Какви видове рандомизиране има? Рандомизирано контролирано изпитване Предимство на рандомизираните методи.
Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване
Клинично изследване- научни изследвания на ефективността, безопасността и поносимостта на медицински продукти (включително лекарства) при хора. Стандартът за добра клинична практика определя пълен синоним на този термин като клинично изпитване, което обаче е по-малко за предпочитане поради етични съображения.
В здравеопазването клинични изпитваниясе провеждат за събиране на данни за безопасност и ефективност за нови лекарства или устройства. Такива изпитвания се провеждат само след като е събрана задоволителна информация относно качеството на продукта, неговата неклинична безопасност и съответният здравен орган/комитет по етика на страната, в която се провежда клиничното изпитване, е дал разрешение.
В зависимост от вида на продукта и етапа на неговото развитие, изследователите включват здрави доброволци и/или пациенти първоначално в малки пилотни, „насочени“ проучвания, последвани от по-големи проучвания при пациенти, често сравняващи новия продукт с установено лечение. С натрупването на положителни данни за безопасност и ефикасност броят на пациентите обикновено се увеличава. Клиничните изпитвания могат да варират по размер от един център в една държава до многоцентрови изпитвания, обхващащи сайтове в много страни.
Необходимостта от клинични изпитвания
Всеки нов медицински продукт (лекарство, изделие) трябва да бъде подложен на клинични изпитвания. Особено внимание се отделя на клиничните изпитвания в края на 20 век, във връзка с развитието на концепцията за медицина, основана на доказателства.
Оторизирани контролни органи
В повечето страни по света министерствата на здравеопазването имат специални отдели, отговорни за проверката на резултатите от проведените клинични изпитвания на нови лекарства и издаването на разрешения за навлизане на медицински продукт (лекарство, устройство) в аптечната верига.
В САЩ
Например в Съединените щати има такъв отдел Администрация по храните и лекарствата (
В Русия
В Русия функциите за надзор на клиничните изпитвания, провеждани в Русия, се извършват от Федералната служба за надзор в здравеопазването и социалното развитие (Росздравнадзор на Руската федерация).
От началото на ерата на клиничните изпитвания (КТ) в началото на 90-те години на миналия век броят на изследванията, проведени в Русия, непрекъснато нараства от година на година. Това е особено забележимо в примера на международните многоцентрови клинични изпитвания (IMCT), чийто брой се е увеличил почти пет пъти през последните десет години, от 75 през 1997 г. до 369 през 2007 г. Делът на IMCT в общия обем на клиничните изпитвания в Русия също нараства - ако преди десет години те бяха само 36%, то през 2007 г. делът им се увеличи до 66% от общия брой клинични изпитвания. Това е важен положителен показател за „здравето“ на пазара, отразяващ високата степен на доверие на чуждестранните спонсори в Русия като развиващ се пазар на КИ.
Данните, получени от руски изследователски центрове, се приемат безусловно от чуждестранни регулаторни органи при регистрация на нови лекарства. Това се отнася както за Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), така и за Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти (EMEA). Например шест от 19-те нови молекулярни вещества, одобрени от FDA през 2007 г., преминаха клинични изпитвания с участието на руски изследователски центрове.
Друг важен фактор за увеличаването на броя на IMCT в Русия е увеличаването на търговската му привлекателност за чуждестранни спонсори. Темпът на растеж на търговския пазар на дребно в Русия е три до четири пъти по-висок от темпа на растеж на фармацевтичните пазари в Европа или САЩ. През 2007 г. растежът в Русия е 16,5%, а абсолютният обем на продажбите на всички лекарствени продукти достига 7,8 милиарда щатски долара. Тази тенденция ще продължи и в бъдеще благодарение на платежоспособното търсене на населението, което според експерти от Министерството на икономиката и развитието на търговията ще расте стабилно през следващите осем години. Това предполага, че ако чрез съвместните усилия на участниците на пазара Русия може да се приближи до паневропейските срокове за получаване на одобрения за клинични изпитвания, тогава с доброто си набиране на пациенти и по-нататъшното стабилизиране на политическия и регулаторен климат, тя скоро ще стане един от водещите световни пазари за клинични изпитвания.
През 2007 г. Росздравнадзор на Руската федерация е издал 563 разрешения за всички видове клинични изпитвания, което е с 11% повече от 2006 г. Ръстът на показателите трябва да се дължи главно на увеличаването на броя на международните многоцентрови клинични изпитвания (IMCT) (с 14%) и провежданите на местно ниво клинични изпитвания (увеличение с 18% на година). Според прогнозите на Synergy Research Group, която провежда тримесечен мониторинг на пазара на клинични изследвания в Русия (Orange Book), през 2008 г. броят на новите изследвания ще варира на 650, а до 2012 г. ще достигне хиляда нови КТ годишно.
Контролни практики в други страни
Подобни институции съществуват и в други страни.
Международни изисквания
Основата за провеждане на клинични изследвания (тестове) е документът на международната организация „Международна конференция по хармонизация“ (ICH). Този документ се нарича „Ръководство за добра клинична практика“ („Описание на стандарта GCP“; Good Clinical Practice се превежда като „Добра клинична практика“).
Обикновено, в допълнение към лекарите, други специалисти по клинични изследвания работят в областта на клиничните изследвания.
Клиничните изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Декларацията от Хелзинки, стандарта GCP и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. На преден план е поставен принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Обектът може да бъде включен в изследването само на осн доброволно информирано съгласие(IS), получени след подробен преглед на материалите от изследването. Това съгласие се удостоверява с подписа на пациента (изследван, доброволец).
Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола на изследването. Оценката на баланса на рисковете и ползите, както и прегледът и одобрението на протокола от изследването и другата документация, свързана с провеждането на клиничните изпитвания, са отговорности на Институционалния съвет за преглед/Независимия комитет по етика (IRB/IEC). След като бъде получено одобрение от IRB/IEC, клиничното изпитване може да започне.
Видове клинични изпитвания
Пилотпроучването има за цел да получи предварителни данни, важни за планиране на следващи етапи от изследването (определяне на възможността за провеждане на изследване с по-голям брой субекти, размер на извадката в бъдещо изследване, необходима мощност на изследването и др.).
Рандомизираноклинично изпитване, при което пациентите се разпределят на случаен принцип в групи за лечение (процедура на рандомизация) и им се дава равна възможност да получат изследваното лекарство или контролно лекарство (сравнително лекарство или плацебо). При нерандомизирано проучване няма процедура за рандомизиране.
Контролиран(понякога се използва като синоним на „сравнителен“) клинично изпитване, при което изследвано лекарство, чиято ефективност и безопасност все още не е напълно установена, се сравнява с лекарство, чиято ефективност и безопасност са добре известни (сравнителен продукт). Това може да е плацебо (плацебо-контролирано изпитване), стандартна терапия или никакво лечение. В неконтролирано (несравнително) проучване не се използва контролна/сравнителна група (група от субекти, приемащи лекарство за сравнение). В по-широк смисъл, контролирано изследване се отнася до всяко проучване, при което потенциалните източници на пристрастия са контролирани (сведени до минимум или елиминирани, доколкото е възможно) (т.е. извършва се в строго съответствие с протокола, наблюдава се и т.н.).
При провеждане паралеленВ проучвания субектите в различни групи получават или само изследваното лекарство, или само лекарство за сравнение/плацебо. IN кръстВ проучванията всеки пациент получава и двете лекарства, които се сравняват, обикновено в произволен ред.
Изследването може да бъде отворенкогато всички участници в проучването знаят кое лекарство получава пациентът и сляп(маскиран), когато една (единично-сляпо проучване) или повече страни, участващи в проучването (двойно-сляпо, тройно-сляпо или напълно сляпо проучване), се държат в неведение относно разпределението на пациентите в групите за лечение.
ПроспективенПроучването се провежда чрез разделяне на участниците на групи, които ще получат или няма да получат изследваното лекарство, преди да настъпят резултатите. За разлика от това, ретроспективно (историческо) проучване изследва резултатите от предишни проведени клинични изпитвания, т.е. резултатите се появяват преди началото на изследването.
В зависимост от броя на изследователските центрове, в които изследването се провежда в съответствие с един протокол, проучванията могат да бъдат едноцентровИ многоцентров. Ако едно изследване се провежда в няколко страни, то се нарича международно.
IN паралеленПроучването сравнява две или повече групи субекти, една или повече от които получават изследваното лекарство, а една група е контролната. Някои паралелни проучвания сравняват различни лечения, без да включват контролна група. (Този дизайн се нарича дизайн на независими групи.)
КохортаПроучването е наблюдателно проучване, при което избрана група от хора (кохорта) се проследява във времето. Сравняват се резултатите на субектите в различни подгрупи на дадена кохорта, тези, които са били или не са били изложени (или са били изложени в различна степен) на изследваното лекарство. IN бъдеща кохортаВ изследването кохортите се формират в настоящето и се наблюдават в бъдещето. В ретроспективно (или историческо) кохортно изследване, кохорта се избира от исторически записи и техните резултати се проследяват оттогава до днес. Кохортните изпитвания не се използват за тестване на лекарства, а по-скоро за определяне на риска от експозиции, които не могат да бъдат контролирани или етично контролирани (тютюнопушене, наднормено тегло и т.н.).
В проучването случай-контрол(синоним: казус) сравнете хора с конкретно заболяване или резултат („случай“) с хора от същата популация, които нямат заболяването или които не са преживели резултата („контрол“), с цел идентифициране на връзката между резултата и предишно излагане на определени рискови фактори. Проучване на серия от случаи проследява няколко индивида, обикновено получаващи едно и също лечение, без използването на контролна група. Докладът за случай (синоними: доклад за случай, доклад за случай, доклад за единичен случай) разглежда лечението и резултата при едно лице.
Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване- метод за изпитване на лекарствен продукт (или техника на лечение), при който влиянието върху пациента както на неизвестни фактори, така и на психологически фактори се взема предвид и се изключва от резултатите. Целта на опита е да се провери ефектът само на лекарството (или техниката) и нищо друго.
Когато тестват лекарство или техника, експериментаторите обикновено нямат достатъчно време или ресурси, за да определят надеждно дали тестваното лечение дава достатъчен ефект, така че в ограничено клинично изпитване се използват статистически методи. Много заболявания са много трудни за лечение и лекарите трябва да се борят за всяка стъпка към възстановяването. Следователно тестът наблюдава множество симптоми на заболяването и как те се променят с излагането.
Жестока шега може да изиграе фактът, че много симптоми не са строго свързани с болестта. Те не са еднозначни за различните хора и подлежат на влияние от страна на психиката дори на индивида: под въздействието на любезните думи на лекаря и/или доверието на лекаря степента на оптимизъм, симптомите и благосъстоянието на пациента могат да се подобрят и обективните показатели на имунитета често се повишават. Възможно е също така да няма реално подобрение, но субективното качество на живот да се повиши. Симптомите могат да бъдат повлияни от неотчетени фактори, като раса, възраст, пол и т.н. на пациента, които също ще показват нещо различно от ефекта на изследваното лекарство.
За да се премахнат тези и други ефекти, които замъгляват влиянието на лечебната техника, се използват следните техники:
- правят се изследвания плацебо-контролиран. Тоест, пациентите се разделят на две групи, едната - основната - получава изследваното лекарство, а другата, контролната група, получава плацебо - манекен.
- правят се изследвания сляп(Английски) единичен блинд). Тоест пациентите не осъзнават, че някои от тях не получават ново изследвано лекарство, а плацебо. В резултат на това пациентите в групата на плацебо също смятат, че получават лечение, когато всъщност получават манекен. Следователно положителната динамика от плацебо ефекта се проявява и в двете групи и изчезва по време на сравнението.
IN двойно сляпо(двойно сляпо) в проучването не само пациентите, но и лекарите и медицинските сестри, които дават лекарството на пациентите, и дори ръководството на клиниката, сами не знаят какво им дават – дали изследваното лекарство наистина е плацебо. Това изключва положителното влияние на доверието от страна на лекарите, ръководството на клиниката и медицинския персонал.
Етични въпроси и клинични изследвания
Разработването на лекарства и клиничните изпитвания са много скъпи процедури. Някои компании, в опит да намалят разходите за тестване, ги провеждат първо в страни, където изискванията и цената на тестването са значително по-ниски, отколкото в страната на компанията разработчик.
Така много ваксини първоначално са тествани в Индия, Китай и други страни от третия свят. Благотворителните доставки на ваксини за страните от Африка и Югоизточна Азия също бяха използвани като втори и трети етап на клиничните изпитвания.
Рандомизираните клинични проучвания са изследвания на нови форми и методи за профилактика и лечение. В скалата на други видове тестове на тези методи те заемат най-високото място по отношение на доказателствата за резултатите и вероятността от системни грешки.
Други видове изследвания включват:
- Проспективни кохортни проучвания, които позволяват изследване на рискови фактори, както и прогностични фактори. Този подход включва проследяване на голяма група субекти за доста дълъг период от време (обикновено години). Самата група се разделя на подгрупи с наличие или липса на рискови фактори, след което се оценява влиянието на тези фактори върху изследваните клинични променливи. Пример за такива тестове е оценката на влиянието на наркотиците и алкохола върху динамиката на развитие на HIV инфекцията при пациенти с алкохолизъм и наркомания.
- Клинични изпитвания от типа: “Случай-контрол”. Тези проучвания са ретроспективни проучвания, предназначени да изследват събития, които са трудни за моделиране в клинична среда или са редки. В този случай параметрите, представляващи интерес, се сравняват в група пациенти, податливи на определено заболяване, със същите параметри в група здрави хора. Например, за да се проследи как от генетична гледна точка възниква предразположението към алкохолизъм, е необходимо да се сравни честотата на разпределение на алелите на специални гени на определен брой пациенти с алкохолизъм и здрави от групата. на предмети.
- Провежда се проучване на серия от случаи, т.е. изследват се характеристиките на група пациенти или естествената история на тяхното заболяване.
- Извършва се описание на отделни случаи, т.е. описват се клинични случаи, които показват зависимостта на индивида от наркотици или рядко лекарство.
Резултатите от изследването изискват потвърждение. Ако доказателствата за резултатите в горния списък намалеят, тогава е вероятно систематични грешки да са се прокраднали в резултатите от изследването. Колкото по-висока е тази вероятност, толкова по-противоречиви са резултатите от изследването. Тук трябва да дефинираме какво е рандомизирано клинично изпитване. Това са изследванията с най-много доказателства. Методът на рандомизираните клинични проучвания е методологично най-близо до класическия научен експеримент. При правилно планиране почти няма систематични грешки.
Планиране на изследванията.
Процедурата за провеждане на изследване се определя от основния документ, който се нарича протокол от изследването. В него е формулирана целта на изследването, предписана е методиката за подбор на субекти и формиране на групи от тях; описано е изпълнението на интервенцията, както и записването на получените резултати и статистиката на обработката на данните. Посочен е и дизайнът на протокола.
Целта на изследването трябва да е ясна и предварително определена. Това е основният принцип на основаната на доказателства медицина.
Видовете цели, които се търсят за постигане клинични рандомизираните проучвания включват:
- Определете и установете ефектите на лекарството и ги сравнете с контролните параметри.
- Определяне на страничните ефекти на лекарствата.
- Определяне на критерии за качество на живот, както и оценка на цената на лечението.
Освен всичко друго, ясното изложение на целите на изследването улеснява определянето на избора на дизайн на изследването, който може да е различен за рандомизирано клинично изпитване. Най-популярният модел на провеждане на изследвания е в две паралелни групи. В този случай в резултат на рандомизация се формират две (няколко) групи субекти. След това всяка от тези групи получава лекарство, различно от това, което получава другата група (алтернативно, една от групите получава плацебо).
Дизайнът на факторното изследване се използва в случаите, когато е необходимо да се определи ефективността на комбинираната терапия с различни две лекарства. При оценката на резултатите от теста с помощта на метода на двуфакторния дисперсионен анализ е възможно да се определи терапевтичният ефект на всяко лекарство поотделно, както и ефектът, който дава тяхното взаимодействие помежду си.
Използва се дизайн на кръстосано рандомизирано клинично изпитване за сравняване на 2 модалности на лечение. Същността на модела е, че всеки участник в изпитването тества последователно и двете лекарства, като по този начин определя ефективността на всяко от тях и сравнява резултатите. Този метод се използва най-често при изследвания на малки извадки от субекти, тъй като позволява използването на статистически методи с по-малко строги критерии за надеждност. Единственото ограничение за този метод може да бъде фактът, че остатъчните ефекти в наркологията имат твърде дълъг период на ликвидиране. Освен това може да има остатъчни ефекти от предишна употреба на първото лекарство, което влияе върху надеждността на резултатите от последващото лечение с второто лекарство.
Рандомизираните клинични проучвания са по същество проспективни. Но това предполага опции за контрол: без лечение, плацебо, друго активно лечение, „обичайно лечение“, друга доза от същото лекарство, контрол на първоначалното състояние.
По време на изследването на нови лекарства най-често се използва плацебо контрол, тъй като това е най-правилният методологично метод за определяне на ефективността на дадено лекарство или лечение. Трябва обаче да се отбележи, че технологията за използване на плацебо контрол може да бъде етична само в случаите, когато липсата на необходимото лекарство не може да причини значителна вреда на субекта.
UDC 614 (072).
А.М. Раушанова
Казахски национален медицински университет на името на. С.Д.Асфендиярова
Предпоставка за добре планирано експериментално изследване е рандомизацията. Буквалният превод от английски „random“ означава „направено или избрано на случаен принцип, произволно, безредно“. Референтният дизайн за клинични изследвания е рандомизираното контролирано изпитване.
Ключови думи: рандомизиранконтролирани проучване, рандомизация, „златен стандарт“.
Рандомизирано контролирани проучване– най-точният начин за идентифициране на причинно-следствените връзки между лечението и изхода от заболяването, както и определяне на рентабилността на лечението. Според някои данни днес около 20% от статиите, публикувани във водещи световни медицински издания, съдържат резултати от рандомизирани проучвания. Рандомизацията е процедура, която осигурява случайното разпределение на пациентите в експериментални и контролни групи. Трябва специално да се подчертае, че рандомизацията се извършва след като пациентът е бил включен в изпитването в съответствие с протокола на клиничното изпитване. Експертите, занимаващи се с този проблем, подчертават, че произволното или рандомизирано разделяне не е синоним на случайно, при което процесът на разделяне не може да бъде описан математически. Рандомизацията се счита за лошо организирана, когато пациентите се разделят на групи по номер на медицинска история, застрахователна полица или дата на раждане. Най-добре е да използвате таблица със случайни числа, метода на плика или централизирано компютърно разпределение на възможностите за лечение. За съжаление, споменаването на процеса на рандомизация не означава, че е направено правилно. Много често статиите не посочват метода на рандомизиране, което поставя под въпрос добрия дизайн на изследването.
Някои изследователи предпочитат да разпределят пациентите в подгрупи с една и съща прогноза преди започване на изпитване и едва след това да ги рандомизират отделно във всяка подгрупа (стратифицирана рандомизация). Коректността на стратификационната рандомизация не се признава от всички.
В рандомизирани контролирани проучвания (RCT) участниците се разпределят на случаен принцип в групи, като се използва процес, подобен на хвърляне на монета. Някои пациенти са в експерименталната група (напр. групата за лечение), докато други са в контролната група (напр. групата на плацебо). И двете групи се проследяват във времето и се анализират за резултатите, определени в началото на изследването (напр. смърт, инфаркт на миокарда, концентрация на серумния холестерол и др.). Тъй като групите са средно идентични (с изключение на интервенцията), теоретично всяка промяна в резултатите трябва да се дължи на изследваната интервенция. На практика обаче всичко не е толкова гладко.
Изследванията могат да бъдат едноцентрови или многоцентрови. В една медицинска институция, за кратък период от време, е много трудно да се формира извадка, която е хомогенна по всички прогностични критерии (едноцентър), следователно изпитванията често включват няколко институции (многоцентрови проучвания) и многоцентрови RCT, когато изследванията по един и същи протокол се извършват едновременно в няколко медицински центъра. Въпреки това, големи многоцентрови клинични изпитвания са необходими в следните ситуации:
- Когато ползата от лечението не е голяма или е трудно да се изолира от спонтанната естествена променливост в еволюцията на заболяването.
- Когато групите пациенти, подложени на фармакотерапия, са разнородни и само за относително малка част от тях фармакотерапията ще бъде ефективна.
Рандомизираните проучвания могат да бъдат отворени или слепи (маскирани). Рандомизираното изпитване се счита за открито, ако и пациентът, и лекарят веднага след рандомизирането знаят какъв тип лечение ще се използва за този пациент. При сляпо проучване пациентът не е информиран за вида на използваното лечение и този момент се обсъжда с пациента предварително при получаване на информирано съгласие за изследването. Лекарят ще знае коя опция за лечение ще получи пациентът след процедурата по рандомизиране. При двойно-сляпо проучване нито лекарят, нито пациентът знаят коя интервенция се използва за конкретен пациент. При тройно-сляпо проучване пациентът, лекарят и изследователят (статистик), обработващи резултатите от изследването, не знаят за вида на интервенцията.
Експертите, които работят с рандомизирани проучвания, отбелязват техните трудности. Един от сериозните проблеми е трудността при подбора на пациенти (обикновено проучванията, колкото и големи да са те, могат да обхванат само 4-8% от пациентите от цялата популация с дадено заболяване). Това води до намаляване на обобщаемостта на резултатите към популацията, т.е. Резултатите, доказани в проучването, могат да бъдат разширени само за пациенти, чиито характеристики са идентични с тези, включени в рандомизираните проучвания. Следователно, резултатите от една клинична практика не винаги могат да бъдат препоръчани за използване в други условия без проверка от ново пилотно проучване. Трябва да се отбележи, че самият принцип на рандомизираните проучвания не изключва възможността за грешни резултати по време на анализа и възможността за статистическа манипулация.
Резултатите от няколко рандомизирани проучвания върху даден проблем могат да бъдат комбинирани. Количественият анализ на сборните резултати от няколко клинични изпитвания на една и съща интервенция се нарича мета-анализ. Чрез увеличаване на размера на извадката мета-анализът осигурява по-голяма статистическа мощност, отколкото би била налична във всяко отделно изпитване. Важно е обаче да запомните, че лошо проведените мета-анализи може да са подвеждащи поради липса на съпоставимост на групите пациенти и условията на лечение в проучванията.
РКИ са „златният стандарт“ за медицински изследвания. Това твърдение обаче е вярно само за определени видове клинични въпроси. Обикновено всички тези въпроси се отнасят до интервенции, обикновено терапевтични или превантивни мерки. Трябва да се помни обаче, че дори когато се извършват медицински интервенции (и особено когато не се извършват), RCTs имат редица важни недостатъци.
Провеждането на RCT е скъпо и отнема много време, следователно на практика:
много опити или не се провеждат изобщо, или се провеждат върху твърде малка група пациенти или за твърде кратък период от време;
повечето опити се заплащат от големи изследователски институти, университети, правителство или фармацевтични компании, които в крайна сметка диктуват посоката на изследването;
Вместо клинични резултати често се използват сурогатни крайни точки (индиректни крайни точки).
Скритите системни грешки, които възникват по време на RCT, могат да възникнат поради следните причини:
несъвършена рандомизация
невъзможност да се рандомизират всички отговарящи на условията пациенти (изследователят включва само тези пациенти, за които той или тя смята, че ще реагират добре на интервенцията);
изследователите (противно на плана) са наясно в коя група е даден пациент (т.е. няма заслепяване).
Ясна оценка на една променлива (напр. ефект на лекарство срещу плацебо) в добре дефинирана група пациенти (напр. жени в менопауза на възраст 50-60 години)
Проспективен дизайн (т.е. данните се натрупват, след като решите да направите проучването)
Хипотетично-дедуктивен подход (т.е. опит да се фалшифицира, вместо да се потвърди собствената хипотеза;)
Потенциално елиминиране на пристрастието чрез сравняване на две иначе идентични групи
Възможност за последващо провеждане на мета-анализ (комбиниране на количествени резултати от няколко подобни проучвания).
Обобщавайки казаното, трябва да се отбележи, че в момента в световната практика за „златен стандарт” се считат рандомизираните контролирани (проспективни) проучвания с двоен или троен „сляп” контрол. Тези изследвания принадлежат към така наречените изследвания от клас I. Материалите от тези проучвания и мета-анализът, извършен на тяхна основа, трябва да се използват в медицинската практика като източник на най-надеждна информация.
За да могат резултатите от изследванията, базирани на доказателства, да бъдат приложени на практика, категориите пациенти, чието лечение е изследвано, трябва да бъдат ясно описани. Читателите трябва да ги сравняват с пациентите, които лекуват. За решаването на този проблем е задължително подробно описание и стриктно спазване на критериите за включване на пациентите в изследването и изключването им от него. Желателно е тези критерии да се оценяват със средства, достъпни в ежедневната практика.
БИБЛИОГРАФИЯ
1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Мета-анализ срещу рандомизирани контролирани проучвания в интензивната медицина // Intens. Care Med. – 2000 – кн. 26. – С. 239-241.
2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. и др. Предварителен доклад: Ефект на енкаинид и флекаинид върху смъртността при рандомизирано потискане след инфаркт на миокарда // N. Engl. J. Med. – 1989. – Том. 321.– С. 406-412.
3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Случайни, контролирани клинични изпитвания при сепсис: Подобрило ли се е методологичното качество с времето? // Крит. Care Med.–2002.–Кн. 30, № 2.– С. 461-472.
4 Healy D.P. Нови и нововъзникващи терапии за сепсис // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, № 4.– С. 648-654.
5 Hubert P.C., Cook DJ, Wells G., Marshall J. Дизайнът на рандомизирани клинични изпитвания при критично болни пациенти // Chest.– 2002.– Vol. 121.– С. 1290-1300.
6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Рекомбинантен човешки активиран протеин C, дротрекогин алфа (активиран): Нова терапия за тежък сепсис // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, № 11.– С. 1389-1402.
7 Самородская И.В. Клинични проучвания: контролирани и рандомизирани // Новини на науката и технологиите. сер. Лекарство. Vol. Реаниматология. Интензивна терапия. Анестезиология , – 2002. – № 2. – С. 19-22.
8 Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизирани изследвания - проблеми и перспективи // Бюлетин. NTsSSKh тях. А.Н. Бакулев РАМН – 2001. – Том 2, № 5. – С. 12-15.
9 Болякина Г.К., Закс И.О. Примери за рандомизирани проучвания в интензивното лечение (въз основа на материали от списанието "Critical Care Medicine" // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Reanimatology. Intensive Care. Anesthesiology. – 2002. – № 2. – P 22-28.
А.М.Раушанова
RKZ - медицинска наука zertteuler kezinde "Altyn standard"
Tү ин: Zhosparlangan eksperimentaldyk zertteu mіndet sharty ol рандомизация zhurgіzu. Agylshyn tilinen “random” sozbe-soz audarylymy ol “Istelgen nemese tauyekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz” degen magynany bildiredi. Clinica zertteu стандартни дизайни randomizirlyk baqylanbaly zertteu.
Tү сө zder: randomizirlyk baqylanbaly zertteu, рандомизация, “Altyn standard”.
А.М. Раушанова
RCT - "златен стандарт" в медицинските изследвания.
Продължи:Задължително условие за добре проектирано експериментално изследване е осигуряването на рандомизация. Буквалният превод на английски „random“ означава „направен или избран произволно, случайно, разхвърлян“. Референтният дизайн на клиничните изпитвания е рандомизирано контролирано проучване.
Ключови думи:рандомизирано контролирано проучване, рандомизация, „златен стандарт“.
Противотуморните лекарства се различават, всяко от тях се извършва за конкретни цели и се избира според необходимите параметри за изследване на лекарството. В момента се разграничават следните видове клинични изпитвания:
Отворено и сляпо клинично изпитване
Клиничното изпитване може да бъде открито и сляпо. Отворено проучване- това е, когато и лекарят, и неговият пациент знаят кое лекарство се изследва. Сляпо проучванеразделени на единично сляпо, двойно сляпо и напълно сляпо.
- Единично сляпо проучване- това е, когато едната страна не знае кое лекарство се изследва.
- Двойно сляпо проучванеИ напълно сляпо изследванее когато две или повече страни нямат информация относно изследваното лекарство.
Пилотно клинично изпитванесе извършва, за да се получат предварителни данни, важни за планирането на следващите етапи на изследването. На прост език може да се нарече „наблюдение“. С помощта на пилотно проучване се определя възможността за провеждане на изследване върху по-голям брой субекти и се изчислява необходимият капацитет и финансови разходи за бъдещо изследване.
Контролирано клинично изпитванее сравнително проучване, при което ново (изследвано) лекарство, чиято ефективност и безопасност все още не е напълно проучена, се сравнява със стандартен метод на лечение, тоест лекарство, което вече е проучено и навлязло на пазара.
Пациентите от първата група получават терапия с изследваното лекарство, пациентите от втората получават стандартна терапия (тази група се нарича контрол, откъдето идва и името на вида изследване). Сравнителното лекарство може да бъде или стандартна терапия, или плацебо.
Неконтролирано клинично изпитванее проучване, в което няма група субекти, приемащи сравнително лекарство. Обикновено този тип клинични изследвания се провеждат за лекарства с вече доказана ефективност и безопасност.
Рандомизирано клинично изпитванее проучване, при което пациентите се разпределят на случаен принцип в няколко групи (по режим на лечение или лекарствен режим) и имат еднаква възможност да получат изследваното лекарство или контролно лекарство (сравнително лекарство или плацебо). IN нерандомизирано проучванеНяма процедура на рандомизация, поради което пациентите не се разделят на отделни групи.
Паралелни и кръстосани клинични изпитвания
Паралелни клинични изпитванияса проучвания, при които субекти в различни групи получават или само лекарството, което се изследва, или само лекарство за сравнение. Едно паралелно проучване сравнява няколко групи субекти, едната от които получава изследваното лекарство, а другата група е контролна. Някои паралелни проучвания сравняват различни лечения, без да включват контролна група.
Кръстосани клинични проучванияса проучвания, при които всеки пациент получава и двете лекарства, които се сравняват, в произволен ред.
Проспективно и ретроспективно клинично проучване
Проспективно клинично проучване– това е наблюдение на група пациенти за дълго време, до настъпването на резултата (клинично значимо събитие, което служи като обект на интерес на изследователя – ремисия, отговор на лечението, рецидив, смърт). Такива изследвания са най-надеждни и затова се провеждат най-често и в различни страни по едно и също време, с други думи, те са международни.
За разлика от проспективното проучване, ретроспективно клинично проучванеНапротив, изследват се резултатите от предишни проведени клинични изпитвания, т.е. резултатите се появяват преди началото на изследването.
Едноцентрово и многоцентрово клинично изпитване
Ако клинично изпитване се провежда в един изследователски център, то се нарича едноцентров, и ако се основава на няколко, тогава многоцентров. Ако изследването се провежда в няколко държави (като правило центровете се намират в различни страни), то се нарича международни.
Кохортно клинично изпитванее изследване, при което избрана група (кохорта) от участници се наблюдава за определен период от време. В края на това време резултатите от изследването се сравняват между субекти в различни подгрупи от тази кохорта. Въз основа на тези резултати се прави заключение.
В проспективно кохортно клинично проучване субектите се групират в настоящето и се проследяват в бъдещето. В ретроспективно кохортно клинично проучване групи от субекти се избират въз основа на архивни данни и техните резултати се проследяват до момента.
Какъв тип клинично изпитване ще бъде най-надеждно?
Напоследък фармацевтичните компании са задължени да провеждат клинични проучвания, при които се получават резултати. най-надеждните данни. Най-често той отговаря на тези изисквания проспективно, двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Означава, че:
- Проспективен– наблюдението ще се извършва дълго време;
- Рандомизирано– пациентите са разпределени на случаен принцип в групи (това обикновено се прави от специална компютърна програма, така че в крайна сметка разликите между групите да станат незначими, т.е. статистически недостоверни);
- Двойно сляпо- нито лекарят, нито пациентът знаят в коя група е попаднал пациентът по време на рандомизацията, следователно такова изследване е възможно най-обективно;
- Многоцентров– извършва се в няколко институции едновременно. Някои видове тумори са изключително редки (например наличието на ALK мутации при недребноклетъчен рак на белия дроб), така че е трудно да се намери необходимия брой пациенти, отговарящи на критериите за включване в един център в един център. Следователно такива клинични проучвания се провеждат в няколко изследователски центъра наведнъж и, като правило, в няколко страни едновременно и се наричат международни;
- Плацебо-контролиран– участниците са разделени на две групи, някои получават изследваното лекарство, други получават плацебо;
Рандомизацията е ключова концепция в анализа на медицински данни.
Терминът "рандомизация" не се отнася до извадката, а до начина, по който е генерирана.
Когато казваме, че група с даден размер е проста произволна извадка от по-голяма група, имаме предвид, че всички възможни извадки от този размер са изтеглени с равни вероятности.
Когато казваме, че обработката се присвоява на обекти на случаен принцип, имаме предвид, че вероятността всеки тип обработка да бъде присвоена е еднаква за всички обекти.
Необходимостта от рандомизация е посочена за първи път от R. Fisher.
Рандомизирането има три цели:
гарантира, че нашите предпочитания не влияят върху формирането на групи с различни видове лечения
предотвратява опасностите, свързани с вземането на избор въз основа на лична преценка
И накрая, с рандомизирано разпределение на леченията, най-суровият критик няма да може да каже, че групите пациенти са били третирани по различен начин поради нашите предпочитания
Рандомизация в клинични изпитвания
Да предположим, че е необходимо да се проведат клинични изпитвания на лекарство, за да се определи неговата ефективност.
За това например на 50 пациенти се предписва лекарство, а на останалите 50 пациенти се предписва неутрално лекарство („манекен“),
Нека приемем също, че пациентите се приемат за тестване в серии, във времето, а не едновременно.
Нека да разгледаме два метода за рандомизация.
Първият метод изисква избор на 50 различни числа между 1 и 100, активното лекарство трябва да бъде предписано на тези от 100 пациенти, чиито числа попадат в този набор. Останалите 50 пациенти ще получат неутрален медикамент.
Този метод има два недостатъка. Първо, ако проучването бъде прекратено преждевременно, общият брой пациенти, лекувани с активното лекарство, вероятно няма да бъде равен на броя на пациентите, лекувани с неутралното лекарство.
Методите за статистическо сравнение обаче губят чувствителност, ако размерите на извадката се различават.
Второ, ако клиничното състояние на пациентите, включени в изпитването в даден момент, се различава от това на пациентите, включени в друг момент, или правилата за дозиране на лекарството се променят, тогава, въпреки рандомизацията, двете групи може да се различават по типа пациенти или според правилата за приемане на лекарства (вижте).
Вторият възможен метод на рандомизиране няма недостатъците на първия.
Този метод независимо рандомизира пациентите, приети за кратки периоди от време в групи за лечение.
Да кажем, че десет пациенти започват да участват в изпитването всеки месец.
Разумно е произволно да се разпределят петима пациенти към един вид лечение, а останалите петима към друг, като се повтаря произволното разпределение всеки месец, когато пристигат нови партиди пациенти.
Тази процедура може да се приложи, например, с помощта на таблица с произволни числа, генерирани в STATISTICA.
Ще разгледаме десет числа от 0 до 9, тъй като изборът се прави от 10 пациента. Нека означим десетия пациент с нула.
Ако започнем от петата колона, тогава първите пет различни числа ще бъдат 2, 5, 4, 8, 6. Това означава, че от десет пациенти, на втория, петия, четвъртия, осмия и шестия ще бъде предписано активно лекарство , а останалите - неутрално лекарство.
Продължавайки да разглеждаме таблицата, ще видим, че от следващите десет пациенти първият, третият, петият, осмият и десетият ще приемат активното лекарство, а останалите ще приемат неутралното лекарство. След като сте използвали първите цифри в колона, можете да продължите да разглеждате вторите цифри на тази колона.
За всяка следваща група пациенти трябва да се получи нов набор от произволни числа, за да се избегнат отклонения, които могат да възникнат поради скрита периодичност на типа пациенти или поради факта, че видът на лекарството скоро ще бъде ясен за персонала на клиниката ( трябва да е непознат за персонала в контакт с пациентите).
Специален случай на този метод е тестването върху двойки пациенти, когато единият от двамата пациенти получава активно лекарство, а другият - неутрално лекарство.
В този случай рандомизирането е много просто.
Първо, по някакъв начин, например по азбучен ред на фамилните имена, единият от двамата пациенти е посочен като първи.
Този избор трябва да бъде направен преди рандомизирането. След това, като започнете от всяко удобно място, прегледайте едноцифрените числа в таблицата със случайни числа.
Ако числото е нечетно - 1, 3, 5, 7 или 9, тогава първият пациент приема активно лекарство, а вторият - неутрално лекарство. Ако числото е четно - 0, 2, 4, b или 8, на втория пациент се изписва активното лекарство.