Open Library - отворена библиотека с образователна информация. Основните етапи на създаване на лекарства, подходи за получаване и избор на лекарства Начини за създаване на лекарства
Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Техният път от химическото съединение до лекарствопредставени на диаграмата.
Последователност на създаване и въвеждане на лекарства. Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация
IN напоследъкв получаването на нови лекарства стават все по-важни фундаментални изследвания. Те се отнасят не само до химията (теоретична химия, физическа химияи т.н.), но и чисто биологични проблеми. Успехите на молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започнаха значително да влияят върху такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на веществата с рецепторите, напредъкът в генното инженерство и т.н. - всичко това изигра решаваща роля при определянето на най-обещаващите направления в дизайна на нови лекарства.
Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства коренно промени начина на търсене и оценка на такива лекарства. Нова посока във фармакологията е свързана с изолирането, задълбочените изследвания и въвеждането на простагландини в медицинската практика. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо използване на антиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследванията върху синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различен спектър на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в отделянето на солна киселина от стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелния релаксиращ фактор (NO) даде възможност да се обясни механизмът на вазодилататорния ефект на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Могат да се дадат много такива примери.
Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е в основата на „дизайна“ на нови лекарства.
Насоки за търсене на нови лекарства
аз Химичен синтез на лекарства
А. Насочен синтез:
1) възпроизвеждане на хранителни вещества;
2) създаване на антиметаболити;
3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;
4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;
5) комбинация от фрагменти от структурите на две съединения с необходимите свойства;
6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, влияещи върху механизмите на биотрансформация на веществата).
б. Емпиричен път:
1) случайни находки;
2) скрининг.
II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:
1) животински произход;
3) от минерали.
III. Избор лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбички и микроорганизми; биотехнология(клетъчно и генно инженерство)
Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за насочен синтез е възпроизводството на хранителните вещества, образувани в живите организми. Например адреналин, норепинефрин, Y -аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.
Търсенето на антиметаболити (антагонисти на естествените метаболити) също доведе до разработването на нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е синтезът на структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериални средствасулфонамидите са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за живота на микроорганизмите и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу
Дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокерът хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка двойка съединения.
Един от най-честите начини за намиране на нови лекарства е химическата модификация на съединения с известна биологична активност. основната задачаТакива изследвания се състоят в създаването на нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен и животински произход, както и синтетични вещества. По този начин, на базата на хидрокортизон, произвеждан от надбъбречната кора, са синтезирани много значително по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъмотколкото техния прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Такива изследвания на редица съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, техните физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на лекарства. В този случай е важно да се установи кои химически групи и структурни характеристики определят основните ефекти на изследваните вещества.
IN последните годининови подходи за създаване лекарства. Основата не е биологично активното вещество, както беше направено по-рано, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). За такива изследвания са необходими най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната „мишена“ за лекарството. В момента има банка от такива данни, включваща значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчно количество субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.
Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се симулира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, които взаимодействат с лигандите. Изучават се особеностите на топографията на повърхността
Откриване на нови лекарства на примера на тубокурарин
Ориз. I.8. (I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (на примера на курареподобни лекарства). A, b - растения, от които се получава кураре; в - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти; г - лов с кураре. Индианците поставяли малки леки стрели с върхове, смазани с кураре, в дълги тръби (духовки); с енергично издишване ловецът изпрати стрела към целта; Кураре се абсорбира от мястото, където стрелата е ударена, настъпва мускулна парализа и животното става плячка за ловците.
I. Първоначално от редица растения Южна АмерикаИндианците изолират отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетните мускули.
II. През 1935 г. е създадена химическа структураЕдин от основните алкалоиди на кураре е тубокураринът.
III. В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (лекарства курарин, интокострин), започва да се използва през 1942 г. Тогава те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на хирургични операции.
IV. Впоследствие са получени много синтетични курареподобни лекарства. При създаването им изхождахме от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N+-N+), разположени на определено разстояние един от друг, субстрата, естеството на неговите структурни елементи и възможни видовемеждуатомно взаимодействие с ендогенни вещества или ксенобиотици. От друга страна, компютърното моделиране на молекули, използването на графични системи и съответните статистически методи позволяват да се състави достатъчна пълен изгледотносно триизмерната структура фармакологични веществаи разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологичните активни вещества ah и субстрат трябва да улеснят ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, но сега това се превръща в реалност.
Нови насоки за откриване на лекарства
Генното инженерствоотваря допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за тяхното специфично свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен състав или аминокиселинна последователност и др.
Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.
Обръща внимание възможността за създаване на нови лекарства въз основа на изучаването на техните химични трансформации в организма. Тези изследвания се развиват в две посоки.
Първото направление е свързано с създаване на пролекарства. Те са или комплекси „носител вещество-активно вещество“ или са биопрекурсори.
При създаването на комплекси „вещество-носител-активно вещество“ най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено е свързано с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на подходящи ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от прицелната клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.
Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Например, възможно е да се получат моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечната жлеза. Такива антитела-носители, в комбинация с лекарства против бластома, очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. от пептидни хормонибета-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат да взаимодействат доста селективно с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.
Селективно разширяване на бъбречните съдове се наблюдава при използването на Y-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, водещи до освобождаване на допамин.
Понякога „веществата носители“ се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговото естерифицирано липофилно пролекарство, бакампицилин, се абсорбира от храносмилателен трактс 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.
За да се улесни преминаването през биологичните бариери, обикновено се използват липофилни съединения. В допълнение към вече дадения пример можем да споменем цетилов естер на Y-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов естер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на епинефрин, наречен дипивефрин, е ефективен при лечението на глаукома.
Друг вид пролекарства се наричат биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса „носещо вещество - активно вещество“, базиран на временната връзка на двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). На същия принцип е синтезиран pro-2-PAM, който за разлика от 2-PAM прониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестеразата 2-PAM.
В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и съответно бионаличността, пролекарствата могат да се използват за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за елиминиране на нежелани органолептични и физикохимични свойства.
Второ направление, базирано на изследване биотрансформация на вещества, включва изучаване на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Синтезирани са например ацетилхолинестеразни инхибитори (прозерин и други антихолинестеразни средства), които усилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, който участва в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (включително антидепресанта ниаламид и др.). Известни са вещества, които индуцират (усилват) синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (например фенобарбитал).
В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва известно значение. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намалението на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко при лечението на захарен диабет (бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с промишленото му използване в производството на каучук.
Един вид емпирично търсене е скринингът. В този случай всички химични съединения, които също могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност с помощта на различни техники. Скринингът е много трудоемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарствени вещества. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.
В арсенала на лекарствата, в допълнение към синтетичните лекарства, значително място заемат лекарства и отделни вещества от лекарствени суровини (растителен, животински произход и от минерали. По този начин се получават много широко използвани лекарства не само под формата на на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органопрепарати), но също и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди, гликозиди).Така алкалоидите морфин, кодеин, папаверин са изолирани от опиум, резерпин е изолиран от Rauwolfia serpentine, сърдечните гликозиди дигитоксин, дигоксин са изолирани от дигиталис, а хормоните са изолирани от редица ендокринни жлези.
Препарати от естествен произход
Лекарство | Основна медицинска употреба | Източник на получаване |
Пилокарпин | Да се намали вътреочно наляганеза глаукома | растения |
Атропин | Спазмолитично, мидриатично | |
Морфин | Аналгетик | |
Кодеин | Антитусивно | |
Дигоксин | Кардиотоничен | |
Хинин | Антималарийно | |
Винкристин | Антитуморно средство | |
Пеницилин | Антибиотик | микроорганизми, |
Тетрациклин | Антибиотик | |
ловастатин | Средство за понижаване на липидите | |
Циклоспорин А | Имуносупресор | |
Актиномицин | Антитуморно средство | |
Доксорубицин | Антитуморно средство | |
Инсулин | Антидиабетно средство | Животинска тъкан Морски организми |
Паратироидин | С паратироидна недостатъчност | |
Панкреатин | Храносмилателен ензим | |
Цитарабин | Антилевкемично средство |
Биотехнологиите в създаването на нови лекарства
Някои лекарствени вещества са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.
Успешното развитие на този път доведе до създаването на съвременна биотехнология, която постави основата за създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. започва да произвежда пеницилин чрез ферментация от култура на определени видове плесенни гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години се наблюдава рязък скок в развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология ( клетъчно инженерство) и метода на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), който определя прогреса на съвременната биотехнология.
Биотехнологияе мултидисциплина, в чието развитие основна роля има молекулярната биология, в т.ч молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.
Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантна версия на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; анти-левкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.
Голям интерес представляват също моноклонални антитела, който може да се използва при лечението на тумори (например, лекарството от тази група, трастузумаб, е ефективно за рак на гърдата и ритуксимаб за лимфогрануломатоза). Групата на моноклоналните антитела включва и антитромбоцитния агент абциксимаб. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се предлага под името Digoxin immune fab (Digibind).
Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на нови поколения лекарства са много големи.
Проучване на лечебните свойства
При фармакологичното изследване на потенциални лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на елиминиране. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичността при еднократна доза и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.
От голямо значение е изследването на ефективността на веществата с подходящи патологични състояния(експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за особеностите на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например атеросклероза, миокарден инфаркт, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.
Резултатите от изследването на вещества, които са обещаващи като лекарства, се предават на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники, които имат необходимия опит в изучаването на лекарствени вещества. Това е много важен етап, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на новите лекарства. Голяма роля в тези изследвания се дава на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствени вещества, включително нови лекарства, и на тази основа разработването на най-ефективните и безвредни методи за тяхното използване.
Клинични изпитвания на нови лекарства
При клинични изпитвания на нови лекарстватрябва да се основава на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху голям брой пациенти. В много страни това често се предхожда от тестване върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (например опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва да се различава от съществуващите към по-добро.
Таблица I.3. Принципи клинично изпитваненови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефективност, странични и токсични ефекти)
При клинично изпитване на вещества е необходимо да се използва обективни методи, което позволява количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно проучване, използващо голям набор от адекватни техники, е друго изискване за клинични изпитвания на фармакологични вещества.
В случаите, когато елементът на внушението може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използва плацебо - лекарствени форми, което според външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствено вещество (състоят се само от индиферентни образуващи вещества). При „сляп контрол“ лекарството и плацебо се редуват в последователност, неизвестна на пациента. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. В случай на „двойно-сляп контрол“ трето лице (ръководител на отделение или друг лекар) се информира за това. Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективна оценка на техния ефект, тъй като при редица патологични състояния (например с известна болка) плацебо може да даде положителен ефектпри значителна част от пациентите.
Надеждност на получените данни различни методи, трябва да се потвърди статистически.
Важен елемент от клиничните изследвания на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в определена програма за изследване на ново лекарство. Не трябва да се правят тестове на деца, бременни жени, пациенти с психично заболяване. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Разрешаването на тези проблеми обаче не винаги е лесно, тъй като в интерес на пациентите понякога е необходимо да се поемат определени рискове. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които разглеждат съответните аспекти при тестване на нови лекарства.
Фази на клинични изпитвания на нови лекарства
В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.
1-ва фаза. Проведено върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дозировки, които предизвикват желания ефект. Фармакокинетичните изследвания относно абсорбцията на веществата, техния полуживот и метаболизма също са препоръчителни. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.
2-ра фаза. Провежда се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага това лекарство. Подробно се изследват фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на субстанциите и се записват всички възникнали странични ефекти. Тази фаза на изследване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
3-та фаза. Клинично (рандомизирано контролирано) изпитване върху голяма група пациенти (до няколко хиляди). Ефективността (включително „двойно-сляп контрол“) и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и токсичност на лекарството. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.
4-та фаза. Обширно проучване на лекарството върху възможно най-голям брой пациенти. Най-важните данни са за страничните ефекти и токсичността, които изискват особено дългосрочно, внимателно и задълбочено наблюдение. Освен това се оценяват дългосрочните резултати от лечението. Получените данни се събират под формата на специален доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване на лекарството. Тази информация е важна за бъдеща съдбалекарство (използването му в широката медицинска практика).
Смисълът на последователното провеждане на изпитвания от фаза 1 до фаза 4 е постепенното разширяване на обхвата на изследването, което намалява риска от възможни негативни ефекти на лекарството върху пациента и по-внимателно определя показанията и противопоказанията за употребата му.
В някои случаи, за да се получи по-изчерпателна информация за ново лекарство, се прибягват до многоцентрови международни проучвания.
Качеството на лекарствата, произведени от химико-фармацевтичната промишленост, обикновено се оценява с помощта на химически и физични и химични методипосочени в Държавната фармакопея. В някои случаи, ако структурата на активните вещества е неизвестна или химичните методи не са достатъчно чувствителни, се прибягва до биологична стандартизация. Това се отнася до определяне на активността на лекарствата върху биологични обекти (въз основа на най-типичните ефекти). По този начин се оценяват препарати на редица хормони, сърдечни гликозиди и др.. Активността се изразява в условни единици за действие (AU). За сравнение се използва стандарт с постоянна активност. Методите за биологична стандартизация и веществата, за които те са задължителни, са посочени в Държавната фармакопея.
Разработването на нови лекарства включва редица последователни етапи.
Първи етапнасочена към търсене на обещаващи съединения, евентуално като терапевтичен ефект. Основните пътища са описани по-горе.
Втора фаза- Това предклинично изследване на биологичната активноствещества, определени за по-нататъшно изследване. Предклиничното изследване на веществото се разделя на: фармакологично и токсикологично.
Мишена фармакологични изследвания- определяне не само на терапевтичната ефективност на лекарството и неговия ефект върху системите на тялото, но и на възможните нежелани реакции, свързани с фармакологичната активност.
При токсикологични изследвания установяване на естеството и възможните вредни ефекти върху тялото на опитни животни. Маркирайте три етапатоксикологични изследвания: 1) изследване на токсичността на лекарството след еднократно приложение; 2) определяне на хроничната токсичност на веществото при многократно приложение в продължение на 1 година или повече; 3) установяване на специфичния ефект на съединението (онкогенност, мутагенност, ефект върху плода и др.).
Третият етап - клинични изпитванияново лекарствено вещество. Държани оценка на терапевтична или профилактична ефективност, поносимост, установяване на дози и схеми на употреба на лекарства, както и сравнителни характеристикис други лекарства. По време на клиничните изпитвания те изолират четири фази.
IN фаза Iустановяване на толерантност и терапевтичен ефектизследвано лекарство за ограничен брой пациенти (5-10 души),както и върху здрави доброволци.
IN фаза IIклиничните изпитвания се провеждат като върху група пациенти (100-200 души),както и в контролната група. За да получите надеждни данни, използвайте "двоен сляп" метод, когато нито пациентът, нито лекарят, а само водещият на изпитването знае кое лекарство се използва. Ефикасност и поносимост на новия фармакологично лекарство в сравнение с тези на плацебо или лекарство с подобен ефект.
Предназначение фаза IIIтестове е да се получи допълнителна информация за тествания субект фармакологичен агент. В същото време се провеждат изследвания върху стотици или дори хиляди пациентикакто в стационарни, така и извънболнична обстановка. След задълбочени клинични изпитвания Фармакологичният комитет дава препоръка за практическа употреба.
Фаза IVИзследванията изучават ефекта на лекарството на практика в различни ситуации, като специално внимание се обръща на събирането и анализа на данни за страничните ефекти на изследваните лекарства.
Разработването на нови лекарства се извършва съвместно от много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени регламенти и одобрени стандарти правителствени агенции- Фармакопеен комитет, Фармакологичен комитет, Департамент на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти - GLP (добра лабораторна практика), GMP (добра производствена практика - качество).
индустриална практика) и GCP (добра клинична практика).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).
Производството на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Химичен синтез на лекарствени вещества Емпиричен път: скрининг, случайни находки; Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули; Целеви синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката „химическа структура - фармакологично действие“.
Емпиричният начин (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят с помощта на набор от биологични тестове (на молекулярни, клетъчни, нива на органи и върху цялото животно) наличието или липсата им на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност - чрез способността да се понижават нивата на кръвната захар при опитни животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този метод за избор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от английски, screen - отсявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфонамидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства - сулфонамиди.
Друг начин за създаване на лекарства е получаването на съединения с определен типфармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества. Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така се синтезират адреналин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.
Химическата модификация на познатите молекули прави възможно създаването на лекарствени вещества с по-изразен фармакологичен ефекти по-малък страничен ефект. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.
Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства - флуорохинолони с разширен спектър на антимикробно действие.
Целевият синтез на лекарствени вещества включва създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в този клас химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример е създаването на блокери на Н2-хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани за алергични реакции) не елиминират този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подвидове хистами - нови рецептори, които изпълняват различни функции и тези рецепторни подтипове се блокират от вещества с различна химична структура. Предполага се, че модификацията на хистаминовата молекула може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашните хистаминови рецептори. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на 20 век се появи противоязвеният препарат циметидин, първият блокер на H2-хистаминови рецептори.
Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали
По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органопрепарати и минерали.
Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите, с помощта на биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство)
Биотехнологията се занимава с изолирането на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите.
Биотехнологията използва в индустриален мащаб биологични системии биологични процеси. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъканни култури.
Полусинтетичните антибиотици се получават чрез биотехнологични методи. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб с помощта на генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за производство на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони.
След получаване на ново активно вещество и определяне на неговото основно фармакологични свойстваПредстои редица предклинични изследвания.
Начини за създаване на нови лекарства I. Химичен синтез на лекарства, насочен синтез; емпиричен път. II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества: от животински произход; от растителен произход; от минерали. III. Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на микроорганизми и гъбички. Биотехнология.
Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Възпроизвеждане на хранителни вещества Адреналин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, хормони, простагландини и други физиологично активни съединения. Създаване на антиметаболити Синтез на структурни аналози на естествени метаболити с противоположно действие. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина, която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити:
Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Химическа модификация на съединения с известна активност Основната задача е да се създадат нови лекарства, които да се сравняват благоприятно с вече познатите (по-активни, по-малко токсични). 1. Въз основа на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много много по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм. 2. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, само няколко от които са въведени в медицинската практика. Изследването на серия от съединения има за цел да изясни връзката между тяхната структура, физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на нови лекарства. В същото време става ясно кои химични групи и структурни особености определят основните ефекти на веществата.
Химическа модификация на съединения с известна активност: модификация на вещества от растителен произход Тубокурарин (отрова за стрели кураре) и неговите синтетични аналози Relax скелетни мускули. Важно е разстоянието между два катионни центъра (N+ - N+).
Химичен синтез на лекарства насочен синтез Изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството.В основата не е биологично активното вещество, а субстратът, с който то взаимодейства: рецептор, ензим, нуклеинова киселина. Прилагането на този подход се основава на данни за триизмерната структура на макромолекулите, които са мишените на лекарството. Съвременен подход с използване на компютърно моделиране; Рентгенов дифракционен анализ; спектроскопия на базата на ядрено-магнитен резонанс; статистически методи; генното инженерство.
Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 1. Комплекси „носител вещество - активно вещество” Осигуряват насочен транспорт до прицелните клетки и селективност на действие. Активното вещество се освобождава на мястото на действие под въздействието на ензими. Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други молекули. Носителите могат да улеснят преминаването на биологичните бариери: ампицилинът се абсорбира слабо в червата (~ 40%). Пролекарството бакампицилин е неактивно, но се абсорбира 9899%. В серума, под въздействието на естеразите, активният ампицилин се разцепва.
Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 2. Биопрекурсори Те са отделни химични вещества, които сами по себе си са неактивни. В организма от тях се образуват други вещества - метаболити, които проявяват биологична активност: пронтозил - L-DOPA сулфонамид - допамин
Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Средства, повлияващи биотрансформацията. Въз основа на познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, той позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Ацетилхолинестеразните инхибитори (прозерин) засилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Индуктори на синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (фенобарбитал).
Химичен синтез на лекарства емпиричен път Случайни находки. Намаляването на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до създаването на техните производни с изразени хипогликемични свойства (бутамид). Те се използват широко в захарен диабет. Ефектът на тетурам (антабус), който се използва в производството на каучук, е открит случайно. Използва се при лечение на алкохолизъм. Прожекция. Тестване на химични съединения за всички видове биологична активност. Трудоемък и неефективен начин. Това обаче е неизбежно, когато се изучава нов клас химични вещества, чиито свойства е трудно да се предвидят въз основа на тяхната структура.
Препарати и отделни вещества от лекарствени суровини Използват се различни екстракти, тинктури и повече или по-малко пречистени препарати. Например лауданумът е тинктура от суров опиум.
Препарати и отделни субстанции от лекарствени суровини Индивидуални субстанции: Дигоксин - сърдечен гликозидот напръстник Атропин - М-антихолинергик от беладона Салицилова киселина - противовъзпалително вещество от върба Колхицин - алкалоид от минзухар, използван при лечение на подагра.
Етапи на създаване на лекарства Получаване на лекарството Тестване върху животни Естествени извориЕфикасност Селективност Механизми на действие Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 2 години Лекарствено вещество (активно съединение) Химичен синтез ~ 2 години Клинични изпитвания Фаза 1 безопасно ли е лекарството? Фаза 2: Ефективно ли е лекарството? Фаза 3: Ефективно ли е лекарството при двойно-слепи условия? Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 4 години Маркетинг ВЪВЕЖДАНЕ НА ЛЕКАРСТВА 1 година Фаза 4 постмаркетингово наблюдение Поява на генетиката 17 години след одобрение за употреба Изтичане на патента
химически фармацевтична индустрияпроизвежда огромен брой терапевтични и профилактични лекарства. В нашата страна са регистрирани и вписани в Държавния регистър над 3 хиляди лекарства. Фармаколозите и химиците обаче са изправени пред задачата постоянно да търсят и създават нови, по-ефективни терапевтични и профилактични средства.
Фармакологията и фармацевтичната индустрия постигнаха особен успех в създаването на нови лекарства през втората половина на миналия век. 60-90% от съвременните лекарства не са били познати преди 30-40 години. Разработването и производството на нови лекарства е дълъг процес на задълбочени, многоетапни фармакологични изследвания и многостранна организационна дейност на фармаколози, химици и фармацевти.
Създаването на лекарства може да бъде разделено на няколко етапа:
1) изготвяне на план за търсене на отделно вещество или общ препарат, който може да бъде получен от различни източници;
2) получаване на веществата, които са предвидени;
3) първично изследване на ново лекарство върху лабораторни животни. В същото време се изследват фармакодинамиката на веществата (специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие) и фармакокинетиката на лекарството (абсорбция, разпределение, трансформация в тялото и екскреция). Определят се и страничните ефекти, токсичността, канцерогенността, тератогенността и имуногенността, както и ефективността на веществата при патологични състояния;
4) по-подробно изследване на избрани вещества и сравняването им с известни лекарства;
5) прехвърляне на обещаващи лекарства към фармакологичен комитет, състоящ се от експерти от различни специалности;
6) клинични изпитвания на нови лекарства. В този момент от лекарите се изисква креативен, строго научен подход при определяне на дозите, режимите, установяването на показания, противопоказания и странични ефекти;
7) вторично представяне на резултатите от клиничните изпитвания на фармакологичния комитет. При положително решениелекарственото вещество получава „акт за раждане”, дава му се фармацевтично наименование и се издава препоръка за промишлено производство;
8) разработване на технология за промишлено производство на лекарства.
Източниците за получаване на лекарства включват:
· - минерали;
· - суровини от растителен и животински произход;
· - синтетични съединения;
· - отпадъчни продукти от микроорганизми и гъбички.
В момента търсенето на лекарствени вещества се извършва в следните области:
· - химичен синтез на лекарства;
· - получаване на лекарства от лекарствени суровини;
· - биосинтеза на лекарствени вещества - отпадъчни продукти на микроорганизми и гъбички;
· - генно инженерство на лекарства.
Химическият синтез на лекарства е разделен на две области:
· насочен синтез;
· емпиричен път.
Насочен синтезможе да се извърши чрез възпроизвеждане на хранителни вещества, синтезирани от живи организми. По този начин се получават адреналин, норепинефрин, окситоцин и др.. Насоченият синтез включва търсене на антиметаболити - антагонисти на естествените метаболити. Например, антиметаболити на пара-аминобензоена киселина, необходими за растежа и развитието на микроорганизми, - сулфатни лекарства. Създаването на нови лекарствени вещества може да се извърши чрез химическа модификация на молекули на съединения с известна биологична активност. По този начин са синтезирани много по-ефективни сулфонамидни лекарства. От особен интерес е начинът за създаване на нови лекарства въз основа на изследването на химичните трансформации на лекарствата в организма и техните метаболитни продукти, както и механизмите на химичните трансформации на веществата. Например, по време на биотрансформацията на имизин в тялото се образува диметилимипрамин, който има по-висока активност. Също така е възможно да се получат нови лекарства чрез комбиниране на структурите на две или повече известни съединения с необходимите свойства.
Определена стойноств създаването на нови лекарства също има емпиричен път.В резултат на случайни открития бяха открити редица лекарства. Преди около 40 години козметичните компании започнаха да произвеждат кремове за бръснене с добавени вещества, които дразнят мускулни влакнаповдигане на косата (настръхналата брада се бръсне по-лесно). Случайно един любознателен фризьор забеляза, че клиентите му са болни хипертония, след нанасяне на нов крем кръвно наляганенамалява. Клонидинът, който беше част от крема, сега се използва широко за намаляване кръвно налягане. Случайно са открити лаксативът фенолфталеин и антидиабетното лекарство будамид.
Извършва се предимно емпиричен път за откриване на нови лекарства чрез скрининг(от английски на екран - пресяване). Този път се основава на тестване на много химични съединения за идентифициране на нови ефективно лекарство. Това е неефективен и трудоемък начин за търсене на лекарствени вещества. Средно има едно оригинално лекарство за всеки 5-10 хиляди изследвани съединения. Цената на едно получено по този начин лекарство е около 7 милиона долара.
Биотехнология- едно от бъдещите направления за получаване на лекарства от суровини от растителен и животински произход и микроорганизми.
Обещаващо направление за фармакологията в създаването на нови лекарства е използване на постиженията на генното инженерство.По този начин генната манипулация направи възможно създаването на бактерии, които произвеждат инсулин, човешки растежен хормон и интерферон. Тези лекарства са стотици пъти по-евтини от техните естествени аналози и често могат да бъдат получени в по-пречистена форма. И ако вземем предвид, че редица активни вещества от протеинов произход присъстват в организма на човека и животните в минимални количества и дори за изследването им е необходимо да се преработят килограми биоматериал, тогава перспективите на това направление във фармакологията стават ясни . Въз основа на методите на генното инженерство са получени протеини, които регулират имунния отговор; протеини, които формират основата на зъбния емайл; протеини с изразен противовъзпалителен ефект; протеини, които стимулират растежа и развитието на кръвоносните съдове.
Редица страни вече са започнали да използват генетично модифициран плазминогенен активатор, който прави възможно бързото и ефективно разтваряне на кръвни съсиреци в кръвоносни съдове. Все повече се използва генно модифициран тумор некрозисфактор, ефективен противораков агент.
Техническите стандарти за производство на лекарствен продукт и неговите форми, методи за контрол на качеството са одобрени от Фармакопейния комитет на Русия. Само с неговото одобрение лекарството се освобождава за широка медицинска или ветеринарна употреба.
- Викторини за празника Най-интересните въпроси за викторина по женски теми
- Орден на Светата равна на апостолите Велика княгиня Олга Позиция на Ордена на княгиня Олга
- Амвросий Нефтекамски и Бирски епископ Амвросий Нефтекамски и Бирски
- Какво представляват паронимите? Примери за пароними. Пароними Какво е пароним