Видове апоптоза. Процесът на апоптоза може условно да се раздели на три фази: сигнализация, ефектор и разграждане.
1964 0
Инфантилна вродена глаукома
Епидемиология
Инфантилната вродена глаукома (IVG) се развива при деца на възраст от 3 до 10 години. Унаследява се по автозомно-рецесивен начин, въпреки че са възможни спорадични случаи.Етиология и патогенеза
В основата на заболяването е дисгенезията на APC, която причинява нарушение на изтичането на воден хумор и в резултат на това повишаване на ВОН. Основен клинични проявления: постоянно повишаване на IOP, разширяване на екскавацията на диска, нарушения, характерни за глаукома зрителни функции. ■ Тонометрия (P0 >■ Офталмоскопско изследване (побеляване на OD, екскавацията напредва бързо, но на ранни стадиис намаляване на ВОН е обратимо).
Диференциална диагноза
Оценка на ефективността на лечението, грешки, прогноза
Вижте първична вродена глаукома.Ювенилна глаукома
Епидемиология
Ювенилна глаукома(ЮГ) се среща при лица на възраст от 11 до 35 години. Наследството е свързано с появата на аномалии в хромозома 1 и TIGR. Често се комбинира с миопична рефракция.Етиология и патогенеза
Нарушаването на изтичането на вътреочна течност и повишеното ВОН се дължат на развитието на трабекулопатия или гониодисгенеза.Клинични признаци и симптоми
Характеризира се с повишаване на ВОН и прогресивна глаукомна атрофия на оптичния диск. Промяната в зрителните функции настъпва според вида на глаукомата. ■ Тонометрия (P0 > 21 mm Hg, разлика в нивото на IOP в две очи с повече от 5 mm Hg).■ Офталмоскопско изследване (побеляване на оптичния диск, екскавация и други признаци на GON).
■ Гониоскопско изследване (дисгенезия на APC).
■ Периметрия (неравномерно концентрично стесняване на границите на периферното зрително поле, главно от носа, дъговидни скотоми в зоната на Bjerrum, разширяване на сляпото петно).
Диференциална диагноза
Диференциална диагнозаизвършва се с комбиниран вродена глаукомаИ вторични видовеглаукома.Общи принципи на лечение, усложнения
Вижте първична вродена глаукома.Оценка на ефективността на лечението, прогноза
Вижте първична вродена глаукома.Апоптозата може да бъде инициирана от външни или вътреклетъчни фактори. Например, в резултат на хипоксия, хипероксия, субнекротично увреждане от химически или физични агенти, омрежване на съответните рецептори, смущения в сигнала клетъчен цикъл, отстраняване на растежни и метаболитни фактори и т.н. Въпреки разнообразието от иницииращи фактори, се разграничават два основни пътя за сигнална трансдукция на апоптоза: рецептор-зависимият сигнален път, включващ рецептори за клетъчна смърт, и митохондриалният път.
Рецептор-зависим сигнален път
Схема на сигнализиране на апоптоза чрез рецептори на смърт CD95, TNFR1 и DR3
Процесът на апоптоза често започва с взаимодействието на специфични извънклетъчни лиганди с рецептори за клетъчна смърт, експресирани на повърхността на клетъчната мембрана. Рецепторите, които усещат сигнала за апоптоза, принадлежат към суперсемейството на TNF рецепторите. Най-изследваните рецептори на смъртта, за които е описана и дефинирана роля в апоптозата, са CD95 и TNFR1. Допълнителните включват CARI, DR3, DR4 и DR5.
Всички рецептори на смъртта са трансмембранни протеини, характеризиращи се с наличието на обща последователност от 80 аминокиселини в цитоплазмения домен. Тази последователност се нарича домейн на смъртта и е от съществено значение за сигналната трансдукция на апоптозата. Екстрацелуларните области на рецепторите на смъртта взаимодействат с лигандни тримери. Лигандните тримери, в резултат на взаимодействие, тримеризират рецепторите на смъртта. Така активираният рецептор взаимодейства със съответния вътреклетъчен адаптер. За CD95 рецептора адаптерът е FADD. За TNFR1 и DR3 рецепторите TRADD е адаптерът.
Свързаният с рецептора на смъртта адаптер взаимодейства с ефектори - все още неактивни прекурсори на протеази от семейството на иницииращите каспази - с прокаспази. В резултат на веригата на взаимодействие лиганд-рецептор-адаптор-ефектор се образуват агрегати, в които се активират каспазите. Тези агрегати се наричат апоптозоми, апоптотични шаперони или предизвикващи смърт сигнални комплекси. Пример за апоптозома е комплексът FasL-Fas-FADD-pro-caspase-8, в който се активира каспаза-8.
Рецепторите на смъртта, адаптерите и ефекторите взаимодействат помежду си чрез домени, подобни по структура: DD, DED, CARD. DD участва във взаимодействието на Fas рецептора с FADD адаптера и във взаимодействието на TNFR1 или DR3 рецепторите с TRADD адаптера. Чрез домейна DED адаптерът FADD взаимодейства с про-каспази -8 и -10. Домейнът CARD участва във взаимодействието на адаптера RAIDD с procaspase-2.
Три иницииращи каспази могат да бъдат активирани чрез рецептори на смъртта: -2; −8 и −10. Активираните иницииращи каспази се включват допълнително в активирането на ефекторните каспази.
Митохондриален сигнален път
Митохондриалният сигнален път на апоптозата се осъществява в резултат на освобождаването на апоптогенни протеини от интермембранното пространство на митохондриите в клетъчната цитоплазма. Апоптогенните протеини вероятно могат да бъдат освободени по два начина: чрез разкъсване на митохондриалната мембрана или чрез отваряне на силно пропускливи канали на външната митохондриална мембрана.
Модел на образуване на апоптозома "Cytochrome c Apaf-1 CARD pro-caspase-9". Така активираната каспаза-9 набира про-каспаза-3, която от своя страна се активира до каспаза-3
Разкъсването на външната митохондриална мембрана се обяснява с увеличаване на обема на митохондриалния матрикс. Този процессвързано с отварянето на порите на митохондриалната мембрана, което води до намаляване на мембранния потенциал и високоамплитудно набъбване на митохондриите поради осмотичен дисбаланс. Порите с диаметър 2,6-2,9 nm са способни да пропускат нискомолекулни вещества с тегло до 1,5 kDa. Стимулира се отварянето на порите следните фактори: неорганичен фосфат; каспаза; SH реактиви; изчерпване на клетките от намален глутатион; образование активни формикислород; разединяване на окислителното фосфорилиране от протонофорни съединения; повишаване на съдържанието на Ca в цитоплазмата; излагане на керамид; изчерпване на митохондриалния пул от АТФ и др.
Като алтернативен път за освобождаване на апоптогенни протеини от междумембранното пространство на митохондриите се разглежда образуването на протеинов канал във външната митохондриална мембрана. По един или друг начин в цитоплазмата се освобождават: цитохром c протеин c молекулно тегло 15 kDa; прокаспаза -2, -3 и -9; AIF флавопротеин с молекулно тегло 57 kDa.
Цитохром с в клетъчната цитоплазма участва в образуването на апоптозома заедно с протеина Apaf-1. Преди това Apaf-1 претърпява конформационна промяна в резултат на реакция, която консумира ATP енергия. Предполага се, че трансформираният Apaf-1 придобива способността да свързва цитохром c. В допълнение, Apaf-1 CARD-домейнът има достъп до pro-caspase-9. В резултат на това настъпва олигомеризация на най-малко 8 субединици от трансформирания протеин Apaf-1 с участието на цитохром с и прокаспаза-9. Това образува апоптозома, която активира каспаза-9. Зрялата каспаза-9 се свързва и активира про-каспаза-3, за да образува ефекторна каспаза-3. Флавопротеинът AIF, освободен от интермембранното пространство на митохондриите, е ефектор на апоптозата, действащ независимо от каспазите.
Други начини за предизвикване на апоптоза
Трябва да се отбележи, че прилагането на апоптоза може да възникне в резултат на комбинирано действиедва основни сигнални пътя - рецепторно-зависим и митохондриален. В допълнение, има редица по-рядко срещани механизми за иницииране на апоптоза. Например, поради активирането на прокаспаза-12, локализирана в ендоплазмения ретикулум. Освобождаването и активирането на прокаспаза-12 в този случай се дължи на нарушения във вътреклетъчната хомеостаза на калциевите йони. Активирането на апоптозата може също да бъде свързано с нарушена клетъчна адхезия.
Друг фактор за предизвикване на апоптоза е атаката на инфектирани клетки от цитотоксични Т-лимфоцити, които освен че активират Fas рецептора, са в състояние да секретират перфорин близо до мембраната на инфектираната клетка. Перфоринът полимеризира, за да образува трансмембранни канали, през които лимфотоксин-алфа и смес от серинови протеази навлизат в клетката. След това Granzyme B активира каспаза-3 и се инициира каспазната каскада.
Инициирането на клетъчна смърт е възможно с освобождаването на лизозомни протеази катепсини. Например, каспаза-8 индуцира освобождаването на активен катепсин В от лизозомите, който след това разцепва регулаторния протеин Bid. В резултат на това а активен протеин t-Bid, който от своя страна активира проапоптотичния Bax протеин.
Обща схема на "класическа" апоптоза при бозайници
ефекторна фаза
По време на ефекторната фаза различните иницииращи пътища се превръщат в един общ апоптотичен път. Като правило има активиране на каскада от протеинови ефектори и протеинови модулатори, които ги регулират. Основните ефекти на апоптозата са каспазите. В процеса на активиране те задействат каспазна каскада: сложно преплетени вериги от взаимодействия на иницииращи и ефекторни каспази.
Каспазна каскада
Каспазите са цистеинови протеази, които разцепват аминокиселинни последователности след остатък от аспарагинова киселина. Каспазите се образуват поради активирането на прокаспазите, които включват 3 домена: регулаторен N-терминален домен, големи и малки субединици. Активирането става чрез протеолитична обработка: и трите домена се разцепват, продоменът се отделя и останалите големи и малки субединици се свързват, образувайки хетеродимер. Два хетеродимера допълнително образуват тетрамер, пълна каспаза с две каталитични места.
Каспазите се намират в повечето живи организми. При бозайниците са идентифицирани 13 каспази. Някои от тях не участват в апоптозата. Останалите каспази, участващи в апоптозата, се делят на инициаторни и ефекторни. Инициаторните каспази активират ефекторни каспази, които от своя страна провокират и са пряко включени в клетъчната трансформация. В резултат на това морфологичните и биохимичните промени водят до клетъчна смърт чрез апоптоза.
Една от основните функции на ефекторните каспази е прякото и непряко унищожаване на клетъчни структури. Протеините на ядрената ламина се подлагат на хидролиза, цитоскелетът се разрушава и протеините, които регулират клетъчната адхезия, се разцепват. Друга важна функция на ефекторните каспази е инактивирането на протеини, които блокират апоптозата. По-специално, инхибиторът на DFF се разцепва, което предотвратява активирането на апоптотична ДНКаза CAD. Антиапоптозните протеини от семейството Bcl-2 също са подложени на разрушаване. Накрая, в резултат на действието на ефекторните каспази, се получава дисоциация на регулаторни и ефекторни домени, участващи в възстановяването на ДНК, сплайсинга на иРНК и репликацията на ДНК.
Допълнителни ефекти на апоптозата
В допълнение към каспазите има и други ефектори на апоптозата. Например, флавопротеинът AIF, освободен от митохондриалното интермембранно пространство, действа чрез каспаза-независим път. Влизане в клетъчно ядро, AIF индуцира кондензация на хроматин и активира ендонуклеази, които участват във фрагментацията на ДНК. Въз основа на експериментални данни беше установено, че апоптозата, възникваща в присъствието на AIF, не се предотвратява от каспазен инхибитор. Калпаините, членове на семейството на цитозолните Ca-активирани цистеинови протеази, също се считат за ефектори на апоптозата. Тяхната роля в апоптозата все още е слабо характеризирана.
фаза на разграждане
Резултатът от програмираната клетъчна смърт, независимо от първоначалния иницииращ ефект, е клетъчна деградация чрез фрагментация в отделни апоптотични тела, ограничени от плазмената мембрана. Фрагменти от мъртва клетка обикновено много бързо се фагоцитират от макрофаги или съседни клетки, заобикаляйки развитието на възпалителна реакция.
Морфологични промени
Условно, разграждането на умираща клетка може да бъде разделено на три последователни фази: освобождаване, бълбукане и кондензация. Разграждането на повечето клетки започва с освобождаване на прикачени елементи на извънклетъчния матрикс и реорганизация на фокалната адхезия. Вътре в умиращата клетка микротубулите на цитоскелета се деполимеризират. Вътреклетъчните актинови микрофиламенти се реорганизират в свързани с мембрана периферни пръстеновидни снопове. В резултат на това клетката придобива заоблена форма. След освобождаване етапът на бълбукане се характеризира със свиване на периферните актинови пръстени. В резултат на контракциите клетъчната мембрана образува отоци, клетката сякаш „кипи“. Процесът на бълбукане е непостоянен и изисква Голям бройАТФ. Фазата на бълбукане в нормални условияприключва след около час. В резултат на това клетката се фрагментира на малки апоптотични тела или напълно се кондензира, закръглявайки се и намалявайки по размер.
Биохимични промени
На молекулярно нивоедно от последствията от апоптозата е фрагментацията на ДНК с участието на нуклеази. Първоначално се образуват големи фрагменти с 30 000-700 000 базови двойки, които по-нататък се разделят в междунуклеозомния регион на сегменти от 180-190 базови двойки или кратни на тези стойности. ДНК фрагментацията е характерен, но не задължителен признак на апоптоза, тъй като има наблюдения, при които процесът на ядрена фрагментация протича без съпътстваща фрагментация на ДНК.
Друго важно последствие от апоптозата е експресията от външната страна на плазмената мембрана на специфични молекулни маркери, разпознати от фагоцитните клетки: тромбоспондин; фосфатидилсерин и други фосфолипиди, съдържащи фосфосерин.
Терминът "апоптоза", предложен през 1972 г. от британските учени J.F.R. Кер, А.Н. Wyllie и A.R. Currie, се състои от две гръцки думи и буквално означава "отделяне на венчелистчета от цветя", и приложимо към клетката - специален вид смърт чрез разделянето й на части ("апоптозни тела"), които впоследствие се фагоцитират от съседни клетки на различни видове.
Терминът "програмирана клетъчна смърт" отразява функционалната цел на този процес, който е естествена част от живота на многоклетъчен организъм, свързан с метаморфоза и развитие [Hedgecock E.M., Salston J.E. 1983 Oppenheim R.W. 1991].
Генетичният апарат на многоклетъчните организми - животни, растения и гъби - съдържа програма за клетъчна смърт. Това е специална програма, която при определени обстоятелства може да доведе до клетъчна смърт. При нормално развитие тази програма е насочена към премахване на излишните клетки - "безработни", както и клетки - "пенсионери", които са престанали да се занимават с обществено полезен труд. Друга важна функция на клетъчната смърт е отстраняването на клетки - "инвалиди" и клетки - "дисиденти" със сериозни нарушения в структурата или функцията на генетичния апарат. По-специално, апоптозата е един от основните механизми за самопревенция на онкологични заболявания [Thompson ea 1995].
Апоптозата играе водеща ролякакто в развитието, така и в хомеостазата [Steller ea 1997]. Клетките умират чрез апоптоза в развиващия се ембрион по време на морфогенеза или синантогенеза и при възрастни животни по време на обновяване на тъканите. Системата за програмирана клетъчна смърт е съществен фактор за имунитета, тъй като смъртта на заразена клетка може да предотврати разпространението на инфекцията в тялото. Формоизграждащи процеси в онтогенезата, положителна и отрицателна селекция на Т- и В-лимфоцити при животни, свръхчувствителен отговор на растенията към инвазия на патогени, есенно опадане на листата са само няколко примера за програмирана клетъчна смърт (апоптоза).
Някои клетки в тялото имат уникални сензори, наречени рецептори на смъртта, разположени на повърхността на клетките. Рецепторите на смъртта откриват наличието на междуклетъчни сигнали за смърт и в отговор бързо задействат вътреклетъчния механизъм на апоптоза.
Тъй като физиологичната роля на апоптозата е много важна, прекъсването на този процес може да бъде много вредно. По този начин ненавременната апоптоза на някои мозъчни неврони оказва влияние върху образуването на разстройства като болестите на Алцхаймер и Паркинсон, докато неспособността на делящите се клетки да преминат към апоптоза след настъпило значително увреждане на ДНК допринася за развитието на рак.
Друг механизъм, насочен към потискане на апоптозата, е активирането на транскрипционния фактор NF-kB. Съществуват редица антиапоптотични протеини, кодирани от гени, чиято експресия се увеличава под действието на NF-kB, което води до предотвратяване на клетъчна смърт [O'Connor et al., 2000]. По този начин регулирането на апоптозата е пример за балансиран механизъм с многократно дублиране на противотежести, предназначен да осигури надежден контрол върху изпълнението на така важна за клетката програма и в същото време да я направи много зависима от външни и вътрешни влияния.
В развитието на апоптозата се разграничават 3 морфологично различими етапа: сигнал (индуктор), ефектор и деградация (разрушаване). Индукторите на апоптозата могат да бъдат както външни (извънклетъчни) фактори, така и вътреклетъчни сигнали. Сигналът се възприема от рецептора и след това последователно се предава на пратени молекули от различен порядък и достига до ядрото, където програмата за „самоубийство“ на клетката се активира чрез активиране на летални и/или потискащи антилетални гени. Първите морфологични признаци на апоптоза се записват в ядрото - кондензация на хроматин с образуването на неговите осмиофилни клъстери в съседство с ядрената мембрана. По-късно се появяват инвагинации (вдлъбнатини) на ядрената мембрана и настъпва фрагментация на ядрото. Разграждането на хроматина се основава на ензимно разцепване на ДНК [Arends ea 1990, Wyllie ea 1980]. Първо се образуват фрагменти, включително 700, 200-250, 50-70 хиляди базови двойки, след това фрагменти, съдържащи 30-50 хиляди базови двойки. След изпълнението на този етап процесът става необратим. След това идва междунуклеозомното разпадане на ДНК, т.е. ДНК веригата се разкъсва между нуклеозомите. В този случай се образуват фрагменти, кратни на 180-190 базови двойки, което съответства на дължината на ДНК веригата в рамките на една нуклеозома. Отделените фрагменти на ядрото, ограничени от мембраната, се наричат апоптични телца. В цитоплазмата се наблюдава разширяване на ендоплазмения ретикулум, кондензация и набръчкване на гранулите. Най-важният признак на апоптоза е намаляването на трансмембранния потенциал на митохондриите и освобождаването в цитоплазмата на различни апоптогенни фактори (цитохром с; прокаспаза 2, 3, 9; фактор, индуциращ апоптоза). Именно нарушаването на бариерната функция на митохондриалните мембрани играе ключова роля в развитието на много видове апоптоза. Клетъчната мембрана губи вълнестост и образува подобни на мехурчета отоци. Клетките са кръгли и се отделят от субстрата. На клетъчната повърхност се експресират различни молекули, разпознати от фагоцитите - фосфосерин, тромбоспондин, десиалирани мембранни гликоконюгати, което води до абсорбиране на клетъчното тяло от други клетки и неговото разграждане в средата на лизозомите на фагоцитните клетки [
Има два добре характеризирани пътя на апоптозата: тези, включващи рецептори за клетъчна смърт (външен път) и тези, включващи митохондрии (вътрешен път)
Активирането на каспаза и апоптозата се индуцират от свързването на специфични лиганди от TNF групата към техните рецептори (рецептори за клетъчна смърт)
Гръбначни активиране на каспазасе случва по различни начини. Фигурата по-долу показва два добре познати пътя. Това са рецепторният път на клетъчната смърт (наричан още външен път) и митохондриалният път (вътрешен път). Въпреки че има няколко значителни разлики между двата пътя, те споделят сходство по това, че всеки включва стъпката на иницииране на активиране на каспаза чрез механизъм на индуциран подход, последван от активиране на ефекторни каспази.
Има обаче известно припокриване между два механизма, тъй като пътят, включващ рецептори за клетъчна смърт, може да включва елементи от митохондриалния път.
Те са подгрупа от семейството рецептори на тумор некротизиращ фактор на гръбначните (TNFR). Те включват TNFR1, Fas (наричан също CD95 или APO-1) и TRAIL (TRAIL-R1, -R2 при хора, наричан също DR4 и DR5). Фигурата по-долу показва различните видове рецептори за клетъчна смърт.
Тези тример рецепторисе свързват със специфични лиганди (съответно TNF, Fas лиганд или TRAIL) и могат бързо да задействат процеса на апоптоза в клетките. Получават се лиганди различни клетки, включително клетки имунна система, често в отговор на фактори, които причиняват възпаление.
рецептори за клетъчна смъртсъдържат домейн на смъртта, разположен вътре в клетката. Тези домейни, като CARD, DED и PYR домейните, са друг пример за гънки на смъртта и те взаимодействат с домейни на смърт в адаптерни молекули.
Те са разположени на клетъчната повърхност под формата на тримери и вероятно съответните лиганди са разположени под формата на клъстери, които са свързани с два или повече от тези тримери. Тази подредба прави рецепторите достъпни за взаимодействие с вътреклетъчните протеини. След свързване между домейните на смъртта на Fas/CD95 и TRAIL рецепторите, те се свързват с адаптерния протеин FADD (Fas-свързан домейн на смърт). Тази връзка възниква с участието на домейна на смъртта на протеина FADD.
В същото време FADD молекулите в клетката се приближават една към друга и друг регион на протеина, съдържащ DED, става достъпен.
Домейн ДЕДкатерица FADDсега се свързва с DED областите на продомена на каспаза-8 мономера, което води до образуването на димери и активиране на инициаторната каспаза чрез механизма на индуцирания подход. След свързване с рецептора на смъртта бързо се образува комплекс, съдържащ FADD (поради взаимодействие с домейна на смъртта). FADD се свързва с каспаза-8 (чрез взаимодействие с DED). Това е сигнален комплекс, който индуцира клетъчна смърт (на английски, death-inducing signaling complex, DISC).
Активирана каспаза-8започва да разцепва субстрати в клетката, включително ефекторни каспази-3 и -7, и настъпва апоптоза. Фигурата по-долу показва последователността от събития по време на развитието на апоптоза, включваща рецептори за клетъчна смърт.
Известни са много примери апоптозакоето се случва с участието на рецептори за клетъчна смърт. Този път е особено характерен за функционирането на ефекторите на имунната система и за регулирането на имунните процеси. Външният път на апоптоза се реализира и в клетки от друг произход, включително неврони. В момента TRAIL, който има способността да индуцира апоптоза в определени туморни клетки, се изследва като възможен антитуморен агент.
Според с инсталирана роля на Fasв имунната система при хора, както и при мишки, носещи мутации, засягащи Fas или неговия лиганд, има заболяване, при което има масивен свръхрастеж на лимфните органи. Тази пролиферация се дължи на натрупването на променена популация от Т клетки. Пациентите също имат аномалии на В-лимфоцитите, включително производството на автоимунни антитела и развитието на В-клетъчни лимфоми.
Представени са два начина за осъществяване на апоптоза при гръбначни животни.Рецепторният път на клетъчната смърт (наричан още външен път) се задейства, когато специфични смъртоносни лиганди, принадлежащи към семейството на TNF, намерят своите рецептори.
Митохондриален път (наричан още присъщ или присъщ път)
се реализира, когато пропускливостта на външната митохондриална мембрана е нарушена в резултат на взаимодействия между протеини от семейство Bcl-2 и освобождаване на интермембранни протеини.
Последните включват цитохром С, който при взаимодействие с цитозолни протеини предизвиква активиране на каспаза.
Тези процеси са разгледани подробно в следващите статии на сайта.
Рецепторите за клетъчна смърт принадлежат към семейството на TNF рецепторите,
в който домейните на клетъчната смърт са разположени отстрани на клетката.
На повърхността на много видове клетки на гръбначни тези рецептори съществуват като тримери. Когато лиганд се свърже с рецептор за клетъчна смърт на клетъчната повърхност, адапторният протеин FADD се прикрепя към него от страната на клетката.
Това се случва, когато домейните на клетъчна смърт (DD)-(DD) взаимодействат.
След това, с участието на домейни на ефекторна клетъчна смърт (DED)-(DED), каспаза-8 се прикрепя към протеина FADD.
При димеризация на каспаза-8 ензимът се активира по механизма на индуцирана близост.
Активната каспаза разцепва и активира ефекторни каспази, които индуцират апоптоза.
Комплексът, съдържащ рецептора за клетъчна смърт, FADD и каспаза-8, се нарича сигнален комплекс за индукция на клетъчна смърт (DISC).
1) Рецептор. Осъществява се с помощта на "рецептори на смъртта" с активиращо взаимодействие със съответните лиганди, повечето от които принадлежат към суперсемейството на тумор некротизиращия фактор. Взаимодействието на рецептора с лиганда води до активиране на адапторни протеини, свързани с "смъртни домейни" (FADD - Fas-свързан смъртен домейн, TRADD - TNF-R-свързан смъртен домен), и прокаспаза 8, продуктът на който - каспаза 8 (инициатор) активира каспаза 3 (ефектор), която от своя страна предизвиква активиране на ендонуклеази, които фрагментират ДНК.
2) Митохондриална. Участието на митохондриите в апоптозата се осигурява от наличието в техния матрикс и междумембранно пространство на голям брой биологично активни вещества. активни вещества(цитохром С (Cyt C); прокаспаза 2, 3, 9; фактор, индуциращ апоптоза (AIF), които имат изразен апоптогенен ефект. Факторът за активиране на апоптозата е освобождаването на тези вещества в цитоплазмата с намаляване на трансмембранния потенциал на митохондриите поради отварянето на гигантски митохондриални пори (изпълняват ролята на Ca 2 +-, pH-, потенциал-, NADP2H/NADP+- и редокс-зависими канали) и повишават пропускливостта на митохондриалните мембрани. съдържанието на Ca 2 + в цитоплазмата. Навлизането на междумембранни протеини и активирането на апоптозата са възможни и при разкъсване на външната мембрана на митохондриите поради хиперполяризация на вътрешната мембрана.
3) p53-медииран. p53 е многофункционален протеин, който играе важна роля в мониторинга на сигнали за състоянието на клетката, целостта на нейния геном и активността на системите за възстановяване на ДНК. Увреждането на ДНК води до натрупване на протеина p53 в клетката. Това определя спирането на клетъчния цикъл във фазите G 1 и G 2, предотвратява репликацията, активира синтеза и възстановяването на ДНК и следователно създава условия за възстановяване на естествената структура на ДНК, предотвратява появата на мутантни и анеуплоидни клетки в тялото. Ако има дефицит на системи за възстановяване на ДНК и увреждането на ДНК продължава, клетката претърпява апоптоза. По-специално, протеинът p53 е в състояние да индуцира транскрипцията на такива апоптогенни фактори като Bax, Fas рецептор, DR-5 и др.
4) Перфорин-гранзим. Цитотоксичните Т-лимфоцити (Т-убийци) причиняват апоптоза на таргетните клетки (например инфектирани клетки), използвайки протеина перфорин. Полимеризирайки, перфоринът образува трансмембранни канали в цитоплазмената мембрана на целевата клетка, през които гранзимите, секретирани от Т-убиеца (фрагментини), смес от серинови протеази, навлизат в клетката. Основният компонент на тази смес е гранзим В, протеолитичен ензим, който активира каспаза 3.
Значението на протеините-регулатори на апоптозата в развитието на организма и патологичните процеси
Bcl-2необходими за поддържане жизнеспособността на лимфоцитите, меланоцитите, чревния епител и бъбречните клетки по време на ембрионалното развитие.
Bcl-xнеобходим за инхибиране на клетъчната смърт в ембриогенезата, особено в нервната система.
Бакснеобходими за апоптозата на тимоцитите и поддържането на жизнеспособността на сперматозоидите по време на тяхното развитие.
стр.53е туморен супресорен ген, следователно не играе специална роля в ембриогенезата, но е необходим за потискане на туморния растеж.
Повишеният синтез на протеина, кодиран от гена bcl-2, води до потискане на апоптозата и съответно до развитието на тумори; това явление се среща в клетките на В-клетъчния фоликуларен лимфом.
При лимфопролиферативни заболявания и заболяване, подобно на системен лупус еритематозус при мишки, функцията на Fas лиганд или Fas рецептор е нарушена.
Повишен синтез Fas лигандпредотвратява отхвърлянето на трансплантант.
Апоптозата е част от патологичния процес, когато клетката е заразена с аденовируси, бакуловируси, HIV и грипни вируси.
Инхибирането на апоптозата в клетката гостоприемник се наблюдава по време на персистирането на инфекцията, в латентния период, и при повишена репликация на аденовируси, бакуловируси, вероятно херпесвируси, вирус на Epstein-Barr и HIV, активирането на апоптозата в клетките на имунната система е се наблюдава, което допринася за разпространението на вируса.