Митове и реалност на клиничните изпитвания на лекарства. Клинични изпитвания Клинични изпитвания на лекарства
По инициатива на лейди Мери Монтагю беше проведен експеримент за заразяване на шестима затворници от лондонския затвор Нюгейт с материал, получен от пациенти с лека форма на едра шарка. Едрата шарка отнема до половин милион живота в Европа всяка година, оставяйки оцелелите с обезобразяващи белези, слепота, глухота и парализа. Онези, които се възстановиха от едра шарка, придобиха резистентност към инфекция. Благодарение на това наблюдение в Азия, Африка и някои страни от континентална Европа се използва така наречената инокулация, т.е. заразяване с материал от болни хора, прекарали лека форма на едра шарка, за да се развие имунитет срещу едра шарка. Повечето от инокулираните са развили леки симптоми на едра шарка, а 2-4% са развили тежки, вероятно фатални симптоми. Следователно безопасността на метода поражда опасения и именно безопасността на ваксинацията трябваше да бъде потвърдена от експеримента в лондонски затвор.
И така, на шестима затворници беше предложено освобождаване в замяна на съгласието им да участват в експеримента и на сутринта на 29 август 1721 г. в присъствието на 25 лекари и пресата те бяха ваксинирани. Петима от тях развиха леки симптоми на едра шарка, които, както се очакваше, преминаха в рамките на няколко дни. Един затворник не е развил симптоми, защото е бил болен от едра шарка година по-рано и вече е имунитет срещу нея. Вероятно той умишлено е скрил това, като се е съгласил на експеримент, който му е обещал безопасно освобождаване. Въпреки това, всички ваксинирани затворници са освободени на 6 септември с кралски указ. Експериментът обаче продължи, тъй като беше необходимо да се докаже ефективността на метода. За тази цел инокулираните експериментални участници бяха подложени на близък контакт с пациенти с едра шарка в продължение на 6 седмици. Те не се заразяват с едра шарка и поради това методът се счита за ефективен и става широко разпространен през следващите 75 години в Англия и Америка.
Между другото, именно този метод е използвала руската императрица Екатерина Втора, ваксинирайки себе си и сина си Павел през 1768 г.
Според съвременните стандарти всички тези доказателства за ефективността и безопасността на метода не биха се считали за достатъчни и убедителни, освен това въвеждането на ваксинация не доведе до намаляване на заболеваемостта, тъй като ваксинираните хора станаха инфекциозни и допринесоха за разпространението на едра шарка и то не винаги в лека форма. Самата процедура на ваксинация, модифицирана от английски лекари, беше болезнено изпитание. Представете си 7-8 годишни деца, на които са им пускали кръв до пълно избледняване кожата, след това в продължение на 6 седмици й давали слабително и я хранели със зеленчуков бульон и едва след тази „подготовка“ материалът от едра шарка бил въведен през разрез на ръката й. След това децата развиват симптоми на едра шарка, някои тежки. Едно от тези 8-годишни момчета, които бяха ваксинирани, беше Едуард Дженър, който посвети целия си следващ живот на изучаването и въвеждането на имунизация срещу едра шарка, използвайки материал, получен от крави. Всъщност той не е направил откритие, тъй като този метод е бил известен сред хората и е бил използван от селските жители. Въпреки това, благодарение на клиничните експерименти и публикациите на техните резултати, той постигна широкото му прилагане, което доведе до почти пълното изчезване на едра шарка в европейските страни.
Сега в света има огромен брой лекарства за почти всички съществуващи заболявания. Създаването на ново лекарство е не само дълъг процес, но и скъп. След като е създадено лекарство, е необходимо да се тества как действа върху човешкото тяло и колко ефективно ще бъде. За тази цел се провеждат клинични изследвания, за които ще говорим в нашата статия.
Концепция за клинични изпитвания
Всякакви изследвания лекарстваса просто необходими като един от етапите в разработването на ново лекарство или за разширяване на показанията за употреба на съществуващо. Първо, след получаване на лекарството, всички изследвания се извършват върху микробиологичен материал и животни. Този етап се нарича още предклинично изследване. Те се провеждат, за да се получат доказателства за ефективността на лекарствата.
Но животните са различни от хората, така че начинът, по който опитните мишки реагират на лекарството, изобщо не означава, че хората ще получат същата реакция.
Ако дефинираме какво е клинично изследване, можем да кажем, че това е система от използване на различни методи за определяне на безопасността и ефективността на дадено лекарство за хората. По време на изследването на лекарството се изясняват всички нюанси:
- Фармакологични ефекти върху тялото.
- Скорост на засмукване.
- Бионаличност на лекарството.
- Карентен срок.
- Характеристики на метаболизма.
- Взаимодействие с други лекарства.
- Безопасност за хората.
- Проява на странични ефекти.
Лабораторните изследвания започват по решение на възложителя или клиента, който ще отговаря не само за организацията, но и за контрола и финансирането на тази процедура. Най-често това лице е фармацевтичната компания, разработила лекарството.
Всички резултати от клиничните изпитвания и техният напредък трябва да бъдат описани подробно в протокола.
Статистика на изследванията
Изучаване лекарстваизвършвани по целия свят, това е задължителен етап преди регистрацията на лекарството и масовото му освобождаване за медицинска употреба. Тези лекарства, които не са преминали изследването, не могат да бъдат регистрирани и пуснати на лекарствения пазар.
Според една от американските асоциации на производителите на лекарства, от 10 хиляди изследвани лекарства само 250 достигат етапа на предклинични изследвания; в резултат на това клиничните изследвания ще бъдат проведени само на около 5 лекарства и 1 ще достигне масово производство и регистрация . Това е статистиката.
Цели на лабораторните изследвания
Провеждането на изследване на всяко лекарство има няколко цели:
- Определете колко безопасно е това лекарство за хората. Как тялото ще го понесе. За целта се намират доброволци, които се съгласяват да участват в изследването.
- По време на изследването се избират оптимални дози и схеми на лечение за постигане на максимален ефект.
- Да се установи степента на безопасност на лекарството и неговата ефективност при пациенти с определена диагноза.
- Изследване на нежелани странични ефекти.
- Помислете за разширяване на употребата на лекарството.
Доста често клиничните изпитвания се провеждат едновременно на две или дори три лекарства, за да може да се сравни тяхната ефективност и безопасност.
Класификация на изследванията
Такъв въпрос като класификацията на изследванията на лекарства може да се подходи от различни ъгли. В зависимост от фактора видовете изследвания могат да бъдат различни. Ето някои методи за класификация:
- Според степента на намеса в тактиката за управление на пациента.
- Изследванията могат да се различават по своите цели.
Освен това има и видове лабораторни изследвания. Нека разгледаме този въпрос по-подробно.
Видове интервенционни изследвания при лечение на пациенти
Ако разгледаме класификацията от гледна точка на намесата в стандартното лечение, тогава проучванията се разделят на:
- Наблюдателен. По време на такова изследване не се извършва намеса, събира се информация и се наблюдава естествения ход на всички процеси.
- Неинтервенционално или неинтервенционално изследване. В този случай лекарството се предписва според обичайната схема. Протоколът от изследването не решава предварително въпроса за назначаването на пациент на някаква тактика на лечение. Предписването на лекарството е ясно разграничено от включването на пациента в изследването. Пациентът не се подлага на никакви диагностични процедури, данните се анализират с епидемиологични методи.
- Интервенционно проучване. Провежда се, когато е необходимо да се изследват все още нерегистрирани лекарства или да се открият нови насоки в употребата на известни лекарства.
Критерий за класификация – цел на изследването
В зависимост от целта общите клинични изпитвания могат да бъдат:
- Превантивна. Провежда се с цел намиране най-добрите начиниза предотвратяване на заболявания при човек, от които преди това не е страдал, или за предотвратяване на рецидив. Обикновено така се изследват ваксините и витаминните препарати.
- Скрининговите изследвания ни позволяват да намерим най-добрия метод за откриване на заболявания.
- Извършват се диагностични тестове, за да се открие повече ефективни начинии методи за диагностициране на заболяването.
- Терапевтичните изследвания дават възможност за изследване на ефективността и безопасността на лекарствата и методите на лечение.
- Изследванията на качеството на живот се провеждат, за да се разбере как може да се подобри качеството на живот на пациенти с определени заболявания.
- Програмите за разширен достъп включват използването на експериментално лекарство при пациенти с животозастрашаващи заболявания. Обикновено такива лекарства не могат да бъдат включени в лабораторни тестове.
Видове изследвания
Освен видовете изследвания, има и видове, с които трябва да се запознаете:
- Провежда се пилотно проучване за събиране на необходимите данни за следващите етапи на изследване на лекарството.
- Рандомизирането включва разпределяне на пациенти на случаен принцип в групи, те имат възможност да получат както изследваното лекарство, така и контролното лекарство.
- Контролирано проучване на лекарства изследва лекарство, чиято ефективност и безопасност все още не са напълно известни. Сравнява се с вече добре проучено и познато лекарство.
- Неконтролираното проучване не предполага контролна група от пациенти.
- Провежда се паралелно проучване в няколко групи пациенти, които получават изследваното лекарство.
- При кръстосани проучвания всеки пациент получава и двете лекарства, които се сравняват.
- Ако проучването е отворено, тогава всички участници знаят лекарството, което пациентът приема.
- Сляпо или маскирано проучване включва две страни, които не знаят за груповото разпределение на пациентите.
- Провежда се проспективно проучване с пациенти, на които е определено да получат или да не получат изследваното лекарство, преди да настъпи резултатът.
- При ретроспекция се вземат предвид резултатите от вече проведени проучвания.
- Възможно е да участват един или повече центрове за клинични изследвания, в зависимост от това кой има едноцентрови или многоцентрови проучвания.
- В паралелно проучване се сравняват резултатите от няколко групи субекти, сред които един е контролен, а двама или повече други получават изследваното лекарство.
- Казусът включва сравняване на пациенти с конкретно заболяване с тези, които не го правят, за да се определи връзката между резултата и предишното излагане на определени фактори.
Етапи на изследване
След производството на лекарството, то трябва да премине всички изследвания и те започват с предклинични. Проведени върху животни, те помагат на фармацевтичната компания да разбере дали лекарството си струва да се проучи допълнително.
Едно лекарство ще бъде тествано върху хора само след като е доказано, че може да се използва за лечение на определено състояние и не е опасно.
Процесът на разработване на всяко лекарство се състои от 4 фази, всяка от които представлява отделно изследване. След три успешни етапилекарството получава удостоверение за регистрация, а четвъртото вече е следрегистрационно изследване.
Първа фаза
Клиничните изследвания на лекарството на първия етап са ограничени до набиране на доброволци от 20 до 100 души. Ако се изследва лекарство, което е твърде токсично, например за лечение на онкология, тогава се избират пациенти, страдащи от това заболяване.
Най-често първата фаза на изследването се провежда в специални институции, където има компетентен и обучен персонал. На този етап трябва да разберете:
- Как се понася лекарството от хората?
- Фармакологични свойства.
- Периодът на абсорбция и екскреция от тялото.
- Предварително оценете безопасността на употребата му.
В първата фаза кандидатствайте Различни видовеизследване:
- Използването на единични увеличаващи се дози от лекарството. На първата група субекти се дава определена доза от лекарството; ако се понася добре, тогава дозата се увеличава за следващата група. Това се прави, докато се достигнат предвидените нива на безопасност или докато започнат да се появяват. странични ефекти.
- Проучвания с повтарящи се нарастващи дози. Група доброволци получава многократно малка доза от лекарството, след всяка доза се правят тестове и се оценява поведението на лекарството в организма. В следващата група многократно се прилага повишена доза и така до определено ниво.
Втора фаза на изследване
След като безопасността на лекарството е била предварително оценена, клинични методиизследването преминава към следващия етап. За целта вече е набрана група от 50-100 души.
Основната цел на този етап от изследването на лекарството е да се определи необходимата дозировка и режим на лечение. Количеството лекарство, дадено на пациентите в тази фаза, е малко по-ниско от най-високите дози, които пациентите са получили в първата фаза.
На този етап трябва да има контролна група. Ефективността на лекарството се сравнява или с плацебо, или с друго лекарство, което е доказало своята ефективност. висока ефективностпри лечение на това заболяване.
Фаза 3 изследвания
След първите две фази лекарствата продължават да се изследват в третата фаза. Участва голяма група от хора до 3000 души. Целта на този етап е да се потвърди ефективността и безопасността на лекарството.
Също така на този етап се изследва зависимостта на резултата от дозировката на лекарството.
След като лекарството потвърди своята безопасност и ефективност на този етап, се изготвя регистрационно досие. Той съдържа информация за резултатите от изследването, състава на лекарството, срока на годност и условията на съхранение.
Фаза 4
Този етап вече се нарича следрегистрационно изследване. Основната задача на фазата е да събере максимална информация за резултатите продължителна употребалекарство голяма сумаот хора.
Проучва се и въпросът как лекарствата взаимодействат с други лекарства, каква е най-оптималната продължителност на терапията и как лекарството влияе на пациенти от различни възрасти.
Протокол от изследването
Всеки протокол за изследване трябва да съдържа следната информация:
- Целта на изучаването на лекарството.
- Задачите, които изследователите си поставят.
- Уча дизайн.
- Методи на изследване.
- Статистически въпроси.
- Организация на самото изследване.
Разработването на протокола започва преди да започнат всички изследвания. Понякога тази процедура може да отнеме няколко години.
След приключване на проучването протоколът е документът, спрямо който одиторите и инспекторите могат да го проверят.
IN напоследъксе използват все повече различни методиклинични лабораторни изследвания. Това се дължи на факта, че принципите на медицина, основана на доказателства. Един от тях е вземането на решения за терапия на пациента въз основа на доказани научни данни, а те е невъзможно да бъдат получени без цялостно проучване.
Много негативно? В крайна сметка някои лекарства наистина помагат. недостатък народни средствае, че ефективността на повечето от тях не е стриктно тествана научни методи, така че винаги има висок риск от грешка. Но има и ефект" плацебо" - самохипноза, когато пациентът се убеждава, че лекарството наистина помага, въпреки че може да е обикновена чешмяна вода.
Миналия път ви разказах какви са клиничните изпитвания на лекарства, а днес ще се съсредоточа върху техниката на провеждането им и оценката на резултатите.
Какво е GCP протокол
По отношение на производството на лекарства има междунар GMP стандарт(good manufacturing practice - добра производствена практика), и за клинични изпитванияе създадена медицина GCP стандарт(добра клинична практика - добра клинична практика).
Всеки пациент, участващ в изпитването, трябва да даде писмено съгласие за лечение с евентуално използване на плацебо. Плаща ли му се? Обикновено не. Пациентът просто получава безплатно лечение. Изследователският протокол за ново лекарство трябва да бъде одобрен Комитет по етикавсяко лечебно заведение, в което се извършват изследванията. Защо е необходимо това? Тук има тънка линия. Лекарят няма право да използва плацебо при тежко болни пациенти, ако това може да завърши трагично (например в случай на апендицитлекарят е длъжен да предпише операция на пациента, въпреки че няма сравнителни клинични проучвания за ползите от такива операции, а само наблюденията на хирурзите, че без операция пациентите умират). Ако се развият сериозни усложнения, приемът на плацебо трябва да се прекрати незабавно. Ако пациентът спре да приема предписаното лекарство по всяко време, той ще отпадне от изследването.
За всеки пациент се попълва справка под формата на отделна карта. CRF(бланка за справка), включваща оригинала и 2 копия, едното от които остава в лечебното заведение и се съхранява 15 години.
Всеки изследовател трябва да осигури подробна информацияза себе си и е длъжен незабавно да информира фирмата-клиент за установени сериозни странични ефекти. Някои проучвания са били спря рано, когато изследователите са получили убедителни доказателства за неблагоприятни резултати от лечението (например значително увеличение на смъртността в експерименталната група). Но също така се случва клиничните изпитвания да бъдат спрени преждевременно, ако се установи огромна полза за ново лекарство или лечение.
Крайни точки
За да оцените резултатите от дадено изследване, трябва да изберете определени параметри, които ще бъдат оценени. Параметрите са сортирани в низходящ ред по важност (първични, вторични и третични крайни точки).
Първичен („твърд“)крайните точки са параметри, свързани с живота на пациентите и развитието на животозастрашаващи усложнения. Оценява се тялото като цяло. Примери:
- обща смъртност,
- честота на фатален миокарден инфаркт, инсулт, камерно мъждене и др.
Вторичните и третичните точки се наричат също „ мека" И " сурогат».
Вторикрайните точки отразяват състоянието на една или две системи на тялото:
- подобрено качество на живот поради облекчаване на симптомите на заболяването (например намалена честота на стенокардни пристъпи),
- честота на нефатален (нефатален) миокарден инфаркт,
- намаляване на честотата на несмъртоносни заболявания (например пароксизъм на предсърдно мъждене).
Третиченкрайните точки отразяват промените в отделните параметри, като нива на холестерол или кръвно налягане.
Когато оценявате ново лекарство, първото съображение винаги трябва да бъде: "твърдо" (основно)крайни точки. Оценяването само на „меки“ точки може да доведе до сериозни грешки. Вероятно затова точките се наричат сурогатни? Примери:
- сърдечни гликозидипри хронична сърдечна недостатъчност те повишават силата на миокардните контракции (третична точка), намаляват честотата на хоспитализациите и подобряват качеството на живот (вторични точки), но не водят до намаляване на общата смъртност (първична точка) поради повишената честота на фатални аритмии (също основна точка);
- за СПИННякои лекарства, които увеличават Т-хелперните клетки (третична крайна точка), не намаляват смъртността (първична крайна точка). За информация: Т-хелперите са вид лимфоцити, които са засегнати от ХИВ.
Мега изследвания
Колкото повече качествени изследваниятолкова по-надеждни са резултатите.
Мега изследвания(от мега- огромно) - това са проучвания на нови лекарства върху повече от 10 хиляди пациенти. При малки групи пациенти резултатите не са толкова надеждни, тъй като при малки групи:
- трудно е да се разграничи положителният резултат от лечението от спонтанните ремисии на заболяването,
- трудно се постига хомогенност на групите,
- трудно е да се идентифицират малки положителни промени в лечението и по-нататъшната прогноза,
- Редките нежелани реакции са трудни за откриване.
Понякога статистически надеждните данни от мега-проучване за ползите от ново лекарство се дължат на наличието сред голям брой пациенти на малка група пациенти, които са силно чувствителни към лечението. За други новото лекарство не носи голяма полза. Такива пациенти, които са силно чувствителни към лечението, трябва да бъдат идентифицирани - защото максимална ползановото лекарство само ще ги донесе.
Схема на разнороден изследователски модел
Мета-анализ
Мета-анализ(Гръцки мета- чрез) - комбиниране на резултатите от няколко контролирани изследвания по една тема. Тъй като броят на анализираните тестове се увеличава, нови положителни и негативни ефектилечения, които не са очевидни в отделни проучвания. Мета-анализите (мета-ревюта) са далеч най-важните и ценни, защото изследователите анализират качеството на много клинични проучвания по дадена тема, някои от тях различни причините се отхвърлят, а от останалите се правят изводи.
Както вече трябва да знаете, когато четете резултатите от всяко проучване, важно е първо да оцените първичните крайни точки. Например, два мета-анализа откриха положителен антиаритмичен ефект лидокаинпри инфаркт на миокарда и един мета-анализ е отрицателен. На какво да вярваме? Препоръчайте лидокаин на всички при инфаркт на миокарда? Е, не, защото първите два мета-анализа бяха фокусирани върху ефекта на лидокаина върху аритмиите (т.е. оценка на вторичните крайни точки), а третият беше върху ефекта на лидокаина върху преживяемостта от инфаркт на миокарда (първичната крайна точка). Така лидокаинът успешно потиска аритмиите, но в същото време увеличава смъртността на пациентите.
Недостатъци на мета-анализите
Мета-анализите не са заместител на мега-проучванията и в някои случаи може дори да им противоречат. Мета-анализите могат да бъдат неубедителенв следните случаи:
- ако мета-анализът дава обобщено заключение, въпреки че проучванията включват хетерогенни групи пациенти. Или лечението е започнало през различни терминии различни дози лекарства;
- ако ефективността на лечението се сравнява в някои групи с плацебо, а в други - с известно ефективно лекарствосравнения, но заключението се прави като общо. Или естеството на съпътстващата терапия не се взема предвид;
- в случаите на рандомизация с лошо качество (разделянето на групи не е извършено достатъчно произволно).
Резултатите от мета-анализите помагат на лекаря да избере лечение, но те не могат да бъдат универсални (за всички случаи) и не могат да заменят клиничния опит на лекаря.
Нива на доказателства
За да разберете колко можете да се доверите на препоръките, те са измислени градации(A, B, C) и нива на доказателства(1, 2, 3, 4, 5). Щях да дам тази класификация тук, но при по-внимателно разглеждане установих, че всички класификации, които имах, се различават в малки детайли, тъй като бяха приети от различни организации. Поради тази причина ще дам само един пример:
Това е пример за класификация на нивата на доказателства и градации на препоръките
По ред намаляваща надеждност различни видовеПроучванията са подредени в следния ред (източник: Шведски съвет за методология за оценка на здравето):
- рандомизиран контролирано изпитване(т.е. наличието на експериментална и контролна група с рандомизация),
- нерандомизирано контролирано проучване с едновременен контрол,
- нерандомизирано контролирано изпитване с исторически контрол,
- проучване случай-контрола,
- кръстосано контролирано проучване, кръстосано проучване,
- резултати от наблюдение (отворено нерандомизирано проучване без група),
- описание на отделни случаи.
Как да анализираме резултатите от изследването
Всички резултати, получени в клинично проучване, се обработват с помощта на методи на математическата статистика. Формулите и принципите на изчисленията са доста сложни, практикуващият лекар не трябва да ги знае точно, но в медицинския университет към Медицинския факултет те се запознават с тях в два часа по физика през 1-ва година и се използват в социалната хигиена ( здравни организации) през 6-та година. Организаторите на клинични изпитвания извършват всички изчисления независимо, като използват статистически софтуерни пакети.
1) Статистическа надеждност. В медицината се разглежда всяко количество статистически надеждни, ако е определено с вероятност от 95% или повече. Това ви позволява да изключите случайни ефекти върху крайния резултат.
Ако вероятността е по-малка от 95%, тогава е необходимо да се увеличи броят на анализираните случаи. Ако увеличаването на извадката не помогне, тогава трябва да признаем, че надежден резултат в в такъв случайтрудно постижимо.
2) Вероятност за грешка. Параметър, обозначен с латинска буква стр(p-стойност).
стр- вероятността от грешка при получаване на надежден резултат. Изчислява се в части от едно. За да преобразувате в процент, умножете по 100. Три често използвани стойности обикновено се цитират в докладите от клинични изпитвания: стр:
- p > 0,05 - НЕ е статично значим (т.е. вероятността за грешка е по-голяма от 5%),
- стр< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
- стр< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).
Вече сте в състояние да разберете повечето от констатациите в публикации в научни медицински списания. практика:
Проведено е многоцентрово, рандомизирано, проспективно, отворено проучване със сляпа оценка на крайната точка. ... Значително понижение на индекса на инсулинова чувствителност се получава след 16 седмици лечение в сравнение с първоначалните стойности както в групата на моксонидин (p = 0,02), така и в групата на метформин (p = 0,03). Няма значими разлики по този показател между изследваните групи (р = 0,92).
В самото начало фармацевтичната производствена компания разработва химичната и молекулната формула на лекарството, а също така определя формата на неговото освобождаване (таблетки, инжекционен разтвор, суспензия и др.).
След като лекарството бъде създадено, фармацевтичната компания трябва да изпълни предклинични изследвания на лекарството. Предклиничните изследвания включват различни биологични, микробиологични, фармакологични, химични, физични и токсикологични изследваниявърху изолирани човешки тъкани ( инвитро- „ин витро“) или върху лабораторни животни ( in vivo). Основната цел на предклиничните изследванияе да се получат данни и доказателства за ефективността и безопасността на изследваното лекарство. Въпреки това, с помощта на предклинични изследвания е невъзможно да се разбере как лекарството ще действа в човешкото тяло, тъй като тялото на лабораторните животни е много различно от това на хората. Ето защо, след провеждане на предклинично изследване на лекарството, е необходимо да се тества ефектът му върху хора - това ще се случи на поне 3 етапа. Лекарството ще премине към всяка следваща фаза само ако се покаже добри резултатина сегашния.
Фаза I
Целта на фаза 1 на клиничните изпитвания е да се определи поносимостта, предварителната оценка на безопасността и да се определят фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри на изследваното лекарство.
Клиничните изпитвания от фаза 1 включват сравнително малък брой доброволци, обикновено по-малко от 100 души. В проучванията на противоракови лекарства се набират доброволци с подходящи онкологични заболявания. Клинични изследванияна първата фаза се извършват в специализирани институции, където има необходимо оборудване, например, реанимация. Проучванията от фаза I могат да бъдат рандомизирани и заслепени.
Клиничните проучвания във фаза 1 изследват абсорбцията на лекарството, токсичността, разпределението, метаболизма и екскрецията в тялото, както и предпочитаната форма на дозиране и безопасно ниво на дозиране. Продължителността на фаза 1 на клиничните изпитвания е от няколко седмици до 1 година.
Фаза I е разделена на две групи:
- Клинични изследвания на еднократни нарастващи дози(Изследвания с единична възходяща доза, SAD). В тази част на проучването малък брой пациенти получават една доза от изследваното лекарство по време на целия период на проследяване. Ако по време на наблюдението не бъдат открити нежелани реакции и получените данни съответстват на очакваното ниво на безопасност, тогава дозата на изследваното лекарство се увеличава. Следващата група участници получава повишена доза от лекарството. Приемът на лекарството с нарастващи дози продължава до появата на странични ефекти. Този момент се нарича достигане на максимално допустимата доза.
- Клинични изследвания на многобройни нарастващи дози(Изследвания с множество нарастващи дози, MAD). Тази група от проучвания във фаза 1 тества за по-добро разбиране на фармакокинетиката и фармакодинамиката на ново лекарство, когато се прилага многократно. По време на изследването пациентите получават многократно ниска доза от лекарството. След всяко приложение се събират кръв и други телесни течности, за да се оцени поведението на лекарството след влизане в човешкото тяло.
Само 16 от 100-те лекарства, които влизат във фаза 1, ще получат одобрение от FDA и ще бъдат пуснати на пазара.
Фаза II
След като лекарите са проучили фармакокинетиката, фармакодинамиката и предварителната безопасност на изследваното лекарство във Фаза I проучвания, компанията спонсор започва следващата фаза. Фаза 2 клинични изпитвания се провеждат върху популация от пациенти, избрани съгласно строги критерии, наброяващи приблизително 100 до 1000 души.
Основната цел на клиничните изпитвания на втората фаза е да се намери оптималното ниво на дозиране, както и да се избере режим на дозиране на лекарството за следващата, трета фаза. Дозите от лекарството, които пациентите получават на на този етап, обикновено по-ниски от най-високите дози, приемани от участниците във фаза 1.
Във фаза II на клиничните изпитвания трябва да има контролна група от пациенти, която по състав и брой не се различава от групата, получаваща изследваното лекарство. Пациентите в двете групи трябва да бъдат сравними по отношение на пол, възраст и предишно лечение. В този случай ефективността и поносимостта на изследваното лекарство се сравнява или с плацебо, или с друго активно лекарство, което е стандартът в лечението на заболяването, за което е избрана основната група субекти.
Фаза II е разделена на фаза IIA и фаза IIB.
Фаза IIAса клинични проучвания, предназначени да определят нивото на безопасност на лекарството при избрани групи пациенти със специфично заболяване. Целите на клиничното изпитване фаза IIA включват определяне на чувствителността на пациентите към различни дози от лекарството в зависимост от честотата на приложение.
Фаза IIBса регулирани клинични изпитвания, чиято основна цел е да се определи оптималното ниво на дозиране на лекарството за фаза III проучвания.
В редки случаи клиничните изпитвания фаза I и фаза II се комбинират, за да тестват едновременно както ефективността на лекарството, така и неговата безопасност.
Фаза III
Фаза 3 клинични изпитвания, обикновено се отнасят до рандомизирани контролирани многоцентрови проучвания, включващи голяма група пациенти - от 1000 души или повече.
Фаза 3 на клиничните изпитвания е предназначена да потвърди предварително оценената безопасност и ефективност на тестваното лекарство и да го сравни със стандартната терапия за конкретно раково заболяване.
Също на този етап ефективността се проучва терапевтичен ефектизследваното лекарство в зависимост от дозата му.
В случаите, когато третата фаза на клиничното изпитване е приключила и положителен ефектлечението продължи, пациентите продължават да приемат това лекарство, докато трае тяхната ремисия.
Също така могат да се проведат фаза 3 клинични изпитвания, ако спонсориращата фармацевтична компания желае да разшири показанията за употреба на което и да е лекарство. Тези видове изследвания понякога се класифицират като фаза IIIB.
След като фармацевтичната компания потвърди ефективността и безопасността на новото лекарство във фаза III проучвания, се оформя регистрационното досие на лекарството, който описва методологията и резултатите от предклиничните проучвания и трите фази на клиничните изпитвания на лекарството. Описани са и характеристиките на производството на лекарството, неговия състав и срок на годност. След регистрацията регистрационното досие се изпраща на оторизирания здравен орган, който регистрира нови лекарства
- Ново лекарство по-ефикасноотколкото известни лекарства с подобно действие;
- Ново лекарство има по-добра поносимоств сравнение с вече известни лекарства;
- Ново лекарство ефективен при неуспешно лечение с регистрирани лекарства;
- Ново лекарство има синергичен ефект върху комбинирана терапия без повишаване на токсичността;
- Ново лекарство икономически по-изгодноот вече познатите лекарства;
- Ново лекарство по-лесен за използванеотколкото вече регистрирани лекарства;
- Ново лекарство има по-удобна дозирана формаотколкото лекарствата, които вече са на пазара.
Фаза IV
Фаза 4 клинични изпитвания също се наричат следрегистрационни проучвания. Те се извършват след регистрация на лекарството и са по същество постмаркетингов, тяхната осъществимост се състои в получаване на информация за оптимизиране на употребата на лекарството. Изискването за тези изследвания може да идва както от здравните регулаторни органи, така и от спонсориращата фармацевтична компания.
Целта на фаза IV е да събере Допълнителна информацияспоред параметри като: продължителност на лечението, взаимодействие на ново лекарство с други лекарства или хранителни продукти, анализ на употребата на различни възрастови групи, икономически показатели, дългосрочни резултати от лечението, както и събиране на допълнителни данни за безопасността и ефективността на лекарството при използване на голяма популация за дълъг период от време.
Ако по време на фаза 4 клинични изпитвания се открият редки, но опасни нежелани реакции, лекарството може да бъде изтеглено от пазара и употребата му може да бъде ограничена.
Понятие и видове биомедицински изследвания
Изследванията върху хора са разделени на два вида:
1)медицински и биологични изследвания (неклинични)
2) клинични изследвания.
Медицинските и биологичните изследвания изучават реакцията, промените в състоянието на тялото здрави хорапри излагане на определени външни фактори. Такива изследвания допълват и подобряват научните данни, но за лечение на заболявания пряка връзкаНямам.
Клиничните изследвания се провеждат в процеса на лечение на заболявания. Тези изследвания следват ясни правила, които изключват фактори, които изкривяват резултатите. За да се определи ефективността на медицинската намеса, е необходима експериментална и контролна група, броят на субектите във всяка група трябва да бъде най-малко 100, за да се идентифицират ясни аналогии, групите трябва да бъдат приблизително еднакви по възраст, пол и тежест на болестта. Всяко изследване е етично, когато е смислено и добре организирано.
Нормално развитиемедицината е невъзможна без постоянно протичащи клинични изпитвания и биомедицински експерименти върху хора.
В същото време, независимо колко висока е стойността на обективното знание, във всички случаи то трябва да бъде съизмеримо с не по-малко, а често и по-значими социални ценности, които могат да бъдат формулирани под формата на принципи:
уважение към човека като индивид;
милосърдие и милосърдие;
справедливост;
солидарност.
Основните етични принципи за провеждане на медицински изследвания са следните:
1. Уважението към човек като индивид идва от признаването и зачитането на самодостатъчното значение на неговата свободна воля, правото и възможността да играе решаваща роля при вземането на решения, засягащи неговото телесно и (или) социално благополучие.
2 Справедливостта предполага фундаментално равенство на възможностите за хората по отношение на: а) достъпност медицински грижии разпределени медицински услуги; б) вероятността от споделяне на тежестта на риска за здравето и живота, страданието и отговорността.
3. . Само такива изследвания върху хора могат да бъдат морално оправдани, ако по своята идеология, методология и методика отговарят на стандартите на съвременната медицинска наука.
4 Клинични изпитвания и медико-биологични експерименти върху хора могат да се извършват само от екип от специалисти, ръководени от лекар, съответстващ на характера на квалификационното изследване.
Правилник за регулиране на биомедицинските изследвания.
1) Тестовете и експериментите започват при пълно и достъпно информиране на пациента и получаване на неговото изрично съгласие, изразено в писмена форма.
2) Изследователят трябва да гарантира правото на пациента да откаже да продължи изследването на всеки етап и по каквато и да е причина. Субектът може да чувства не само физическа болка, но и емоционален дискомфорт, страх, предразсъдъци. Ако тестът е вреден или животозастрашаващ за пациента, той трябва да бъде спрян незабавно.
3) Ако пациентът не е в състояние да даде информирано съгласие за участие в изследването, то може да бъде получено в писмен вид от родител, настойник или друго правно отговорно лице.
Биомедицински изследвания върху хора могат да се извършват от лекари в следните случаи:
1) ако служат за подобряване на здравето на пациентите, участващи в експеримента;
2) ако имат значителен принос за медицинска наукаи практика;
3) ако резултатите от предишни изследвания и данни научна литературане показват риск от усложнения.
Необходими са експерименти с животни:
1) в случаите, когато се изследват животински популации;
2) в случаите, когато според условията на експеримента е необходимо да се изследва реакцията на целия организъм, взаимното влияние на органите и системите, последователността на повреда (или заздравяване) на различни органи и системи;
3) при провеждане на окончателни експерименти за обработка на нови хирургични техники;
4) когато е необходимо да се изследват индивидуални резултати от облъчване;
5) когато органите и системите на животното не могат да бъдат изолирани;
6) - за изследване на изолирани органи;
7) - когато животните се използват за получаване на биологични продукти (ваксини, серуми и др.).
Като се има предвид това обстоятелство, експериментите с животни трябва да отговарят на строги етични стандарти:
1) целите са одобрени от обществото и етичната комисия, въз основа на принципа на хуманизма;
2) използва се ефективно обезболяване;
3) се извършва необходимата грижа;
4) животни не се използват в повтарящи се експерименти, които превръщат живота им в непрекъснато страдание;
5) смъртта е безболезнена;
6) експериментите се извършват от обучени лица, за да се избегнат ненужни страдания;
Международно етично и правно регулиране на биомедицинските изследвания:
- „Нюрнбергски кодекс“ за биомедицински изследвания върху хора и „Декларацията от Хелзинки“ на WMA като основни източници на съвременни морални стандартипровеждане на експерименти и клинични изпитвания върху хора.
- Конвенция на Съвета на Европа за правата на човека и биомедицината.
1. "Нюрнбергски кодекс"
Съвременна историяДискусиите по тези проблеми започват може би от края на Втората световна война.
Особеността беше особено жестокият, нехуманен характер на експериментите: смъртта на субектите всъщност беше планирана в тях. Експериментите, проведени от нацистите, са описани по-долу:
1) като изследване на реакцията на тялото към голяма надморска височинаи разреден въздух: ефектите от липсата на кислород в атмосферните условия на надморска височина от 12 km бяха симулирани върху субекти - затворници от концентрационния лагер Дахау. Обикновено в рамките на половин час субектът умира; в същото време в протокола на експеримента с немска педантичност са записани етапите на предсмъртните му мъки (като „спазматични конвулсии“, „агонистично конвулсивно дишане“, „стенания“, „пронизителни писъци“, „ гримаси, прехапване на собствения си език”, „неспособност да реагира на реч” и т.н.)
2) Реакциите на тялото на хипотермия също бяха изследвани, за което голи субекти бяха държани при ниски температури до 29 градуса за 9-14 часа или потопени в ледена вода за няколко часа.
3) Експерименти, проведени главно върху жени в концентрационния лагер Равенсбрюк, изучават инфекции на рани, както и възможностите за регенерация на кости, мускули и нерви и костна трансплантация. На краката на субектите са правени разрези, след което в раните са инжектирани бактериални култури и парчета дървени стърготини или стъкло. Само след няколко дни те започнаха да лекуват раните, като изпробваха определени лекарства. В други случаи е настъпила гангрена, след което едни субекти са лекувани, а други – от контролните групи – са оставени без лечение.
4) В други експерименти инфекциозната жълтеница е изследвана върху затворници от концентрационни лагери; разработени са методи за евтина, нечувствителна и бърза стерилизация на хора; извършено е масово заразяване на хора с тиф; изследвани са скоростта и естеството на действие на отровите; Бяха тествани ефектите върху тялото на фосфорните съединения, съдържащи се в запалителните бомби.
По време на Нюрнбергски процесибеше разработен документ, наречен „Нюрнбергски кодекс“ и по същество беше първият международен документ, съдържащ списък от етични и правни принципи за провеждане на изследвания върху хора. То е изготвено от двама американски медицински експерти, участвали в процеса - Лео Александър и Андрю Айви - и става неразделна част от решението, взето от съда.
Десет принципа на кодекса (може да се повтори)
1. Абсолютно необходимо условиепровеждането на експеримент върху човек е доброволно съгласиепоследният.
2. Експериментът трябва да носи полза на обществото положителни резултати, непостижими с други методи или методи на изследване; то не трябва да бъде произволно, незадължително по своя характер.
3. Експериментът трябва да се основава на данни, получени в лабораторни изследваниявърху животни, познаване на историята на развитието на дадено заболяване или други проблеми, които се изучават. Изпълнението му трябва да бъде организирано по такъв начин, че очакваните резултати да оправдаят самия факт на неговото прилагане.
4. При провеждане на експеримент трябва да се избягват всички ненужни физически и психически страдания и наранявания.
5. Не трябва да се провежда експеримент, ако има причина да се предполага, че има вероятност от смърт или увреждане на субекта; Изключение могат да бъдат случаите, когато медицински изследователи действат като субекти по време на своите експерименти.
6. Степента на риска, свързан с провеждането на експеримент, никога не трябва да надвишава хуманитарната важност на проблема, който експериментът е насочен към решаване.
7. Експериментът трябва да бъде предшестван от подходяща подготовка, а провеждането му трябва да бъде осигурено с оборудване, необходимо за предпазване на субекта от най-малката възможност за нараняване, увреждане или смърт.
8. Експериментът трябва да се извършва само от лица с научна квалификация. На всички етапи от експеримента се изисква максимално внимание и професионализъм от тези, които го провеждат или участват в него.
9. По време на експеримента изследваното лице трябва да има възможност да го прекрати, ако според него физическото или психическото му състояние прави невъзможно продължаването на експеримента.
10. По време на експеримент изследователят, отговорен за провеждането му, трябва да бъде готов да го прекрати на всеки етап, ако професионални съображения, добросъвестност и грижата в преценката, която се изисква от него, показват, че продължаването на експеримента би довело до нараняване, увреждане или смърт. тестов обект.
Декларация от Хелзинки- разработен от Света лекарска асоциация, е набор от етични принципи за медицинската общност по отношение на експериментите с хора. Първата версия е приета през юни 1964 г. в Хелзинки, Финландия, и оттогава е претърпяла девет ревизии, последната от които е Декларацията, която разширява принципите, формулирани за първи път в Нюрнбергския кодекс, и прилага тези идеи директно към клиничната изследователска работа.
(Няколко принципа и правила на тази декларация)
1) Лекарят може да комбинира медицинско изследване с предоставянето на медицинска помощ само ако изследването е оправдано от неговата потенциална превантивна, диагностична или терапевтична стойност
2) Лекарят може да комбинира медицинско изследване с предоставянето на медицинска помощ само ако изследването е оправдано от неговата потенциална превантивна, диагностична или терапевтична стойност и ако лекарят има основателни причини да вярва, че участието в изследването няма да навреди на здравето на пациентите субекти изследвания.
3) В края на проучването пациентите, които са участвали в проучването, имат право на информация за резултатите от проучването, както и правото да получат всякакви ползи, получени в резултат на проучването, като достъп до идентифицирани интервенции като полезни в проучването или достъп до други подходящи здравни грижи, или други предимства.
- Конвенция на Съвета на Европа за правата на човека и биомедицината. Включва
1. Необходимо е да се спазва принципът на неприкосновеността на личния живот, както и да се зачита правото на човек да знае (или да не знае) информация за състоянието на неговото здраве (чл. 10).
2. Забранена е всякаква форма на дискриминация, основана на информация за генетичните характеристики на дадено лице
3. „Интересите и благосъстоянието на индивида трябва да надделяват над интересите на обществото и науката“
4. Вземането на органи или тъкани от жив донор с цел последващата им трансплантация може да се извършва само с негово съгласие и изключително за терапевтични цели (чл. 19). От само себе си
5. Правото на учените да провеждат изследвания трябва да се зачита. научно изследванӗ, но последното трябва да се извърши в съответствие с разпоредбите на тази „Конвенция“ и други правни документи, насочени към защита на правата, достойнството и интересите на личността (чл. 15). Създаването на човешки ембриони за изследователски цели е забранено
И В ЛЕКЦИЯТА ТРЯБВА ДА ВЗЕМЕТЕ ИНФОРМАЦИЯ КОГА МОЖЕТЕ ДА ПРАВИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ БЕЗ СЪГЛАСИЕТО НА ПАЦИЕНТИТЕ!!! ТЯ АКЦЕНТИРА НА ТОВА
Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства
Клинични изпитвания на лекарствотоса необходима стъпка в разработването на всяко ново лекарство. На начални етапиПо време на разработването на лекарства се извършват химични, физични, биологични, микробиологични, фармакологични, токсикологични и други изследвания върху тъкани (in vitro) или върху лабораторни животни.
Това са т.нар предклинични изследвания, чиято цел е получаване на научни оценки и доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата. Тези проучвания обаче не могат да предоставят надеждна информация за това как изследваните лекарства ще действат при хора. Следователно са необходими клинични изпитвания на лекарства върху хора.
Клинично изследване (тест) на лекарствен продукт- Това е системно изследване на лекарство чрез употребата му при хора (пациент или здрав доброволец), за да се оцени неговата безопасност и/или ефективност, както и да се идентифицират и/или потвърдят неговите клинични, фармакологични, фармакодинамични свойства, да се оцени абсорбцията, разпределение, метаболизъм, екскреция и/или взаимодействия с други лекарства. Решението за започване на клинично изпитване се взема от
Спонсор/Клиент, който отговаря за организирането, надзора и/или финансирането на изследването. Отговорност за практическо изпълнениеизследването е поверено на изследовател(лице или група лица). По правило спонсорът е фармацевтични компании– разработчици на лекарства, но изследователят може да действа и като спонсор, ако изследването е започнато по негова инициатива и той носи пълна отговорност за провеждането му.
Клиничните изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Декларацията от Хелзинки
- Представители на античната натурфилософия
- Фитин Павел Михайлович - Биография Кой управлява разузнаването след завършване на Селскостопанския институт
- Кои народи са потомци на куманите
- Как да готвя колбаси в микровълнова фурна - прости и бързи рецепти Колбаси в микровълнова фурна колко минути без вода