Прогноза за живота на хронична миелоидна левкемия при възрастни. Хронична миелоидна левкемия: патогенеза и лечение
Същността на болестта
Хронична миелоидна левкемия (хронична миелоидна левкемия, хронична миелоидна левкемия, CML) е заболяване, при което има прекомерно образуване на гранулоцити в костния мозък и повишено натрупване в кръвта както на самите тези клетки, така и на техните прекурсори. Думата „хроничен“ в името на заболяването означава, че процесът се развива сравнително бавно, за разлика от остра левкемия, а „миелоид“ означава, че процесът включва клетки от миелоидната (а не лимфоидната) линия на хематопоезата.
Характерна особеностХМЛ е наличието в левкемичните клетки на т.нар Филаделфийска хромозома– специална хромозомна транслокация. Тази транслокация се обозначава като t(9;22) или по-подробно като t(9;22)(q34;q11) - т.е. определен фрагмент от хромозома 22 сменя местата си с фрагмент от хромозома 9. Като В резултат на това се образува нов, така наречен химерен ген (означен като BCR-ABL), чиято „работа“ нарушава регулацията на клетъчното делене и узряване.
Хроничната миелоидна левкемия принадлежи към групата миелопролиферативни заболявания .
Честота и рискови фактори
При възрастни ХМЛ е един от най-често срещаните видове левкемия. Всяка година се регистрират 1-2 случая на 100 хил. население. При деца се среща значително по-рядко, отколкото при възрастни: около 2% от всички случаи на ХМЛ се срещат в детска възраст. Мъжете боледуват малко по-често от жените.
Заболеваемостта се увеличава с възрастта и се увеличава сред хората, изложени на йонизиращо лъчение. Други фактори (наследственост, хранене, екология, лоши навици) очевидно не играят съществена роля.
Знаци и симптоми
За разлика от острата левкемия, ХМЛ се развива постепенно и се разделя на четири стадия: предклиничен, хроничен, прогресиращ и бластна криза.
В началния стадий на заболяването пациентът може да няма забележими прояви и заболяването може да се подозира случайно въз основа на резултатите общ анализкръв. Това предклиниченсцена.
След това се появяват и бавно нарастват симптоми като задух, умора, бледност, загуба на апетит и тегло, нощно изпотяване и чувство на тежест в лявата страна поради увеличения далак. Могат да се появят треска и болки в ставите поради натрупването на бластни клетки. Нарича се фазата на заболяването, при която симптомите не са силно изразени и се развиват бавно хроничен .
При повечето пациенти хроничната фаза навлиза след известно време - обикновено няколко години ускорение (ускорение). или прогресивен. Увеличава се броят на бластните клетки и зрелите гранулоцити. Пациентът чувства забележима слабост, болка в костите и увеличен далак; черният дроб също се увеличава.
Най-тежкият етап от развитието на болестта е бластна криза. при което рязко се увеличава съдържанието на бластни клетки и ХМЛ по своите прояви става подобен на агресивна остра левкемия. Пациентите могат да получат висока температура, кървене, болки в костите, трудни за лечение инфекции и левкемични кожни лезии (левкемиди). В редки случаи увеличеният далак може да се разкъса. Бластната криза е животозастрашаващо и трудно за лечение състояние.
Диагностика
Често CML се открива преди появата на каквито и да е клинични признаци, просто чрез увеличен брой бели кръвни клетки (гранулоцити) при рутинен кръвен тест. Характерна особеност на ХМЛ е увеличаването на броя не само на неутрофилите. но също и еозинофили и базофили. Лека до умерена анемия е често срещана; нивата на тромбоцитите варират и могат да бъдат повишени в някои случаи.
При съмнение за ХМЛ се извършва пункция на костен мозък. Основата за диагностициране на ХМЛ е откриването на филаделфийската хромозома в клетките. Може да се направи чрез цитогенетично изследване или молекулярно-генетичен анализ.
Филаделфийската хромозома може да се появи не само при ХМЛ, но и в някои случаи на остра лимфобластна левкемия. Следователно диагнозата ХМЛ се поставя не само въз основа на наличието му, но и на други клинични и лабораторни прояви, описани по-горе.
Лечение
За лечение на ХМЛ в хронична фаза традиционно се използват редица лекарства, които инхибират прогресията на заболяването, въпреки че не водят до излекуване. По този начин бусулфанът и хидроксиуреята (хидрея) ви позволяват да контролирате нивото на белите кръвни клетки за известно време. и употребата на интерферон алфа (понякога в комбинация с цитарабин), ако е успешна, значително забавя прогресията на заболяването. Тези лекарства са запазили известно клинично значение и до днес, но сега има много по-ефективни съвременни лекарства.
Специфичен агент, който позволява специфично „неутрализиране“ на резултата от генетично увреждане в клетките при ХМЛ, е иматиниб (Gleevec); Това лекарство е значително по-ефективно от предишните лекарства и се понася по-добре. Imatinib може драстично да увеличи продължителността и да подобри качеството на живот на пациентите. Повечето пациенти трябва да приемат Gleevec непрекъснато от момента на поставяне на диагнозата: спирането на лечението е свързано с риск от рецидив. дори ако вече е постигната клинична и хематологична ремисия.
Лечението с Gleevec се извършва амбулаторно, лекарството се приема под формата на таблетки. Отговорът към лечението се оценява на няколко нива: хематологично (нормализиране на клиничния кръвен тест), цитогенетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където Филаделфийската хромозома се открива чрез цитогенетичен анализ) и молекулярно генетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където полимераза верижна реакцияуспява да открие химерния BCR-ABL ген).
Gleevec е основата съвременна терапия CML. Мощни нови лекарства също така непрекъснато се разработват за пациенти с непоносимост или неповлияващи се от терапия с иматиниб. В момента има лекарства дазатиниб (Spricel) и нилотиниб (Tasigna), които могат да помогнат на значителна част от тези пациенти.
Въпросът за лечението във фазата на бластна криза е труден, тъй като болестта на този етап вече е трудна за лечение. Възможни са различни варианти, включително както изброените по-горе лекарства, така и например използването на подходи, подобни на индукционната терапия за остра левкемия.
С изключение лекарствена терапия CML, може да са необходими и спомагателни процедури. Да, с много високо нивомогат да се използват левкоцити, когато тяхната агрегация вътре в съдовете и повишеният вискозитет на кръвта възпрепятстват нормалното кръвоснабдяване на вътрешните органи частично отстраняванетези клетки с помощта на процедурата на афереза (левкафереза).
За съжаление, както вече споменахме, по време на терапия с Gleevec и други лекарства някои клетки с генетично увреждане могат да останат в костния мозък (минимално остатъчно заболяване), което означава, че не се постига пълно излекуване. Следователно, млади пациенти с ХМЛ в присъствието на съвместим донор. особено свързани, в някои случаи е показана трансплантация на костен мозък - въпреки рисковете, свързани с тази процедура. При успех трансплантацията води до пълно излекуване на ХМЛ.
Прогноза
Прогнозата за ХМЛ зависи от възрастта на пациента и броя на бластните клетки. отговор на терапията и други фактори. Като цяло новите лекарства като иматиниб могат да удължат продължителността на живота на повечето пациенти с много години, като същевременно значително подобрят качеството на живот.
При алогенната трансплантация на костен мозък съществува значителен риск от посттрансплантационни усложнения (реакция присадка срещу гостоприемник, токсични ефекти на химиотерапията върху вътрешните органи, инфекциозни и други проблеми), но ако е успешна, настъпва пълно възстановяване.
Туморните процеси доста често засягат не само вътрешните органи на човек, но и хемопоетичната система. Една от тези патологии е хроничната миелоидна левкемия. Това е рак на кръвта, при който образуваните елементи започват да се размножават хаотично. Обикновено се развива при възрастни, но рядко се среща при деца.
Хроничната левкемия е туморен процес, който се образува от ранни формимиелоидна клетка. Съставлява една десета от всички хемобластози. Лекарите трябва да имат предвид, че по-голямата част от случаите на заболяването в ранните етапи протичат безсимптомно. Основните признаци на хроничен рак на кръвоносната система се развиват на етапа на декомпенсация на състоянието на пациента, развитието на бластна криза.
Кръвната картина реагира с повишаване на гранулоцитите, които се класифицират като един от видовете левкоцити. Образуването им се извършва в червеното вещество на костния мозък, по време на левкемия голямо количество от тях навлиза в системния кръвен поток. Това води до намаляване на концентрацията на нормата здрави клетки.
причини
Отключващите фактори за хронична миелоидна левкемия не са напълно разбрани, което повдига много въпроси. Въпреки това, има някои механизми, които провокират развитието на патологията.
- Радиация. Доказателство за тази теория е фактът, че случаите на заболяването са зачестили сред японци и украинци.
- Често срещан инфекциозни заболявания, вирусни инвазии.
- някои химически веществапредизвикват мутации в червения костен мозък.
- Наследственост.
- Използването на лекарства - цитостатици, както и предписването на лъчева терапия. Тази терапия се използва при тумори с друга локализация, но може да причини патологични промени в други органи и системи.
Мутациите и промените в структурата на хромозомите в червения костен мозък водят до образуването на ДНК вериги, необичайни за хората. Последицата от това е развитието на клонинги на анормални клетки. Те от своя страна заместват здравите, а резултатът е преобладаване на мутирали клетки. Това води до бластна криза.
Анормалните клетки имат тенденция да се размножават неконтролируемо, има ясна аналогия с раковия процес. Важно е да се отбележи, че тяхната апоптоза, естествена смърт, не настъпва.
В системното кръвообращение младите и незрели клетки не са в състояние да извършват необходимата работа, което води до изразено намаляване на имунитета, чести инфекциозни процеси, появяват се алергични реакции и други усложнения.
Патогенеза
Миелоцитна левкемия, хроничен вариант на курса, се развива поради транслокация в хромозоми 9 и 22. Последствието е образуването на гени, кодиращи химерни протеини. Този факт се потвърждава от експерименти върху лабораторни животни, които първо са били облъчени и след това са им дадени клетки от костен мозък с транслокирани хромозоми. След трансплантацията животните развиват заболяване, подобно на хроничната миелоидна левкемия.
Също така е важно да се има предвид, че цялата патогенетична верига не е напълно разбрана. Остава открит и въпросът как напредналият стадий на заболяването прогресира до бластна криза.
Други мутации включват тризомия 8, делеция на ръка 17. Всички тези промени водят до появата на туморни клетки и промени в техните свойства. Получените данни показват, че злокачествеността на хемопоетичната система се причинява от голям брой фактори и механизми, но ролята на всеки от тях не е напълно изяснена.
Симптоми
Началото на заболяването винаги е безсимптомно. Същата ситуация се случва и при други видове левкемия. Клиничната картина се развива, когато броят на туморните клетки достигне 20% от общия брой профилирани елементи. Първият знак се разглежда обща слабост. Хората започват да се уморяват по-бързо, физическата активност води до задух. Кожата става бледа на цвят.
Един от основните признаци на патология на кръвоносната система е увеличението на черния дроб и далака, което се проявява като заядлива болка в хипохондриума. Болните отслабват и се оплакват от изпотяване. Важно е да се отбележи фактът, че първо се увеличава далакът, хепатомегалията се появява в малко по-късни етапи от процеса.
Хроничен стадий
Хроничният стадий затруднява разпознаването на миелоидна левкемия, чиито симптоми не са ясно изразени:
- влошаване на здравето;
- бързо задоволяване на глада, болка в левия хипохондриум поради спленомегалия;
- главоболие, намалена памет, концентрация;
- приапизъм при мъжете или продължителна болезнена ерекция.
Ускорителен
По време на ускорението симптомите стават по-очевидни. На този етап от заболяването се увеличава анемията и резистентността към предварително предписано лечение. Тромбоцитите и левкоцитите също се увеличават.
Терминал
В основата си, това е взривна криза. Не се характеризира с увеличаване на броя на тромбоцитите или други формирани елементи, а клиничната картина се влошава значително. Отбелязва се появата на бластни клетки в периферната кръв. Пациентите са трескави и имат симптоми на треска. Развиват се хеморагични симптоми и далакът се увеличава до такава степен, че долният му полюс завършва в таза. Терминалният стадий завършва със смърт.
Моноцитна криза при миелоидна левкемия
Миеломоноцитната криза е рядък вариант на хода на заболяването. Характеризира се с появата на атипични моноцити, които могат да бъдат зрели, млади или атипични.
Един от неговите признаци е появата в кръвта на фрагменти от ядрата на мегакариоцитите и еритрокариоцитите. Тук също е потисната нормалната хемопоеза, а далакът е значително увеличен. Пункцията на органа показва наличието на бласти, което е пряка индикация за отстраняването му.
Към кой лекар трябва да се обърнете?
Диагнозата ХМЛ се поставя от хематолог. Също така е възможно да се потвърди наличието на заболяването при онколог. Те са тези, които дирижират първоначален преглед, предписват кръвни изследвания, ултразвук на органи коремна кухина. Може да се наложи пункция на костен мозък с биопсия и цитогенетични тестове.
Кръвната картина при такива пациенти е типична.
- Хроничният стадий се характеризира с увеличаване на миелобластите в аспирата на костния мозък до 20%, а базофилите над това ниво.
- Терминалният стадий води до повишаване на този праг от клетките, както и появата на бластни клетки и техните клъстери.
- В периферната кръв в такъв случайХарактерна е неутрофилната левкоцитоза.
Как се лекува миелоидната левкемия?
Лечението на заболяването зависи от това каква форма на хронична миелоидна левкемия се наблюдава при пациента. Обикновено използвани:
- химиотерапия;
- трансплантация на костен мозък;
- извършвани на различни етапи лъчетерапия;
- левкофереза;
- спленектомия;
- симптоматично лечение.
Лечение с лекарства
Медикаментозното лечение на хронична миелоидна левкемия включва химиотерапия и симптоматично лечение. Химичните агенти включват класически лекарства - миелозан, цитозар, меркаптопурн, гливек, метотрексат. Друга група са производните на хидроксиуреята - хидрея, хидроксиурея. Интерфероните също се предписват за стимулиране на имунната система. Симптоматичното лечение зависи от това кои органи и системи се нуждаят от корекция в момента.
Трансплантация на костен мозък
Трансплантацията на костен мозък позволява пълно възстановяване. Операцията трябва да се извършва стриктно по време на ремисия. Устойчиво подобрение се наблюдава в продължение на 5 години. Процедурата протича на няколко етапа.
- Търсене на донор.
- Подготовка на реципиента, по време на която се извършва химиотерапия и радиация за елиминиране максимална сумамутирали клетки и предотвратява отхвърлянето на донорската тъкан.
- Трансплантация.
- Имуносупресия. Необходимо е пациентът да бъде поставен в „карантина“, за да се избегне евентуална инфекция. Доста често лекарите поддържат тялото с антибактериални, антивирусни и противогъбични средства. Важно е да се разбере, че това е най-трудният период след трансплантацията, той продължава до един месец.
- Тогава донорските клетки започват да се вкореняват и пациентът се чувства по-добре.
- Възстановяване на тялото.
Лъчетерапия
Тази лечебна процедура е необходима, когато няма желания ефект от прилагането на цитостатици и химиотерапия. Друга индикация за прилагането му е постоянното увеличение на черния дроб и далака. Също така е лекарство на избор при развитие на локализиран онкологичен процес. Лекарите обикновено прибягват до радиация в напреднала фаза на заболяването.
Хроничната миелоидна левкемия се лекува с гама лъчи, които унищожават или значително забавят растежа на туморните клетки. Дозировката и продължителността на терапията се определят от лекаря.
Отстраняване на далака спленектомия
Това операцияизвършва се стриктно според показанията:
- инфаркт на органи;
- тежък тромбоцитен дефицит;
- значително увеличение на далака;
- разкъсване или заплаха от разкъсване на орган.
Най-често спленектомията се извършва в терминалния стадий. Това ви позволява да елиминирате не само самия орган, но и много туморни клетки, като по този начин подобрявате състоянието на пациента.
Пречистване на кръвта от излишните левкоцити
Когато нивото на левкоцитите надвишава 500 * 10 9, е необходимо да се елиминира излишъкът им от кръвния поток, за да се предотврати оток на ретината, тромбоза и приапизъм. На помощ идва левкаферезата, която много прилича на плазмаферезата. Обикновено процедурата се извършва в напреднал стадий на заболяването, може да действа като допълнение към лечението с лекарства.
Усложнения от терапията
Основните усложнения при лечението на хронична миелоидна левкемия са токсични лезиичерен дроб, което може да доведе до хепатит или цироза. Развиват се също хеморагичен синдром и прояви на интоксикация, поради намаляване на имунитета може да възникне вторична инфекция, както и вирусни и гъбични инвазии.
DIC синдром
Лекарите трябва да имат предвид, че това заболяване е един от механизмите за задействане на синдрома на дисеминирана интраваскуларна коагулация. Поради това хемостатичната система на пациента трябва редовно да се изследва, за да се диагностицира дисеминираната интраваскуларна коагулация в ранните му стадии или да се предотврати напълно.
Ретиноиден синдром
Ретиноидният синдром е обратимо усложнение от употребата на третионин. Това е опасно състояние, което може да причини смърт. Патологията се проявява чрез повишаване на температурата, болезнени усещания V гръден кош, бъбречна недостатъчност, хидроторакс, асцит, перикарден излив, хипотония. На пациентите трябва бързо да се дадат високи дози стероидни хормони.
Левкоцитозата се счита за рисков фактор за развитие на състоянието. Ако пациентът е бил лекуван само с третинин, тогава ретиноидният синдром ще се развие при всеки четвърти човек. Употребата на цитостатици намалява вероятността от появата му с 10%, а употребата на дексаметазон намалява смъртността до 5%.
Лечение на хронична миелоидна левкемия в Москва
В Москва има голям брой клиники, които се занимават с този проблем. Най-добри резултати показват болниците, които са оборудвани със съвременна апаратура за диагностика и лечение на процеса. Прегледите на пациентите в интернет показват, че е най-добре да отидете в специализирани центрове в клиничната болница в Botkinsky Proezd или на Pyatnitskoye Shosse, където има интердисциплинарна онкологична служба.
Прогноза за продължителността на живота
Прогнозата не винаги е благоприятна, което се дължи на онкологичния характер на заболяването. Ако хроничната миелоидна левкемия е усложнена от тежка левкемия, продължителността на живота обикновено се намалява. Повечето пациенти умират, когато настъпи ускорен или терминален стадий. Всеки десети пациент с хронична миелоидна левкемия умира през първите две години след диагностицирането. След началото на бластната криза смъртта настъпва приблизително шест месеца по-късно. Ако лекарите са успели да постигнат ремисия на заболяването, тогава прогнозата става благоприятна до следващото му обостряне.
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)- миелопролиферативен хронично заболяване, при което се наблюдава напреднало образованиегранулоцити (главно неутрофили, както и промиелоцити, миелоцити, метамиелоцити), които са субстратът на тумора. В повечето случаи естественият изход от заболяването е бластна криза, характеризираща се с появата голямо количествобластни клетки, рефрактерни на терапия и завършващи със смърт.
Етиология и патогенеза.Причината за патологичния клетъчен растеж се счита за мутация в прекурсорната клетка на миелопоезата (частично определена плурипотентна клетка). Това се доказва от откриването на специфичен маркер при пациенти с ХМЛ - патологична Ph хромозома (Philadelphia) в клетки от миелоидна, еритроидна, моноцитна и тромбоцитна линия. Ph хромозомата е общ клетъчен маркер, който потвърждава произхода на целия патологичен клонинг на клетки в CML от една майка. Въпреки факта, че и трите кълна на костния мозък са левкемични, в напредналия стадий на ХМЛ има неограничен растеж, като правило, на един кълн - гранулоцитния кълн. Производството на мегакариоцити в костния мозък и тромбоцити в периферната кръв се увеличава значително.
С напредването на заболяването моноклоналният стадий се заменя с поликлонален, което се доказва от появата на клетки с различен неправилен набор от хромозоми. Това разкрива закона за туморна прогресия, на който се подчинява тази левкемия.
ХМЛ е по-честа при възрастни на възраст 30-70 години; Има лек превес на мъжете. ХМЛ е най-честата от всички левкемии, като представлява 20% от хемобластозите при възрастни.
Класификация.Както беше отбелязано, заболяването естествено преминава през два етапа на развитие – моноклонален и поликлонален. Това е в съответствие с три стадия на хронична миелоидна левкемия в клиничното представяне.
Етап I - начален- миелоидна пролиферация на костния мозък
ха + незначителни промени в кръвта без симптоми на интоксикация (в периферията
рична кръв има до 1-3% бласти). ^д
Етап II - разширена- изразени клинични и хематологични прояви (интоксикация с продукти на разпадане на левкемични клетки, повишена
черен дроб и далак, миелоидна пролиферация на костен мозък + промени в кръвта). В периферната кръв има до 10% бласти. 116 Етап III - терминал(съответства на развитието на поликлонален тумор) - рефрактерност към продължаваща цитостатична терапия, изтощение, значително увеличение на далака и черния дроб, дистрофични промени във вътрешните органи, изразени промени в кръвта (анемия, ломбопения). Терминалният стадий на ХМЛ се характеризира с развитието
I, наречена бластна криза, е появата на неоплазмени клетки в периферната кръв (до 30-90%), поради което заболяването придобива характеристиките на остра левкемия. Най-често в костния мозък и периферната кръв ракът на яйчниците се характеризира с появата на миелобласти, но могат да се открият и недиференцирани бластни клетки. Кариологичното изследване разкрива поликлоналния характер на патологичните клетки. В същото време настъпва значително инхибиране на тромбоцитопоезата и се развива хеморагичен синдром. Съществува и лимфобластен вариант на бластна криза (в костния мозък и периферната кръв се появяват голям брой лимфобласти).
Клинична картина.Клиничните прояви на ХМЛ могат да се изразят в големи синдроми.
Миелопролиферативен синдром,която се основава на миелоидна пролиферация на костния мозък, включва:
а) общи симптоми, причинени от интоксикация, растеж на левкемия
ny клетки в костния мозък, далака и черния дроб (изпотяване, слабост,
загуба на телесно тегло, тежест и болка в далака и черния дроб), особено
салгия;
б) уголемяване на черния дроб и далака;
в) левкемични инфилтрати в кожата;
г) характерни промени в костния мозък и периферната кръв.
Синдром, причинен от усложнения:
а) хеморагична диатеза (кръвоизливи и тромбоза, дължащи се на абнормни
на прокоагулантните и тромбоцитните компоненти на хемостазата);
б) гнойно-възпалителни (пневмония, плеврит, бронхит, гноен
лезии на кожата и подкожната мастна тъкан), причинени от остър
намалена имунна активност;
в) диатеза на пикочната киселина (хиперурикемия поради повишено разпадане
гранулоцити).
Различната тежест на синдромите на различни етапи от заболяването определя по-скоро полиморфизъм клинична картина. Могат да се наблюдават пациенти, които нямат оплаквания и са напълно работоспособни, както и пациенти с тежки увреждания на вътрешните органи, изтощени, напълно неработоспособни.
На етап I от диагностичното търсене в началния стадий на заболяването пациентите може да не правят оплаквания и заболяването ще бъде диагностицирано в следващите етапи. Оплаквания общ(слабост, изпотяване, загуба на телесно тегло) могат да бъдат свързани с различни заболявания, така че не могат да се считат на етап I за специфични за ХМЛ. Едва по-късно, когато се идентифицират други симптоми, показващи ХМЛ, те могат да се интерпретират като израз на миелопролиферативен син-
1 тежестта и болката в левия и десния хипохондриум обикновено се обясняват с увеличение на далака и черния дроб. В съчетание с оплаквания от общ Pj* KTe pa и болки в костите, те могат да насочат лекаря към миелоидно ферментативно заболяване.
В терминалния стадий на заболяването някои от оплакванията могат да се дължат на
появата на усложнения: гнойно-възпалителни, хеморагични
диатеза, диатеза на пикочната киселина. g °
На етап I можете да получите информация за промени в хемограмата и предишно лечение (цитостатици). Следователно, „ако пациент, който вече е бил диагностициран с ХМЛ, попадне в полезрението на лекаря, последващото диагностично търсене е значително опростено. Важно е да разберете от пациентите информация за проведеното лечение и неефективността на лекарствата, които досега са се подобрили общо състояниенамаляване на броя на левкоцитите.Такава информация ще ни позволи да приемем прехода към поликлоналния (терминален) стадий на заболяването.
На втория етап от диагностичното търсене е възможно да се получи информация, която ни позволява да направим предположение: 1) за естеството на патологичния процес, т.е. същността на самата болест; 2) за стадия на заболяването; 3) относно възможните усложнения.
В напредналите и терминалните стадии се откриват признаци, които значително потвърждават предположението за ХМЛ: бледност на кожата (поради нарастваща анемия), кожни кръвоизливи и инфилтрати (по-характерни за терминалния стадий на ХМЛ). Съществен симптом е спленомегалия (без увеличение на лимфните възли), съчетана с увеличен черен дроб, което при съответните оплаквания и анамнеза може да се разглежда като проява на миелопролиферативен синдром.
С развитието на усложнения, например инфаркт на далака, има остра болка при палпация и шум от триене на перитонеума върху далака. Постепенно далакът става плътен (масата му е 6-9 kg, спуска се с долния полюс в таза).
Най-важните данни за диагностицирането на ХМЛ се получават на етап III от диагностичното търсене.
В I стадий на заболяването се открива левкоцитоза в периферната кръв (повече от 50 10 9 / l с неутрофилия (гранулоцити от всички етапи на зреене - миелоцити, млади, прободни), еозинофилно-базофилна асоциация. Броят на тромбоцитите не е променен (понякога леко увеличен) Понякога се открива малък брой бласти - до 1-3% Костният мозък е богат на клетъчни елементи с преобладаване на гранулоцитни елементи Броят на еозинофилите, базофилите, гранулоцитите може да се увеличи.
Във II стадий броят на левкоцитите е 50-500 10 9 / l, съдържанието на незрели форми е повишено (промиелоцитите съставляват 20-30%), бластите са до 10%, тромбоцитите са намалени или увеличени. В костния мозък се отбелязва изразена многоклетъчност, в левкограмата има рязко изместване вляво, съдържанието на промиелоцити и бласти се увеличава - около 10%
В етап III броят на левкоцитите е малък (до 50 10 9 / l), има много незрели форми, бластите съставляват повече от 10%, сред тях има грозни форми. Броят на тромбоцитите е намален. В костния мозък съдържанието на бласти се увеличава, еритропоезата и тромбоцитопоезата се потискат.
Функционални свойства на левкоцитите и съдържанието на ензими в тях
променена: намалена активност на неутрофилната алкална фосфатаза, на R ин
способност за фагоцитоза. По време на пункция на увеличен далак
в напреднал стадий на заболяването се открива преобладаване на миелоид
клетки (което обикновено никога не се случва). г.
Този етапсе оказва решаващ при идентифицирането на бласт P _ за: увеличаване на броя на бластните клетки в костния мозък и периферията
0 кръв (общият брой бласти и промиелоцити е 20% c1C, докато извън бластната криза това количество обикновено не надвишава 10-15%) -
Костната синтиграфия помага да се открие увеличение на предмостието на хематопоезата (изследването се извършва, когато диагнозата е неясна, не е задължително за всички пациенти с ХМЛ).
Диагностика.Откриването на ХМЛ в напреднал стадий на заболяването не представлява затруднения и се основава на характерни данни от кръвен тест, резултати от изследване на костен мозък и увеличение на черния дроб и далака. ^ Диагностичните критерии за заболяването са: . левкоцитоза повече от 20-10 9 / l;
Появата на пролифериращи форми в левкоцитната формула (mye-
лобласти и промиелоцити) и зреещи гранулоцити (миелоцити, ме-
тамелоцити);
Миелоидна пролиферация на костния мозък (според миелограмата
и трепанобиопсия);
Намалена активност на неутрофилната алкална фосфатаза (по-малко от
Откриване на Ph хромозома в хемопоетични клетки;
Разширяване на "мостовата точка" на хематопоезата (според сцинтиграфия
Увеличен размер на далака и черния дроб.
Диференциална диагноза.ХМЛ трябва да се разграничава от
наречени левкемоидни реакции, които могат да възникнат при редица заболявания (туберкулоза, рак, различни инфекции, бъбречна недостатъчност и др.). Според определението на А.И. Воробьов, левкемоидната реакция е „промени в кръвта и хематопоетичните органи, напомнящи левкемия и други тумори на хемопоетичната система, но не се трансформират в тумора, на който приличат“. При левкемоидна реакция се наблюдава висока левкоцитоза, незрели неутрофили се появяват в периферната кръв, но базофилно-еозинофилната асоциация не се открива. Диференциалната диагноза се основава на идентифициране на основното заболяване (рак, туберкулоза и др.), Както и на повишаване на активността на неутрофилната алкална фосфатаза (вместо нейното намаляване на CML). По време на стернална пункция, левкемоидната реакция се характеризира с увеличаване на съдържанието на миелоцити, но Ph хромозомата никога не се открива.
Лечение.Основната цел на лечението на всяка хемобластоза (включително CML) е да се елиминира или потисне растежа на патологичния клетъчен клон. Но по отношение на хроничната левкемия това не означава, че всеки пациент, който има заболяване на кръвоносната система, трябва незабавно да бъде активно лекуван с цитостатични лекарства, които потискат растежа на тумора.
В началния стадий на заболяването (с чувствам се добре, но носени
промени в периферната кръв и костния мозък) са необходими
ние сме обща възстановителна терапия, правилното хранене, спазване на режима
Руда и почивка (много е важно да се избягва излагането на слънце). Пациентът трябва да бъде под наблюдението на лекар; Периодично (веднъж на всеки 3-6 месеца) е необходимо да се изследва периферна кръв.
Ако се появят симптоми на прогресиране на заболяването, е необходимо
Провеждайте цитостатична терапия и обемът на такова лечение зависи от
зависи от стадия на заболяването. Когато се появят ясни симптоми на тумор,
растеж (увеличаване на размера на далака, черния дроб, както и увеличаване на
броя на левкоцитите спрямо предходния период, и двете) провеждат така наречената първична въздържаща терапия. Конвенционалното лечение започва, когато броят на левкоцитите е 50-70-10 9 /l. Ambulatop ° използвайте хидроксиурея (хидрея) в ниски дози (при задължително хематологично наблюдение); след постигане на клинична и/или хематологична ремисия се решава въпросът за поддържаща терапия
В напреднал стадий на заболяването обемът на химиотерапията зависи от „рисковата група“, определена от наличието на неблагоприятни признаци - ° T
1) левкоцитоза повече от 20010 9 / l, бласти повече от 3%, сумата от бласти и pp 0 миелоцити в кръвта повече от 20 %, броят на базофилите в кръвта е повече от 10 %"■
2) намаляване на хемоглобина до ниво под 90 g/l;
3) тромбоцитоза повече от 500 10 9 / l или тромбоцитопения под 100 10 9 / l -
4) спленомегалия (далакът се палпира на 10 cm под ребрената дъга или повече);
5) хепатомегалия (черният дроб се палпира на 5 cm под ребрената дъга ИПовече ▼).
Нисък риск - наличие на един признак; междинен риск - наличие на 2-3 признака; висок риск - наличие на 4 признака или повече. При нисък и среден риск първоначално е показана монохимиотерапия; при висок риск полихимиотерапията се препоръчва от самото начало.
В напреднал стадий се провежда курс на химиотерапия. Hydrea се използва, но в големи дози (2-3 дози дневно) под хематологичен контрол: ако броят на левкоцитите и тромбоцитите намалява, дозата на лекарството се намалява, а ако съдържанието на левкоцити е 10-20 10 9 / l и тромбоцити 100-10 9 / l, лекарството се прекратява. Ако предишните ефективни лекарства нямат ефект в рамките на 3-4 седмици, трябва да се проведе курс на лечение с друг цитостатик. Така че, ако хидреята се окаже неефективна, тогава се предписват миелозан (бусулфан, милеран), миелобромол.
След курс на химиотерапия поддържащата терапия се провежда по схема, близка до схемата на първичната въздържаща терапия. Използват се лекарства, които са имали терапевтичен ефект по време на курс на химиотерапия.
Полихимиотерапията се провежда в курсове с висок риск, както и в терминалния стадий на ХМЛ; при бластна криза - в обем, съответстващ на терапия на остро заболяване. Те използват лекарства, които имат цитостатичен ефект върху пролифериращите елементи (цитозар, метотрексат, винкристин, антитуморен антибиотик рубомицин хидрохлорид). Курсовете на полихимиотерапия са кратки (5-14 дни с прекъсвания от 7-10 дни).
В момента се появиха фундаментално нови методи на лечение
ция на ХМЛ - цитокин α-интерферон (α-IFN). Въпросът е, че в процеса
миелоидна пролиферация мегакариоцити и тромбоцити отделят болка
голям брой фактори на растежа, които сами допринасят за
по-нататъшна пролиферация на мутантни плурипотентни и олигопотентни
стволови клетки и в допълнение, стромални клетки. Всичко това води
по-нататъшното прогресиране на заболяването, както и развитието на фиброзни и
промени в костния мозък. Междувременно е доказано, че α-IFN, в своя чи
химична структура и функционални свойства е антагонист
растежни фактори; той освобождава вещества, които инхибират стимула
разрушителен ефект на мегакариоцитите върху хематопоезата и имат антипро-
феративна активност по отношение на родителските клетки на кръвта ^
творения; в допълнение, α-IFN стимулира противотуморната имунна система ^
Следователно се създават условия за поддържане на нормално кръвно
i, докато α-IFN няма цитостатичен ефект, което е много привлекателно свойство, тъй като няма депресивен ефект върху нормалните клетки на костния мозък.На практика рекомбинантният α-IFN - reaferon, или
tpon "A", който се прилага интрамускулно или подкожно в дози от 2 до 9 MI/m2 на ден (според различни автори) в продължение на 2-6 месеца /f MI = 1 ° 00 °°0 E D)", което позволява постигане на хематологична ремисия
и v много пациенти. При лечение с това лекарство може да се появи "типоподобен" синдром - треска, главоболие, мускулни болки, общ. лошо чувствоПриемът на парацетамол обаче намалява тези явления.
Интрон "А" понякога се комбинира с цитостатично лекарство - хидрея или цитозин арабинозид (цитозар), което подобрява резултатите от лечението; 5-годишната преживяемост при лечение с интрон А е 32-89 месеца (при 50% от пациентите), докато при лечение с миелозан тази цифра е 44-48 месеца.
Много е важно, че по време на лечението с α-IFN може да настъпи не само хематологична, но и цитогенетична ремисия, когато Ph хромозомата изобщо не се открива в клетките на кръвта и костния мозък, което ни позволява да говорим не толкова за ремисия, но за пълно възстановяване от
В момента основното „събитие“ в лечението на ХМЛ е ново лекарство - мутантен блокер на тирозин киназа (p210 протеин) - Gleevec (STI-571). Лекарството се предписва в доза от 400 mg / m2 за 28 дни. При бластна криза на CML дозата е 600 mg/(m 2 -ден). Използването на лекарството води до пълна ремисия на заболяването без ерадикация на туморния клон. В момента Gleevec е лекарството на избор за ХМЛ.
Когато далакът е значително увеличен, понякога се извършва рентгеново облъчване, което води до намаляване на неговия размер.
При гнойно-възпалителни усложнения се провежда антибиотична терапия.
Кръвопреливането за ХМЛ е показано в случаи на тежък анемичен синдром, който не се поддава на цитостатична терапия или лечение с железни добавки в случаи на железен дефицит. Пациентите с ХМЛ се диспансеризират и се подлагат на периодични прегледи със задължително хематологично наблюдение.
Прогноза.Продължителността на живота на пациентите с ХМЛ е средно 3-5 години, при някои пациенти достига 7-8 години. Продължителността на живота след бластна криза рядко надвишава 12 месеца. Използването на Intran A значително променя прогнозата на заболяването към по-добро.
Предотвратяване.Няма мерки за предотвратяване на ХМЛ и затова можем само да говорим вторична профилактиказаболяване, което се състои в предотвратяване на екзацербации на заболяването (поддържаща терапия, избягване на слънчева светлина, настинкии т.н.).
Злокачествените клетки могат да засегнат всяка система, орган или тъкан на тялото, включително кръвта. С развитието на туморни процеси в миелоидната кръвна линия, придружени от интензивна пролиферация на променени бели кръвни клетки, се диагностицира заболяване, наречено миелоидна левкемия (миелоидна левкемия).
Какво е миелоидна левкемия
Заболяването е един от подвидовете на левкемия (рак на кръвта). Развитието на миелоидна левкемия е придружено от злокачествена дегенерация на незрели лимфоцити (бласти) в червения костен мозък. В резултат на разпространението на мутирали лимфоцити в тялото се засягат сърдечно-съдовата, лимфната, пикочната и други системи.
Класификация (видове)
Специализираните медицински специалисти разграничават миелоидната левкемия (код по МКБ-10 – С92), която се среща при атипична форма, миелоиден сарком, хроничен, остър (промиелоцитен, миеломоноцитен, с 11q23 аномалия, с многолинейна дисплазия), други миелоидни левкемии, неуточнени патологични форми.
Острият и хроничният стадий на прогресивната миелоидна левкемия (за разлика от много други заболявания) не се трансформират един в друг.
Остра миелоидна левкемия
Острата миелоидна левкемия се характеризира с бързо развитие и активен (прекомерен) растеж на бластни незрели кръвни клетки.
Маркирайте следващи етапиостра миелоидна левкемия:
- Първоначално. В много случаи протича безсимптомно и се открива при биохимия на кръвта. Симптомите се проявяват като обостряне на хронични заболявания.
- Разширено. Характеризира се с тежки симптоми, периоди на ремисии и обостряния. При ефективно организирано лечение се наблюдава пълна ремисия. Напредналите форми на миелоидна левкемия прогресират до по-тежки стадии.
- Терминал. Придружен от дестабилизиране на хемопоетичния процес.
Хронична миелоидна левкемия
Хроничната миелоидна левкемия (в описанието се използва съкращението CML) се придружава от интензивен растеж на левкоцитни клетки, заместване на здрава костно-мозъчна тъкан съединителната тъкан. Миелоидната левкемия се открива главно в напреднала възраст. По време на прегледите се диагностицира един от етапите:
- Доброкачествени. Придружен от повишаване на концентрацията на левкоцитите без влошаване на благосъстоянието.
- Ускорителен. Откриват се признаци на заболяването, броят на левкоцитите продължава да се увеличава.
- Взривна криза. Проявява се като рязко влошаване на здравето, ниска чувствителност към лечението.
Ако по време на анализа на клиничната картина е невъзможно да се определи точно естеството на прогресивната патология, се поставя диагноза „неуточнена миелоидна левкемия“ или „друга миелоидна левкемия“.
Причини за развитието на болестта
Миелоидната левкемия е едно от заболяванията, характеризиращи се с непълно проучени механизми на развитие. Медицинските специалисти използват термина „рисков фактор“, когато изучават потенциални причини за хронична или остра миелоидна левкемия.
Повишената вероятност от развитие на миелоидна левкемия се причинява от:
- Наследствени (генетични) характеристики.
- Усложнено протичане на синдромите на Блум и Даун.
- Отрицателни последици от йонизиращото лъчение.
- Провеждане на курсове по лъчева терапия.
- Дългосрочна употреба на определени видове лекарства.
- Прекарани автоимунни, ракови, инфекциозни заболявания.
- Тежки форми на туберкулоза, ХИВ, тромбоцитопения.
- Контакти с ароматни органични разтворители.
- Замърсяване на околната среда.
Сред факторите, които провокират миелоидна левкемия при деца, са: генетични заболявания(мутации), както и характеристики на хода на бременността. Онкологично заболяване на кръвта при бебе може да се развие поради вредното въздействие на радиацията и други видове радиация върху жените по време на бременност, отравяне, тютюнопушене, други лоши навици и сериозни заболявания на майката.
Симптоми
Преобладаващите симптоми, които се появяват при миелоидна левкемия, се определят от стадия (тежестта) на заболяването.
Прояви в началния етап
Доброкачествената миелоидна левкемия в началния етап не е придружена от тежки симптоми и често се открива случайно по време на съпътстваща диагноза.
Симптоми на ускорения стадий
Етапът на ускорение се проявява:
- Загуба на апетит.
- Отслабване.
- Повишена температура.
- Загуба на сила.
- Недостиг на въздух.
- Често кървене.
- Бледност на кожата.
- Хематоми.
- Обостряния на възпалителни заболявания на назофаринкса.
- Нагнояване на кожни увреждания (драскотини, рани).
- Болезнени усещания в краката и гръбначния стълб.
- Принудително ограничаване на двигателната активност, промени в походката.
- Уголемени палатинални сливици.
- Подуване на венците.
- Повишена концентрация пикочна киселинав кръвта.
Симптоми на краен стадий
Терминалният стадий на миелоидна левкемия се характеризира с бързо развитие на симптомите, влошаване на благосъстоянието и развитие на необратими патологични процеси.
Симптомите на миелоидна левкемия се допълват от:
- Многобройни кръвоизливи.
- Засилване на изпотяването.
- Бърза загуба на тегло.
- Болки в костите и ставите с различна интензивност.
- Повишаване на температурата до 38-39 градуса.
- Втрисане.
- Увеличен далак и черен дроб.
- Чести обостряния на инфекциозни заболявания.
- Анемия, намаление, поява на миелоцити, миелобласти в кръвта.
- Образуване на некротични зони върху лигавиците.
- Увеличени лимфни възли.
- Неизправности във функционирането на зрителната система.
- Главоболие.
Терминалният стадий на миелоидната левкемия е придружен от бластна криза, повишен риск от смърт.
Характеристики на хода на хроничната миелоидна левкемия
Хроничният стадий има най-голяма продължителност (средно около 3-4 години) сред всички стадии на заболяването. Клиничната картина на миелоидната левкемия е предимно замъглена и не предизвиква безпокойство у пациента. С течение на времето симптомите на заболяването се влошават, съвпадайки с проявите на острата форма.
Основната характеристика на хроничната миелоидна левкемия е по-ниската скорост на развитие на симптомите и усложненията в сравнение с бързо прогресиращата остра форма.
Как се извършва диагностиката?
Първичната диагноза на миелоидна левкемия включва преглед, анализ на анамнезата, оценка на размера на черния дроб, далака и лимфните възли с помощта на палпация. За да се проучи възможно най-задълбочено клиничната картина и да се предпише ефективна терапия, специализираните лечебни заведения извършват:
- Подробни кръвни изследвания (миелоидната левкемия при възрастни и деца е придружена от повишаване на концентрацията на левкоцити, появата на бласти в кръвта, намаляват показателите на еритроцитите и тромбоцитите).
- Биопсия на костен мозък. По време на манипулацията куха игла се вкарва през кожата в костния мозък, взема се биоматериал, последвано от микроскопско изследване.
- Спинална пункция.
- Рентгеново изследване на гръдния кош.
- Генетични изследвания на кръв, костен мозък, лимфни възли.
- PCR тест.
- Имунологични изследвания.
- Сцинтиграфия на костите на скелета.
- Томография (компютър, магнитен резонанс).
Ако е необходимо, списъкът с диагностични мерки се разширява.
Лечение
Терапията за миелоидна левкемия, предписана след потвърждаване на диагнозата, се провежда в болницата на лечебно заведение. Методите на лечение могат да варират. Резултатите от предишни етапи на лечение (ако има такива) се вземат предвид.
Лечението на хронична миелоидна левкемия включва:
- Индукция, лекарствена терапия.
- Трансплантация на стволови клетки.
- Мерки против рецидиви.
Индукционна терапия
Проведените процедури допринасят за унищожаването (спирането на растежа) на раковите клетки. цитотоксичен, цитостатични агентисе инжектират в гръбначно-мозъчната течност, огнищата, където са концентрирани по-голямата част от раковите клетки. За засилване на ефекта се използва полихимиотерапия (прилагане на група химиотерапевтични лекарства).
Положителни резултати от индукционната терапия за миелоидна левкемия се наблюдават след няколко курсове за лечение.
Допълнителни методи на лекарствена терапия
Специфично лечение с арсенов триоксид, ATRA (транс-ретиноева киселина) се използва при откриване на остра промиелоцитна левкемия. Моноклоналните антитела се използват за спиране на растежа и деленето на левкемични клетки.
Трансплантация на стволови клетки
Трансплантацията на стволови клетки, отговорни за хематопоезата, е ефективен метод за лечение на миелоидна левкемия, помагайки за възстановяване на нормалното функциониране на костния мозък, имунна система. Трансплантацията се извършва:
- По автоложен път. Събирането на клетки се извършва от пациента по време на периода на ремисия. Замразени, обработени клетки се инжектират след химиотерапия.
- Алогенен метод. Клетките се трансплантират от роднини донори.
ВАЖНО!Въпросът за лъчетерапия за миелоидна левкемия се разглежда само ако разпространението е потвърдено ракови клеткивърху гръбначния и главния мозък.
Мерки против рецидиви
Целта на мерките против рецидиви е да се консолидират резултатите от химиотерапията, да се елиминират остатъчните симптоми на миелоидна левкемия и да се намали вероятността от повтарящи се обостряния (рецидиви).
Като част от антирецидивния курс се използват лекарства за подобряване на кръвообращението. Поддържащите курсове на химиотерапия се провеждат с намалена доза активни съставки. Продължителността на противорецидивното лечение на миелоидна левкемия се определя индивидуално: от няколко месеца до 1-2 години.
За да се оцени ефективността на прилаганите схеми на лечение и да се наблюдава динамиката, се извършват периодични прегледи, насочени към идентифициране на ракови клетки и определяне на степента на увреждане на тъканите от миелоидна левкемия.
Усложнения от терапията
Усложнения от химиотерапия
На пациентите, диагностицирани с остра миелоидна левкемия, се дават лекарства, които увреждат здравите тъкани и органи като част от курсовете на лечение, така че рискът от усложнения е неизбежно висок.
Списъкът на често срещаните странични ефекти от лекарствената терапия за миелоидна левкемия включва:
- Унищожаване на здрави клетки заедно с ракови клетки.
- Отслабване на имунната система.
- Общо неразположение.
- Влошаване на състоянието на косата и кожата, плешивост.
- Загуба на апетит.
- Нарушено функциониране на храносмилателната система.
- анемия
- Повишен риск от кървене.
- Сърдечно-съдови екзацербации.
- Възпалителни заболявания на устната кухина.
- Изкривявания на вкуса.
- Дестабилизиране на функционирането репродуктивна система (менструални нередностипри жените, спиране на производството на сперма при мъжете).
По-голямата част от усложненията на лечението на миелоидна левкемия преминават сами след завършване на химиотерапията (или в интервалите между курсовете). Някои подвидове мощни лекарства могат да причинят безплодие и други необратими последици.
Усложнения след трансплантация на костен мозък
След процедурата по трансплантация рискът се увеличава:
- Развитие на кървене.
- Разпространението на инфекцията в тялото.
- Отхвърляне на трансплантант (може да се случи по всяко време, дори няколко години след трансплантацията).
За да се избегнат усложненията на миелоидната левкемия, е необходимо постоянно да се наблюдава състоянието на пациентите.
Хранителни характеристики
Въпреки влошаването на апетита, наблюдавано при хронична и остра миелоидна левкемия, е необходимо да се придържате към предписаната от специалист диета.
За възстановяване на силата, задоволяване на нуждите на тялото, потиснато от миелобластна (миелоидна) левкемия, и предотвратяване на неблагоприятните ефекти от интензивната терапия на левкемия е необходима балансирана диета.
При миелоидна левкемия и други форми на левкемия се препоръчва да се добавят:
- Продукти, богати на витамин С и микроелементи.
- Зеленчуци, зеленчуци, горски плодове.
- Ориз, елда, пшенична каша.
- Морска риба.
- Млечни продукти (нискомаслено пастьоризирано мляко, извара).
- Заешко месо, вътрешности (бъбреци, език, черен дроб).
- Прополис, мед.
- билкови, зелен чай(има антиоксидантно действие).
- Зехтин.
За предотвратяване на претоварвания храносмилателен тракти други системи за миелоидна левкемия са изключени от менюто:
- Алкохол.
- Продукти, съдържащи трансмазнини.
- Бързо хранене.
- Пушени, пържени, солени ястия.
- кафе.
- Печени изделия, сладкарски изделия.
- Продукти, които помагат за разреждане на кръвта (лимон, калина, червена боровинка, какао, чесън, риган, джинджифил, червен пипер, къри).
В случай на миелоидна левкемия е необходимо да се контролира количеството на консумацията на протеинова храна (не повече от 2 g на ден на 1 kg телесно тегло), да се поддържа воден баланс(от 2-2,5 литра течност на ден).
Прогноза за продължителността на живота
Миелоидната левкемия е заболяване, придружено с повишен риск от смърт. Очакваната продължителност на живота при остра или хронична миелоидна левкемия се определя от:
- Етапът, на който е открита миелоидната левкемия и е започнало лечението.
- Възрастови характеристики, здравословно състояние.
- Ниво на левкоцитите.
- Чувствителност към химическа терапия.
- Интензивността на увреждане на мозъка.
- Продължителността на периода на ремисия.
При навременно лечение и липса на симптоми на AML усложнения, прогнозата за живота при остра миелоидна левкемия е благоприятна: вероятността за петгодишна преживяемост е около 70%. В случай на усложнения процентът се намалява до 15%. IN детствопроцентът на преживяемост достига 90%. Ако не се проведе терапия за миелоидна левкемия, дори 1-годишната преживяемост е ниска.
Хроничният стадий на миелоидна левкемия, при който се провеждат систематични мерки за лечение, се характеризира с благоприятна прогноза. За повечето пациенти продължителността на живота след навременно идентифициране на миелоидна левкемия надхвърля 20 години.
Моля, оставете вашите отзиви за статията, като използвате формата в долната част на страницата.
2707 0
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)е неопластично клонално заболяване на мултипотентна хематопоетична стволова клетка, включваща предимно гранулоцитната клетъчна линия.
Заболяването е описано за първи път от R. Virchow в средата на 19 век под името "левкемия на далака". ХМЛ представлява приблизително 20% от всички левкемии в Европа.
Най-често са засегнати хора на средна и напреднала възраст, със средна възраст около 50 години, въпреки че ХМЛ може да се развие на всяка възраст.
Няма зависимост в заболеваемостта от пол и етническа принадлежност.
Етиологията на ХМЛ е неизвестна. Сред оцелелите от атомните бомбардировки в Япония се наблюдава увеличение на честотата на ХМЛ след латентен период от 3 години, достигайки пик след 7 години. При група пациенти в Обединеното кралство, които са получили лъчетерапия за анкилозиращ спондилит, е имало увеличение на честотата на хронична миелоидна левкемия след латентен период от 13 години.
Като цяло, по-малко от 5% от пациентите с ХМЛ имат анамнеза за излагане на йонизиращо лъчение. В изолирани случаи е установен контакт с миелотоксични агенти. Въпреки че при ХМЛ е отбелязано повишаване на честотата на експресия на HLA-Cw3 и HLA-Cw4 антигени, няма съобщения за случаи на фамилна ХМЛ. Честотата на ХМЛ е 1,5 на 100 000 души от населението.
През 1960 г. G. Nowell и D. Hungerford откриват скъсяване на дългото рамо на една хромозома (Xp), която според тях е 21-вата двойка, при пациенти с ХМЛ. Те нарекоха тази хромозома Филаделфия или Ph-хромозома.
Въпреки това през 1970 г. T. Caspersson et al. установи, че при хронична миелоидна левкемия има делеция на една от 22-та двойка Chr. През 1973 г. J. Rowley показа, че образуването на Ph хромозомата се дължи на реципрочна транслокация (взаимен трансфер на част от генетичния материал) между Xp9 и Xp22. Тази модифицирана хромозома от 22-ра двойка със скъсено дълго рамо се обозначава като Ph хромозома.
В началния период на цитогенетично изследване на ХМЛ са описани два варианта - Ph+ и Ph-. Сега обаче трябва да се признае, че Ph-CML не съществува и описаните случаи вероятно са били миелодиспластични състояния. Ph хромозома, t (9; 22) (q34; q11) се открива при 95-100% от пациентите с ХМЛ.
В други случаи може да има следните опции за транслокация:
Сложни транслокации, включващи Xp9, 22 и всяка трета хромозома,
- маскирани транслокации със същите молекулярни промени, но неопределени от конвенционалните цитогенетични методи,
- наличие на t (9; 22) без прехвърляне на региона Xp22 към Xp9.
По този начин, във всички случаи на ХМЛ, има промени в Xp9 и Xp22, със същото генно пренареждане в специфична област на Xp22 (2).
На дълго рамо Xp9 (q34) е локализиран протоонкоген ABL (Abelson), който кодира чрез синтеза на специфична иРНК образуването на протеин p145, принадлежащ към семейството тирозин кинази (TK)- ензими, които катализират фосфорилирането на аминокиселините в клетъчния цикъл. Регионът на M-BCR (главен клъстерен регион на точка на прекъсване) е разположен на дългата ръка на Xp22 (q 11).
Генът, разположен в този регион, се обозначава като BCR ген. Той кодира образуването на протеина p160BCR, който участва в регулирането на определени функции на неутрофилите. В резултат на транслокация t(9;22)(q34;q11), протоонкогенът c-acr се прехвърля в bcr региона на Xp22.
Обикновено прекъсване в BCR гена възниква между екзони b2 и b3 или екзони b3 и b4 и екзон 2 на ABL гена се слива с останалата част от BCR гена на Xp22 (с екзон b2 или b3). В резултат на това се образува химерен ген BCR-ABL, кодиращ абнормни 8,5 kb рибонуклеинова киселина (mRNA), който произвежда слетия протеин p210BCR-ABL, който има тирозин киназна активност.
Понякога точката на прекъсване на BCR гена се намира в m-BCR (малка точка на прекъсване на клъстерен регион), а производството на химерния ген е 7,5 kb от иРНК, кодираща протеина p190BCR-ABL. Този тип транслокация е свързана с участието на клетки от лимфоидната линия в процеса и често причинява развитие на Ph+ остра лимфобластна левкемия (ВСИЧКО).
Поради активирането на ABL гена в резултат на сливането му с BCR гена, p210BCR-ABL протеинът има значително по-изразена тирозин киназна активност от своя нормален прототип p145ABL. МС фосфорилират тирозин в протеини, които регулират растежа и диференциацията на клетките, включително хематопоетичните.
Мутациите на тирозинкиназите с повишаване на тяхната активност водят до нерегулирано фосфорилиране на тирозин и съответно до нарушаване на клетъчния растеж и диференциация. Това обаче не е единственият или основен механизъм в патогенезата на симптомите на ХМЛ.
Биологичният ефект на химерния BCR-ABL ген се свежда до следните основни смущения в живота на клетката:
Повишена митогенна активност поради повишено предаване на сигнала за пролиферация чрез активиране на рецепторите на хематопоетичните клетки поради повишено фосфорилиране. Това не само увеличава пролиферацията, независимо от регулаторното влияние на растежните фактори, но също така нарушава диференциацията на прогениторните клетки;
Нарушена клетъчна адхезия към стромата, което води до намаляване на времето за взаимодействие строма/хемопоетични клетки. Последицата от това е, че нормалната последователност на пролиферация/узряване е нарушена, така че прогениторните клетки прекарват по-дълго време в късната прогениторна пролиферативна фаза преди диференциация. Това води до увеличаване на времето за пролиферация и циркулация на прогениторните клетки и появата на огнища на екстрамедуларна хематопоеза;
Инхибиране на апоптозата поради защитния ефект на протеина p210 и активиране на гена MYC, който е инхибитор на апоптозата, както и поради свръхекспресия на гена BCL-2. В резултат на това белите кръвни клетки при ХМЛ живеят по-дълго от нормалните клетки. Характерна особеност на протеина p210BCR-ABL е способността за автофосфорилиране, което води до автономна клетъчна активност и почти пълната й независимост от външни регулаторни механизми;
Появата на нестабилен клетъчен геном поради намаляване на функцията на ABL гена, тъй като неговата делеция намалява ролята му като супресор на туморния растеж. В резултат на това клетъчната пролиферация не спира. В допълнение, по време на процеса на пролиферация се активират други клетъчни онкогени, което води до допълнително увеличаване на клетъчната пролиферация.
И така, повишената пролиферативна активност, намалената чувствителност към апоптоза, нарушените процеси на диференциация, повишената способност на незрелите хемопоетични прогениторни клетки да излизат от костния мозък в периферната кръв са основните характеристики на левкемичните клетки при хронична миелоидна левкемия.
Хронична миелоидна левкемия: фази на развитие, критерии за рискови групи
В своето развитие ХМЛ преминава през три фази: хронична фаза (CP), фаза на ускорение (PA)и фаза бластна криза (BC).Хроничната фаза (ХФ) на заболяването в повечето случаи е почти или напълно безсимптомна. Оплаквания от повишена умора, слабост и понякога тежест в епигастриума. По време на изследването може да се установи увеличение на далака и много рядко увеличение на черния дроб.
Клиничната и хематологичната картина може да бъде безсимптомна, броят на левкоцитите и тромбоцитите може да бъде нормален или леко повишен; може да се наблюдава умерено ляво изместване на левкоцитната формула - единични метамиелоцити и миелоцити, понякога леко увеличение на броя на базофилите. Цитологичното изследване разкрива само Ph хромозома без допълнителни промениот други хромозоми.
Във фазата на ускорение пациентите отбелязват повишена умора при извършване на обичайна работа, дискомфорт в левия хипохондриум; загуба на тегло, периодичното "немотивирано" повишаване на телесната температура отразява наличието на хиперкатаболизъм. По правило се открива увеличен далак и в 20-40% от случаите увеличен черен дроб.
Основният признак на прехода на заболяването към FA са промените в кръвните тестове: левкоцитозата, неконтролирана от цитостатични лекарства, се увеличава с количествено преобладаване на незрели форми на левкоцити, увеличава се броят на базофилите, по-рядко се увеличава броят на еозинофилите или моноцитите.
Броят на тромбоцитите може да се увеличи с развитието на тромботични усложнения в началото на FA, последвано от развитие на тромбоцитопения с прояви на хеморагичен синдром от петехиален петнист тип. В костния мозък FA показва леко увеличение на броя на бластните клетки (обикновено по-малко от 20%) и увеличаване на съдържанието на промиелоцити и миелоцити. Цитогенетичните изследвания при FA, в допълнение към наличието на Ph хромозома, могат да разкрият допълнителни промени в други хромозоми, което показва появата на по-злокачествен клетъчен клон.
Във фазата на бластна криза се появява тежка обща слабост, тежка осалгия поради субпериостална инфилтрация на бластни клетки, периодична треска, изпотяване и изразена загуба на телесно тегло. Хепатоспленомегалията се увеличава. По правило има изразена хеморагична диатеза. Хематологичните прояви се характеризират с увеличаване на броя на бластните клетки в периферната кръв и/или костния мозък над 20% с променлив брой левкоцити.
Преобладаващият вариант на CD е миелобластният вариант - приблизително 50% от всички случаи; лимфобластни и недиференцирани варианти - около 25% от случаите всеки. Лимфобластният CD е изключително злокачествен по природа, което е свързано с промени в бластните клонове и следователно резистентност към терапията.
Понякога CD се характеризира с рязко увеличаване на броя на базофилите различни степенизрялост в периферната кръв и костния мозък без голям брой бластни клетки. В някои случаи базофилията отстъпва на моноцитоза.
Обикновено има нормохромна анемия и тромбоцитопения с различна тежест, нормобластоза и фрагменти от мегакариоцити в кръвната натривка. При приблизително 10-15% от пациентите във фазата на CD се появяват екстрамедуларни бластни инфилтрати.
По-рядко се срещат лезии на централната нервна системасъс симптоми на невролевкемия или лезия периферни нерви. Някои пациенти с CD имат кожни левкемиди или приапизъм в резултат на левкостаза и левкемична инфилтрация на кавернозните тела. Трябва да се отбележи, че в някои случаи, при наличие на екстрамедуларни огнища на бластна инфилтрация, картината на периферната кръв и костния мозък може да не показва признаци на преход на CML към фазата на CD.
Според класификацията на СЗО (2002 г.) за FA и CD са идентифицирани следните критерии.
Фаза на ускорение при наличие на един или повече признаци:
Бласти 10-19% в периферна кръв или костен мозък,
- базофили под 20% в периферната кръв,
- персистираща тромбоцитопения (по-малко от 100,0x10 9 /l) или персистираща тромбоцитоза над 1000,0x10 9 /l, въпреки лечението,
- увеличаване на размера на далака и повишаване на нивото на левкоцитите, въпреки терапията,
- цитогенетични доказателства в полза на клонова еволюция (в допълнение към цитогенетичните аномалии, идентифицирани по време на диагностицирането на CP CML),
- мегакариоцитна пролиферация под формата на клъстери в комбинация със значителна ретикулинова и колагенова фиброза и/или тежка гранулоцитна дисплазия.
Фазата на криза на властта при наличие на един или повече признаци:
20% или повече бласти в периферна кръв или костен мозък,
- екстрамедуларна бластна пролиферация,
- големи натрупвания или клъстери от бласти в костния мозък по време на трепанобиопсия.
Хроничната фаза на ХМЛ се установява при липса на критерии за ПА и фаза на БК.
Спленомегалия и хепатомегалия от всякакъв размер не са признаци на FA и BCCML.
Важно е да се определи не само фазата на ХМЛ, но и рисковата група за прогресиране на заболяването в началото на заболяването, като се вземат предвид данните от първоначалния преглед на пациента. J.E. Sokal и др. през 1987 г. те предлагат прогностичен модел, като вземат предвид четири признака: възрастта на пациента по време на диагностицирането, размера на далака, броя на тромбоцитите и броя на бластите в кръвта. Този модел е най-разпространеният и се използва в повечето изследвания.
Прогностичният индекс се изчислява по формулата:
Индекс на Sokal = exp(0.0116(възраст - 43.4) + 0.0345(размер на далака - 7.51) + 0.188[(брой тромбоцити: 700)2 - 0.563] + 0.0887(брой бласти в кръвта - 2.10)).
Exp (експонента) -2,718 се повдига на степен на числото, което се получава във къдрави скоби.
Ако индексът е по-малък от 0,8 - група с нисък риск; с индекс 0,8-1,2 - средна рискова група; с индекс над 1,2 - група с висок риск.
Методи за диагностициране на хронична миелоидна левкемия
Диференциалната диагноза на ХМЛ трябва да се извърши с левкемоидни реакции от миелоиден тип и със заболявания, представляващи хронични миелопролиферативни неоплазми.Задължителните методи за изследване на пациенти за установяване на диагноза ХМЛ включват:
Морфологично изследване на периферна кръв с броене левкоцитна формулаи брой на тромбоцитите,
- морфологично изследване на пунктат от костен мозък,
Тъй като единственият надежден критерий за диагностициране на хронична миелоидна левкемия е наличието на Ph хромозома, е необходимо цитогенетично изследване на костния мозък с анализ на най-малко 20 метафазни пластини; при отрицателен отговор - отсъствие на t (9; 22) (q34; q11) - при висока вероятност за диагностициране на ХМЛ е необходимо използването на молекулярно-генетични техники - FISH (флуоресцентна in situ хибридизация) или полимеразна верижна реакция (PCR),
- палпация и ултразвуково определяне на размера на далака, черния дроб, лимфните възли. Тъй като спленомегалия или хепатомегалия от всякакъв размер не са критерии за FA или CD фаза, специфичното увреждане на други органи и тъкани трябва да се разглежда като признак за трансформация на заболяването в CD,
HLA типизиране за потенциални кандидати за алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ало-HSCT)показан за пациенти с ХМЛ при FA и CD, които нямат противопоказания за употребата на това метод на лечение,
- за пациенти в CD фаза на ХМЛ са показани цитохимично изследване и имунофенотипиране за определяне на вида на бластите.
Изпитните методи по избор включват:
Биопсия с трефин за оценка на наличието и степента на фиброза в костния мозък,
- инструментални методи на изследване - ехография(ултразвук), ядрено-магнитен резонанс (MRI), лумбална пункцияза да се определи наличието на екстрамедуларни огнища на хематопоеза,
- преди започване на терапията тирозин киназни инхибитори (TKI)Препоръчително е да се извърши PCR, за да се определи първоначалното ниво на експресия на BCR-ABL гена.
Лечение на хронична миелоидна левкемия
В продължение на няколко десетилетия терапията на ХМЛ остава палиативна. Лечение хидроксиурея (HU), бусулфан (миелозан, милеран) подобряват качеството на живот на пациентите, но не повишават общата преживяемост.Стандартната терапия за Ph+ CML, препоръчана от експерти от Американското дружество по хематология през 1998 г., включва HU, рекомбинантен интерферон а (rINF)без или в комбинация с ниска доза цитозар (LDAC), TKI (тирозин киназни инхибитори) - иматиниб мезилат и ало-HSCT. Установено е предимство за комбинацията от rINF + LDAC в сравнение с HU; предимство на използването на IM в доза от 400 mg/ден в сравнение с rINF+LDAC.
Стандартният ало-HSCT причинява дългосрочна молекулярна ремисия или излекуване при 50% от пациентите, със значителни разлики, когато се вземат предвид рисковите групи. В страните, където е налична терапия с TKI и се извършва ало-HSCT, двете стратегии не се изключват взаимно, въпреки че има подчертан спад в годишния брой на ало-HSCT през последните 7 години от въвеждането на TKI в клиничната практика .
Ефективността на терапията се определя по следните критерии:
1. Наличие на хематологична ремисия: данни от кръвен тест:
- пълна клинична хематологична ремисия (CHR):
- тромбоцити под 450,0x10%,
- левкоцити под 10,0x10%,
- в левкограмата има по-малко от 5% бласти, липсват незрели гранулоцити.
2. Наличие на цитогенетична ремисия: наличие на Ph хромозома:
Пълен - 0%,
- частично - 1-35%,
- малък - 36-65%,
- минимум - 66-95%.
3. Наличие на молекулярна ремисия: наличие на BCR-ABL транскрипт:
Пълен - преписът не е открит,
- големи - 0,1%.
Пълна цитогенетика (CCyR)И частична цитогенетична ремисия (PCyR)в комбинация може да се разглежда като голяма цитогенетична ремисия (MCyR). Голяма молекулярна ремисия (MMolR)е еквивалентно на 1000-кратно намаление от базовата линия от 100%.
Пълна молекулярна ремисия (CMolR)се посочва, ако транскриптът на BCR-ABL не бъде открит от метода RQ-PCR (количествена полимеразна верижна реакция в реално време).
Възможности за лечение на хронична миелоидна левкемия
Понастоящем може да се препоръча използването на хидроксиурея (HU):За да се постигне циторедукция,
- по време на бременност за поддържане на хематологичния отговор,
- в случаи на резистентност и/или непоносимост към интерферон или лекарства за TKI,
- ако е невъзможно да се извърши ало-HSCT,
- ако е невъзможно да се осигурят на пациенти с ХМЛ достатъчен брой TKI.
Обикновено HU терапията се състои в предписване това лекарствов доза от 2-3,0 грама на ден в комбинация с прием на алопуринол в дневна доза от 600-800 mg при достатъчна хидратация. Дозата се коригира в зависимост от степента на понижаване на нивото на левкоцитите, когато те намалят под 10,0x10 9 /l, се преминава към прием на поддържаща доза - 0,5 g / ден със или без алопуринол. Препоръчително е да поддържате броя на левкоцитите на ниво не по-високо от 6-8,0x10 9 /l.
Ако броят на левкоцитите намалее под 3,0x10 9 /l, лекарството трябва временно да се спре. Лекарството се понася добре, но продължителната употреба може да доведе до образуване на стомашни язви.
Въвеждането на rINF лекарства в практиката даде възможност да се получат не само дългосрочни клинични и хематологични, но и цитогенетични ремисии при някои пациенти с ХМЛ, въпреки че честотата пълен цитогенетичен отговор (CCyR)е била ниска - 1015%. Комбинацията от лекарства rINF+LDAC леко повишава честотата на CCyR (25-30%), но рано или късно заболяването прогресира при почти всички пациенти в тази група.
Метод на лечение с rINF лекарства
Първоначално на пациентите се предписва HU за намаляване на броя на белите кръвни клетки до 10,0x10 9 /l, след което се предписва rINF в следната дозировка:1-ва седмица: 3 милиона единици/m2 подкожно дневно,
- 2-ра и 3-та седмица: 5 милиона единици/m2 подкожно дневно,
- в бъдеще лекарството се предписва в доза от 5 милиона единици / m подкожно дневно или 3 пъти седмично.
Лекарството може да причини алергични реакции, повишена телесна температура, сърбеж по кожата и мускулни болки (обикновено в началото на употребата). Терапията обикновено продължава 2 години, след което лекарството излиза извън контрол.
При комбинацията rINF+LDAC (цитозар в доза 20 g/m2 подкожно 2 пъти дневно в продължение на 10 дни месечно) цитогенетичният отговор е по-висок, отколкото при самостоятелното лечение с rINF, но няма разлика в общата преживяемост.
Сравнението на резултатите от използването на rINF в доза от 3 милиона U/m 3 пъти седмично и в доза от 5 милиона U/m дневно показа, че ниските дози са толкова ефективни, колкото и високите дози, но се понасят по-добре. Въпреки това, всички пациенти, подложени на такава терапия, са определени с минимално остатъчно заболяване, което предполага, че рецидивът е неизбежен.
В рутинната клинична практика все още не се препоръчва последователно или комбинирано използване на IMs или нови TKIs с rINF лекарства, тъй като резултатите от текущите клинични изпитвания не са известни. Понастоящем употребата на rINF може да се препоръча в същите случаи, в които се препоръчва терапия с хидроксиурея.
Провеждането на ало-HSCT като първа линия терапия при наличие на HLA-съвпадащ донор и възраст на пациента под 50-55 години се превърна в стандартна препоръка за пациенти с първоначално диагностицирана ХМЛ от началото на 90-те години на 20 век. Allo-HSCT се счита за единствения метод, способен напълно да елиминира левкемичния клетъчен клон от тялото.
Има обаче няколко проблема, които го ограничават широко приложениепри пациенти с ХМЛ:
Преобладаването в популацията на пациенти с ХМЛ във възрастовата група 50-60 години,
- невъзможността за повечето пациенти да намерят HLA-съвпадащ свързан или несвързан донор,
- смъртност до 20% в ранния посттрансплантационен период от усложнения полихимиотерапия (PCT)или болест присадка срещу приемник (GVHD).
При FA решението за провеждане на ало-HSCT трябва да се вземе, като се вземат предвид следните данни:
Оценка на риска от прогресия на хронична миелоидна левкемия (според индекса Sokal),
- определяне на ефективността на TKI, като се вземат предвид цитогенетичните и PCR данни,
- оценка на риска от трансплантация и усложнения след трансплантация,
- наличие на свободен донор.
Съгласно препоръките на EBMT, в случай на CML, ало-HSCT в CP, FA или късен CP е показан от свързан или несвързан съвместим донор, но не е показан от несвързан несъвместим донор; проблемът с извършването на авто-HSCT е в процес на разработване. Във фазата на CD не е показан ало- или авто-HSCT.
Ако се вземе решение за извършване на ало-HSCT, възниква въпросът кой режим на кондициониране да се предложи на пациента: миелоаблативен или немиелоаблативен. Една от миелоаблативните схеми при провеждане на ало-HSCT при пациенти с ХМЛ е BuCy: бусулфан в доза 4 mg/kg телесно тегло на ден и циклофосфамид 30 mg/kg телесно тегло на ден за 4 дни преди ало-HSCT.
Немиелоаблативният (намален) Bu-Flu-ATG режим се състои от еднократно инжектиране на комбинация от бусулфан в доза от 8 mg/kg телесно тегло, флударабин 150 mg/m2 и заешки антитимоцитен глобулин в доза от 40 mg. Въпреки това, поради липсата на рандомизирани проучвания, тази опция не се препоръчва като стандарт на грижа.
Осъзнаване на ролята тирозин киназна активност (TKA)на BCR-ABL протеина по време на миелопролиферация доведе до синтеза на нова серия от лекарства, насочени към протеините, кодирани от BCR-ABL. Инхибирането на TKA води до прекъсване на сигналите, които контролират левкемичния фенотип. Първият от TKA инхибиторите, иматиниб мезилат (IM), има висока и относително специфична биохимична активност при ХМЛ, което доведе до бързото му въвеждане в клиничната практика.
С появата на TKI, показанията за ало-HSCT се промениха драстично. При ранна CP CML, ало-HSCT е показан в случаи на развитие на резистентност или непоносимост към TKI, поради което прилагането му при възрастни пациенти като първа линия терапия понастоящем не се препоръчва.
Има обаче две изключения от това правило:
В педиатричната практика е за предпочитане да се използва ало-HSCT като първична терапия в присъствието на HLA-съвпадащ свързан донор,
- ако цената на предложеното лечение с TKI значително надвишава цената на ало-HSCT.
Като цяло повечето пациенти с ХМЛ при СН се препоръчват да се подложат на начална терапияТЯХ.
Иматиниб мезилат (IM)- Gleevec, тирозин киназен инхибитор, е използван клинично през 1995 г. IM (2-фениламинопиримидин) ефективно блокира киназната активност на BCR-ABL протеина и може да блокира други протеини с протеин киназна активност, необходима за нормалното оцеляване на клетките.
Проучванията показват, че IM селективно инхибира клетъчната пролиферация при хронична миелоидна левкемия. Лекарството се елиминира предимно от черния дроб, като плазмената му концентрация намалява с 50% за около 18 часа. Препоръчителната начална доза на лекарството е 400 mg / ден, което ви позволява да постигнете Ппълна клинична и хематологична ремисия (CHR)в 95% и CCyR в 76% от случаите. В групата на пациентите с CCyR голяма молекулярна ремисия (MMolR)се определя само в 57% от случаите.
Използването на IM при „късна” CP в същата дозировка позволява постигане на CCyR от 41-64% с преживяемост без прогресия при 69% от пациентите. При използване на МИ при ПА в доза от 600 mg/ден, CHR е постигнато при 37%, CCyR в 19% от случаите и тригодишна PFS при 40% от пациентите. При използване на IM в същата доза при CD CML, CHR е постигнато при 25%, PFS е по-малко от 10 месеца, а общата преживяемост над 3 години е в 7% от случаите.
Тъй като честотата на CCyR е много висока при пациенти, лекувани за MI, е необходимо измерване на нивата на BCR-ABL транскрипт, за да се определи наличието на минимално остатъчно заболяване (MRD). Честотата на отсъствие на този транскрипт се счита за CMolR, е много променлива и варира от 4-34% Доказано е, че Ph+ стволовите клетки са по-малко чувствителни към MI, отколкото късните Ph+ прогенитори.
В случай на неоптимален ефект от употребата на IM при CP в доза от 400 mg/ден, се предлага дозата на лекарството да се увеличи до 600-800 mg/ден, при условие че резистентността към IM не е свързана с допълнителен BCR -ABL мутации. Приемът на IM в доза от 600 mg дневно е значително по-ефективен при ПА и БК. При пациенти със СН с хематологична и цитогенетична резистентност към IM в доза от 400 mg/ден, увеличаването на IM дозата до 800 mg на ден води до CHR при 65% и CCyR при 18% от пациентите.
При използване на IM могат да възникнат някои усложнения:
Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитален оток, рядко - генерализиран оток,
- болки в костите и ставите,
- понижени нива на калций и фосфор в кръвта,
- сърбеж по кожата.
Към днешна дата има две лекарства за TKI, регистрирани за употреба като 2-ра линия терапия за ХМЛ в случаи на IM резистентност: дазатиниб и нилотиниб.
Дазатиниб (Sprycel) е инхибитор на ABL кинази (инхибира общо около 50 кинази) и се различава от IM по това, че може да свързва както активни, така и неактивни (отворени и затворени) конформации на ABL киназния домен и също така инхибира Src семейството на кинази, включително Srk и Lyn.
Може да се счита за двоен инхибитор. Дазатиниб е 300 пъти по-активен от IM и също така е активен срещу повечето резистентни на IM мутантни субклонове, с изключение на клонинга T315I и вероятно F317L мутантния клонинг. Лекарството се използва за лечение на пациенти с ХМЛ, които са резистентни или непоносими към IM. Ремисия се наблюдава в еднаква степен при пациенти със и без киназни мутации, с изключение на T315I мутациите.
Лекарството може да причини усложнения като неутропения, тромбоцитопения, повръщане, диария, стомашно-чревно кървене, генерализиран оток, кожни обриви, хипертония, ХОББ. При изолирани пациенти може да се наблюдава плеврален и перикарден излив. За да коригирате усложненията, трябва да вземете почивка от приема на лекарството, да предпишете диуретици, кортикостероиди и, ако е необходимо, торакоцентеза.
Доза от 100 mg веднъж дневно е сравнима по ефективност с доза от 70 mg два пъти дневно, но се понася по-добре.
Нилотиниб (Tasigna) е аминопиримидиново производно, т.е. модифицирани производни на IM, което обяснява сходния им спектър на инхибиране (инхибира четири ТС). Лекарството има повишена способност да свързва ATP областта на онкопротеина BCR-ABL. Той е 20-50 пъти по-ефективен от IM срещу IM-чувствителни левкемични клетки и също така е активен срещу всички IM-резистентни клетъчни линии с мутации в ABL киназния домейн, с изключение на мутацията T315I и, вероятно, мутанта Y253H клонинг.
В групата на пациентите с ХМЛ, резистентна към IM, CHR е постигната при 71% и CCyR при 48% от пациентите. Общата 2-годишна преживяемост в тази група е 95%. Няма разлика в броя на ремисиите при пациенти със или без мутация на ABL киназния домейн. При използване на лекарството в FA, един месец след началото на терапията, CHR е регистриран в 55% от случаите, общата преживяемост след 12 месеца е 82%. Във фазата на CD, когато терапията е проведена в продължение на 12 месеца, общата преживяемост е 47%.
Сърбеж по кожата
- запек,
- повишени нива на чернодробните ензими,
- повишено ниво на индиректен билирубин,
- кожни обриви.
За дазатиниб 50% намаление на плазмените нива е 3-5 часа, за нилотиниб и IM - 15-18 часа. За дазатиниб дългосрочното инхибиране на протеина BCR-ABL не елиминира непременно левкемични клетки при хронична миелоидна левкемия. Следователно, постулатът за преобладаването на ефективността на дългосрочното инхибиране на киназата при лечението на ХМЛ не се отнася за дазатиниб.
Като цяло дазатиниб и нилотиниб имат приблизително еднаква активност при пациенти с неуспешна терапия с МИ. Нито един от тях обаче не се препоръчва за употреба при пациенти с мутантен клон N315I.
Лекарството bosutinib, което инхибира ABL и Srk киназите и следователно е двоен киназен инхибитор, е в клинични изпитвания. Той е активен срещу клетъчни линии, носещи мутации в три от четирите киназни домена. Трябва обаче да се има предвид, че употребата на горните лекарства не осигурява пълно излекуване.
След употреба на иматиниб, в случай на развитие на лекарствена резистентност, непоносимост или значителни усложнения, на пациентите трябва да се предложи 2-ра линия терапия с TKI;
- изборът на лекарство трябва да се определя от степента на неговата токсичност.
Allo-HSCT се предлага за:
Наличието на T315I мутации и други мутации,
- липса на ефект при лечението на TKI при FA и CD,
- липса на ефект при лечение с TKI от 2-ра линия на терапия.