Генетично разнородни. Генетична хетерогенност на моногенните наследствени заболявания
Съществен компонент е разпознаването и описанието на генотипове, отговорни за специфични патологични фенотипове. Важно е да не се възприема прекалено опростено разбиране на връзките между моногенните мутации и фенотипите на заболяването.
При внимателен анализ генетично заболяване , унаследено като моногенно, често се оказва, че е генетично разнородно; тези. включва много подобни фенотипове, всъщност определени от различни генотипове в различни локуси.
Генетична хетерогенностможе да е резултат от други мутации в същия локус (алелна хетерогенност), мутации в други локуси (локусна хетерогенност) или и двете. Разпознаване на генетична хетерогенност - важен аспект клинична диагнозаи генетично консултиране.
От друга страна, различни фенотиповеунаследени в различни семейства могат да бъдат причинени от други мутантни алели в същия ген. Това явление, известно като клинична или фенотипна хетерогенност, е добре известно и трябва да се вземе предвид при съпоставянето на генотипа и фенотипа.
Важна причина за клинична вариабилност. Много локуси съдържат повече от един мутантен алел; всъщност може да има няколко мутации във всеки даден локус. Например, близо 1400 различни мутации в гена за трансмембранен регулатор на кистозна фиброза (CFTR) са открити сред пациенти с кистозна фиброза по целия свят.
Понякога различни мутациипричиняват клинично неразличими заболявания. В други случаи различни мутантни алели в един и същи локус причиняват подобен фенотип, но различни степенитежест; например, някои CFTR мутации причиняват класическа кистозна фиброза с панкреатична недостатъчност, тежка прогресивна белодробна патология и вродена липса на семенна връв при мъжете, докато други мутантни алели причиняват белодробна патология с нормална функцияпанкреас, а трети имат само аномалия на мъжкия репродуктивен тракт.
Ако някой специфичен мутантен алелКато цяло рядко в популацията, повечето хора с рядко автозомно-рецесивно разстройство са сложни хетерозиготи, а не истински хомозиготи. Тъй като различните алелни комбинации могат да имат частично различни клинични последици, клиницистите трябва да вземат предвид алелната хетерогенност като един от възможни обяснениявариабилност сред пациенти с едно и също заболяване.
Има обаче някои достоверни изключения наблюденияче сложните хетерозиготи са по-чести от истинските хомозиготи. Първо, когато пациентите наследяват същия мутирал алел от родствени родители, носещи същата мутация, наследена от общ прародител. Второ, един мутирал алел може да е отговорен за повечето случаи на автозомно рецесивно заболяване в определена етническа група, в който случай много пациенти от тази група ще бъдат хомозиготни за този алел.
Трето, когато заболяването има непълнолетен алелна хетерогенност, тъй като болестният фенотип, причинен от определена мутация, е характерен за тази мутация (например сърповидно-клетъчна болест).
Локусна хетерогенност
За много фенотиповеСамият анализ на родословието изглежда достатъчен, за да се демонстрира хетерогенност на локуса. Например, отдавна е известно, че пигментният ретинит, обща причинанамаленото зрение поради дегенерация на фоторецепторите се предава по автозомно-доминантен, автозомно-рецесивен и свързан с пола тип.
Отзад последните години, благодарение на анализа родословия и генно картографиране, е показано, че хетерогенността е още по-широка и има най-малко 43 локуса, отговорни за 5 Х-свързани, 14 автозомно доминантни и 24 автозомно рецесивни форми на ретинит пигментоза, които не са свързани с други фенотипни аномалии.
И ако включим заболявания, при които пигментен ретинитнамерени заедно с други дефекти, напр. умствена изостаналостили глухота, са описани почти 70 други генетични заболявания с пигментен ретинит.
Генетична хетерогенност на популацията.С.С. Четвериков (1926), въз основа на формулата на Харди (виж раздели 3.3 и 8.4), разглежда реалната ситуация в природата. Мутациите обикновено възникват и остават в рецесивно състояние и не нарушават общия вид на популацията; населението е наситено с мутации, „като гъба с вода“.
Генетичната хетерогенност на естествените популации, както показват множество експерименти, е тяхната най-важна характеристика. Поддържа се поради мутации, процеса на рекомбинация (само във форми с безполово размножаванецялата наследствена изменчивост зависи от мутации). Комбинаториката на наследствените характеристики, възникваща по време на половото размножаване, предоставя неограничени възможности за създаване на генетично разнообразие в популацията. Изчисленията показват, че потомството от кръстосването на два индивида, които се различават само в 10 локуса, всеки от които е представен от 4 възможни алела, ще съдържа около 10 милиарда индивида с различни генотипове. При кръстосване на индивиди, които се различават общо в 1000 локуса, всеки от които е представен от 10 алела, броят на възможните наследствени варианти (генотипове) в потомството ще бъде 10 1000, т.е. ще надхвърли многократно броя на електроните в познатата Вселена.
Тези потенциални възможности никога не се реализират дори в незначителна степен, дори само поради ограничения размер на населението.
Генетичната хетерогенност, поддържана от процеса на мутация и кръстосване, позволява на популацията (и на вида като цяло) да използва за адаптация не само нововъзникнали наследствени промени, но и такива, които са възникнали отдавна и съществуват в популацията в латентно състояние. форма. В този смисъл разнородността на популациите осигурява наличието на мобилизационен резерв на наследствената променливост (виж Гершензон, И. И. Шмалгаузен).
Генетично единство на популацията.Едно от най-важните заключения на популационната генетика е твърдението за генетичното единство на популацията: въпреки хетерогенността на съставните индивиди (или може би точно поради тази хетерогенност), всяка популация е сложна генетична система, която е в динамично равновесие. Популацията е генетична система с минимален размер, която може да продължи да съществува за неограничен брой поколения. Когато индивиди се кръстосват в популация, много мутации се освобождават в потомството, включително тези, които обикновено намаляват жизнеспособността поради хомозиготизация на индивиди. Само в реална естествена популация, с достатъчен брой генетично разнообразни партньори за чифтосване, е възможно да се поддържа генетичното разнообразие на цялата система като цяло на необходимото ниво. Нито отделно лице, нито отделно семейство или група семейства (дем) притежават тази собственост.
И така, основните генетични характеристики на популацията са постоянна наследствена хетерогенност, вътрешно генетично единство и динамичен баланс на отделните генотипове (алели). Тези особености определят организацията на популацията като елементарна еволюционна единица.
Екологично единство на населението.Особеност на популацията е формирането на собствена екологична ниша. Обикновено концепцията за екологична ниша като многоизмерно пространство, образувано от всеки вид в биологичния и физически пространствено-времеви континуум (J. Hutchinson) се прилага само към вида. Но тъй като в рамките на един вид не може да има две популации, идентични по всички свои характеристики, неизбежно е да се признае фактът, че всяка популация трябва да има своя собствена, уникална екологична характеристика, т.е. да заема определено място в екологичната хиперпространство.
Концепцията за генетична хетерогенност означава, че клиничната форма на генно заболяване може да бъде причинена от мутации в различни локуси или различни мутации в един и същи локус (множество алели). Всъщност това са различни от етиологична гледна точка нозологични форми, обединени поради клиничното сходство на фенотипа.
Генетичната хетерогенност на наследствените заболявания за първи път е забелязана (и въведен този термин) от S.N. Давиденков през 30-те години. Някои твърдения за генетичната разнородност на болестите през 50-те години на ХХ век. принадлежат на редица автори. През 60-те години V. McKusick формулира принципа за изучаване на болестите от гледна точка на тяхната генетична хетерогенност. Този принцип се оказа изключително полезен за изучаване на нозологията на генните заболявания и техните фенотипни различия.
Феноменът на генетичната хетерогенност е общ характер, вече може да се нарече правило, тъй като важи за всички протеини на тялото, не само патологични, но и нормални варианти. От молекулярно-генетична и биохимична генетична гледна точка е разбираемо, че различни патологични гени могат да имат приблизително един и същ фенотип, когато се оценяват клинично. Крайният ефект от срива на всеки процес на клинично ниво може да се дължи на наследствено разстройствосинтез на различни протеини или различни вариантисъщия протеин.
Определянето на степента на генетична хетерогенност при всяко наследствено заболяване преминава през всички етапи: описание на проявите на клинично ниво, изследване на типа на наследяване и локализация на гена, изясняване на първичния биохимичен дефект, установяване на молекулярната същност на мутацията при ниво на ДНК.
Генетична хетерогенност, причинена от мутации в различни локуси - интерлокусна хетерогенност- ясно видими в примера на синдрома на Ehlers-Danlos (6 форми), неврофиброматоза (най-малко 6 форми), гликогеноза (повече от 10 форми), хипертрофична кардиомиопатия(11 форми), вродена катаракта (29 гена), витамин D-резистентен рахит и др. Хетерогенността в споменатите форми може да се проследи дори при използване на клиничния и генеалогичен метод. В тези групи има автозомно-доминантни, автозомно-рецесивни и Х-свързани варианти на заболявания, ᴛ.ᴇ. мутации в локуси, разположени на различни хромозоми.
Източникът на генетична хетерогенност в един и същ локус е интралокусна хетерогенност- Има множествен алелизъм и генетични съединения. Различните мутантни алели могат да се проявяват фенотипно по различен начин (например различни β-таласемии, някои мукополизахаридози).
Генетични съединения,понякога неправилно наричани двойни хетерозиготи, е комбинация от два различни патологични алела на един и същи локус в индивида. Фенотиповете на генетичните съединения се различават от фенотипите на хомозиготните форми за двата наследствени алела (например фенотипът за хемоглобинопатията HbSC се различава от фенотипа на двата мутантни хомозиготи - HbSS и HbCC).
Използвайки примера на колагенопатиите, които включват синдрома на Ehlers-Danlos, ще разгледаме и такова явление като интерлокусна генетична хетерогенност на наследствени заболявания. Интерлокусната генетична хетерогенност се отнася до явлението, когато подобни фенотипове са резултат от проявата на различни гени, кодиращи протеини с подобни функции.Колаген, основният протеин съединителната тъкан, е фибриларен протеин, чиято основна форма, така нареченият тропоколаген, е самосглобена спирала, образувана от три α-вериги (понастоящем са описани повече от 25 варианта на тази верига). Известни са повече от 19 форми или типа колаген, които се различават по първичната структура на полипептидните вериги, функциите и локализацията. Най-често срещаните са първите три вида колаген, които представляват до 95% от целия колаген в тялото. Типовете колаген обикновено се означават с римски цифри I, II, III, IV и т.н. Техните гени се изписват с арабски цифри, например: COL1 (ген на колаген тип I); този символ е придружен от буквата A (означава α-веригата) и арабска цифра (означава типа α-верига), например: COL1A1 и COL1A2 (α1- и α2-вериги от тип I колаген).
Въпреки че гените за всички видове колагени присъстват във всяка клетка на всички тъкани и органи, колагените различни видовеса различно представени в различните тъкани, което отразява диференциалната активност на различните колагенови гени в тях.
Това означава, че някои колагенови гени са по-активни в някои тъкани, докато други са по-активни в други. Така колаген тип I (гени COL1A1 и COL1A2) е най-представен в кожата, сухожилията, костите, роговицата, плацентата, артериите, черния дроб и дентина; колаген тип II (ген COL2A1) - в хрущяла, междупрешленни дискове, стъкловидно тялои роговицата; колаген тип III (ген COL3A1) - в артериите, матката, кожата на плода и стромата на паренхимните органи; тип IV колаген (гени COL4A1-COL4A6) - в базалните мембрани; колаген тип V (гени COL5A1-COL5A3) - в кожата, роговицата, костите, хрущялите, междупрешленните дискове и плацентата; колаген тип VI (гени COL6A1-COL6A3) - в хрущяла, кръвоносни съдове, връзки, кожа, матка, бели дробове и бъбреци и др. Такова представителство различни формиколаген и съответно различната активност на неговите гени до голяма степен обяснява разнообразието от клинични форми на синдрома на Ehlers-Danlos и причината за генетичната хетерогенност на този синдром. Според класификацията на Villefranche (1997) има шест основни типа на синдрома:
Класически тип (EDS I и EDS II);
. хипермобилен тип (EDS III);
. съдов тип (EDS IV);
. кифосколиотичен тип (EDS VI);
. артрохолазичен тип (EDS VIIA и VIIB);
. дерматопараксичен тип (EDS VIIC).
При EDS I най-забележими са кожните промени и хипермобилността на ставите, големи и малки, често се наблюдават скелетни деформации и други ортопедични промени.
В 50% от случаите има преждевременно раждане. Разкъсванията на аортата или червата са редки. EDS II се характеризира със същите симптоми като EDS I, но по-слабо изразени.
Генетичният анализ на EDS I показа, че тази клинична форма е генетично хетерогенна. Установено е, че EDS I може да бъде причинено от мутации в гена COL5A1, картографиран на хромозома 9q34, или в гена COL5A2, картографиран на хромозома 2q31. Вероятно мутациите в други гени също могат да причинят проявите на EDS I. Спомнете си, че колаген тип V е най-изобилен в кожата, роговицата, костите, хрущялите, междупрешленните дискове и плацентата и следователно мутациите в гените на колаген тип V обясняват основни клинични прояви на EDS I .
Синдромът EDS II се причинява от мутации в същите гени, както при EDS I. Възможно е по-леките клинични прояви при EDS II да се дължат на втория тип генетична хетерогенност - така наречената алелна хетерогенност. В тази ситуация различни мутации в един и същ ген могат да причинят различни клинични прояви на заболяването или дори появата на клинично различно заболяване.
EDS IV се нарича съдов типпоради чести разкъсвания на големи артерии и черва. В същото време лезиите на кожата и ставите при този тип синдром са по-слабо изразени. По-специално, хипермобилността може да се наблюдава само за интерфалангеални стави. Кожата, макар и не толкова разтеглива, както при EDS I и II, е много уязвима и по време на заздравяването се образуват типични „цигарени” белези. Причината за EDS IV обикновено са мутации в гена COL3A1, който е силно активен в артериите, матката, кожата на плода и стромата на паренхимните органи, т.е. в този случай, както при EDS I и II, тъканта или органът, където мутантният ген проявява висока активност, е засегнат.
Има две форми на синдром на Ehlers-Danlos тип VII - A и B. Клинично тези форми са слабо различими и основните симптоми засягат ставите. Пациентите с този тип синдром често имат двустранно вродено изкълчване на тазобедрената става, сублуксации в др. големи стави. В същото време кожните промени са незначителни.
Тези две форми на синдрома се причиняват съответно от мутации в гените COL1A1 и COL1A2. Мутациите, които причиняват този синдром, променят място във веригите α1 и α2 на колаген тип I, което се разцепва от протеаза. В резултат на това проколаген тип I не може да се превърне в колаген. Най-драматичният ефект на тези два гена са промените в хрущялните повърхности на ставите, но спектърът от клинични прояви на този синдром е много по-широк и може да включва ингвинална херния, умерена свръхразтегливост на кожата, промени в скелета, по-специално сколиоза и деформация гръден кош, нисък ръст и други симптоми.
Проблемите на интерлокусната генетична хетерогенност също могат да бъдат разгледани като се използва примерът на остеогенезис имперфекта (OI), редица форми на която, както при синдрома на Ehlers-Danlos, са свързани с мутации в колагеновите гени.
Osteogenesis imperfecta тип I се унаследява по автозомно-доминантен начин. Растежът на пациентите страда леко. При възрастни се наблюдава невросензорна или кондуктивна загуба на слуха и се наблюдава пролапс митрална клапа. Счупванията на дългите тръбести кости се появяват за първи път, когато детето започне да ходи, техният брой варира. След пубертета честотата на фрактурите намалява, но след това отново се увеличава при по-възрастните хора. Кожата е тънка и лесно ранима. Склерата е синя. Мутациите обикновено се откриват в гена на колагеновата α1 верига тип I (COL1A1).
Osteogenesis imperfecta тип IIa също се унаследява по автозомно доминантен начин. Клиничните му прояви са много по-тежки от тип I: хидропс феталис, множество вродени фрактури, сърдечни и белодробна недостатъчност, децата се раждат с ниско телесно тегло, ръстът е рязко намален, склерата е синя, кожата е тънка, ранима, носът е с форма на клюн. Обикновено децата с този синдром умират преди една година. В същото време тип IIa остеогенеза имперфекта може да бъде причинена от мутации в α1-верижния ген на колаген тип I (COL1A1), т.е. като OI тип I. Заслужава обаче да се отбележи, че при тип IIa OI често се откриват мутации в гена за α2 веригата на колаген тип I.
Остеогенезис имперфекта тип IV се унаследява по автозомно-доминантен начин. от клинични проявлениятова е повече лека формаотколкото предишния. Характеризира се с това, че ръстът на пациентите е под 5-ия персентил, често се развива отосклероза и се наблюдава загуба на слуха, броят на фрактурите е различен, въпреки че могат да се появят и вътреутробно, след пубертета честотата им намалява, рядко са сини склери наблюдаваното. Dentinogenesis imperfecta също не е характерна за всички пациенти. Мутации се откриват в гените COL1A1 и COL1A2.
Така че от генетична гледна точка всичко клинични формиНО могат да се разглеждат като една нозологична форма, тъй като са причинени от същите мутантни гени. Ситуацията с тези колагенови гени (COL1A1 и COL1A2) всъщност изглежда още по-сложна, като вземете предвид, че две форми на синдром на Ehlers-Danlos тип VII - A и B - също са причинени от мутации в гените COL1A1 и COL1A2. Природата на генетичната хетерогенност при OI е различна от тази, демонстрирана за синдрома на Ehlers-Danlos. При OI различни мутации в едни и същи гени водят до различни клинични фенотипове (алелна генетична хетерогенност).
Нека да разгледаме още няколко състояния, които могат да бъдат класифицирани като наследствени колагенопатии. Това ще ни позволи още веднъж да потвърдим позицията, че патологията се проявява в онези органи и тъкани, където съответните гени са силно активни. Има няколко форми на синдрома на Alport, основно въз основа на вида на наследството. Най-честата е Х-свързаната рецесивна форма, следващата по честота е автозомно-доминантната форма, а най-рядката е рецесивната форма на синдрома. Х-свързаната форма, в допълнение към проявите на наследствен нефрит (микроскопична хематурия, протеинурия, цилиндрурия, левкоцитурия), също се характеризира със сензорна загуба на слуха, понякога увреждане на очите (лентиконус, сферофакия, вродена катаракта), тромбоцитопения и аномалия на Hegglin, ихтиоза , хипопаратироидизъм, дифузна лейомиоматоза. Заболяването се причинява от мутации в гена за α5 веригата на колаген тип IV (COL4A5). Гените за този тип колаген се появяват в базалната мембрана бъбречни тубулии от тази гледна точка други плейотропни (множествени) ефекти на мутантния ген не са напълно разбрани, по-специално увреждане на органа на слуха и очите, както и ихтиоза.
За първи път е използван терминът "плейотропни генни ефекти". Трябва да се припомни, че има два вида плейотропни ефекти на ген. Една от тях се нарича първична плейотропия и се дължи на факта, че генът действа независимо в различни тъкани. Тъй като наборите от активни гени в клетките на тези тъкани могат да бъдат различни, проявите на изследвания ген също могат да бъдат различни, тъй като неговите продукти взаимодействат с продуктите на различни гени. Обяснена вторична плейотропия патологичен процес, който се инициира от мутантен ген и представлява верига от взаимосвързани патофизиологични събития. Следователно плейотропията е една от основните характеристики на генното действие.
Обсъдените по-рано колагенопатии, като синдром на Ehlers-Danlos и OI, демонстрират плейотропни прояви на действието на мутантни гени за почти всяка отделна нозологична форма. В повечето случаи плейотропният ефект на гените в тези две наследствени заболяванияможе да се отдаде на първичната плейотропия, свързана с независимото проявление на гени в различни тъкани, но скелетните деформации, като фрактурите на самите дълги тръбести кости, и дори загубата на слуха могат да се считат за проява на вторична плейотропия. По същия начин, в случай на синдром на Alport, бъбречното увреждане е първичното събитие, а развиващата се хематурия, протеинурия, хипертония и някои други симптоми са проява на вторична плейотропия.
Доминиращата форма на синдрома на Алпорт също се характеризира с нефрит, нефротичен синдром, проявяващ се с хематурия, хипофосфатемия, нефрокалциноза, протеинурия и азотемия и, както при Х-свързаната форма, увреждане на органа на слуха (сензорна загуба на слуха) и очите (лентиконус, предна полярна катаракта, миопия) . Доминантната форма на синдрома се причинява от мутации в гена за α3-вериги на колаген тип IV. Фактът, че и при двете форми на синдрома, освен бъбреците, са засегнати както очите, така и ухото, ясно показва участието на колаген тип IV в поддържането на структурите на тези органи. Рецесивната форма на синдрома на Alport също се проявява като нефрит, чийто симптом е хематурия. В допълнение, пациентите с тази форма изпитват загуба на слуха. Рецесивният синдром на Alport се причинява от хомозиготност или комбинирана хетерозиготност (запомнете: това означава, че родителите на пациента носят различни мутации в един и същи ген) за мутации в гените на колаген α3- или α4-тип IV. И двата гена са разположени на хромозома 2q.
Друга форма на наследствени колагенопатии е синдромът на Stickler. Стиклер описва синдрома, докато практикува в клиниката Майо, въз основа на голям анализ на родословието, като автозомно доминантно състояние, включващо прогресивно късогледство, което започва през първото десетилетие от живота и често води до отлепване на ретината и слепота. Установено е също, че пациентите имат недоносени дегенеративни променив ставите и редица други клинични признаци. Те включват по-специално марфаноподобни външен вид, невросен
Загуба на слуха, лицеви аномалии, цепнато небце. Скелетни аномалии в този синдромкато цяло може да се характеризира като умерена спондилоепифизарна дисплазия. Синдром на Стиклер тип I се причинява от мутации във веригата α1 на колаген тип II (COLIIA1). Подобен в много отношения клинична картинаоткрити при синдром на Stickler тип II, при който се откриват мутации в гена на веригата на колаген α1 тип XI (COLXIA1).
Мутациите в същия ген също са причина за синдрома на Маршал, който е подобен на синдрома на Стиклер по редица начини (по-специално хипоплазия на средната част на лицето, късогледство, сензоневрална загуба на слуха), но редица характеристики могат ясно да разграничат независим синдром. Такива признаци включват нисък ръст, удебеляване на костите на черепа, липса на фронтални синуси, къс нос, дебели устни и редица скелетни деформации. Синдромът на Стиклер тип III се различава от двете предишни форми на синдрома по липсата на очни симптоми. Причинява се от мутации в α2 гена на колагеновата полипептидна верига тип XI (COLXIA2).
Вече засегнахме проблема с алелната генетична хетерогенност, при която мутациите в един ген могат да доведат до проявата на толкова различни фенотипове, че клинично да се разграничат в отделни нозологични форми с характерна за тях клиника (синдром на Ehlers-Danlos тип VII, OI и различните му форми).
Може би един от най ярки примериалелната генетична хетерогенност са наследствена ламинопатия. Ламините са структурни протеини, които са компоненти на ядрената ламина, която е протеинова мрежа, която линизира вътрешна обвивкаклетъчно ядро. Тази обвивка определя формата на ядрото и неговия размер. Ламините принадлежат към класа на междинните нишки.
Три вида ламини са описани в клетки на бозайници - A, B и C. Генът на ламин A/C (LMNA) е картографиран към хромозома 1 (1q21.2). Неговата кодираща част заема 24 хиляди базови двойки и се състои от 12 екзона. Алтернативното снаждане в екзон 10 води до образуването на два типа иРНК, които кодират преламин А и ламин С. Ламините играят важна роляв поддържането на взаимодействието между ядрото и цитоскелета на клетката и, очевидно, в много други клетъчни процеси, включително диференциация. Мутациите в гена lamin A/C причиняват появата на различни наследствена патология(установено е, че те са причина за най-малко десет наследствени синдрома). Наследствените заболявания, причинени от мутации в гена lamin A/C, могат да бъдат класифицирани в четири основни типа: заболявания на напречнонабраздения мускул и сърдечния мускул, липодистрофични синдроми, периферни невропатии и синдроми на преждевременно стареене. Първата група включва мускулна дистрофия на Emery-Dreyfus, мускулна дистрофия на пояса на крайниците тип 1B, вродена мускулна дистрофия, дилатативна кардиомиопатия и синдроми на наследствени сърдечни проводни дефекти.
Липодистрофичният синдром включва частична липодистрофия тип 2, при която има регионална липодистрофия с прогресивна адипоцитна дегенерация, инсулинова резистентност и диабет, знаци мускулна дистрофия. Мутациите в гена lamin A/C в някои случаи причиняват неврална амиотрофия (болест на Charcot-Marie-Tooth, тип 2B1). Синдромите на преждевременно стареене, причинени от мутации в гена lamin A/C, са предимно представени от автозомно доминантния синдром на Hutchinson-Gilford progeria. Този синдром се проявява рано под формата на хипоплазия на средната част на лицето, постнатално забавяне на растежа, липса на подкожен мастен слой, ранна исхемична болест на сърцето, инфаркт на миокарда и някои други признаци. Мутации в този ген често се откриват при синдрома на Вернер, друг синдром на прогерия и други прогероидни синдроми.
Мутациите в гена на ламин също водят до появата на рестриктивна дерматопатия, рецесивен летален синдром, проявяващ се с вътрематочно забавяне на растежа, сърдечни дефекти, белодробна хипоплазия, кифосколиоза, ставни контрактури, твърда кожа и нейните ерозии, надбъбречна хипоплазия, особено лице и редица от другите клинични симптоми. Корелационният анализ показа, че има значителна връзка между фенотипа и местоположението на гена, където е настъпила мутацията. С други думи, ако един ген действа в много тъкани, тогава различните домейни на протеина, който кодира, имат различно функционално значение в тези тъкани. Това заключение има значение за обяснението на природата на алелната генетична хетерогенност като цяло.
Прегледано наследствени заболяванияпредставляват забележителен пример за особеностите на проявата на гени, кодиращи структурни протеини, които се състоят в това, че гените се характеризират с определено място и време, когато действат. Що се отнася до времето на действие на гена, това е важна характеристикадействието на мутантния ген, което се взема предвид в медицинското генетично консултиране при изчисляване на риска от рецидив или проява на зависимо от възрастта заболяване.
- Как да готвя колбаси в микровълнова фурна - прости и бързи рецепти Колбаси в микровълнова фурна колко минути без вода
- Как да готвя колбаси в микровълнова фурна - прости и бързи рецепти Колбаси в микровълнова фурна колко минути
- Как да си направим кисело мляко от мляко у дома - рецепта
- Начини за приготвяне на ябълков оцет у дома