit, spetsiifilise geneetilise variandi olemasolu angiotensiini konverteeriva ensüümi struktuuris. Südamelihast võivad mõjutada kõik kolm põhjust või nende kombinatsioonid. Näiteks võib düstrofiiniga seotud glükoproteiini puudulikkust täheldada eranditult kardiomüotsüütides, samas kui skeletilihaskoes on selle sisaldus normaalne. Düstrofiiniga seotud valkude defitsiidi tuvastamine südamelihase biopsia uurimisel on raske kardiomüopaatia arengu ennustaja. Viimastel aastatel on erilist tähelepanu pööratud angiotensiini konverteeriva ensüümi struktuurile: eeldatakse, et sellega on seotud kardiomüopaatia raskusaste. Südamelihase patoloogilises protsessis osalemise markerite tuvastamine võimaldab meil vastata äärmiselt olulisele praktilisele küsimusele - miks võib skeletilihaste kahjustuse kergete variantidega patsientidel täheldada kardiomüopaatiat, samuti haiguse alguse võimalusele kardiomüopaatia. Reeglina ilmnevad südamepatoloogia esmased ilmingud patsientidel juba aastal varajane iga ja edusamme aastate jooksul. Mõnel juhul võivad 3-5-aastastel lastel haiguse kliinilises pildis domineerida südame sümptomid ja lihasdüstroofia sümptomid võivad olla varjatud. Progresseeruva Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientide vähene füüsiline aktiivsus, suhteliselt kiire iseseisva kõndimisvõime kaotus, mis vähendab müokardi koormust, samuti vanemate ebapiisav keskendumine südamehaiguste tuvastamisele (põhitähelepanu pööratakse eelkõige liikumishäired), toovad kaasa asjaolu, et vähem kui 15% alla 14-aastastest südamelihase kahjustusega lastest pöördub aktiivselt kardioloogi poole. Kuigi andmete järgi suunatud uuringud lastel, kellel südamehaigusi ei esine, avastatakse südamelihase kahjustus 25%-l alla 6-aastastel ja 59%-l vanuses 6-10 aastat. Seejärel see protsent väheneb, kui südamekahjustused arenevad ja lastel tekivad südameprobleemid. Südamelihase kahjustuse patogenees Duchenne'i lihasdüstroofia korral on praegu esitatud järgmiselt: kardiomüotsüütide progresseeruv atroofia ja nende asendamine kiudkoega põhjustab müokardi (eriti vasaku vatsakese, mis kannab peamist hemodünaamilist koormust) hõrenemist. süstoolse ja diastoolse lõdvestuse vähenemise võime. Tõsine fibroos tagumiste papillaarsete lihaste piirkonnas põhjustab mitraalklapi voldikute prolapsi vasaku aatriumi õõnsusse (mitraalklapi prolaps) koos mitraalregurgitatsiooniga või ilma. Mitraalklapi prolapsi esinemissagedus progresseeruva Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel on vahemikus 25 kuni 55%. Vasaku aatriumi suuruse suurenemine on tavaliselt sekundaarne, mis on tingitud mitraalregurgitatsioonist või vasaku vatsakese kontraktiilsuse vähenemisest. Südame juhtivuse süsteemi progresseeruva fibroosi tõttu tekivad südamerütmi ja juhtivuse häired. Tavaliselt diagnoositakse südamelihase kahjustus esmakordselt 6–7-aastaselt. Vanusega suureneb kardiaalsete sümptomite avastamise sagedus ja 20. eluaastaks esineb kardiovaskulaarsüsteemi patoloogiat 95% patsientidest. Kõige sagedasemad häired, mida täheldati 54% patsientidest, olid tahhükardia, arütmiad ja südamepuudulikkus. Need sümptomid on eriti väljendunud haiguse lõppfaasis. Võttes arvesse Duchenne'i lihasdüstroofiaga (ja ka selle all kannatavate) patsientide motoorse aktiivsuse iseärasusi, südameprobleemide puudumist, väga vähest füüsilist aktiivsust ja sageli ka liikumatust haiguse hilisemates staadiumides, võeti 1993. aastal kasutusele uus diagnostiline termin. pakuti välja ja viidi meditsiinipraktikasse - varjatud südamepuudulikkus.
- Hingamissüsteemi patoloogia . Hingamislihaste ja diafragma nõrkus põhjustab kopsude elutähtsuse vähenemise 20% -ni normaalsest, mis põhjustab öise hüpoventilatsiooni episoode. Lapsed tõusevad sageli lämbumistundega seotud hirmuga ja kardavad magada. Olulise panuse suremusse annab hingamispuudulikkus, mille provotseerivad vahelduvad infektsioonid või aspiratsioon.
Haigus võib esineda ühes mitmest kliinilisest variandist, Lühike kirjeldus mis on toodud tabelis.
|
|
|
|
|
|
Kaotab kõndimisvõime 10-12 aastaselt. Üldine lihasnõrkus, seejärel skolioos, pahkluu, põlve ja teiste liigeste kontraktuurid | Kehakaal väheneb. Vaimne areng trahvi; kardiomüopaatia avastatakse 8-10 aasta pärast | ||
|
Kaotab kõndimisvõime 10-aastaselt või varem. Üldine lihasnõrkus, seejärel skolioos, pahkluu ja teiste liigeste kontraktuurid | Rasvumine (kuu nägu, rasva ladestumine naise tüüp). Kardiomüopaatia avastatakse 10 aasta pärast | ||
|
1.-2. eluaasta |
Kaotab kõndimisvõime kuni 10 aastani, mõnikord 6,5-7 aastani. Varajased mitmekordsed kontraktuurid. Kiire progresseerumine | Kehakaal on vähenenud või normaalne. Vaimne funktsioon on häiritud. Kardiomüopaatia avastatakse 7-10-aastaselt | |
|
6,5-7-aastaselt avastatakse kardiomüopaatia koos lihasnõrkuse väiksemate ilmingutega (raskused trepist üles ronida). Suhteliselt aeglane areng | Kehakaal on vähenenud või normaalne. Vaimne areng on normaalne | ||
|
Kaob kõndimisvõime 10-12-aastaselt või varem. Üldine lihasnõrkus | Erinevad kombinatsioonid |
Duchenne'i lihasdüstroofia diagnoosimisel võetakse aluseks haiguslugu (sh perekonna ajalugu), haiguse kliiniline pilt ja mitmed täiendavad uurimismeetodid. Viimaste hulka kuuluvad:
Vere seerumi CPK test . IN terved rakud CPK katalüüsib kreatiini ja ATP sünteesi fosfokreatiinist ja ADP-st. Duchenne'i lihasdüstroofia (ja vähemal määral) korral põhjustab füüsiline aktiivsus CPK massilist vabanemist, käivitades põletikulise reaktsiooni. Seetõttu on seerumi CPK tase oluliselt suurenenud Duchenne'i lihasdüstroofia ja vähemal määral ka . Seerumi CPK taseme kõrvalekalded mõne düstrofinopaatia korral on toodud tabelis.
|
Fenotüüp |
% juhtudest |
CPK kontsentratsioonid |
Mehed | Duchenne'i lihasdüstroofia |
10 korda või rohkem kui tavaliselt |
|
5 korda või rohkem kui tavaliselt |
|||
Duchenne'iga seotud laienenud kardiomüopaatia |
Enamikel juhtudel |
Edutati |
|
Naiskandjad | Duchenne'i lihasdüstroofia |
2-10 korda tavalisest kõrgem |
|
2-10 korda tavalisest kõrgem |
Vanusega väheneb CPK kontsentratsioon järk-järgult, kuna düstroofsed ained resorptsioonivad lihaskiud.
ENMG . Võimaldab eristada esmaseid lihaskahjustusi neurogeensetest. Esimeses, kiiresti värvatud, lühiajalised mitmefaasilised madala amplituudiga motoorsete üksuste potentsiaalid. Haiguse progresseerumisel väheneb ENMG interferentsi muster vähenenud värbamise tõttu ja lõpuks registreeritakse lihase bioelektriline "vaikus". ENMG andmed ei ole spetsiifilised ja on samad mis tahes esmase lihaskahjustuse vormi puhul. Seetõttu kasutatakse ENMG-d praktikas Duchenne'i lihasdüstroofia diagnoosimisel üsna harva.
Skeletilihaste biopsia . Toodetud biopsiaproovide histoloogiliseks uurimiseks, samuti immunohistokeemilisteks testideks ja Western blot analüüsiks. Histoloogiliselt haiguse varases staadiumis tuvastatakse mittespetsiifilised düstroofsed muutused - kiudude suuruse varieeruvus, nekroosi- ja regeneratsioonikolded, hüalinisatsioon; hilisemates staadiumides – rasvaladestused ja sidekoe vohamine.
Duchenne'i lihasdüstroofia, lihase biopsia osa värvitud hematoksüliin-eosiiniga. Esineb väljendunud endo- ja perimüüsiumi fibroos, lihaskiudude läbimõõdu väljendunud varieeruvus atroofeerunud ja hüpertrofeerunud kiudude olemasolu tõttu (allikas: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870086.jpg)
Duchenne'i lihasdüstroofia, lihase biopsia osa värvitud hematoksüliin-eosiiniga. Kaks lihaskiudu, mis hõivavad suurema osa sektsioonist, on tegelikult üks hüpertrofeerunud kiud, mis on jagatud äsja moodustunud sidekoe sillaga (allikas: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870088.jpg)
Duchenne'i lihasdüstroofia, lihase biopsia osa värvitud hematoksüliin-eosiiniga. Nähtav on müofagotsütoosi staadiumis kahvatu tsütoplasmaga nekrootiline lihaskiud. Lisaks näitab jaotis järgmisi märke müodüstroofne protsess: lihaskiudude tuumade arvu suurenemine, lihaskiudude läbimõõdu ebanormaalselt suur varieeruvus, kaks hüaliniseeritud lihaskiudu (kohe nekrootilise all) ja väljendunud fibroos
Duchenne'i lihasdüstroofia, lihase biopsia osa värvitud hematoksüliin-eosiiniga. Mõned kiud tunduvad suuremad, punakamad ja klaasjad. Neid nimetatakse "hüaliniseeritud" või "tumedateks" ja need on liialt kokkutõmbunud lihaskiud. Lõik näitab ka kiudude läbimõõdu ebanormaalset varieeruvust, lihaskiudude lokaalset nekroosi, lihaskiudude tuumade arvu mõõdukat suurenemist ning väljendunud endo- ja perimüüsiumi fibroosi. Tuleb märkida, et hüaliniseeritud kiud võivad esineda artefaktidena (allikas: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870089.jpg)
Duchenne'i lihasdüstroofia tõttu surnud patsiendi gastrocnemius lihase biopsia osa. Nähtav on lihaskoe massiline asendamine rasvarakkudega (allikas: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Duchenne-muscular-dystrophy.jpg/800px-Duchenne-muscular-dystrophy.jpg)
Diagnoosi spetsiifilisuse suurendamiseks kasutatakse seda immunohistokeemiline uuring düstrofiini protsendi määramisega lihaskiududes, mis on saadud lihase biopsiast, värvides düstrofiini molekuli C-otsa, keskmise piirkonna ja N-otsa vastaste düstrofiinivastaste antikehadega. Selle meetodiga puutumata lihaskoe värvimisel ilmneb värvaine ühtlane jaotus lihaskiudude perifeerias, mis vastab düstrofiini subsarkolemmaalsele lokaliseerimisele.
Tervete lihaste biopsia immunohistokeemiline analüüs düstrofiini jaoks. Düstrofiinivastaste antikehadega värvitud lõik näitab kõigi lihaskiudude membraani ühtlast subsarkolemmaalset pruuni värvimist (allikas: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870093.jpg)
Duchenne'i lihasdüstroofia korral ei tuvastata subsarkolemmaalset värvimist C-, N-otsa ja keskmise piirkonna antikehade kasutamisel (kui - ainult siis, kui kasutatakse N-otsa vastaseid antikehi).
Duchenne'i lihasdüstroofia, düstrofiini lihasbiopsia immunohistokeemiline analüüs. Ükski lihaskiud (välja arvatud ainus, mis on joonisel noolega tähistatud) ei ole värvitud düstrofiinivastaste antikehadega. Düstrofiini C-otsa, N-otsa ja keskmise piirkonna antikehadega värvimisel saadakse identne tulemus (allikas: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870095.jpg)
Harvadel juhtudel võivad üksikud kiud immunohistokeemilise uuringu käigus määrduda (just selline kiud on eelmisel joonisel noolega tähistatud). See tekib düstrofiini geeni teise mutatsiooni tõttu, taastades lugemisraami ja jättes seega võimaluse selles kius düstrofiini sünteesiks. Need tähelepanekud avavad väljavaateid ühe võimaliku lihasdüstroofia ravimeetodi väljatöötamiseks.
Samuti on võimalik immunohistokeemiliselt uurida lihase biopsiat utrofiini, düstrofiini autosomaalse homoloogi suhtes, mis sünteesitakse sünnijärgsel perioodil peamiselt neuromuskulaarses ristmikus. Düstrofinopaatiate korral on utrofiini ekspressioon suurenenud ja seda saab tuvastada sarkolemmas.
Lihase biopsia immunohistokeemiline analüüs utrofiini jaoks normaalsetes tingimustes (A) ja Duchenne'i lihasdüstroofia (B) korral. Joonisel A on näidatud utrofiini normaalne ekspressioon lastel ja täiskasvanutel: kiud ei värvu, utrofiin tuvastatakse ainult veresoone seinas. Joonisel B on näidatud utrofiini ekspressiooni aktiveerimine düstrofinopaatia korral: sarkolemmad on intensiivselt värvitud, mis võib peegeldada utrofiini kompenseerivat sünteesi düstrofiini puudulikkuse tingimustes. Lihaskiudude tsütoplasmas puhastuvad piirkonnad vastavad jää mikrokristallide kujul olevatele artefaktidele (allikas: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870172.jpg)
Western blot - kaasaegne ülitundlik analüütiline meetod, mida kasutatakse spetsiifiliste valkude tuvastamiseks komplekssegudes, kasutades antikehi. Meetod põhineb geelelektroforeesi ja immunokeemilise antigeen-antikeha reaktsiooni kombinatsioonil. Geelelektroforeesi abil eraldatakse valgud polüakrüülamiidgeelis. Järgmisena kantakse valgud nitrotselluloosi või PVDF membraanile. Seejärel tuvastatakse need antikehade abil "võileiva" meetodil: esiteks seonduvad valgud primaarsete (mono- või polüklonaalsete) antikehadega, mis omakorda seostuvad ensüümidega konjugeeritud sekundaarsete antikehadega (mädarõika peroksidaas või aluseline fosfataas). Uuritava valgu visualiseerimine saavutatakse sobiva biokeemilise reaktsiooni läbiviimisel toote moodustumisega, mis määratakse kolorimeetriliste, kemoluminestsents- ja. Valgu kogust saab hinnata densitomeetria abil. Kõrge eraldusvõime saavutatakse valkude elektroforeetilise eraldamise ja monoklonaalsete antikehade spetsiifilisuse kaudu. Optimaalsetes tingimustes suudab Western blot tuvastada antigeeni koguses, mis on väiksem kui 1 ng. Meetodit kasutatakse kontrollimiseks positiivseid tulemusi immunohistokeemiline uuring. Duchenne'i lihasdüstroofia korral on düstrofiini kogus 0-5% normaalsest.
Geneetiline vereanalüüs . See on hetkel kõige täpsem meetod Duchenne'i lihasdüstroofia (ja teiste düstrofinopaatiate) diagnoosimiseks, mis oma suure infosisalduse tõttu on sageli ainuke. täiendav meetod selle haiguse diagnoosimine välismaal. See on tingitud asjaolust, et düstrofinopaatiad arenevad eranditult ühe geeni - DYS geeni - mutatsioonide tõttu. Uuringu läbiviimiseks on vaja 2 ml venoosne veri. Uuring viiakse läbi deletsioonide/duplikatsioonide otsimise ja mutatsioonide analüüsi (skaneerimise) meetoditega, see on üsna töömahukas ja rahaliselt kulukas.
Müodüstroofia sünnieelne diagnoosimine on võimalik Duchenne'i meetodid molekulaargeneetilised uuringud (looteraku DNA analüüs iseloomulike mutatsioonide tuvastamiseks), loote lihase biopsia ja implantatsioonieelne geenidiagnostika.
Duchenne'i lihasdüstroofia ravi pole veel välja töötatud. On vaid viise, kuidas haiguse progresseerumist mõnevõrra aeglustada ja patsientide elukvaliteeti parandada.
Narkootikumide ravi, mis mõjutab haiguse kulgu, hõlmab:
Glükokortikosteroidide võtmine. On tõestatud, et kui suukaudset glükokortikosteroidravi alustatakse ajal, mil lapse füüsiline areng on märgatavalt peatunud (tavaliselt vanuses 4-6 aastat), on märgatav lihaskaotuse progresseerumine, lihaste suurenemine. tugevus ja patsiendi funktsionaalse seisundi paranemine. Kui glükokortikosteroide määratakse siis, kui laps on juba liikumisvõime kaotanud, on nende efektiivsus nullilähedane. Samas on selle ravimirühma toimet võimatu seletada ainult immunosupressiooniga, sest Nagu uuringud on näidanud, ei kaasne immunosupressandi asatiopriini manustamisega Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidele terapeutiline toime. Optimaalne ravirežiim prednisoloon päevane annus 0,75 mg/kg/päevas (kuid mitte rohkem kui 40 mg/päevas) kuni oluliste sümptomite ilmnemiseni kõrvalmõjud, mille järel vähendatakse annust järk-järgult 0,5 mg/kg/päevas ja tõsiste kõrvaltoimete püsimisel 0,3 mg/kg/päevas. Alternatiivne raviskeem on samade annuste võtmine ülepäeviti või "vahelduv" kasutamine (10 päeva jooksul, 10-20 päeva pausi). Isikud, kes päevase tarbimise taustal prednisoonülekaalulisus areneb ja käitumishäired, võib soovitada minna üle annusele 5 mg/kg kahel päeval nädalas (näiteks reedeti ja laupäeviti). Positiivset mõju (lihasjõu suurenemist) täheldatakse juba 10. päeval alates ravi algusest. Euroopas ja mõnes teises riigis kasutatakse prednisolooni sünteetilist derivaati - deflazacort(toodetud Ühendkuningriigis, Hispaanias, Indias, Brasiilias, Panamas ja Hondurases). On näidatud, et see põhjustab vähem kõrvaltoimeid, eriti rasvumise osas, kuid selle kasutamisel on asümptomaatiline katarakt tõenäolisem. Annustamine deflazacort– 0,9 mg/kg/päevas (kuid mitte rohkem kui 39 mg/päevas). Paljud eksperdid soovitavad jätta patsiendi glükokortikosteroidide säilitusannusele ka pärast ratastooli siirdumist: see võimaldab tal kauem säilitada käte jõudu, aeglustada kardiorespiratoorsete häirete progresseerumist ja lülisamba skoliootilise deformatsiooni teket. Pikaajalise glükokortikosteroidravi peamised kõrvalnähud on: käitumishäired, kasvupeetus, rasvumine, osteoporoos, glükoositaluvuse häired, immuunsupressioon, neerupealiste puudulikkus, düspepsia, peptilised haavandid, katarakt, nahailmingud. Enamikku neist saab toime tulla ilma ravimi annust vähendamata.
β2-adrenergiliste retseptorite agonistide võtmine. Mitmed randomiseeritud uuringud on näidanud positiivne mõjuβ 2 -agonistid mõjutavad lihasjõudu, kuid ei mõjuta haiguse kulgu. Neid aineid kasutatakse bronhiaalastma raviks ja nende hulka kuuluvad sellised ravimid nagu salbutamool, formoterool jne.
Teiste ravimite võtmine. Võib-olla on aminohapetel, karnitiinil, koensüümil Q10, kalaõlil, ekstraktil haiguse kulgu positiivne mõju roheline tee ja E-vitamiini.
Kardiotroopsete ravimite võtmine. Umbes 2/3 Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidest kogevad teatud südameprobleeme ja võib-olla kõige olulisem neist on laienenud kardiomüopaatia areng. Kui patsiendil tekivad ehhokardiograafilised (või kliinilised) nähud, määratakse AKE inhibiitorid; kui pärast 3-kuulist ravi paranemist ei toimu, lisatakse beetablokaatorid (karvedilool või metoprolool). Progresseeruva kuuri korral lisanduvad diureetikumid ja digitaalse preparaadid.
Mitteravimite meetodid. Soodustada teostatavat füüsilist aktiivsust: istuv eluviis kiirendab lihaste düsfunktsiooni progresseerumist. Näidustatud on ka füsioterapeutilised protseduurid ja seansid logopeediga. Kasutatud ka kunstlik ventilatsioon kopsud, erinevad ortopeedilised seadmed, mootoriga ratastoolid.
Kõigist nendest meetmetest hoolimata on haiguse prognoos üldiselt ebasoodne: enamik patsiente sureb umbes 25-aastaselt, enamasti hingamishäirete tõttu.
Praegu tehakse kogu maailmas uuringuid, mille eesmärk on töötada välja uued paljulubavad meetodid Duchenne'i lihasdüstroofia raviks.
Geeniteraapia. Vaatamata ilmsetele edusammudele düstrofiini geeni struktuuri ja selle saaduste uurimisel ning haiguse biomehhanismide selgitamisel ei ole Duchenne'i lihasdüstroofia geeniteraapias tõelist edu saavutatud. Ilmselt pole selle põhjuseks mitte ainult geeni ja selle messenger-RNA (mRNA) hiiglaslik suurus, vaid ka peamiselt tõhusate vahendite puudumine geeni lihastesse viimiseks, aga ka immuunsüsteemi areng. reaktsioon geeni sissetoomisele. Arvatakse, et terapeutilise efekti saavutamine on võimalik eduka transfektsiooniga vähemalt 20% ja viimastel andmetel isegi 40% kõigist lihaskiududest, mitte ainult skeletilihastest, vaid ka südame- ja diafragma lihastest. Sel juhul on transfektsiooni efektiivsuse peamised kriteeriumid: düstrofiin-positiivsete lihaskiudude ilmnemine, Duchenne'i lihasdüstroofia biokeemiliste markerite taseme normaliseerumine, füsioloogiliste parameetrite (lihaste tugevus jne) muutused.
Geeniteraapia meetodites, mida praegu aktiivselt arendatakse, saab eristada mitmeid suundi: 1) defekti korrigeerimine düstrofiini geeni komplementaarse DNA (cDNA) normaalsete koopiate sisseviimisega rekombinantsete viirusosakeste osana või mitteviiruslike manustamismeetodite abil. ; 2) mutatsioonide korrigeerimine geeni genoomse koopia või selle primaarse RNA transkripti tasemel; 3) ontogeneesi käigus represseeritud düstrofiini geeni autosomaalse homoloogi, utrofiini geeni aktivatsioon lihaskiududes ja rakkudes.
Lihaskiudude transfektsioon viirusvektorite abil . Katsed viidi läbi nii retroviirusvektoritega, mis kandsid "mini" DYS geeni kärbitud cDNA-d, kui ka adenoviirusvektoritega, mis on võimelised kandma selle geeni täispikka cDNA-d. Hiirtega tehtud katsetes suudeti näidata skeleti- ja südamelihaste üsna tõhusat ja pikaajalist transfektsiooni pärast intravenoosne manustamine rekombinantne adenoviirus düstrofiini geeni cDNA-ga. Samuti demonstreeriti düstrofiini transfektsiooni ja sünteesi põhivõimalust mdx hiirte diafragma lihastes (DYS geeni defektidega hiirte laboripopulatsioon), kasutades inimese düstrofiini geeni täispikka cDNA-d. Lisaks düstrofiini sünteesi normaliseerimisele suudeti näidata, et selle geeni üleekspressioonil (valgusisaldus 50 korda kõrgem normist) ei ole kahjulikke kõrvalmõjusid. Samal ajal tekib viirusekandjate kasutamisel, eriti in vivo katsetes, olulisi metodoloogilisi raskusi. Nende hulka kuuluvad retroviiruste ebapiisav pakkimisvõime ja abistajarakkude vajadus. Suurim tõsine takistus viirusvektorite kasutamisel geneetiliste konstruktsioonide kohaletoimetamiseks on väljendunud immuunvastus viiruse antigeenidele. Vaatamata tohutule tööle peremeesviiruse genoomi muutmisel, viiruse genoomi suuruse vähendamisel minimaalse võimaliku suuruseni, immuunvastus siiski püsib ja muudab geenikonstruktsioonide korduva sisseviimise mõttetuks. Sellegipoolest ei peatu töö viiruste kohaletoimetamise meetodite parandamiseks. Kõige lootustandvam variant on düstrofiini geeni sisestamine vastsündinud hiirtele. Näidati, et hiirte adenoviirusvektoriga transfektsiooni ja pK8 polülüsiiniga DNA tihendamise tulemusena registreeriti düstrofiini ekspressioon peaaegu 1 aasta jooksul.
Mitteviiruslikud meetodid düstrofiini geeni cDNA kohaletoimetamiseks . Mitteviiruslikud kohaletoimetamise meetodid hõlmavad ballistilist transfektsiooni, elektroporatsiooni (elektrošoki) meetodeid, geneetiliste konstruktsioonide sisestamist liposoomidesse või oligopeptiidide, molekulaarsete konjugaatide ja polümeerkandjatega pakendatud. Nendel kandjatel puuduvad suures osas viirusvektoritele omased puudused, kuid enamiku neist on võime transformeerida madalam kui viirusvektoritel. Esimesed katsed palja plasmiidse DNA kohaletoimetamiseks inimese düstrofiini geeni cDNA-ga näitasid transfektsiooni võimalust ja düstrofiin-positiivsete lihaskiudude ilmnemist mdx hiirtel.
Seni kõige arenenumad uuringud on düstrofiini geeni kohaletoimetamise uuringud elektroporatsiooni teel või dekstraani polümeersel kujul põhineva kandjaga. Viimasel juhul kasutati düstrofiini geeni kohaletoimetamiseks dekstraani, mis andis isekoosneva DNA polümeerikompleksi. Toksilisuse ja immuunvastuse puudumine, levik erinevatesse lihasrühmadesse ja üsna pikaajaline (rohkem kui kaks kuud) ekspressioon näitas selle manustamissüsteemi lubadust kliiniliste uuringute jaoks.
Veelgi julgustavamaid tulemusi saadi katsetes hiirte, rottide, küülikute ja ahvidega geneetiliste konstruktsioonide viimiseks lihastesse elektroporatsiooni abil. Kaheksakordne elektriimpulss (200 V/cm 2, 20 msek, 17 Hz), 30 sekundit pärast β-galaktosidaasi geeniga LacZ plasmiidide sisestamist, viis β-galaktosidaasi sünteesini 76% lihaskiududest, ja elektrilöögi kasutamisega ainult 8%.
Geeniteraapia düstrofiini geeni esmase transkripti tasemel . Nendest meetoditest pälvib erilist tähelepanu Ühendkuningriigis George Dixoni laboris välja töötatud mutantset stoppkoodonit kandva eksoni sihipärase kadumise tehnika. Töö viidi läbi in vitro müoblastidega mdx hiirtelt, kellel oli düstrofiini geeni eksonis 23 nonsenssmutatsioon. In vitro tingimustes näidati, et juba 6 tundi pärast transfektsiooni spetsiifiliste oligonukleotiididega (antisenss-oligonukleotiididega) toimus mutantse eksoni 23 eemaldamine 24 tunni pärast 50% mRNA-st ja 100% mRNA-st. Selle lähenemisviisi lubadus seisneb selles, et müoblastid hakkavad sünteesima täispikka düstrofiini valku, kuigi neil on üks funktsionaalselt ebaoluline ekson. Pärast patsiendile siirdamist on modifitseeritud müoblastid võimelised taastama funktsiooni ja takistama kahjustatud lihaskiudude surma.
Arvestades meetodi originaalsust ja selle suured väljavaated, peatume selle olemuse lühisel selgitusel. Meenutagem, et valk düstrofiin täidab “ankurdus” funktsiooni, ühendades lihaskiu “skeleti” valgud lihaskiudu ümbritsevate sidekoestruktuuridega. See toimib "amortisaatorina", mis kaitseb lihaskiude kahjustuste eest lihaste kokkutõmbumise ja lõõgastumise protsessis. Düstrofiini võib skemaatiliselt kujutada ankrut ja paati ühendava trossina. Ankur saab oma funktsiooni täita ainult siis, kui see on köiega paadiga ühendatud.
Düstrofiini "ankru" funktsiooni skemaatiline esitus (
Lihasdüstroofia või Duchenne'i müopaatia, on raske pärilik patoloogia, mis pidevalt areneb. Lihaste lagunemist on peaaegu võimatu aeglustada.
See on tingitud kaasasündinud muutustest. Esimest korda hakati Duchenne'i müopaatiast rääkima 19. sajandi keskel. Selle patoloogia avastas prantsuse neuroloog. Sel hetkel oli teada üks haiguse kulgemise tüüp, mõne aja pärast tuvastati veel mitu haigusseisundi väljakujunemise viisi.
Seda tüüpi haigus on väga sarnane Beckeri lihasdüstroofia, kuid samas erineb sellest keerukuse ja väliste tunnuste poolest.
Duchenne'i lihasdüstroofia mõjutab 1 last 4000-st. Seda tüüpi patoloogia on üks levinumaid lihasdüstroofiaid ja on kaasasündinud haigus.
Ühele inimese genoomi struktuuris olevale geenile anti neuroloogi nimi, kelle järgi ka hälve nimetati. Duchenne'i lihasdüstroofiat võivad mõjutada mitmed tegurid:
- verepilastus;
- geneetiline eelsoodumus, näiteks kui sugulasel on Duchenne'i müopaatia;
- lihaskiudude ebaõige süntees, kiirendatud levik ja asendamine rasvkoega, sidekiududega;
- Duchenne'i sündroomi pärilikud vormid, mis kõige sagedamini edastatakse emalt;
- genoomi mutatsioon raseduse ajal moodustumise ajal;
- teadmata päritoluga kromosomaalsete struktuuride kõrvalekalded;
- tõsised häired düstrofiini arengus;
- patoloogilised muutused vere biokeemias.
Duchenne'i müopaatia areneb ka sidekoehaiguste korral, mis ei ole otseselt seotud geneetiliste kõrvalekalletega.
Päriliku patoloogia tunnused
Haiguse geneetiline olemus tõestati kohe pärast sündroomi avastamist 1868. aastal. See patoloogia on peaaegu identne Beckeri müodüstroofiaga, see tähendab, et selle tekkeks on samad geneetilised eeldused.
Kuid Beckeri lihasdüstroofial on muid sümptomeid. Seda haigust iseloomustavad järgmised tunnused:
- diagnoositud alla 5-aastastel poistel;
- edeneb kiiresti;
- pole kunagi tüdrukutel tuvastatud;
- lihaste atroofia on astmelise arenguga – esmalt kannatab vaagnavöö;
- siis haaratakse jalalihaseid;
- pärast seda mõjutab Duchenne'i müopaatia selja ja õlgade lihaseid;
- progresseeruv Duchenne'i lihasdüstroofia lõpeb käte kahjustusega;
- häire spetsiifiline märk on lülisamba deformatsioon, mis esineb kõige sagedamini kyphosis või lordosis kujul;
- Duchenne'i lihasdüstroofiaga kaasneb peaaegu alati rinnaku ja jalgade kahjustus, need muutuvad ebakorrapärase kujuga ja muudavad inimkeha suuresti;
- patoloogia korral ilmnevad erinevalt Beckeri lihasdüstroofiast südame vasaku vatsakese kahjustused, arütmia ja kardiopaatia;
- ligikaudu 30% patsientidest areneb vaimne alaareng.
Duchenne'i lihasdüstroofia ei ole kunagi kerge, on alati äärmiselt ebasoodsa prognoosiga. See areneb kiiresti, patsient kaotab 12-aastaselt kõndimisvõime. Duchenne'i lihasdüstroofia korral tekib surm bronhide või kopsude nakatumise tõttu pärast südameseiskust.
Häire sümptomid
Esimesed Duchenne'i müopaatia nähud ilmnevad juba 1,5-aastaselt. Harvadel juhtudel ei saa neid märgata kuni 5. eluaastani. Duchenne'i tõve nähud tunduvad alguses kerged. Nende kombinatsioon sõltub üldine seisund tervis:
- lapsel tekib tõsine ebastabiilsus, liikumises on kohmakus, ta kukub sageli ja on väga aeglane;
- Duchenne'i müopaatiaga kaasneb asjaolu, et kõndides laps kõigub ja komistab pidevalt, mille tagajärjel laps kardab jalule tõusta ning tekib tõsine motoorne passiivsus;
- aja jooksul muutub Duchenne'i lihasdüstroofia korral nähtavaks "pardi" kõnnak, mille rind on ettepoole ulatunud ja abaluud sisse tõmmatud;
- kui laps istub või lamab, on Duchenne'i lihasdüstroofia korral raske püstiasendit võtta;
- seisvas asendis püüdes paistab beebi seisvat redelil ja tõuseb seljaga üles;
- tekib lihaste hüpertroofia, need on täidetud rasvkoega;
- Duchenne'i lihasdüstroofia mõjutab ka südame tööd, mille tagajärjeks on patoloogiad ja ebaõnnestumised;
- Duchenne'i lihasdüstroofiaga kaasneb sageli veel üks sümptom – luustiku biopsiates ilmnevad kõrvalekalded;
- olukord muutub järk-järgult suured liigesed, algab jalgade deformatsioon;
- Duchenne'i müopaatia põhjustab 100% juhtudest täielik puue patsient, ta vajab tooli;
- 15-aastaselt Duchenne'i lihasdüstroofia korral tekib sügav puue, ohtlik südameseiskus ja kroonilised või pidevalt korduvad häired kopsudes.
Duchenne'i lihasdüstroofia taustal tekib noorel patsiendil äge depressioon, mida lastel on raske taluda. Sageli on Beckeri ja Duchenne'i lihasdüstroofia surma põhjuseks enesetapp.
Haiguse diagnoosimine
Duchenne'i lihasdüstroofiat on äärmiselt raske diagnoosida. Selleks kasutatakse meetodite komplekti. Esimene asi, mida peaksite tegema, kui kahtlustate Duchenne'i müopaatiat, on EKG. Diagnoosi kinnitamiseks on vajalik, et analüüs näitaks vasaku vatsakese seina kõrvalekaldeid.
Järgmine etapp on düstrofiini taseme määramine, mis ei muutu normaalse düstroofia suunas. Samuti on vaja verd loovutada biokeemiline analüüs. Kui esineb Beckeri lihasdüstroofia või prantsuse neuroloogi järgi nimetatud haigus, märgitakse see ära kõrge tase KFC.
Lisaks peate läbima EMG, geenidiagnostika ja lihaste biopsia. Just viimane analüüs võimaldab meil haigust üsna suure täpsusega tuvastada. Elektromüograafia ei ole Duchenne'i lihasdüstroofia diagnoosimisel tõhusam.
Ravi taktika
Selleks, et Duchenne'i lihasdüstroofia ravi oleks efektiivne, peate pärast diagnoosimist kava rangelt järgima. Seda haigust ei saa kunagi täielikult välja ravida, kuid see võib muuta patsiendi elu palju lihtsamaks. Kaasaegne meditsiin võib Duchenne'i müopaatiat aeglustada järgmiste meetoditega:
- Taktika haiguse tuvastamiseks enne 5. eluaastat. Duchenne'i lihasdüstroofia radikaalne ravi ei ole vajalik. Vajalik on geenikonsultatsioon ja haige lapse vanemate pidev tugi.
- Duchenne'i müopaatia ravi kuni 8-aastastel. Sel juhul on vajalik lihaskoe tugi. Arstid määravad haiguse progresseerumise aeglustamiseks glükokortikosteroide: Prednisoloon või Deflazacort.
- Ravi 8 kuni 20 aastat. Sel juhul on lihased oluliselt nõrgenenud, Duchenne'i lihasdüstroofia viib lapse ratastooli.
- Teraapia alates 20 aastast. Sellisel juhul lakkavad ravimid osaliselt toimimast ja hingamisteede haigused progresseeruvad.
Duchenne'i müopaatia nõuab teatud pidevat kasutamist vitamiinirühmad (B, E), samuti kaltsiumi, anaboolsed hormoonid, kaalium ja teatud tüüpi aminohapped. Duchenne'i lihasdüstroofia korral on vajalik ATP, Retabolili ja glutamiinhappe süstimine.
Tähtis! Duchenne'i lihasdüstroofiaga saate tervist säilitada, kasutades muid meetodeid - harjutusravi ja elektroforeesi.
Harjutusravi viiakse läbi väikeste kursustena terapeudi kohustuslikul osavõtul. Arstid soovitavad ka massaaži. Duchenne'i müopaatia elektroforeesiks on vaja kasutada selliseid aineid nagu lipaas, kaltsiumkloriid ja Proserin.
Rasketel juhtudel viiakse kogu ravi läbi kodus, kui on olemas meditsiinilised võimalused spetsiaalsete seadmetega kompleksravi korraldamiseks.
Duchenne'i müopaatia ravi eelduseks on pidev kardioloogi jälgimine. Samuti on vaja koostada pädev menüü. Haigena peate sööma palju aurutatud köögivilju, puuvilju, taimseid rasvu ja tailiha. Alkoholi, kofeiini ja kange tee tarbimine on keelatud.
Tagajärjed ja tüsistused
100% juhtudest kaasnevad Duchenne'i müopaatiaga kehale rasked tagajärjed ja see lühendab oluliselt eluiga. Patsient sureb alati haiguse tüsistuste tõttu - südameseiskus või kopsuinfektsioon.
Kui Duchenne'i lihasdüstroofia avastatakse varases eas, on tõenäosus, et inimene elab 30-aastaseks. Kuid ainult piisava ravi ja integreeritud lähenemisviisi korral. Duchenne'i müopaatia tüsistusteks on sageli osteoporoos, lülisamba ja liigeste kahjustused, samuti seedesüsteemi patoloogiad.
Duchenne'i lihasdüstroofia on raske geneetiline häire, mille ravi ei suuda kaitsta inimest ühe tulemuse – surma – eest. Mõnel juhul suudavad patsiendid pärast diagnoosi saamist elada kauem kui 20 aastat. Muudel juhtudel surevad imikud esimese eluaasta jooksul.
Duchenne?
Lihasdüstroofiat on mitut tüüpi, mis kõik on põhjustatud probleemidest geenidega (pärilikkuse ühikud kanduvad vanematelt lastele). Duchenne'i lihasdüstroofia (DMD) korral põhjustab valgu düstrofiini puudumine lihaste halvenemist ja hävimist, mis põhjustab progresseeruvaid kõndimisraskusi ja üldist liikuvust. DMD on kõige levinum ja üks kiiremini progresseeruvaid lapseea neuromuskulaarseid haigusi. Umbes iga 3000. vastsündinud poiss maailmas kannatab selle haiguse all. DMD mõjutab ainult poisse (väga harvade eranditega).
Kuidas Duchenne'i lihasdüstroofia pärineb?
Duchenne'i lihasdüstroofia korral on defektne geen X-seotud. See tähendab, et see geen asub X-kromosoomis. Naistel on kaks X-kromosoomi ja meestel üks X-kromosoom, mille nad pärivad oma emalt, ja üks Y-kromosoom, mille nad pärivad isalt. Umbes kahel kolmandikul juhtudest kandub defektne geen edasi pojale ema defektse X-kromosoomi kaudu. Nendel juhtudel on ema "kandja", kellel enamikul juhtudel haiguse sümptomeid ei esine. Selle põhjuseks on asjaolu, et geen on retsessiivne, mis tähendab, et tema normaalne X-kromosoom on domineeriv ja toodab normaalselt düstrofiini. Vaid väga vähesel osal kandjatest on mõõdukas lihasnõrkus, mis tavaliselt piirdub õlgade ja puusadega ning neid naisi kutsutakse "tekkivateks kandjateks". Geneetiline häire võis tekkida eelmises põlvkonnas, kellel oli perekondlik eelsoodumus haigusele. Kuid ligikaudu kolmandikul DMD juhtudest esineb geneetiline häire poisil endal ja seejärel nimetatakse seda "spontaanseks mutatsiooniks".
Miks on geneetiline nõustamine nii oluline?
Igal naissoost kandja pojal on 50% tõenäosus pärida DMD oma ema defektsest X-kromosoomist ja igal tütrel on 50% tõenäosus saada samamoodi haiguse kandjaks. Kohe pärast DMD diagnoosimist tuleb saada geneetiline nõustamine ja asjakohane testimine pereliikmetele, kes võivad olla selle kandjad. Konsultatsiooni käigus saate teavet pärilikkuse järjestuse ja ohu kohta teistele pereliikmetele ning “prognoosi” (haiguse võimalikud tagajärjed). Selle konsultatsiooni käigus antakse ka teavet diagnostiliste testide, sealhulgas sünnieelse testimise ja kandjatestide kohta.
Kuidas DMD-d diagnoositakse?
Sümptomid
DMD-d on sageli raske diagnoosida, kuna sümptomid on erinevad ja kui haigust perekonnas pole, ei pruugi DMD-d kahtlustada. Kui laps teeb esimesi samme umbes 18-kuuselt, on üsna tavaline, et kõndimise algus hilineb. Kõndimisel võib DMD-ga poiss sageli kukkuda. Tal on sageli raskusi trepist ronimisega, raskusi jooksmise ja hüppamisega ning tal võib tekkida pardilaadne kõnnak. Klassikaline sümptom on säärelihaste suurenemine (hüpertroofia), mis esineb ligikaudu 90% juhtudest. Tal võib tekkida kalduvus oma varvastel kõndida, millega sageli kaasneb väljaulatuv kõht ja põlvedes lõhkised jalad, mida nimetatakse "lordoosiks". Tal võib olla raskusi ilma abita põrandalt tõusta. Enda abistamiseks võib ta kätega jalgu ronida - seda nimetatakse "Goverzi märgiks". Need sümptomid hakkavad tavaliselt arenema ühe kuni kolme aasta vanuselt ja edenevad seni, kuni ta vajab ratastooli, kõige sagedamini kaheksa kuni kaheteistkümne aasta vanuselt.
Kreatiinfosfokinaasi test
DMD laboratoorsed testid algavad lihasensüümi, mida nimetatakse kreatiinfosfokinaasiks, testimisega. Düstrofiini puudumise tõttu lihaskiududes lekib kreatiinfosfokinaas kahjustatud lihasest ja ilmub verre suurtes kogustes. Vereanalüüs võib näidata kreatiinfosfokinaasi taset kõrgemat kui normaalne tase 50-100 korda. Kuigi see ensüüm on sageli veidi kõrgem teist tüüpi düstroofia korral (sealhulgas Beckeriga seotud lihasdüstroofia), on see DMD korral palju kõrgem. Ligikaudu 70% DMD kandjatest on ka veidi kõrgem kreatiinfosfokinaasi tase. Seetõttu näitab kreatiinfosfokinaasi kõrge tase, et lihased ise on tõenäoline põhjus nõrkused, kuid ei ütle meile 100% garantiiga, mida lihaste haigus see võib olla.
DNA uuring
Praegu uuritakse DNA täpseks kindlaksmääramiseks uute tehnoloogiate abil. Geenid koosnevad DNA segmentidest (desoksüribonukleiinhape) ja selle geneetilise materjali vastavaid osi saab uurida mikroskoobiga. DMD-d põhjustavad anomaaliad võivad olla kolme tüüpi: kustutamine (puuduvad osad), dubleerimine (lisaosad) või punktmutatsioon(muudetud osad). DNA testimine on sageli aeganõudev ja tehniliselt keeruline ning sõltuvalt geneetilisest defektist võib anda ebakindlaid tulemusi. Mõnel juhul võivad need uuringud anda täpset teavet DMD-d põhjustava geneetilise kõrvalekalde kohta, kuid teistel juhtudel ei saa kõrvalekaldet täpselt tuvastada. See kehtib ka naissoost kandjate diagnoosimise kohta. DNA-testi võib teha ka enne sündi sündimata lapsel, kui perekonnas on haigust esinenud.
Lihaste biopsia
Kui DNA-test ei anna selget pilti, võib osutuda vajalikuks lihaste biopsia. Väike tükk lihaskoest, tavaliselt reielt, eemaldatakse nõelaga. Spetsiaalse värvimismeetodi abil laboris uuritakse lihaskoe mikroskoobi all düstrofiini esinemise suhtes. DMD korral näitab test düstrofiini puudumist, samas kui sellega seotud haiguse Beckeri lihasdüstroofia korral esineb düstrofiini väheses koguses. Seetõttu on selle kindlakstegemiseks vajalik lihaste biopsia analüüs täpne analüüs juhtudel, kui pole teada, kas kellelgi perekonnas oli see haigus või kui DNA analüüs ei andnud kindlaid tulemusi.
Ainult kaks haigust võivad põhjustada raskusi DMD diagnoosimisel: Beckeri lihasdüstroofia ja jäsemete vöö lihasdüstroofia. Ülaltoodud testid, eriti lihaste biopsia, võivad neid haigusi eristada.
Kas DMD on ravitav?
Praegu DMD-d ei ravita, kuid ulatuslikud uuringud selles valdkonnas jätkuvad kogu maailmas. Teadlased on DMD mõistmisel teinud märkimisväärseid edusamme ja jätkavad ravi otsimist. Mõned valdkonnad, millele uuringud praegu keskenduvad, on järgmised:
Sellise haruldase ja raske geneetilise haiguse kohta nagu progresseeruv Duchenne'i lihasdüstroofia, Venemaal praktiliselt ei räägita. Mitte ainult vanemad, vaid ka paljud arstid puutuvad sellega esimest korda kokku ja neil on vähe arusaamist, mida haigete lastega peale hakata. Vahepeal viiakse praegu läbi kümneid rahvusvahelisi uuringuid, et leida ravi.
Režissööri kohusetäitja rääkis intervjuus, kuidas ja miks see haigus tekib, milliseid raskusi võib diagnoosimisel ette tulla ja kas sellele kohutavale haigusele on võimalik ravida. Pediaatria Uurimisinstituudi laste neuromuskulaarse keskuse juhataja, meditsiiniteaduste kandidaat Dmitri Vlodavets.
Rääkige haigusest, kuidas see avaldub ja millele peaksid vanemad tähelepanu pöörama, et see õigel ajal avastada?
Viimaste andmete kohaselt sünnib Duchenne'i müopaatiaga üks poiss 5000-st ja mitte üks 3000 poisist, nagu varem arvati. Kui tõlkida see statistika sellesse Suur linn Kui nagu Moskvas, kus sünnib aastas umbes 100 tuhat last, siis igal aastal peaks sündima 10 Duchenne’i müopaatiaga last.
Keskmiselt hakkab haigus avalduma viieaastaselt. Lapsed kogevad kõndimisel olulisi raskusi, väsivad kiiresti, neil on raske trepist üles ronida ning põrandalt tõusmisel kasutavad nad Goversi müopaatilisi võtteid ("trepiga" püsti tõusmine). Teine oluline sümptom on suured sääred. Pereliikmed on esialgu õnnelikud, arvates, et lapsest on kasvamas sportlane, kuid peagi selgub, et see pole nii.
- See tähendab, et laps on täiesti terve ja äkki hakkab viieaastaselt haigus endast märku andma?
Mitte päris. Minimaalsed ilmingud tekivad tavaliselt varem, kuid võivad jääda lihtsalt märkamatuks. Kui küsida vanematelt üksikasjalikult, kuidas laps mänguväljakul või igapäevase kehalise tegevuse juures käitus, selgub, et näiteks ei õppinud ta kunagi kükitama või jooksis aeglaselt või ei osanud hüpata...
Ainult 10 protsendil patsientidest on haigus infantiilset tüüpi, mis on ilmne kliinilised ilmingud sünnist alates. Sel juhul on laps juba esimesel eluaastal nõrk ja loid, hakkab teistest hiljem kõndima ning hiljem omandab motoorseid oskusi.
- Ja kuidas haigus areneb tulevikus?
Kahjuks areneb haigus üsna kiiresti. Poistel tekib aja jooksul lülisamba nimmepiirkonnas hüperlordoos (paindumine), osteoporoos (luutiheduse vähenemine) ja liigeste kontraktuurid (piiratud liikuvus).
Keskmiselt 8-12-aastaselt kaotavad lapsed iseseisva liikumise võime. Kuigi kõik sõltub individuaalsetest omadustest. On poisse, kes on juba kuueaastaselt ratastoolis, ja on neid, kes saavad kõndida 15-16-aastaselt.
Kui patsiendid kaotavad võime iseseisvalt liikuda, tekivad neil uued kontraktuurid, sealhulgas põlve-, puusa-, küünarnuki- ja interfalangeaalsed kontraktuurid. Teine probleem on selgroo kõverus. Poisid käivad ju ikka koolis, kirjutavad midagi, loevad midagi ja kui rüht on rikutud, võivad nad areneda. S-kujuline skolioos, mis mõnikord nõuab operatsiooni.
70 protsendil patsientidest tekib 15. eluaastaks kardiomüopaatia ning seejärel progresseeruv südame- ja hingamispuudulikkus, mistõttu sureb 15-25-aastaselt. Siinkohal tasub märkida ka seda, et kõik on individuaalne ja mõned patsiendid elavad kuni 30-40 aastat.
Aga miks see haigus lastel esineb? Mis käivitab geneetilise mehhanismi, mis viib selliste tõsiste tagajärgedeni?
Duchenne'i lihasdüstroofia on geneetiline haigus, mis on seotud valgu düstrofiini sünteesi häirega, mis on vajalik meie lihaste nõuetekohaseks toimimiseks. Haigus pärineb X-seotud pärilikkuse tüübi järgi, kuna düstrofiini valgu tootmise eest vastutav geen asub X-kromosoomis.
Molekulaarsete standardite järgi on see hiiglaslik geen, see koosneb 79 tükist - eksonist. Kui selles geenis esineb mutatsioon, ei sünteesita lihasrakkudes valku düstrofiini, lihaskude sureb järk-järgult ning asendub rasv- ja sidekoega. 60 protsendil juhtudest on mutatsiooniks ühe või mitme eksoni deletsioon (kadu) või dubleerimine (kahekordistumine). Muudel juhtudel on meil tegemist punktmutatsioonidega.
- Miks saavad Duchenne'i lihasdüstroofia ainult poisid?
Fakt on see, et mehe karüotüübis on ainult üks X-kromosoom, mille ta saab oma emalt. Ja kui ta sai kahjustatud geeniga X-kromosoomi, siis tema kehas düstrofiini ei toodeta ja vastavalt sellele avaldub müodüstroofia.
Naisel on alati kaks X-kromosoomi. Ja kui üks neist sisaldab haiget geeni, siis teine on terve ja toodab düstrofiini, nii et haigus ei avaldu. Kuid alati ei saa poiss haiget geeni oma emalt. Umbes 40 protsendil juhtudest toimub mutatsioon eostamisel spontaanselt, kusjuures kumbki vanem ei ole selle kandja.
Lugesin, et sellel haigusel on vähem raske vorm nimega Beckeri vorm. Mis on selle erinevus geneetilisel tasandil?
Fakt on see, et eksonitel on erinevad kujud. Düstrofiini geeni võib pidada pusleks, milles on 79 tükki, mis on paigutatud ühte ritta. Kui geenist puuduvad näiteks eksonid 51, 52 ja 53, siis 50. ei saa enam ühendust 54.-ga. Valkude süntees algab, jõuab eksonini 50 ja peatub.
Seda nimetatakse lugemisraami häireks ja see põhjustab Duchenne'i müopaatiat. Kuid mõnikord taastab lugemisraami loodus ise. Näiteks on geen kaotanud eksonid 20 ja 21, kuid eksoni 19 kuju on selline, et see võib ühenduda eksoniga 22. Valgu süntees kulgeb lõpuni ja saadakse veidi lühendatud, kuid täielikult funktsionaalne düstrofiini valk.
See valk toimib ka ja haigus esineb rohkem säilinud kujul, mida nimetatakse Beckeri vormiks. Seda esineb harvemini, mõjutades ligikaudu ühte 20 000 mehe sünnist. Haigus on kergem, lihasnõrkus tekib palju hiljem.
Näiteks üks minu Beckeri vormiga patsient on juba 36-aastane ja elab tavalist elu. Tal on pere, ta sõidab autoga, töötab head tööd. Kuid neil patsientidel võib kardiomüopaatia olla raskem. Juhtub, et 18. eluaastaks pead tegema südamesiirdamise.
Tuleme tagasi diagnoosi juurde. Kui vanemad kahtlustavad, et nende lapsel on Duchenne'i lihasdüstroofia, kuhu pöörduda ja milliseid analüüse teha?
Jah, diagnostika pole tänapäeval nii lihtne. Esiteks pööravad vanemad tähelepanu raskustele kõndimisel ja pöörduvad seetõttu ortopeedide poole, kuid nad reeglina ei tea sellest haigusest. Seega kuni lapse neuroloogi juurde jõudmiseni võib kuluda mitu aastat. Ja mitte iga neuroloog ei tea seda haigust!
Kaks aastat tagasi hakkasin pidama meie patsientide andmebaasi. Võtan neilt verd, kogun kliinilist infot: millega poisid veel hakkama saavad, mida enam ei saa, mis vanuses nad ratastooli istuvad. Inimesed tulevad meile kõikjalt Venemaalt ja isegi naaberriikidest – Valgevenest, Ukrainast, Kõrgõzstanist, Kasahstanist, Tadžikistanist. Sealsed arstid isegi ei tea, mida selliste patsientidega peale hakata ja kardavad neid väga.
Niisiis, nüüd on minu andmebaasis 356 Duchenne'i ja Beckeri lihasdüstroofiaga patsienti. Ja mõnede hinnangute kohaselt peaks ainuüksi Venemaal olema umbes 4000 patsienti. Kus nad on? Tundmatu. Teie elukoha neuroloog võib öelda, et teie haigust ei saa ravida ja laps sureb peagi. Ja vanemad ei tee midagi. Kuigi neil on võimalus pöörduda tervishoiuministeeriumi piirkondliku osakonna poole - nad annavad tasuta suunamine Moskvasse läbivaatusele.
Vaimne alaareng, mis esineb ühel või teisel määral 30 protsendil patsientidest, takistab suuresti diagnoosimist. Näiteks diagnoosisin kuus kuud tagasi autistliku häire üheksa-aastasel patsiendil, kellel oli tõsine arengupeetus ja keda jälgiti.
Duchenne'i lihasdüstroofia korral suureneb kreatiinkinaasi (CK) sisaldus veres sadu kordi! Kuid meie riigis ei tea veel kõik arstid, mis on CPK analüüs. Näiteks on Tula piirkonnast pärit poiss, kelle CPK väärtus on 25 ühikut. Teeme analüüsi uuesti ja selgub, et tal on tegelikult 25 000 ühikut!
Ja sageli ei vaata nad KFK-d üldse. Enamasti teevad nad ALT ja AST teste. Need on ensüümid, mis arstide meelest on tihedalt seotud nakkuslike maksahaigustega – hepatiit, hepatoos, tsirroos. Ja kui arst saab kõrgenenud ALAT ja ASAT, otsustab ta, et lapsel on hepatiit. Aga sisse sel juhul ALT ja AST on ekstrahepaatilise päritoluga – need satuvad verre lihaste lagunemise käigus.
- Milliseid diagnostikameetodeid tuleks kõigepealt kasutada?
Võib teha lihaste biopsia ja lihaste MRI. Need meetodid võimaldavad teil näha, et lihaskoe asendub rasvkoega või et lihased kasvavad oma kohale sidekuded. Aga kuna meil on tegemist geneetiline haigus, diagnoosimiseks on oluline teha õige geneetiline analüüs.
Venemaa laborites tehakse seda siiani PCR meetodil, mis võimaldab hinnata vaid 19 eksoni olemasolu. Jah, see on kõige tavalisemate mutatsioonide kogum, kuid ei midagi enamat. Seetõttu tulevad paljud patsiendid meie juurde väidetavalt ilma mutatsioonideta. Neil on uuringutulemus, mis ütleb, et mutatsiooni ei leitud. Kuid neil on see olemas ja kuni otsingud jätkuvad, haigus progresseerub.
On olemas kaasaegne MLPA test, mis võimaldab hinnata kõigi 79 eksoni olekut. Varem tegime koostööd Ameerika laboriga Utah's, kuid kaks aastat tagasi hakkasime seda ise valmistama. heal tasemel, mis on välismaiste laboritega üsna võrreldav.
- Mida edasi teha, kui tuvastatakse mutatsioon? Kas last on võimalik aidata, kas on toetav ravi?
Esiteks on hormoonravi end hästi tõestanud - kui glükokortikosteroide määratakse õigeaegselt, võite saavutada iseseisva kõndimise pikenemise kahe kuni kolme aasta võrra. Regulaarsel kasutamisel leevenevad lihasrakkude surmaga kaasnevad tursed ja põletikud, lihasmembraan stabiliseerub, mis võimaldab säilitada teatud arvu rakke. Tavaliselt määratakse üks kahest ravimist - prednisoloon või deflazacort. Deflazacort põhjustab vähem kõrvalmõjud, kuid ravim ei ole veel Vene Föderatsioonis registreeritud.
Hiljuti on tõestatud AKE inhibiitorite väljakirjutamise efektiivsus laienenud kardiomüopaatia ennetamiseks. Need on ravimid, mida vanaemad tavaliselt vererõhu alandamiseks võtavad. Meie kolleegid Pariisi müoloogiainstituudist viisid aga läbi uuringu, mis näitas, et AKE inhibiitorite varase väljakirjutamise korral oli 15. eluaastaks kardiomüopaatia tekkinud vaid 20–30 protsendil Duchenne’i lihasdüstroofia all kannatavatest patsientidest (70 asemel). protsenti nagu varem). Samal eesmärgil on ette nähtud ravimid, mis vähendavad südame löögisagedust.
Osteoporoosi ennetamiseks on näidustatud D3-vitamiini ja kaltsiumi sisaldavate ravimite kasutamine.
Kindlasti tehke igal hommikul ja õhtul spetsiaalseid venitusi ning ööseks kandke hüppeliigestele lahasid. See on väga oluline, kuid vanemad ei omista sellele tähtsust.
Ühel kohtumisel oli mul haige poisi isa - sõjaväelane Arhangelskist. Näitasin talle venitusi ja selgitasin kõike. Aasta hiljem saabuvad - liigesed on suurepärases korras, isegi paremad kui varem. Möödub veel üks aasta - laps jätkab kõndimist! Selgus, et issi täitis iga päev usinalt ja täpselt kõiki juhiseid. Ja keegi ütleb: meie laps vingus ja me lõpetasime selle tegemise. Ja tulemus on sobiv...
Sageli ei lõpeta lapsed kõndimist mitte lihasnõrkuse kui sellise, vaid kohutavalt arenenud kontraktuuride tõttu, millega vanemad või füsioterapeudid ei tööta.
Kuid ikkagi, hoolimata glükokortikosteroididest ja venitusarmidest, haigus progresseerub ja seda ei saa peatada. Või on see võimalik? Ma tean, et käimas on erinevad katsed, näiteks ravi, mida nimetatakse eksoni vahelejätmiseks. Mis see on ja kas see tõesti ravib muteerunud geeni?
Sõna vahelejätmine tähendab inglise keeles "hüppama". Idee seisneb selles, et geeni teatud eksonitest üle hüppamine põhjustab lugemisraami taastamise. See tähendab, et rakkudes hakkab tootma lühendatud düstrofiin ja haigus läheb üle säilinud Beckeri vormi.
Kaks välisfirmat - Prosensa (Holland) ja Sarepta (USA) - teostasid Kliinilistes uuringutes eksonite vahelejätmine eksonist 51, mis kvalifitseeris teatud deletsioonidega patsiendid - ligikaudu 13 protsenti Duchennes'ist. Osalesime kliiniliste uuringute kolmandas faasis: 186 patsiendist üle kogu maailma oli kaheksa meie oma. Kord nädalas mitme aasta jooksul tehti poistele nahaalune süst.
Pärast andmete analüüsi selgus aga, et uuringutes ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust ravi saanud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel. Ravimit välja töötanud ettevõte Prosensa läks pankrotti. Praegu jätkuvad need eksoni vahelejätmise uuringud ja kliinilised uuringud Ameerika firma Sarepta.
Teoreetiliselt sobib see meetod ainult tavaliste deletsioonidega patsientidele, kes moodustavad ligikaudu poole haigestunud poistest. Ühe eksoni väljatöötamine ravimi vahelejätmiseks maksab miljardeid dollareid ja seda ei tehta kindlasti harvaesinevate deletsioonidega patsientidele.
Samuti kuulsin, et juba on olemas ravim Translarna, mis on väga kallis ja mida Venemaal ei müüda.
Jah, ataluren ehk Translarna sobib ainult stopp-punkti mutatsioonidega patsientidele. See suudab leida valesti genereeritud stoppsignaali ja lugeda selle kaudu geeni. Ravim on tõepoolest väga kallis: 25 kilogrammi kaaluva lapse ravikuur aastas on umbes 600 tuhat eurot.
- Ja on inimesi, kes seda ostavad?
Ravimit tootva firma PTC andmetel võtab seda kuni tuhat inimest. Ameerika Ühendriikides pole see veel heaks kiidetud, kuid Euroopa Liidus sai see heakskiidu tingimusel, et ettevõte viib läbi uue kliinilise uuringu. Ettevõte pole veel Venemaal registreerimist taotlenud. Isegi kui nad on nõus ja esitavad dokumendid, võib protsess kesta mitu aastat. Venemaal on mitu patsienti, kellele Translarna ravim osteti heategevusfondide abiga. Seniks plaanime kliinilist uuringut, kuhu püüame kaasata võimalikult palju oma patsiente.
- Milliseid katseid veel maailmas praegu tehakse?
Neid on palju. Prantsuse müoloogiainstituut viib praegu läbi katseid loomadega, kes on nakatunud mikrodüstrofiini kandvate viirusvektoritega. See geneetiline struktuur asetatakse adenoviirusele, millest kõigepealt eraldatakse kogu patoloogiline DNA ja seejärel peab see nakatama igat keharakku, et selles algaks düstrofiini süntees.
Probleem on selles, et adenoviirus ei suuda sisaldada kogu geeni nukleotiidjärjestust – see on nii tohutu. Seetõttu saab kasutada ainult mikrogeeni, mis võimaldab ainult Duchenne'i vormi muundada paremini säilinud Beckeri vormiks, mitte aga täielikult taastada düstrofiini sünteesi. Kuid MRI-d ja lihaste biopsiad näitavad, et laboriloomadega tehtud uuringutes hakkavad mõned lihasrakud tegelikult tootma düstrofiini, mis on väga hea.
Samuti on tüvirakkudega seotud hüpoteese. Tehes lihaste MRI-d, näeme, et Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel kuni viie-kuueaastaseks saamiseni lihaseid ei muudeta. Võib-olla on see tingitud tüvirakkude tööst. Kui lihasrakk sureb, tuleb selle asemele tüvirakk, mis püüab seda asendada ja kuidagi tööle hakata. Ja see juhtub seni, kuni tüvirakkude varud on ammendatud.
Kuid praegu on see vaid hüpotees. On idee kasutada "uinuvat" geeni - utrofiini. See on embrüonaalne düstrofiin – see toimib ainult siis, kui loode on embrüonaalses seisundis ja seejärel inaktiveeritud. Kui eemaldate ummistuse ja paned selle uuesti tööle, võib see defektse düstrofiini valgu asendada ja lihaste normaalse funktsiooni taastada.
- Milliseid uuringuid Venemaal tehakse?
Kahjuks me näeme hiiglaslik ebaõnnestumine selles teaduslikus suunas. Kui riik ei kuluta midagi enda teadusele, siis peab ta kulutama palju raha kellegi teise peale. 1990-ndatel, 2000-ndatel ja ka tänapäeval ei eraldata neuromuskulaarsete haiguste uurimiseks eelarveraha.
Meie 30-kohaline üksus on üles ehitatud täielikult meie töötajate kirele. Kuid me oleme arstid; me ei saa haiglatingimustes välja töötada ravimeid ega töötada molekulide või laboriloomadega. See on töö molekulaarbioloogidele, veterinaararstidele, apteekritele, apteekritele-tehnoloogidele jt. Ja alles pärast seda, kui testitava ravimimolekuli ohutus on tõestatud, viiakse läbi esimese, teise ja kolmanda faasi kliinilised uuringud, milles patsiendid saavad juba osaleda.
- Kes maksab välisuuringute eest?
Näiteks Prantsusmaal elab müopaatia instituut ainult annetustest. Igal aastal detsembris korraldavad neuromuskulaarsete haigustega laste vanemad võimsa heategevusürituse “Teleton”, millest võtavad osa show-äri staarid, populaarsed telesaatejuhid ja näitlejad. Igaüks võib otse helistada ja annetada uurimistööks mis tahes summa. Selle tulemusena koguvad nad igal aastal miljoneid eurosid!
Nende eeskuju järgisid USA, Suurbritannia ja Itaalia. Selles mõttes on sihipärane abistamine meil levinum. Inimesed koguvad raha konkreetse operatsiooni, konkreetse lapse tooli ostmise eest, aga mitte Teaduslikud uuringud. Venemaal arvatakse a priori, et kõik teaduslik tegevus Neid juhivad riiklikud uurimisinstituudid ja ilmselt seal midagi tehakse, kuigi see pole sugugi nii.
Ainus Venemaa teaduslik uurimustöö Duchenne’i kohta on praegu vähetuntud eraprojekt, millel on vaid üks sponsor – haige poisi isa.
- Kas teil on psühholoogiliselt lihtne töötada haigete lastega, teades, mis neid ees ootab?
Muidugi on mul lastest väga kahju, aga keegi peab neid aitama. Kui olin noor spetsialist, arvasin omal ajal, et lähen hulluks. Tundus, et kõik lapsed ümberringi olid haiged. Siis sain veerandi palga eest kliinikusse tööle, sest registratuuris olid ainult terved lapsed! Terveid lapsi on lihtne ja meeldiv vaadata! Ja tasapisi loksus kõik mu peas paika.
Tegelikult on vanematega palju keerulisem suhelda. Meie vanemate esimene reaktsioon on tagasilükkamine. Nad ei usu diagnoosi, peavad seda ekslikuks, mõned lähevad Iisraeli või USA-sse uuesti kontrollima. Ma arvan, et see on psühholoogiline kaitsemehhanism. Kuid nende vanematega, kes haigusega nõustuvad, on palju lihtsam töötada.
- Kui teil oleks võimalus välismaale kolida, kas te kasutaksite seda?
Selline võimalus oli, aga siiski ainult siia tunnen end kuuluvana. Jah, piiranguid on erinevaid, aga ma teen kõike, mis minust sõltub. Ma näen patsiente ja pean loenguid üliõpilastele N.I nimelise Venemaa riikliku teadusuuringute meditsiiniülikooli pediaatriateaduskonna neuroloogia, neurokirurgia ja meditsiinigeneetika osakonnas. Pirogov. Ja ma unistan, et kunagi ilmub Venemaale neuromuskulaarne keskus.
Ekspertarvamus
Elena Shepherd. Duchenne'i lihasdüstroofiaga laste fondi "MoyMio" kaasasutaja
Fondi esimene ja põhiprogramm on “Oleme koos”. See on näiteks psühholoogilise rehabilitatsiooni laagrite pidamine. Peredes, kus harvaesineva diagnoosiga laps jääb ilma arstiabist, on kohtumisi kõrgelt professionaalsete spetsialistide meeskonnaga vaevalt võimalik üle hinnata. Aga kui korraldame regulaarselt moskvalastele koosolekuid vanemate klubi, siis piirkondade elanikega on selles mõttes keerulisem.
Seetõttu tulevad kaks korda aastas, sügisel ja kevadel, nädalaks pered üle kogu Venemaa Kaluga oblastis asuvasse pansionaati. Poisid tutvuvad üksteisega, teevad käsitööd, läbivad koolitusi, korraldavad ülesandeid ja teistes klassiruumides suhtlevad vanemad spetsialistidega. Laagrisse tulevad laste- ja täiskasvanute psühholoogid, neuroloog, kardioloog, kopsuarst – erakordsed professionaalid, keda Venemaal võib ühel käel üles lugeda. Programmis osalemine on kõigile Duchenne’i lihasdüstroofiaga lapsega peredele tasuta, sihtasutus katab ka reisikulud.
Sel aastal alustasime meditsiiniline programm"MDD kliinik" Järjekord föderaalametis raviasutus meie poiste jaoks on see praegu umbes aasta, kuid progresseeruva haiguse jaoks on see täiesti vastuvõetamatu aeg. Nüüd on meil võimalus veeta kaks päeva täielik läbivaatus need lapsed, kes on selles järjekorras, või üle 18-aastaste laste hoolealused, kellel pole kuhugi pöörduda.
Euroopas elavad Duchenne'i lihasdüstroofiaga inimesed keskmiselt umbes 30 aastat. Kahjuks lahkuvad Venemaal lapsed sageli kaheteistkümne-, neljateist- või kuueteistaastaselt, kuna nad saavad abi ilma haiguse eripära arvestamata. Näiteks pärast seda, kui lapsed kaotavad kõndimisvõime, nõrgenevad nende diafragmaatilised lihased kiiresti ja köharefleks väheneb.
Duchenne'i lihasdüstroofiaga laps. (Kanada)
Seetõttu ei saa lapsed külmetuse või gripi korral iseseisvalt köhida, et röga puhastada. Ja kui arst määrab mukolüütikumi, mis suurendab röga, ei saa laps seda välja köhida ja hakkab lämbuma. Parimal juhul teevad nad ta kurku augu ja ta hingab läbi trahheostoomi. Nad annavad teile ka hapnikku ilma teie veregaase jälgimata, mis ainult halvendab olukorda. Halvimal juhul ei päästa nad teda.
Et seda ei juhtuks, meditsiinipersonal on vaja teada selle haiguse tunnuseid ja abi osutamise eripära. Perekond peab õppima, kuidas haigusega õigesti elada. Hingamisharjutused ja füsioteraapia, drenaažimassaaž ja rögaeritus. See on DMD-ga laste kvaliteedi ja eluea võti. Tänu sellele elavad lapsed väljaspool meie kodumaad keskmiselt 10 aastat kauem.
Lapsed vajavad individuaalset ortopeedilist ratastooli ja regulaarseid ravimeid. Vanemad on sunnitud selle kõige eest ise maksma, kuna Venemaal ei ole Duchenne'i lihasdüstroofia puhul veel standardset ravi. arstiabi ja lapsed jäävad ilma süsteemsest arstiabist. Kuid kõigepealt vajate sõltumatut kliinilised juhised Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientide raviks. Siis hooldusstandard. Täna on see üks tähtsamaid ülesandeid.
Deniss Rešetov. Bioinsener ja bioinformaatik, Marlin Biotechi teadusdirektor
Meie firma tekkis kolm aastat tagasi, kui mu sõbra pojal avastati Duchenne’i lihasdüstroofia. Selgus, et haigust ei ravita, on vaid toetavad ravimeetodid, kuid prognoos on siiski kehv.
Eksoni 51 vahelejätmine, mida tol ajal Prosensa ja Sarepta arendasid, meie patsiendile ei sobinud. Otsustasime teha teisiti, kordasime kirjeldatud katseid ikka ja jälle, kuid saime vaid veenduda, et selline lähenemine ei tööta, seega tuli otsida uus.
Poolteist aastat tagasi sai tänu uutele tehnoloogiatele võimalikuks geenikonstruktsioonide toimetamine rakkudesse adeno-assotsieerunud viiruste abil. Praegu töötame välja ravimit, mis viib mikrogeeni rakkudesse. Hetkel teeme katseid hiirtega ja niipea, kui saame aru, et tehnoloogia töötab, hakkame sünteesima viirusi suurtes kogustes ja alustame prekliiniliste uuringutega.
Loomulikult ei ole me ainus organisatsioon, kes arendab viiruslikku lähenemist. Kuid tavaliselt keskenduvad nad mikrodüstrofiinile ja me töötame rohkem mikroutrofiiniga. Eeldame, et see lähenemisviis sobib kõigile patsientidele, olenemata mutatsiooni tüübist.