Отрицателен хронотропен (базиран на инотропно действие). Хронотропен и инотропен ефект Лекарства с положителен инотропен ефект
хомеометрично регулиране
Силата на свиване на сърдечните влакна също може да се промени с промени в налягането (следнатоварване). Повишаването на кръвното налягане повишава съпротивлението при изхвърляне на кръв и съкращаване на сърдечния мускул. В резултат на това може да се очаква спад във VR. Въпреки това, многократно е демонстрирано, че SV остава постоянна в широк диапазон от съпротивления (феномен на Anrep).
При увеличаването на силата на свиване на сърдечния мускул с увеличаване на следнатоварването, преди това се разглеждаше като отражение на "хомеометричната" саморегулация, присъща на сърцето, за разлика от "хетерометричния" механизъм, установен преди това от Старлинг . Предполага се, че увеличаването на миокардната инотропия е включено в поддържането на стойността на SV. По-късно обаче беше установено, че увеличаването на резистентността е придружено от увеличаване на крайния диастоличен обем на лявата камера, което е свързано с временно повишаване на крайното диастолно налягане, както и разтегливостта на миокарда, свързана с влиянието на повишеното сила на свиване [Капелко V.L. 1992]
В контекста на спортните дейности, увеличаването на следнатоварването най-често се открива по време на тренировка, насочена към развитие на сила и извършване на физически натоварвания от статичен характер. Повишаването на средното кръвно налягане по време на такива упражнения води до увеличаване на напрежението на сърдечния мускул, което от своя страна води до значително увеличаване на консумацията на кислород, ресинтеза на АТФ и активиране на синтеза на нуклеинови киселини и протеини.
Инотропен ефект на промени в сърдечната честота
Важен механизъм за регулиране на сърдечния дебит е хроноинотропната зависимост. Има два фактора, които влияят върху контрактилитета на сърцето в различни посоки: 1 - е насочен към намаляване на силата на последващото свиване, характеризира се със скоростта на възстановяване на способността за пълно свиване и се обозначава с термина "механична реституция". ". Или механичната реституция е способността да се възстанови оптималната сила на контракция след предишната контракция, която може да се определи чрез връзката между продължителността на R-R интервала и контракцията след него. 2 - увеличава силата на последващата контракция с увеличаване на предишната контракция, означава се с термина "постекстрасистолно потенциране" и се определя чрез връзката между продължителността на предишния интервал (R--R) и силата на последващата контракция.
Ако силата на контракциите нараства с увеличаване на честотата на ритъма, това се означава като феномен на Bowditch (положителният ефект от активирането преобладава над отрицателния). Ако силата на контракциите се увеличава със забавяне на честотата на ритъма, тогава такъв феномен се нарича "стълбата на Удуърт". Тези явления се реализират в определен честотен диапазон. Когато честотата на контракциите излезе извън диапазона, силата на контракциите не се увеличава, а започва да намалява.
Ширината на обхвата на тези явления се определя от състоянието на миокарда и концентрацията на Ca 2+ в различни клетъчни резерви.
В експериментални изследвания на FZ Meyerson (1975) е показано, че при обучени животни инотропният ефект на увеличаване на сърдечната честота е значително по-висок, отколкото при контролните животни. Това дава основание да се твърди, че под въздействието на редовни физически натоварвания мощността на механизмите, отговорни за йонния транспорт, значително се увеличава. Говорим за увеличаване на мощността на механизмите, отговорни за отстраняването на Ca 2+ от саркоплазмата, т.е. калциева помпа SPR и Na-Ca-обменен механизъм на сарколемата.
Възможностите за неинвазивно изследване на параметрите на механичната реституция и постекстрасистолното потенциране се появиха сред изследователите поради използването на метода на трансезофагеална електрическа стимулация в стохастичен режим. Те извършват електрическа стимулация с произволна последователност от импулси, регистриращи синхронно реографската крива. Въз основа на промените в амплитудата на повторната вълна и продължителността на периода на изгнание се оценяват промените в контрактилитета на миокарда. По-късно V.Fantyufiev et al. (1991) показаха, че такива подходи могат успешно да се използват не само в клиниката, но и във функционално-диагностичните изследвания на спортисти.Благодарение на изследването на кривите на механично възстановяване и постекстрасистолно потенциране при спортисти, авторите успяха да докажат че тези криви могат да се променят значително с нарушения в адаптацията към физически стрес и пренапрежение, а въвеждането на магнезиеви йони или блокадата на калциевия ток може значително да подобри контрактилитета на сърцето при някои спортисти. С увеличаване на сърдечната честота се наблюдава и увеличаване на скоростта на процеса на отпускане на сърцето. Това явление е наречено от IT Udelnov (1975) "ритъм-диастолна зависимост". По-късно Ф. З. Майерсън и В. И. Kapelko (1978) доказва, че скоростта на релаксация се увеличава не само с увеличаване на честотата, но и с увеличаване на амплитудата или силата на контракциите във физиологичния диапазон. Те установиха, че връзката между съкращението и отпускането е важна закономерност в дейността на сърцето и е в основата на стабилната адаптация на сърцето към стрес.
В заключение трябва да се подчертае, че редовните спортни тренировки допринасят за подобряване на сърдечните регулаторни механизми, което осигурява икономия на работата на сърцето в покой и неговата максимална производителност при екстремни физически натоварвания.
Инотропните лекарства включват сърдечни гликозиди, β-адренергични агонисти и инхибитори на фосфодиестераза. Лекарствата от тези групи повишават концентрацията на вътреклетъчен калций, което е придружено от повишаване на контрактилитета на миокарда и изместване нагоре в кривата на Франк-Старлинг (фиг. 9.10). В резултат на това, с всеки краен диастоличен обем (предварително натоварване), ударният обем и CO се увеличават. Тези лекарства са показани при лечението на пациенти със систолна, но не и диастолна LV дисфункция.
Ориз. 9.10. Промяна в кривата налягане - обем на LV (крива на Франк-Стерлинг) по време на лечение на сърдечна недостатъчност. Точка a съответства на CH (кривата е изместена надолу). При СН се намалява ударният обем (преди развитието на артериална хипотония) и се повишава крайното диастолно налягане на ЛК, което е съпроводено със симптоми на конгестия в белите дробове. Терапията с диуретици или лекарства, които имат венодилататорен ефект (точка b на същата крива) спомага за намаляване на налягането в лявата камера без значителна промяна в ударния обем (SV). Въпреки това, прекомерното увеличаване на диурезата или тежката венодилатация може да доведе до нежелано намаляване на UO и артериална хипотония (точка b). На фона на приема на инотропни лекарства (точка c) или вазодилататори, които действат главно върху артериоларното легло (както и комбинирани вазодилататори) (точка d), VR се повишава и крайното диастолно налягане на LV намалява (поради по-пълно изтласкване кръв по време на систола). Точка e отразява възможния положителен ефект от комбинираната терапия с инотропни и вазодилататорни лекарства. Пунктираната линия показва увеличението на кривата на Frank-Starling по време на терапия с инотропни и вазодилататорни лекарства (което обаче не достига нивото на функционална активност на нормалния LV)
При пациенти с тежка форма на заболяването, лекувани в болница, понякога се прилагат интравенозно агонисти на $-адренергичните рецептори (добутамин, допамин) за временно поддържане на хемодинамичните параметри. Дългосрочната употреба на тези лекарства е ограничена поради липсата на перорални лекарствени форми и бързо развиваща се толерантност - прогресивно намаляване на тяхната терапевтична ефикасност поради намаляване на броя на адренергичните рецептори в миокарда според принципа на обратната връзка. Фосфодиестеразните инхибитори обикновено се използват при тежка СН от III-IV функционален клас, изискваща интравенозна терапия. Въпреки високата ефикасност на фосфодиестеразните инхибитори в началото на лечението, резултатите от клиничните проучвания показват, че терапията с тези лекарства не увеличава значително продължителността на живота на пациентите.
В клиничната практика от всички инотропни лекарства най-широко използвани са сърдечните гликозиди, които се предписват както интравенозно, така и перорално. Сърдечните гликозиди повишават контрактилитета на миокарда, намаляват дилатацията на LV, повишават CO и помагат за облекчаване на симптомите на сърдечна недостатъчност. На фона на приема на сърдечни гликозиди, чувствителността на барорецепторите се повишава и следователно симпатиковият тонус намалява рефлексивно, което води до намаляване на LV следнатоварването при пациенти със сърдечна недостатъчност. В допълнение, сърдечните гликозиди ви позволяват да контролирате сърдечната честота, което има допълнителен положителен ефект при пациенти със съпътстващо предсърдно мъждене. Терапията със сърдечни гликозиди намалява симптомите на сърдечна недостатъчност, но не увеличава продължителността на живота на пациентите от тази категория. Лекарствата от този клас не са подходящи за използване при лечението на пациенти с LV диастолна дисфункция, тъй като не подобряват камерната релаксация.
р-блокери
По-рано се смяташе, че β-блокерите са противопоказани при систолна дисфункция на LV, тъй като техният отрицателен инотропен ефект може да доведе до засилване на симптомите на заболяването. В същото време резултатите от последните клинични проучвания показват, че терапията с β-блокери парадоксално допринася за повишаване на CO и нормализиране на хемодинамичните параметри. Механизмът на това явление все още не е проучен, но се смята, че намаляването на сърдечната честота, отслабването на симпатиковия тонус и антиисхемичният ефект на β-блокерите могат да играят положителна роля в тези случаи. Понастоящем употребата на β-блокери при лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност остава обект на клинични изпитвания.
Какво е отрицателен и положителен инотропен ефект? Това са еферентни пътища, които отиват към сърцето от центровете на мозъка и заедно с тях са трето ниво на регулация.
История на откритията
Ефектът, който вагусовите нерви оказват върху сърцето, е открит за първи път от братята Г. и Е. Вебер през 1845 г. Те установиха, че в резултат на електрическа стимулация на тези нерви се наблюдава намаляване на силата и честотата на сърдечните контракции, тоест се наблюдава инотропен и хронотропен ефект. В същото време възбудимостта на сърдечния мускул намалява (батмотропен отрицателен ефект) и заедно с това скоростта, с която възбуждането се движи през миокарда и проводната система (дромотропен отрицателен ефект).
За първи път той показа как дразненето на симпатикуса засяга сърцето, I.F. Сион през 1867 г., а след това го изучава по-подробно от И.П. Павлов през 1887 г. Симпатичният нерв засяга същите области на сърцето като вагуса, но в обратна посока. Проявява се в по-силна контракция на предсърдните вентрикули, учестяване на сърдечната честота, повишена сърдечна възбудимост и по-бързо провеждане на възбуждането (положителен инотропен ефект, хронотропен, батмотропен и дромотропен ефект).
Инервация на сърцето
Сърцето е орган със силна инервация. Внушителният брой рецептори, разположени в стените на неговите камери и в епикарда, дават основание да се счита за рефлексогенна зона. Най-важните в областта на чувствителните образувания на този орган са два вида механорецепторни популации, които са разположени предимно в лявата камера и предсърдията: А-рецептори, които реагират на промените в напрежението на сърдечната стена, и В-рецептори, които се възбуждат при пасивното си разтягане.
На свой ред, аферентните влакна, свързани с тези рецептори, са сред вагусните нерви. Свободните сензорни окончания на нервите, разположени под ендокарда, са терминалите на центростремителните влакна, които изграждат симпатиковите нерви. Общоприето е, че тези структури са пряко включени в развитието на синдрома на болката, излъчваща се сегментно, което характеризира пристъпите на коронарна болест. Инотропният ефект е от интерес за мнозина.
Еферентна инервация
Еферентната инервация се дължи на двата отдела на ANS. Включените симпатични преанглионарни неврони са разположени в сивото вещество в горните три гръдни сегмента на гръбначния мозък, а именно страничните рога. На свой ред преанглионарните влакна се придвижват към невроните на симпатиковия ганглий (горен торакален). Постганглионарните влакна, заедно с парасимпатиковия вагусов нерв, създават горните, средните и долните нерви на сърцето.
Целият орган е пронизан от симпатикови влакна, докато те инервират не само миокарда, но и компонентите на проводната система. Парасимпатиковите преанглионарни неврони, участващи в сърдечната инервация на тялото, са разположени в продълговатия мозък. Аксоните, свързани с тях, се движат между блуждаещите нерви. След като блуждаещият нерв навлезе в гръдната кухина, клоните, които са включени в нервите на сърцето, се отклоняват от него.
Производните на блуждаещия нерв, които преминават между сърдечните нерви, са парасимпатиковите преганглионарни влакна. Възбуждането от тях преминава към интрамуралните неврони и след това, на първо място, към компонентите на проводящата система. Влиянията, медиирани от десния вагусов нерв, се адресират главно от клетките на синоатриалния възел, а левият - от атриовентрикуларния възел. Блуждаещите нерви не могат да повлияят директно на вентрикулите на сърцето. На това се основава инотропният ефект на сърдечните гликозиди.
интрамурални неврони
Интрамуралните неврони също се намират в големи количества в сърцето и могат да бъдат разположени както поотделно, така и събрани в ганглия. Основният брой от тези клетки е разположен до синоатриалните и атриовентрикуларните възли, образувайки заедно с еферентни влакна, разположени в междупредсърдната преграда, интракардиалния плексус на нервите. Съдържа всички елементи, необходими за затваряне на локалните рефлексни дъги. Поради тази причина интрамуралният нервен сърдечен апарат се отнася в някои случаи към метасимпатиковата система. Какво друго е интересно за инотропния ефект?
Характеристики на влиянието на нервите
По времето, когато автономните нерви инервират тъканта на пейсмейкърите, те могат да повлияят на тяхната възбудимост и по този начин да предизвикат промени в честотата на генериране на акционни потенциали и сърдечни контракции (хронотропен ефект). Също така, влиянието на нервите може да промени скоростта на електротонично предаване на възбуждането, а оттам и продължителността на фазите на сърдечния цикъл (дромотропни ефекти).
Тъй като действието на медиаторите в състава на автономната нервна система съдържа промяна в енергийния метаболизъм и нивото на цикличните нуклеотиди, като цяло автономните нерви могат да повлияят на силата на сърдечните контракции, т.е. инотропен ефект. Под въздействието на невротрансмитерите в лабораторни условия се постига ефектът на промяна на стойността на прага на възбуждане на кардиомиоцитите, който се обозначава като батмотропен.
Всички тези пътища, чрез които нервната система влияе върху контрактилитета на миокарда и сърдечното изпомпване, разбира се, са от първостепенно значение, но са вторични спрямо миогенните механизми, които модулират влиянията. Къде е отрицателният инотропен ефект?
Блуждаещият нерв и неговото влияние
В резултат на стимулиране на блуждаещия нерв се появява хронотропен отрицателен ефект, а на фона му - отрицателен инотропен ефект (лекарствата ще бъдат разгледани по-долу) и дромотропен. Има постоянни тонични влияния на булбарните ядра върху сърцето: при двустранно разрязване сърдечната честота се увеличава от един и половина до два и половина пъти. Ако дразненето е силно и продължително, тогава влиянието на вагусните нерви отслабва с времето или дори спира. Това се нарича "ефект на бягство" на сърцето от съответното влияние.
Изолация на медиатора
Когато блуждаещият нерв се стимулира, хронотропният отрицателен ефект е свързан с потискане (или забавяне) на генерирането на импулси в пейсмейкъра на синусовия възел. В окончанията на блуждаещия нерв при неговото дразнене се отделя медиатор ацетилхолин. Взаимодействието му с чувствителните към мускарин сърдечни рецептори повишава пропускливостта на повърхността на клетъчната мембрана на пейсмейкърите за калиеви йони. В резултат на това се появява мембранна хиперполяризация, забавяйки или потискайки развитието на бавна спонтанна диастолна деполяризация, в резултат на което мембранният потенциал по-късно достига критично ниво, което засяга забавянето на сърдечната честота. При силно дразнене на вагусния нерв се потиска диастолната деполяризация, появява се хиперполяризация на пейсмейкърите и сърцето спира напълно.
По време на вагусни влияния амплитудата и продължителността на предсърдните кардиомиоцити намаляват. Когато блуждаещият нерв се стимулира, прагът на предсърдната стимулация се повишава, автоматизмът се потиска и проводимостта на атриовентрикуларния възел се забавя.
Електрическа стимулация на влакна
Електрическата стимулация на влакната, които произхождат от звездния ганглий, води до ускоряване на сърдечната честота и увеличаване на миокардните контракции. В допълнение, инотропният ефект (положителен) е свързан с повишаване на пропускливостта на кардиомиоцитната мембрана за калциеви йони. Ако входящият калциев ток се увеличи, нивото на електромеханично свързване се разширява, в резултат на което се увеличава контрактилитета на миокарда.
Инотропни лекарства
Инотропните лекарства са лекарства, които повишават контрактилитета на миокарда. Най-известните са сърдечните гликозиди ("Дигоксин"). Освен това има негликозидни инотропни лекарства. Прилагат се само при остра сърдечна недостатъчност или при тежка декомпенсация при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основните негликозидни инотропни лекарства са: Добутамин, Допамин, Норепинефрин, Адреналин. И така, инотропният ефект в дейността на сърцето е промяна в силата, с която се намалява.
Съкратителната функция на миокарда е една от ключовите връзки в кръвоносната система. Контрактилността се дължи на взаимодействието на миокардните контрактилни протеини и цитозолните калциеви йони. Съществуват следните основни патофизиологични подходи за подобряване на контрактилитета.
Увеличаване на вътреклетъчното съдържание на калциеви йони.
Повишена чувствителност на контрактилните протеини към калциевите йони.
Първият подход може да се приложи с помощта на следните механизми (Фигура 14-1).
Инхибиране на Na +, K + -зависимата АТФ-аза и забавяне на обмена на натриеви и калиеви йони. Лекарствата, които действат по този начин, включват сърдечни гликозиди.
Повишаване на концентрацията на cAMP с β-адренергична стимулация (добутамин, допамин) или инхибиране на фосфодиестераза (милринон * амринон *). cAMP активира протеин кинази, които фосфорилират волтаж-зависими калциеви канални протеини, което увеличава навлизането на калциеви йони в клетката.
Повишаване на чувствителността на контрактилните протеини на кардиомиоцитите към калциевите йони се отбелязва при предписване на нова група инотропни лекарства - "калциеви сенсибилизатори" (левосимендан).
14.1. СЪРДЕЧНИ ГЛИКОЗИДИ
Поради отрицателния хронотропен, невромодулаторен и положителен инотропен ефект, сърдечните гликозиди често се използват при сърдечна недостатъчност. За повече от 200 години употреба интересът към тази група лекарства избледня и отново се засили. Дори в момента някои аспекти на клиничната употреба на сърдечни гликозиди остават неуточнени, така че историята на изследването на тези лекарства продължава.
Ориз. 14.1.Механизмът на действие на лекарства с положителен инотропен ефект. AC - аденилат циклаза, PK - протеин киназа, PDE - фосфодиестераза, SR - саркоплазмен ретикулум.
Класификация
Традиционно сърдечните гликозиди се делят на полярни (хидрофилни) и неполярни (липофилни). Полярните (хидрофилни) сърдечни гликозиди се разтварят добре във вода, но слабо в липиди, не се адсорбират достатъчно в стомашно-чревния тракт, слабо се свързват с плазмените протеини, трудно се подлагат на биотрансформация и се екскретират главно чрез бъбреците. Тази група сърдечни гликозиди включва строфантин-К, ацетилстрофантин * и гликозид от момина сълза.
Повече липофилни лекарства се абсорбират по-добре в стомашно-чревния тракт, свързват се повече с кръвните протеини и се метаболизират в черния дроб. Според повишаването на липофилността сърдечните гликозиди могат да бъдат подредени, както следва: ланатозид С, дигоксин, метилдигоксин, дигитоксин.
В клиничната практика понастоящем обикновено се предписват дигоксин, ланатозид С и строфантин-К. Digitoxin се използва рядко поради дългия му полуживот. Фармакодинамичните ефекти на гликозида от момина сълза са най-слабо изразени сред препаратите със сърдечни гликозиди. Strofantin-K се използва в стационарни условия. По този начин дигоксинът е най-широко използван в клиничната практика. Метилдигоксинът се различава от дигок-
по-пълна абсорбция, но това не повлиява значително основните фармакодинамични параметри, така че метилдигоксин практически не се използва.
Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти
Механизмът на действие на сърдечните гликозиди е да инхибира Na +, K + -зависимата АТФ-аза, което води до увеличаване на вътреклетъчното съдържание на натриеви йони, които се обменят с калциеви йони. В резултат на тези промени се повишава вътреклетъчната концентрация на калциеви йони в саркоплазмения ретикулум. Когато възникне потенциал за действие, повече калциеви йони навлизат в цитозола на кардиомиоцитите и взаимодействат с тропонин С. Крайният резултат от действието на сърдечните гликозиди е увеличаване на броя на актиновите активни места, достъпни за комуникация с друг контрактилен протеин, миозин, който е придружено от повишаване на контрактилитета на кардиомиоцитите. В същото време, поради увеличаване на съдържанието на калциеви йони и намаляване на концентрацията на калиеви йони в миокардните клетки, в определени ситуации се развива електрическа нестабилност на кардиомиоцитите, която се проявява с различни аритмии (положителен батмотропен ефект).
Положителният инотропен ефект на сърдечните гликозиди се изразява в увеличаване на силата и скоростта на съкращението на миокарда. В резултат на увеличаване на контрактилитета на миокарда се увеличава ударният и минутен обем на кръвообращението. Поради намаляването на крайния систолен и крайния диастоличен обем на сърцето, неговият размер намалява и необходимостта от кислород в този орган намалява.
Отрицателният дромотропен ефект на сърдечните гликозиди се проявява в удължаването на рефрактерния период на атриовентрикуларния възел, така че броят на импулсите, преминаващи през тази връзка за единица време, намалява. Поради този ефект при предсърдно мъждене се предписват сърдечни гликозиди. При предсърдно мъждене 400-800 импулса на минута влизат в атриовентрикуларния възел, но само 130-200 импулса преминават във вентрикулите (в зависимост от възрастта и функционалното състояние на атриовентрикуларния възел, този диапазон може да бъде по-широк и да достигне 50-300 импулса на минута). Сърдечните гликозиди увеличават рефрактерния период и намаляват "пропускателната способност" на атриовентрикуларния възел до 60-80 в минута. В този случай диастолата се удължава, което води до подобряване на вентрикуларното пълнене и следователно до увеличаване на сърдечния дебит.
При пациенти с атриовентрикуларна блокада назначаването на сърдечни гликозиди може допълнително да влоши атриовентрикуларната
куларна проводимост и появата на пристъпи на Morgagni-Adams-Stokes. При предсърдно мъждене в комбинация със синдрома на Wolff-Parkinson-White, сърдечните гликозиди, удължавайки времето на преминаване на възбуждането през атриовентрикуларното съединение, намаляват рефрактерния период на допълнителни пътища за провеждане на импулси, заобикаляйки атриовентрикуларния възел, което е придружено от увеличаване на броя на импулсите, проведени към вентрикулите.
Отрицателният хронотропен ефект на сърдечните гликозиди се характеризира с намаляване на сърдечната честота поради намаляване на автоматизма на синусовия възел. Това се случва в резултат на повишаване на тонуса на блуждаещия нерв по време на стимулация на барорецепторите на аортната дъга и каротидния синус.
През последните години се придава голямо значение на невромодулиращия ефект на сърдечните гликозиди, който се развива при приемане на лекарства дори в ниски дози. В същото време се отбелязва инхибиране на активността на симпатоадреналната система, което се проявява чрез намаляване на съдържанието на норепинефрин в кръвната плазма. С инхибирането на Na +, K + -зависимата АТФ-аза в епителните клетки на бъбречните тубули, реабсорбцията на натриеви йони намалява и концентрацията на тези йони в дисталните тубули се увеличава, което е придружено от намаляване на секрецията на ренин.
Фармакокинетика
Абсорбцията на дигоксин до голяма степен зависи от активността на ентероцитния транспортен протеин гликопротеин Р, който "изхвърля" лекарството в чревния лумен. Метаболизмът на сърдечните гликозиди в черния дроб зависи от полярността на лекарствата (тази цифра е по-висока за липофилните лекарства) (Таблица 14-1). В резултат на това бионаличността на дигоксин е 50-80%, а на ланатозид С - 15-45%.
Таблица 14-1.Основни фармакокинетични параметри на сърдечните гликозиди
След като попаднат в кръвта, сърдечните гликозиди се свързват в различна степен с плазмените протеини. Най-високият афинитет към протеините на кръвната плазма се отбелязва за нискополярните, а най-малкият - за полярните сърдечни гликозиди.
Сърдечните гликозиди имат голям обем на разпределение, т.е. се натрупват главно в тъканите. Например, обемът на разпределение на дигоксин е около 7 L/kg. Това се дължи на факта, че лекарствата от тази група се свързват с Na +, K + -зависимата АТФ-аза на скелетните мускули, следователно в тялото сърдечните гликозиди се отлагат главно в скелетните мускули. Лекарствата от тази група проникват слабо в мастната тъкан, което е от практическо значение: при пациенти със затлъстяване дозата трябва да се изчислява, като се вземе предвид не реалното, а идеалното телесно тегло. От друга страна е необходимо да се вземе предвид наличието на кахексия при тежка сърдечна недостатъчност.
Приблизително 10% от пациентите отбелязват "чревен" метаболизъм, който се състои в преработката на дигоксин в неактивен дихидродигоксин под въздействието на чревната микрофлора. Това може да е причината за ниското съдържание на лекарства в кръвната плазма.
Показания за употреба и режим на дозиране
Показанията за назначаване на сърдечни гликозиди всъщност са се променили малко след 200 години употреба на тези лекарства в клиничната практика: това са сърдечна недостатъчност и предсърдно мъждене. Понякога се използват сърдечни гликозиди за предотвратяване на AV реципрочна тахикардия.
Благодарение на развитието на идеите за патогенезата на сърдечната недостатъчност, създаването на нови лекарства, въвеждането в клиничната практика на принципите на терапията, основана на медицината, основана на доказателства, фармакотерапията със сърдечни гликозиди се промени фундаментално.
Като се имат предвид индикациите за назначаване на сърдечни гликозиди, на първо място трябва да се разграничи сърдечна недостатъчност със синусов ритъм и предсърдно мъждене. В началото на 80-90-те години на миналия век, след разработването на АСЕ инхибиторите, подходите към лечението на сърдечната недостатъчност се промениха, поради което сега е възможно ефективно лечение на тежки пациенти с това заболяване и синусов ритъм без употреба на сърдечни гликозиди. Необходимостта да се внимава при предписването на сърдечни гликозиди се потвърждава от резултатите от клиничните изпитвания на лекарства с положителен инотропен ефект: установено е повишаване на смъртността при поглъщане на спрингринон *, ксамотерол *, милринон * и редица други инотропни лекарства . При сърдечна недостатъчност с предсърдно мъждене сърдечните гликозиди продължават да бъдат лекарствата на избор, тъй като β-блокерите все още не са широко използвани в клиничната практика и блокерите на бавните калциеви канали от недихидропиридиновата серия, от една страна,
не предизвикват толкова значително намаляване на сърдечната честота като сърдечните гликозиди, от друга страна, те влияят неблагоприятно върху прогнозата на заболяването. През 1997 г. са публикувани резултатите от голямо плацебо-контролирано проучване (7000 пациенти със сърдечна недостатъчност със синусов ритъм), в което е доказано, че дигоксинът не влияе върху прогнозата на заболяването; въпреки това, чрез подобряване на клиничната картина на сърдечна недостатъчност, дигоксинът запазва своята стойност при лечението на някои пациенти с това заболяване и синусов ритъм, например при пациенти със симптоми на тежка сърдечна недостатъчност, които продължават въпреки назначаването на адекватни дози АСЕ инхибитори , диуретици и β-блокери .
Понастоящем β-блокерите започват да се използват широко при пациенти с предсърдно мъждене и сърдечна недостатъчност, т.е. в ситуация, в която традиционно се използват сърдечни гликозиди. Става обичайно да се добавят малки дози метопролол, карведилол или бисопролол към дигоксин и след това да се титрират. Тъй като сърдечната честота намалява, дозата на дигоксин може да бъде намалена (до пълно премахване).
Големият обем на разпределение се счита за знак, че е необходимо време за натрупване на лекарството в тъканите, преди да се установи равновесна концентрация. За да се ускори този процес, се използва режим на натоварваща доза (дигитализация) с преход към поддържаща доза на лекарството. Според класическите принципи на клиничната фармакология дигитализацията е задължителна стъпка в лечението на сърдечната недостатъчност. В момента дигитализацията се извършва рядко, тъй като е невъзможно да се предвиди индивидуалната чувствителност на пациента към сърдечните гликозиди. В допълнение, въвеждането на нови подходи за лечение на сърдечна недостатъчност, като използването на вазодилататори (нитрати), неврохуморални антагонисти (ACE инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти), инотропни лекарства (добутамин и допамин), прави възможно постигането на стабилизиране на състоянието на дигитализация на пациента. Трябва също така да се вземе предвид наличието на различни рискови фактори за гликозидна интоксикация при пациенти със сърдечна недостатъчност (електролитен баланс и киселинно-базови нарушения, приемане на лекарства, които повишават концентрацията на сърдечни гликозиди в кръвта). Дигитализацията понякога се извършва с тахисистолична форма на предсърдно мъждене при липса на изразени признаци на сърдечна недостатъчност. Натоварващата доза дигоксин може да се изчисли по следната формула.
Натоварваща доза \u003d (7 l / kg x идеално телесно тегло x 1,5 μg / l) 0,65, където 7 l / kg е обемът на разпределение на дигоксин, изчислява се "идеалното телесно тегло"
според номограмата за пациенти със затлъстяване (с кахексия се взема предвид реалното телесно тегло), 1,5 μg / l е терапевтичната концентрация на лекарството в кръвната плазма, 0,65 е бионаличността на дигоксин.
Ако насищането се извършва чрез интравенозно приложение на дигоксин, се използва същата формула, с изключение на бионаличността. Дигитализацията с назначаването на натоварваща доза се нарича бърза.
Режимът на дозиране на ланатозид С не е разработен подробно, тъй като лекарството се използва много по-рядко от дигоксин. Изчисляването на тези параметри за строфантин-К е непрактично, тъй като лекарствата се използват за кратко време и няма дозирана форма за приемане на строфантин-К вътре.
Поддържащата доза дигоксин е 0,0625-0,5 mg/ден в зависимост от възрастта на пациента, състоянието на бъбречната функция, сърдечната честота, съпътстващата терапия и индивидуалната поносимост на лекарството. Въз основа на основните фармакокинетични принципи може да се изчисли поддържаща доза дигоксин. Първо, клирънсът на дигоксин се определя по следната формула:
При сърдечна недостатъчност се използва различна формула (като се има предвид намалената перфузия на бъбреците и черния дроб):
Тази формула е получена от обработката на фармакокинетичните параметри, получени от голям брой пациенти със сърдечна недостатъчност, приемащи дигоксин. Стойността, изразена в ml/min, се преобразува в l/ден.
Креатининовият клирънс може да се определи с помощта на формулата на Cockcroft-Goll.
За жените резултатът се умножава по 0,85.
Понастоящем терапията с дигоксин започва незабавно с поддържаща доза, докато равновесната концентрация на лекарството се отбелязва след 4-6 полуживота. Тази скорост на насищане се нарича бавна цифровизация.
Терапевтичен лекарствен мониторинг
Определянето на концентрацията на дигоксин в кръвната плазма е стандартен метод за наблюдение на ефективността и безопасността на лекарството. Терапевтичният диапазон на дигоксин в кръвта е 1-2 ng / ml (0,5-1,5 μg / l). Известно е, че основните фармакодинамични ефекти на лекарството (положителни инотропни и отрицателни хронотропни) зависят от дозата, следователно, съгласно основните принципи на клиничната фармакология, обичайната практика при лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност е да се предписват максимално поносими дози от лекарството за постигане на най-голям терапевтичен ефект. Въпреки това, въз основа на резултатите от няколко големи проучвания, този подход е ревизиран.
Стана известно, че терапевтичните и токсичните концентрации на дигоксин в кръвната плазма често се "припокриват".
Доказано е, че с премахването на дигоксин, ходът на сърдечната недостатъчност се влошава, но това не е свързано с концентрацията на лекарството в кръвната плазма преди оттеглянето (ниска или висока).
Доказано е, че невромодулаторният ефект на дигоксин (намаляване на активността на ренина и концентрацията на норепинефрин в кръвта) се проявява вече при ниско съдържание на дигоксин в кръвната плазма и този ефект не се увеличава с увеличаване на концентрацията на лекарството.
Най-високата смъртност сред пациентите със сърдечна недостатъчност и синусов ритъм се отбелязва в групата с плазмено съдържание на дигоксин над 1,5 ng / ml.
По този начин в момента основната тенденция в клиничната употреба на сърдечни гликозиди е отхвърлянето на максимално поносимите дози.
Странични ефекти
Честотата на интоксикация с гликозиди е 10-20%. Това се дължи на малката широчина на терапевтичното действие на сърдечните гликозиди (токсичните дози на лекарствата надвишават оптималните терапевтични дози не повече от 1,8-2 пъти). За сърдечните гликозиди е характерна изразена способност за натрупване и индивидуалната поносимост към тези лекарства при пациентите варира в много широк диапазон. Най-ниската поносимост се отбелязва, като правило, при тежки пациенти.
Факторите, допринасящи за развитието на гликозидна интоксикация, са представени по-долу.
Напреднала възраст.
Късен стадий на CHF.
Тежка дилатация на сърцето.
Остър миокарден инфаркт.
Тежка миокардна исхемия.
Възпалителни лезии на миокарда.
Хипоксия от всякаква етиология.
Хипокалиемия и хипомагнезиемия.
Хиперкалциемия.
Дисфункция на щитовидната жлеза.
Повишена активност на симпатиковата нервна система.
Дихателна недостатъчност.
Бъбречна и чернодробна недостатъчност.
Киселинно-алкални нарушения (алкалоза).
Хипопротеинемия.
Електроимпулсна терапия.
Генетичен полиморфизъм на гликопротеин Р. Клиничните прояви на дигиталисова интоксикация са изброени по-долу.
Сърдечно-съдова система: камерна екстрасистола (често бигеминия, политопна камерна екстрасистола), нодална тахикардия, синусова брадикардия, синоатриален блок, предсърдно мъждене, AV блок.
Стомашно-чревни: анорексия, гадене, повръщане, диария, коремна болка, чревна некроза.
Орган на зрението: жълто-зелено оцветяване на предмети, мухи пред очите, намалена зрителна острота, възприемане на обекти в намалена или увеличена форма.
Нервна система: нарушения на съня, главоболие, замаяност, неврит, парестезия.
Хематологични нарушения: тромбоцитопенична пурпура, епистаксис, петехии.
Интоксикация трябва да се подозира, ако се появи дори един симптом от орган или система. Като правило, най-ранният симптом на интоксикация със сърдечни гликозиди е анорексия и / или гадене.
Обемът на терапевтичните мерки за интоксикация с гликозиди зависи преди всичко от увреждането на CCC, т.е. аритмии. Ако се подозира интоксикация, трябва да се спре приема на сърдечни гликозиди, да се направи ЕКГ и да се определи съдържанието на калий и дигоксин в кръвната плазма. Ако има показания за назначаване на антиаритмични лекарства в случай на камерни аритмии, лекарства от клас IB (лидокаин или мексил-
калай), тъй като тези лекарства не повлияват проводимостта на предсърдния миокард и AV възела. Антиаритмичните лекарства се използват само интравенозно, тъй като в този случай, в зависимост от ефекта, е възможно бързо да се коригира дозата. Вътре не се предписват антиаритмични лекарства.
При наличие на индикации за лечение на суправентрикуларни аритмии могат да се използват β-блокери или блокери на бавни калциеви канали, но само ако се контролира AV проводимостта.
При тежка брадикардия, синоатриална или AV блокада се прилагат m-холинергици. β-адренергичните агонисти са опасни за употреба поради възможното увеличаване на аритмогенния ефект на сърдечните гликозиди. С неефективността на лекарствената терапия се решава въпросът за временното кардиостимулиране.
При съпътстваща хипокалиемия се предписват калиеви препарати интравенозно. Лекарствата, съдържащи калий, също са показани при нормално съдържание на този елемент в кръвта, ако пациентът има аритмии. Въпреки това, трябва да се помни, че калият причинява забавяне на AV проводимостта, следователно, в случай на нарушения на проводимостта по протежение на AV възела (блокада от I-II степен) в случай на интоксикация с гликозиди, калиеви препарати трябва да се прилагат с повишено внимание.
Най-ефективният, но скъп метод на лечение е въвеждането на антитела срещу дигоксин. Положителен ефект (спиране на аритмии) се развива в рамките на 30-60 минути. Традиционните антидоти (натриев димеркаптопропансулфонат, едетова киселина) за интоксикация със сърдечни гликозиди не са оценени от гледна точка на медицината, основана на доказателства.
Противопоказания
Интоксикацията с гликозиди се счита за абсолютно противопоказание за назначаването на сърдечни гликозиди. Относителни противопоказания са синдром на слабост на синусовия възел и AV блокада от I-II степен (опасност от влошаване на дисфункцията на синусовия възел и допълнително забавяне на проводимостта през AV възела), вентрикуларни аритмии (опасност от повишени аритмии), предсърдно мъждене в комбинация със синдром на Wolff-Parkinson- White, синусова брадикардия. Не е подходящо да се използват сърдечни гликозиди при сърдечна недостатъчност без нарушена систолна функция на лявата камера (хипертрофична кардиомиопатия, аортна стеноза, митрална стеноза със синусов ритъм, констриктивен перикардит).
Оценка на ефективността и безопасносттаЗнак за ефективност
При оценка на ефективността на терапията със сърдечни гликозиди трябва да се раздели стабилната и декомпенсираната сърдечна недостатъчност. При декомпенсация фармакотерапията осигурява интегриран подход, който се състои в промяна на режима на дозиране (или предписване) на всички основни групи лекарства (диуретици, АСЕ инхибитори, антагонисти на ангиотензин II рецептори, нитрати). Сърдечните гликозиди са неразделна част от този подход. Резултатите от лечението ще зависят от рационалното използване на всички лекарства. Например, трудно е да се постигне намаляване на сърдечната честота при предсърдно мъждене в условия на недостатъчна ефективност на диуретичната терапия. От друга страна, неправилно е да се приеме, че увеличаването на сърдечната контрактилност се причинява само от предписването на сърдечни гликозиди, тъй като пациентът получава лекарства, които влияят на преднатоварването и следнатоварването и според закона на Франк-Старлинг променят инотропната функция на сърцето. Поради тези причини оценката на ефективността на сърдечните гликозиди при декомпенсация отразява въздействието на целия комплекс от терапевтични мерки (при условие, че съдържанието на дигоксин в кръвта е в рамките на терапевтичния диапазон). При стабилна сърдечна недостатъчност, в ситуация, в която лекарят добавя сърдечни гликозиди към текущото лечение, динамиката на диспнея, резултатите от 6-минутен тест за ходене, сърдечната честота отразяват ефекта само на сърдечните гликозиди (ако съпътстващата терапия не е променена ).
Оценка на безопасността
Оценката на безопасността е необходима за профилактика и диагностика на интоксикация с гликозиди. „Интоксикация със сърдечни гликозиди“ е исторически установен термин, който отразява набор от нежелани клинични и инструментални промени, които настъпват при приема на сърдечни гликозиди. Трябва да се отбележи, че симптомите на интоксикация могат да се появят преди развитието на клиничен ефект и по-рано такива случаи се различават от действителната интоксикация и се наричат непоносимост към тази група лекарства. Понастоящем терминът "гликозидна интоксикация" включва понятието непоносимост. Основните мерки за предотвратяване на интоксикация са дадени по-долу.
Разпит на пациента за идентифициране на симптоми на интоксикация.
Контрол на пулса и пулса.
ЕКГ анализ.
Проследяване на съдържанието на калий в кръвта, бъбречната функция (концентрация на креатинин и урея в кръвта).
Коригиране на дозата на съпътстващите лекарства, които взаимодействат неблагоприятно със сърдечните гликозиди.
Контрол на съдържанието на дигоксин в кръвната плазма.
Трябва да се отбележи, че промените в електрокардиограмата, които настъпват по време на лечение със сърдечни гликозиди ("коритообразна" депресия на сегмента ST,скъсяване на интервала QT,промени в зъбите T),не корелират с концентрацията на тези лекарства в кръвната плазма и поотделно не се считат за показатели за насищане или интоксикация със сърдечни гликозиди.
Взаимодействие
Дигоксинът взаимодейства с редица лекарства (приложение 3, вижте). Фармакодинамичното взаимодействие трябва да се има предвид при предписване на дигоксин с почти всички антиаритмични лекарства (с изключение на клас IB), тъй като в този случай е възможно инхибиране на проводимостта през предсърдията и атриовентрикуларния възел.
14.2. АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АГОНИСТИ
Лекарствата от тази подгрупа инотропни лекарства включват добутамин, допамин, епинефрин и норепинефрин. Положителният инотропен ефект на адренорецепторните агонисти се дължи на стимулиране на β1-адренергичните рецептори на сърцето, активиране на G-протеиновата система, която взаимодейства с аденилатциклазата, което води до увеличаване на производството на cAMP, увеличаване на съдържанието на калций в цитозола и развитието на положителен инотропен ефект.
Адренорецепторните агонисти също имат вазоконстрикторен ефект, поради което тези лекарства се използват при остра и хронична сърдечна недостатъчност, включително рефрактерни на диуретици, сърдечни гликозиди и вазодилататори. Положителният инотропен ефект е следствие от стимулирането на β1-адренергичните рецептори, но в зависимост от допълнителните свойства и използваните дози, лекарствата имат различен ефект върху периферния съдов тонус, бъбречния кръвен поток и кръвното налягане (Таблица 14-2) .
Таблица 14-2.Ефекти на адренорецепторните агонисти
Краят на масата. 14-2
Добутамин
Добутаминът е синтетичен агонист, състоящ се от два изомера. Стимулирането на β-адренергичните рецептори се свързва с (+)-изомера, а α-адренергичните рецептори - с (-)-изомера. Въпреки това, α-адренергичните ефекти на лекарството практически не се изразяват поради способността на (+)-изомера да блокира α-адренергичните рецептори. При интравенозно приложение на добутамин се отбелязва дозозависимо увеличение на сърдечния дебит поради повишаване на контрактилитета на миокарда, намаляване на преднатоварването и следнатоварването. Когато се предписва в средни дози, добутаминът има малък ефект върху кръвното налягане (вероятно периферната вазоконстрикция, дължаща се на блокадата на α-адренергичните рецептори, се изравнява чрез вазодилатация, медиирана от ефекта върху β2-адренергичните рецептори). Съдовото съпротивление в белодробната циркулация намалява по време на употребата на лекарството. Поради краткия полуживот, добутамин трябва да се прилага непрекъснато. Активността на добутамин може да намалее, ако пациентът приема β-блокери. В този случай е възможен латентен α-адренергичен ефект (стесняване на периферните съдове и повишаване на кръвното налягане). Напротив, с блокадата на α-адренергичните рецептори съществува възможност за по-голяма тежест на ефектите от стимулиране на β 1 и β 2 -адренергичните рецептори (тахикардия и периферна вазодилатация).
При продължителна продължителна терапия (повече от 72 часа) се развива пристрастяване към лекарството.
Показания
Показания за предписване на добутамин са остри (белодробен оток, кардиогенен шок) и тежка ХСН, сърдечна недостатъчност в острия стадий на инфаркт на миокарда или сърдечна операция и предозиране на β-блокери. Остър фармакологичен тест с добутамин се използва за диагностициране на коронарна артериална болест (оценете локалния контрактилитет на лявата камера с помощта на ехокардиография или радионуклидна вентрикулография).
Странични ефекти
Страничните ефекти на добутамин са нарушение на сърдечния ритъм и ангина пекторис.
Противопоказания
Добутаминът е противопоказан при свръхчувствителност към него.
Предпазни мерки
Необходимо е да се контролира съдържанието на калий в кръвната плазма. Имайте предвид несъвместимостта на добутамин с алкални разтвори.
Полуживотът на лекарството е 2-4 минути. Добутаминът се прилага интравенозно със скорост 2,5-20 μg/kg телесно тегло на минута (според показанията скоростта на приложение може да се увеличи до 40 μg/kg телесно тегло на минута). Стабилна концентрация на лекарството в кръвната плазма се отбелязва 10-15 минути след коригиране на дозата. Добутамин се използва под контрола на артериалното налягане, сърдечната честота и ЕКГ. По показания се извършва катетеризация на белодробната артерия с директно измерване на хемодинамичните параметри.
допамин
Допаминът е ендогенен катехоламин, който служи като прекурсор на норепинефрин. Допаминът действа индиректно чрез освобождаване на норепинефрин от нервните окончания. Фармакодинамичните ефекти на лекарството са свързани с поетапно активиране на D1- и D2-рецепторите за допамин (при доза по-малка от 2 μg / kg телесно тегло на минута) и β-адренергичните рецептори (при доза от 2-10 μg / kg телесно тегло на минута) и α-адренергични рецептори (при доза над 10 mcg / kg телесно тегло на минута). В резултат на стимулиране на допаминовите рецептори се увеличава не само бъбречният, но и мезентериалният и церебралният кръвен поток, докато OPSS намалява. При дози над 15 микрограма/kg телесно тегло на минута лекарството (при някои пациенти в доза от 5 mg/kg телесно тегло на минута) действа практически като норепинефрин. При продължително приложение на допамин, дори и при оптимална скорост, има постепенно натрупване на норадреналин, което неминуемо води до повишаване на сърдечната честота и периферното съдово съпротивление.
Показания
Допамин се предписва при артериална хипотония при кардиогенен и септичен шок, сърдечна недостатъчност (инфаркт
миокард след хирургични операции), както и при остра бъбречна недостатъчност.
Странични ефекти
Страничните ефекти на допамина са нарушение на сърдечния ритъм и ангина пекторис.
Противопоказания
Допаминът е противопоказан при феохромоцитом, камерни аритмии.
Предпазни мерки
Необходимо е да се контролира съдържанието на калий в кръвната плазма. Поради намаляването на периферното съдово съпротивление, което може да възникне при назначаването на допамин в ниски дози, употребата на лекарството при пациенти с обструкция на изходния тракт на лявата камера (аортна стеноза, хипертрофична кардиомиопатия) трябва да бъде ограничена. Рискът от развитие на животозастрашаващи аритмии зависи от дозата на лекарствата.
Фармакокинетика и режим на дозиране
Полуживотът на допамина е 2 минути. Въвеждането започва с доза от 0,5-1 mg / kg телесно тегло на минута и се увеличава до достигане на необходимото кръвно налягане. Дозата на лекарството се титрира в зависимост от кръвното налягане, сърдечната честота и диурезата. Ако целта на терапията е да се увеличи диурезата, тогава максималната доза на лекарството е 2-2,5 mg / kg телесно тегло на минута. По правило оптималните хемодинамични параметри се отбелязват при скорост на инфузия от 5 до 10 µg/kg телесно тегло на минута. По-високите дози от лекарството водят до намаляване на бъбречния кръвоток и периферна вазоконстрикция. При дози над 15 mcg/kg телесно тегло на минута допаминът действа почти като норепинефрин. При продължително приложение на допамин, дори при оптимална скорост, има постепенно натрупване на норепинефрин, което неизбежно води до увеличаване на сърдечната честота и общото периферно съдово съпротивление. На практика трябва да се стремим да използваме минималните активни дози допамин, като се има предвид, че най-голямото увеличение на бъбречния кръвен поток се получава при скорост на инфузия от 6-7 μg/kg телесно тегло на минута.
епинефрин
Епинефрин - α-, β 1 - и β 2 -адреномиметик. Показания
Положителните хронотропни и инотропни ефекти на лекарството не се използват в клиничната практика. Основната цел е
стойности на епинефрин - периферна вазоконстрикция. За тази цел лекарствата се използват при кардиопулмонална реанимация (сърдечен арест) за повишаване на тонуса на коронарните и церебралните съдове и по време на анафилактична реакция за повишаване на кръвното налягане и намаляване на отока на лигавиците. В ситуация на анафилаксия епинефринът е полезен при бронхоспазъм. Предозирането на β-блокери не се счита за индикация за назначаване на епинефрин, тъй като в този случай преобладава α-стимулиращият ефект, което води до рязко повишаване на кръвното налягане.
Странични ефекти
Страничните ефекти на епинефрин включват тахикардия, аритмии, главоболие, възбуда, болка в гърдите и белодробен оток.
Противопоказания
Епинефринът е противопоказан при бременност.
Фармакокинетика и режим на дозиране
Полуживотът на лекарството е 2 минути. Епинефринът се предписва подкожно, интрамускулно, интравенозно и ендотрахеално в доза от 0,5-1 mg. Ако е необходимо, лекарството се прилага многократно на всеки 3-5 минути под контрола на сърдечната честота, кръвното налягане и ЕКГ.
норепинефрин
Норепинефринът действа главно върху α- и β 1 -адренергичните рецептори и в по-малка степен - върху β 2 -адренергичните рецептори. Норепинефринът е активен вазоконстриктор с малък ефект върху сърдечния дебит. Тъй като лекарството стимулира главно α-адренергичните рецептори, употребата му може да намали мезентериалния и бъбречния кръвен поток, до остра бъбречна недостатъчност. При назначаването на норепинефрин има и възможност за намаляване на сърдечната честота поради стимулиране на каротидните барорецептори.
Показания
Тъй като лекарството причинява значителна вазоконстрикция, то се използва при септичен шок, а при кардиогенен шок норепинефрин се предписва за персистираща артериална хипотония на фона на въвеждането на други инотропни лекарства.
Странични ефекти
Страничните ефекти на норепинефрин са тахикардия, аритмии, главоболие, възбуда.
Противопоказания
Норепинефринът е противопоказан при бременност.
Фармакокинетика и режим на дозиране
Елиминационният полуживот на норепинефрин е 3 минути. Лекарството се предписва интравенозно в доза от 8-12 mcg / min. Инфузията на лекарства винаги трябва да се извършва в централните вени поради риск от развитие на некроза на повърхностни тъкани при продължително приложение.
14.3. ФОСФОДИЕСТЕРАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Тази група лекарства включва амринон*, милринон* и еноксимон* Лекарствата инхибират фосфодиестеразата, инхибират разрушаването на сАМР и повишават контрактилитета на миокарда. В допълнение, тези лекарства имат съдоразширяващ ефект и умерено понижават кръвното налягане. Поради комбинацията от положителни инотропни и вазодилататорни ефекти, този клас лекарства се наричат още инодилататори.
Индикация
Инхибиторите на фосфодиестеразата са показани при белодробен оток и декомпенсация на CHF. Смята се, че при сърдечна недостатъчност в условия на намалена чувствителност на β-адренергичните рецептори към ендогенни катехоламини и симпатикомиметици е по-добре да се предписват инхибитори на фосфодиестераза (при липса на артериална хипотония).
Противопоказания
Инхибиторите на фосфодиестеразата са противопоказани при аортна стеноза и хипертрофична кардиомиопатия с обструкция на изходящия тракт.
Фармакокинетика и режим на дозиране
Полуживотът на милринон е 3-5 часа.След болус приложение на лекарството в доза от 50 μg / kg телесно тегло, милринон се прилага интравенозно със скорост 0,375-0,75 μg / kg телесно тегло до до 48 ч. Лекарството се използва под контрола на артериалното налягане, сърдечната честота и ЕКГ. Поради факта, че назначаването на амринон често развива тромбоцитопения, това лекарство се използва много рядко. Клиничната ефикасност на еноксимон продължава да се изследва.
Странични ефекти
Страничните ефекти на фосфодиестеразните инхибитори са артериална хипотония и сърдечни аритмии.
14.4. ЛЕКАРСТВА, КОИТО ПОВИШАВАТ ЧУВСТВИТЕЛНОСТТА НА КОНТРАКТИВНИТЕ ПРОТЕИНИ КЪМ КАЛЦИЙ ("КАЛЦИЕВИ СЕНСИБИЛИЗАТОРИ")
Тази група лекарства включва левосимендан. Лекарството се свързва с тропонин С в присъствието на калциеви йони, стабилизирайки структурата на тропонин С и удължавайки времето на взаимодействие между актин и миозин. В резултат на това се образуват нови места за свързване на контрактилни протеини и се увеличава контрактилитетът на кардиомиоцитите. Важно е да се отбележи, че трансмембранният градиент на калциевите йони не се променя, така че рискът от аритмии не се увеличава. Връзката между левосимендан и тропонин С зависи от първоначалната вътреклетъчна концентрация на калциеви йони, така че ефектът на лекарството се проявява само при повишено съдържание на калциеви йони в клетката. В диастола настъпва повторно поемане на калций от саркоплазмения ретикулум, концентрацията на калциеви йони в цитоплазмата намалява, връзката между лекарството и тропонин С спира и процесът на релаксация на миокарда не се нарушава.
Във високи дози левосимендан може да инхибира фосфодиестераза. В допълнение, лекарството насърчава активирането на АТФ-зависимите калиеви канали в периферните съдове, което води до вазодилатация.
Левосимендан се прилага интравенозно. Показания за назначаването му са декомпенсация на CHF и сърдечна недостатъчност при инфаркт на миокарда.
Инотропните лекарства са група лекарства, които увеличават силата на съкращението на миокарда.
КЛАСИФИКАЦИЯ
Сърдечни гликозиди (вижте раздел "Сърдечни гликозиди").
Негликозидни инотропни лекарства.
✧ Стимуланти β 1-адренергични рецептори (добутамин, допамин).
✧
Инхибитори на фосфодиестераза (амринон℘ и милринон ℘; не са регистрирани в Руската федерация; разрешено само за кратки курсове с декомпенсация на кръвообращението).
✧
Калциеви сенсибилизатори (левосимендан).
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ
Стимулантиβ
1
- адренергични рецептори
Лекарствата от тази група, приложени интравенозно, засягат следните рецептори:
β1- адренорецептори (положително инотропно и хронотропно действие);
β2-адренергични рецептори (бронходилатация, разширяване на периферните съдове);
допаминови рецептори (увеличен бъбречен кръвоток и филтрация, дилатация на мезентериалните и коронарните артерии).
Положителният инотропен ефект винаги се комбинира с други клинични прояви, които могат да имат както положителен, така и отрицателен ефект върху клиничната картина на ОСН. Добутамин - селективенβ1- адреномиметик, но също има слаб ефект върхуβ 2 - и α 1- адренергични рецептори. С въвеждането на конвенционални дози се развива инотропен ефект, тъй катоβ1-преобладава стимулиращият ефект върху миокарда. Лекарство
не стимулира допаминовите рецептори, независимо от дозата, следователно, бъбречният кръвен поток се увеличава само поради увеличаване на ударния обем.
Инхибитори на фосфодиестераза.
Лекарствата от тази подгрупа, повишаващи контрактилитета на миокарда, също водят до намаляване на периферното съдово съпротивление, което ви позволява да повлияете както на преднатоварването, така и на следнатоварването при AHF.
калциеви сенсибилизатори.
Лекарството от тази група (левосимендан) повишава афинитета на Ca 2+
към тропонин С, който увеличава миокардната контракция. Има и съдоразширяващ ефект (намалява тонуса на вените и артериите). Левосимендан има активен метаболит с подобен механизъм на действие и полуживот от 80 часа, което предизвиква хемодинамичен ефект за 3 дни след еднократна доза от лекарството.
Клинично значение
Инхибиторите на фосфодиестеразата могат да увеличат смъртността.
При остра левокамерна недостатъчност, вторична след остър инфаркт на миокарда, приложението на левосимендан е придружено от намаляване на смъртността, постигнато през първите 2 седмици след началото на лечението, което продължава и в бъдеще (за 6 месеца наблюдение).
Левосимендан превъзхожда добутамина заnii ефекти върху кръвообращението при пациенти с тежка декомпенсация на CHF и нисък сърдечен дебит.
ПОКАЗАНИЯ
Остра сърдечна недостатъчност. Предназначението им не зависи от наличието на венозен застой или белодробен оток. Има няколко алгоритма за предписване на инотропни лекарства.
Шок поради предозиране на вазодилататори, кръвозагуба, дехидратация.
Инотропните лекарства трябва да се предписват строго индивидуално, необходимо е да се оценят показателите на централната хемодинамика, както и да се промени дозата на инотропните лекарства в съответствие с
с клиничната картина.
Дозиране
Добутамин.
Началната скорост на инфузия е 2-3 μg на 1 kg телесно тегло на минута. При въвеждането на добутамин в комбинация с вазодилататори е необходим контрол на налягането на заклинване на белодробната артерия. Ако пациентът е получил бета-адренергични блокери, тогава действието на добутамин ще се развие само след елиминирането на бета-адренергичен блокер.
Алгоритъм за употреба на инотропни лекарства (национални препоръки).
Алгоритъм за употреба на инотропни лекарства (American Heart Association).
Допамин.
Клиничните ефекти на допамина зависят от дозата.
При ниски дози (2 μg на 1 kg телесно тегло на минута или по-малко по отношение на чисто телесно тегло) лекарството стимулира D 1 - и D 2-рецептори, което е придружено от вазодилатация на мезентериума и бъбреците и ви позволява да увеличите GFR в случай на рефрактерност към действието на диуретиците.
В средни дози (2-5 mcg на 1 kg телесно тегло на минута) лекарството стимулираβ1-адренергични рецептори на миокарда с увеличаване на сърдечния дебит.
При високи дози (5-10 микрограма на kg телесно тегло на минута) допаминът се активираα 1-адренергични рецептори, което води до повишаване на периферното съдово съпротивление, налягане на пълнене на LV, тахикардия. По правило високи дози се предписват в спешни случаи за бързо повишаване на SBP.
Клинични характеристики:
тахикардията винаги е по-изразена с допамин в сравнение с добутамин;
изчисляването на дозата се извършва само върху постно, а не върху общото телесно тегло;
персистираща тахикардия и / или аритмия, възникнали при въвеждането на "бъбречна доза", показват, че скоростта на приложение на лекарството е твърде висока.
Левосимендан.
Въвеждането на лекарството започва с натоварваща доза (12–24 μg на 1 kg телесно тегло за 10 минути), след което преминават към продължителна инфузия (0,05–0,1 μg на 1 kg телесно тегло). Увеличаването на ударния обем, намаляването на налягането на заклинване на белодробната артерия са зависими от дозата. В някои случаи е възможноувеличаване на дозата на лекарството до 0,2 μg на 1 kg телесно тегло. Лекарството е ефективно само при липса на хиповолемия. Левосимендан е съвместим сβ
-блокери и не води до увеличаване на броя на ритъмните нарушения.
Характеристики на предписване на инотропни лекарства при пациенти с декомпенсирана хронична сърдечна недостатъчност
Поради изразения неблагоприятен ефект върху прогнозата, негликозидните инотропни лекарства могат да се предписват само под формата на кратки курсове (до 10-14 дни) с клинична картина на персистираща артериална хипотония при пациенти с тежка декомпенсация на CHF и рефлекс. бъбрек.
СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ
тахикардия.
Суправентрикуларни и камерни аритмии.
Последващо увеличаване на дисфункцията на лявата камера (поради повишена консумация на енергия за осигуряване на нарастваща работа на миокарда).
Гадене и повръщане (допамин във високи дози).