Един коментар към публикацията „Как се провеждат клиничните изпитвания на лекарства и какви са крайните точки. Професия: специалист по клинични изследвания на лекарства Клинични изпитвания на лекарства
ГЛАВА 9. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА. МЕДИЦИНА, ОСНОВАНА НА ДОКАЗАТЕЛСТВАТА
Безопасността и ефективността на новите лекарства трябва да бъдат установени чрез клинични изпитвания. Клинично изпитване - всяко изследване, проведено с участието на човек, за идентифициране или потвърждаване на клиничните и/или фармакологични ефекти на изпитваните продукти и/или за идентифициране на нежеланите реакции към изпитваните продукти и/или за изследване на тяхната абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция, за да се оцени тяхната безопасност и/или ефективност. Въпреки това, преди началото на клиничните изпитвания, потенциално лекарство преминава труден етап от предклинични проучвания.
ПРЕДКЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
Предклиничните изследвания започват скоро след синтеза на нова потенциално ефективна лекарствена молекула. Новото лекарство трябва да се тества съответно инвитрои върху животни, преди да го приложите на хора. Целта на предклиничните изследвания е да се получи информация за фармакологичните характеристики на тестваното съединение: фармакокинетика, фармакодинамика, потенциална токсичност и безопасност на лекарството.
При фармакологичното изследване на потенциални лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. За да се определи активността и селективността на дадено вещество, се използват различни скринингови тестове в сравнение с референтно лекарство. Изборът и броят на тестовете зависи от целите на изследването. По този начин, за да изследваме потенциални антихипертензивни лекарства, вероятно действащи като антагонисти на васкуларните α-адренергични рецептори, ние изучаваме инвитросвързване с тези рецептори. В бъдеще се изследва антихипертензивната активност на съединението при животински модели на експериментална артериална хипертония, както и възможните странични ефекти. Важен аспект на изследването е изследването на фармакокинетиката на веществата (абсорбция, разпределение
отделяне, метаболизъм, екскреция). Особено внимание се обръща на изучаването на метаболитните пътища на самото вещество и неговите основни метаболити. Днес има алтернатива на експериментите с животни - това са изследвания върху клетъчни култури инвитро(микрозоми, хепатоцити или тъканни проби), които позволяват оценка на важни фармакокинетични параметри. В резултат на такива изследвания може да е необходимо да се модифицира химически молекулата на веществото, за да се постигнат по-желани фармакокинетични или фармакодинамични свойства.
Безопасността на новото съединение се оценява по резултатите от изследването на неговата токсичност в експерименти върху животински модели. Това са изследвания на обща токсичност (определяне на остра, субхронична и хронична токсичност). Успоредно с това лекарствата се тестват за специфична токсичност (мутагенност, репродуктивна токсичност, включително тератогенност и ембриотоксичност, имунотоксичност, алергенност и канцерогенност, като се използват различни режими на дозиране). Използването на физиологични, фармакологични, биохимични, хематологични и други методи за изследване на животни позволява да се оценят токсичните свойства на лекарството и да се предвиди степента на безопасност на употребата му в клиниката. Все пак трябва да се има предвид, че получената информация не може да бъде напълно екстраполирана върху хора и редките нежелани реакции обикновено се откриват само на етапа на клиничните изпитвания. Общата продължителност на предклиничните проучвания на оригиналното лекарство надхвърля 5-6 години. В резултат на тази работа са избрани около 250 потенциални лекарства от 5-10 хиляди нови съединения.
Последната задача на предклиничните изследвания е изборът на метод за производство на изследваното лекарство (например химичен синтез, генно инженерство). Задължителен компонент на предклиничното разработване на лекарството е оценката на неговата стабилност в лекарствената форма и разработването на аналитични методи за наблюдение на лекарството.
КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
Влиянието на клиничната фармакология върху процеса на създаване на нови лекарства се проявява по време на клиничните изпитвания. Много резултати от фармакологични изследвания при животни преди това са автоматично прехвърлени на хора. Когато беше осъзната необходимостта от изследвания върху хора, бяха проведени клинични изпитвания върху пациенти без тяхното съгласие. Известни са случаи на
очевидно опасни изследвания върху социално уязвими хора (затворници, психично болни и др.). Отне много време, докато дизайнът на сравнителното изследване (имащ група с „опит“ и група за сравнение) стане общоприет. Вероятно грешките в планирането на изследванията и анализа на техните резултати, а понякога и фалшифицирането на последните, са причинили редица хуманитарни катастрофи, свързани с освобождаването на токсични лекарства, например разтвор на сулфонамид в етиленгликол (1937 г.), както и талидомид (1961), който се предписва като антиеметик в ранните етапи на бременността. По това време лекарите не са знаели за способността на талидомид да инхибира ангиогенезата, което е довело до раждането на повече от 10 000 деца с фокомелия (вродена аномалия на долните крайници). През 1962 г. талидомидът е забранен за медицинска употреба. През 1998 г. употребата на талидомид получава одобрение от американеца FDA(Администрация по храните, лекарствата и козметиката на САЩ, Хранаи администрация по лекарствата)за използване при лечение на проказа и в момента е подложен на клинични изпитвания за лечение на рефрактерен множествен миелом и глиома. Първата правителствена организация, която регулира клиничните изпитвания, беше FDA,който предлага концепцията за качествена клинична практика през 1977 г (Добра клинична практика, GCP).Най-важният документ, определящ правата и отговорностите на участниците в клиничните изпитвания, е Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация (1964 г.). След многобройни ревизии се появи финалният документ – Ръководство за добра клинична практика (Консолидирано ръководство за добра клинична практика, GCP)Международна конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на фармацевтични продукти, предназначени за хуманна употреба (Международна конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на фармацевтични продукти за хуманна употреба, ICH).Провизии ICH GCPса в съответствие с изискванията за провеждане на клинични изпитвания на лекарства в Руската федерация и са отразени във Федералния закон „За лекарствата“ (№ 86-FZ от 22.06.98 г., изменен на 02.01.2000 г.). Основният официален документ, регулиращ провеждането на клинични изпитвания в Руската федерация, е националният стандарт на Руската федерация „Добра клинична практика“ (одобрен със заповед на Федералната агенция за техническо регулиране и метрология от 27 септември 2005 г. № 232-st ), което е идентично ICH GCP.
Според този документ Добрата клинична практика (GCP)- международен етичен и научен „стандарт за планиране, изпълнение, мониторинг, одит и документация“
провеждане на клинични изпитвания, както и обработка и представяне на резултатите от тях; стандарт, който служи като гаранция за обществото за надеждността и точността на получените данни и представените резултати, както и за защита на правата, здравето и анонимността на изследваните субекти.“
Съответствието с принципите на добрата клинична практика се осигурява от спазването на следните основни условия: участие на квалифицирани изследователи, разпределение на отговорностите между участниците в изследването, научен подход към дизайна на изследването, регистриране на данни и анализ на представените резултати.
Провеждането на клиничните изпитвания на всички етапи подлежи на многостранен контрол: от спонсора на изследването, държавни контролни органи и независима етична комисия, като всички дейности като цяло се извършват в съответствие с принципите на Хелзинкската декларация.
Цели на клиничното изпитване
Целите на клиничното изпитване са да се проучи фармакологичният ефект на лекарството върху хората, да се установи терапевтична (терапевтична) ефективност или да се потвърди терапевтичната ефективност в сравнение с други лекарства, да се проучи безопасността и поносимостта на лекарствата, както и да се определи терапевтичната употреба, тоест „нишата“, която дадено лекарство може да заеме.лекарство в съвременната фармакотерапия.
Изследването може да бъде етап от подготовката на лекарство за регистрация, да помогне за популяризирането на вече регистрирано лекарство на пазара или да служи като инструмент за решаване на научни проблеми.
Етични и правни стандарти за клинични изследвания
Гарантирането на правата на изследваните субекти и поддържането на етични стандарти е сложен въпрос в клиничните изпитвания. Те се регламентират от горните документи, като гарант за спазване на правата на пациентите е Независимата етична комисия, чието одобрение трябва да бъде получено преди началото на клиничните изпитвания. Основната задача на Независимата комисия по етика е да защитава правата и здравето на изследваните лица, както и да гарантира тяхната безопасност. Независима комисия по етика преглежда информацията за лекарството, дизайна на протокола от клиничното изпитване, съдържанието на информираното съгласие и биографиите на изследователите, последвано от оценка на очакваната полза/риск за пациентите.
Субект може да участва в клинични изпитвания само с пълно и информирано доброволно съгласие. Всеки участник в проучването трябва да бъде предварително информиран за целите, методите, очакваните рискове и ползи, осигуряването на необходимата медицинска помощ в случай на нежелани реакции по време на изпитването, застраховка в случай на увреждане на здравето, свързано с участието в това проучване. Изследователят трябва да получи подписано и датирано информирано съгласие от субекта за участие в изследването. Всеки участник трябва да знае, че участието му в проучването е доброволно и че може да се оттегли от проучването по всяко време. Принципът на информираното съгласие е крайъгълният камък на етичните клинични изследвания. Важен аспект от защитата на правата на субектите на изследване е запазването на поверителността.
Участници в клиничните изпитвания
Първата връзка на клиничните изпитвания е спонсорът (обикновено фармацевтична компания), втората е лечебното заведение, на базата на която се провежда клиничното изпитване, а третата е обектът на изследването. Връзката между възложителя и лечебното заведение могат да бъдат договорни изследователски организации, които поемат задачите и отговорностите на възложителя и наблюдават изследването.
Последователност на изследването
Изявление на изследователския въпрос (напр. дали лекарството X намалява значително кръвното налягане или лекарството X понижава кръвното налягане по-ефективно от лекарството Y?). Едно проучване може да отговори на няколко въпроса едновременно.
Разработване на протокол от изследването.
Уча дизайн. В първия пример е по-подходящо сравнително плацебо-контролирано проучване (лекарство X и плацебо), а във втория пример е необходимо да се сравнят лекарствата X и Y едно с друго.
Размер на извадката. Протоколът трябва да определи точно какъв брой субекти ще са необходими за доказване на първоначалната хипотеза (размерът на извадката се изчислява математически въз основа на законите на статистиката).
Продължителност на изследването. Трябва да се има предвид продължителността на изследването (например, антихипертензивният ефект на клонидин ще бъде записан след еднократна доза).
приложение и проучванията на съвременните АСЕ инхибитори може да изискват по-дълги периоди).
Критерии за включване и изключване на пациенти. В този пример изследването няма да даде надеждни резултати, ако субектите са хора с нормално ниво на кръвно налягане. От друга страна, когато включват пациенти с артериална хипертония в проучвания, изследователите трябва да гарантират, че пациентите имат приблизително същото ниво на кръвно налягане. Индивиди със злокачествена (неповлияваща се от каквото и да е лечение) хипертония, индивиди с драстично променен метаболизъм (чернодробна недостатъчност) и екскреция (бъбречна недостатъчност) не трябва да бъдат включени в проучването. Следователно протоколът на изследването трябва да включва точните критерии, по които ще бъдат избрани пациентите, но популацията, избрана за изследването, трябва да съответства на популацията пациенти, за която е предназначено хипотетичното лекарство X.
Знак за ефективност. Изследователят трябва да избере показатели за ефикасност на лекарството (критерии за резултат - "крайни точки"). В този пример той трябва да изясни как точно ще се оценява хипотензивният ефект - чрез еднократно измерване на артериалното налягане; чрез изчисляване на средното дневно кръвно налягане; или ефективността на лечението ще се оценява от въздействието върху качеството на живот на пациента или от способността на лекарствата да предотвратяват появата на усложнения на артериалната хипертония.
Оценка на безопасността. Протоколът трябва да включва клинични и лабораторни методи за откриване на нежелани събития и методи за тяхното коригиране.
Процедурата за статистическа обработка на получените данни. Този раздел от протокола е разработен в сътрудничество с медицински статистици.
Предварителна работа по протокола, неговото преразглеждане, създаване на формуляри за записване на данните от изследването.
Предоставяне на протокола от изследването на държавните контролни органи и комисията по етика.
Провеждане на изследвания.
Анализ на получените данни.
Формулиране на заключения и публикуване на резултатите от изследването.
Провеждане на клинични изпитвания
Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от задълбочеността на тяхното планиране, провеждане и анализ. Всякакви
клиничното изпитване трябва да се провежда по строго определен план (протокол на изследването), еднакъв за всички медицински центрове, участващи в него.
Протоколът от изследването е основният документ на изследване, който „описва целите, методологията, статистическите аспекти и организацията на изследването“. Въз основа на преглед на протокола се издава разрешение за провеждане на изследването. Вътрешният (мониторинг) и външният (одит) контрол върху изследването оценява преди всичко съответствието на действията на изследователите с процедурата, описана в протокола.
Включването на пациенти в проучвания е чисто доброволно. Задължително условие за включване е пациентът да е запознат с възможните рискове и ползи, които може да извлече от участието си в изследването, както и да подпише информирано съгласие. правила ICH GSPне позволявайте използването на материални стимули за привличане на пациенти за участие в проучването (изключение се прави за здрави доброволци, наети за изследване на фармакокинетиката или биоеквивалентността на лекарствата). Пациентът трябва да отговаря на критериите за включване/изключване.
Критериите за включване трябва ясно да идентифицират популацията, която ще бъде изследвана.
Критериите за изключване идентифицират тези пациенти, които са изложени на повишен риск от развитие на нежелани реакции (например пациенти с бронхиална астма при изпитване на нови β-блокери, пептични язви при изпитване на нови НСПВС).
Бременни, кърмещи, пациенти, при които фармакокинетиката на изследваното лекарство може да бъде променена, пациенти с алкохолизъм или наркотична зависимост обикновено не се допускат до участие в проучванията. Недееспособни пациенти не трябва да се включват в проучване без съгласието на лица, които се грижат за тях, военен персонал, затворници, лица, алергични към изследваното лекарство, или пациенти, които едновременно участват в друго проучване. Пациентът има право да се оттегли от проучването по всяко време, без да посочва причини.
Клиничните изпитвания при непълнолетни се извършват само когато изследваното лекарство е предназначено единствено за лечение на детски болести или изследването е необходимо за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството при деца. Резултатите от изследването на това лекарство при възрастни служат като основа за планиране на проучвания при деца. При изучаване на фармакокинетичните параметри на лекарствата трябва да се помни, че когато детето расте, функционалните показатели на тялото на детето се променят бързо.
Изследването на действието на лекарствата при пациенти в напреднала възраст е свързано с определени проблеми поради наличието на съпътстващи заболявания при тях, които изискват фармакотерапия. Това може да доведе до лекарствени взаимодействия. Трябва да се има предвид, че нежеланите реакции при пациенти в напреднала възраст могат да се появят по-рано и при по-ниски дози, отколкото при пациенти на средна възраст (например, едва след широкото използване на НСПВС benoxaprofen беше установено, че е токсичен за пациенти в напреднала възраст в дози, относително безопасни за пациенти на средна възраст).
Уча дизайн
Едно клинично изпитване може да има различен дизайн. Проучвания, при които всички пациенти получават еднакво лечение, в момента практически не се използват поради ниските доказателства за получените резултати. Най-често срещаното сравнително изследване в паралелни групи (група "интервенция" и група "контрол"). Контролът може да бъде плацебо (плацебо-контролирано проучване) или друго активно лекарство. Използването на плацебо позволява да се направи разлика между действителните фармакодинамични и предполагаеми ефекти на лекарството, да се разграничи ефектът на лекарствата от спонтанни ремисии по време на хода на заболяването и влиянието на външни фактори, за да се избегне получаването на фалшиви отрицателни заключения (напр. , еднаквата ефикасност на изследваното лекарство и плацебо може да бъде свързана с използването на недостатъчно чувствителен метод за оценка на ефекта или ниска доза лекарства). Проучванията със сравнителен дизайн изискват рандомизация - разпределението на субектите в експериментални и контролни групи по случаен начин, което ви позволява да създадете сходни първоначални условия и да сведете до минимум пристрастия и пристрастия при подбора на пациенти. Процесът на рандомизиране, продължителността на лечението, последователностите от периоди на лечение и критериите за прекратяване на изпитването са отразени в дизайна на проучването. Тясно свързан с проблема с рандомизацията е проблемът със слепотата при изследване. Целта на слепия метод е да се елиминира възможността за влияние (съзнателно или случайно) на лекар, изследовател, пациент върху получените резултати. Идеалният вариант е двойно-сляп тест, при който нито пациентът, нито лекарят знаят какво лечение получава пациентът.
Изследователят може да получи достъп до информация за това кое лекарство получава пациентът (това може да е необходимо, ако възникнат сериозни нежелани реакции), но в този случай пациентът трябва да бъде изключен от изследването.
Индивидуална регистрационна карта
Индивидуалната регистрационна карта се дефинира като „отпечатан, оптичен или електронен документ, създаден да записва цялата изисквана от протокола информация за всеки учебен предмет“. CRF служи като информационна връзка между изследователя и спонсора на изследването. На базата на индивидуалните регистрационни карти се създава изследователска база данни за статистическа обработка на резултатите.
Регистрация на нежелани събития
Провежда се на всички етапи от изследването. Протоколите от фаза I до III трябва да описват методи за наблюдение на нежеланите събития. В същото време се записва всяка промяна в благосъстоянието или обективните показатели на субекта, възникнали по време на приема на лекарството и след края на лечението, дори ако връзката на това явление с приема на лекарството изглежда повече от съмнително.
Фази на клиничните изпитвания
Производителят и обществото са заинтересовани да гарантират, че в хода на изследванията преди регистрацията на ново лекарство се получава най-точната и пълна информация за клиничната фармакология, терапевтичната ефикасност и безопасността на новото лекарство. Изготвянето на регистрационно досие е невъзможно без отговор на тези въпроси. Общият цикъл на изследване на ново лекарство обикновено надхвърля 10 години (фиг. 9-1). В тази връзка не е изненадващо, че разработването на нови лекарства остава в сферата на големите фармацевтични компании, а общата стойност на изследователския проект надхвърля 500 милиона щатски долара.
Ориз. 9-1.Времето, необходимо за разработване и внедряване на ново лекарство.
Клиничните изпитвания на ново лекарство са последният етап от дълъг и трудоемък процес на тяхното разработване. Клиничните изпитвания на лекарства преди официалното им одобрение за медицинска употреба се провеждат на 4 етапа, традиционно наричани „фази на клинични изследвания“ (Таблица 9-1).
Таблица 9-1.Фази на клинични изпитвания на лекарства
Фаза I е началният етап на клиничните изпитвания, проучвателни и особено внимателно контролирани. Обикновено клиничните изпитвания фаза I се провеждат при здрави мъже доброволци (18-45 години), но когато се изследват лекарства с висок потенциал за токсичност (напр. противоракови, антиретровирусни лекарства), може да се получи разрешение за изследване при пациенти. Целта на фаза I е да се получи информация за максималната безопасна доза. Тестваното съединение се предписва в ниски дози с постепенно увеличаване, докато се появят признаци на токсично действие, паралелно се определя концентрацията на лекарството или неговите активни метаболити в кръвната плазма и внимателно се проследяват клиничните и лабораторни данни на субектите. за откриване на нежелани лекарствени реакции. Първоначалната токсична доза се определя в предклинични проучвания, при хора е 1/10 от експерименталната доза. Клиничните изпитвания от фаза I се провеждат в специализирани клиники, оборудвани с оборудване за оказване на спешна медицинска помощ.
Фаза II е ключова, тъй като получената информация определя възможността за продължаване на изследването на ново лекарство. Целта е да се докаже клиничната ефективност и безопасност на лекарствата при тестване върху ясно определени групи пациенти, за да се установи оптимален режим на дозиране. Ефективността и безопасността на изследваното лекарство се сравнява с референтното лекарство и плацебо. Тестове
Фаза II изисква планиран дизайн, ясни критерии за включване/изключване, рандомизиране, заслепяване и процедури за проследяване. Обикновено тази фаза продължава около 2 години.
Фаза III – Ако лекарството е било ефективно и безопасно във фаза II, то се изследва във фаза III. Клиничните изпитвания фаза III са контролирани, многоцентрови проучвания (изследвания, проведени по един протокол в повече от един изследователски център), предназначени да определят безопасността и ефективността на лекарството при условия, подобни на тези, при които ще се използва, ако бъде одобрено за медицинска употреба.. Получената информация изяснява ефективността на лекарството при пациенти, като се вземат предвид съпътстващите заболявания, различни демографски характеристики и режим на дозиране. Обикновено проучванията имат сравнителен дизайн по отношение на съществуващата стандартна терапия. След приключване на този етап и регистрация, фармакологичното лекарство придобива статут на лекарство (процес на последователни експертни и административно-правни действия) с вписване в Държавния регистър на Руската федерация и присвояване на регистрационен номер към него.
Генериците се допускат в обращение след изтичане на патентната защита на оригиналното лекарство въз основа на оценка на намаленото регистрационно досие и данни за биоеквивалентност.
Конкуренцията с нови лекарства налага да се продължат изследванията дори след регистрация, за да се потвърди ефективността на лекарството и мястото му във фармакотерапията.
Фаза IV (постмаркетингови проучвания). Фаза IV клинични изпитвания се провеждат, след като дадено лекарство е одобрено за клинична употреба за специфично показание. Целта на фаза IV е да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се оцени неговата ефективност и безопасност при голям брой пациенти. Разширените следрегистрационни клинични изпитвания се характеризират с широкото използване на ново лекарство в медицинската практика. Тяхната цел е да идентифицират неизвестни досега, особено редки странични ефекти, както и случаи на лекарствени взаимодействия в голяма и разнородна популация пациенти, както и въздействието на дългосрочните ефекти на лекарството върху преживяемостта (намаляване или увеличаване на смъртността). Получените данни могат да послужат като основа за извършване на съответните промени в инструкциите за медицинска употреба на лекарството. Въпреки значителните разходи и строгата оценка на ефективността, само 1 от
всеки 10 нови регистрирани лекарства заема водеща позиция на пазара на лекарства, носейки значителни печалби на производителя. Други 8 нови регистрирани лекарства покриват приблизително разходите за тяхното създаване, а още 1 лекарство от 10 причинява загуби на производителя и/или се спира от производство.
МЕДИЦИНА, ОСНОВАНА НА ДОКАЗАТЕЛСТВАТА
Концепцията за медицина, основана на доказателства, или медицина, основана на доказателства, предложена в началото на 90-те години (медицина, основана на доказателства),включва добросъвестно, точно и смислено използване на най-добрите резултати от клинични изследвания за насочване на решенията за лечение на отделен пациент. Този подход може да намали броя на медицинските грешки, да опрости процеса на вземане на решения за практикуващи лекари, болнични администратори и адвокати, както и да намали разходите за здравеопазване. Концепцията за основана на доказателства медицина разглежда методи за правилно екстраполиране на данни от рандомизирани клинични изпитвания за решаване на практически проблеми, свързани с лечението на конкретен пациент. В същото време основаната на доказателства медицина е концепция или метод за вземане на решения; тя не твърди, че нейните открития напълно определят избора на лекарства и други аспекти на медицинската работа.
Медицината, основана на доказателства, е предназначена да адресира важни проблеми.
Може ли да се вярва на резултатите от клинично изпитване?
Какви са тези резултати и колко важни са те?
Могат ли тези резултати да се използват за вземане на решения при лечението на конкретни пациенти?
Нива (класове) на доказателства
Удобен механизъм, който позволява на специалист да оцени качеството на всяко клинично изпитване и надеждността на получените данни, е рейтинговата система за оценка на клиничните изпитвания, предложена в началото на 90-те години. Обикновено има от 3 до 7 нива на доказателство и с увеличаване на серийния номер на нивото качеството на клиничното изследване намалява и резултатите изглеждат по-малко надеждни или имат само индикативна стойност. Препоръките от проучвания на различни нива обикновено се обозначават с латинските букви A, B, C, D.
Ниво I (A) - добре проектирани, големи, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Обичайно е получените данни да се отнасят към същото ниво на доказателства
получени от мета-анализ на няколко рандомизирани контролирани проучвания.
Ниво II (B) - малки рандомизирани и контролирани проучвания (ако не са получени статистически коректни резултати поради малкия брой пациенти, включени в изследването).
Ниво III (C) - проучвания случай-контрола или кохортни проучвания (понякога наричани ниво II).
Ниво IV (D) - информация, съдържаща се в доклади на експертни групи или експертни консенсуси (понякога наричани ниво III).
„Крайни точки“ в клиничните изпитвания
За да се оцени ефективността на ново лекарство въз основа на резултатите от клиничните изпитвания, могат да се използват първични, вторични и третични „крайни точки“. Тези основни показатели се оценяват в контролирани сравнителни проучвания на резултатите от лечението в най-малко две групи: проучвателна група (пациенти, получаващи ново лечение или ново лекарство) и сравнителна група (пациенти, които не получават изследваното лекарство или приемат известно сравнително лекарство) . Например, когато се изучава ефективността на лечението и профилактиката на коронарната артериална болест, се идентифицират следните „крайни точки“.
Първични - основните показатели, свързани с възможността за увеличаване на продължителността на живота на пациента. В клинични проучвания те включват намаляване на общата смъртност, смъртността от сърдечно-съдови заболявания, по-специално инфаркт на миокарда и инсулт.
Вторичните показатели отразяват подобряване на качеството на живот поради намаляване на заболеваемостта или облекчаване на симптомите на заболяването (например намаляване на честотата на пристъпите на ангина, повишаване на толерантността към физическо натоварване).
Третични - показатели, свързани с възможността за профилактика на заболяването (например при пациенти с коронарна артериална болест - стабилизиране на кръвното налягане, нормализиране на кръвната захар, намаляване на концентрацията на общия холестерол, LDL и др.).
Мета-анализ- метод за търсене, оценка и комбиниране на резултатите от няколко контролирани изследвания. Мета-анализът може да идентифицира благоприятни или нежелани ефекти от лечението, които не могат да бъдат открити в отделни клинични изпитвания. Необходимо е проучванията, включени в мета-анализа, да бъдат внимателно рандомизирани, резултатите от тях да бъдат публикувани с подробен протокол от изследването, посочващ критериите за подбор
и оценка, избор на крайни точки. Така например два мета-анализа установяват благоприятен ефект на лидокаина върху аритмиите при пациенти с инфаркт на миокарда, а един установява повишаване на броя на смъртните случаи, което е най-важният показател за оценка на ефекта от това лекарство. Ползата от ниските дози аспирин за намаляване на смъртността и сърдечно-съдовите усложнения при пациенти с висок риск е установена въз основа на мета-анализ на 65 рандомизирани клинични проучвания, които включват приблизително 60 000 пациенти.
Значението на основаната на доказателства медицина в клиничната практика
Понастоящем концепцията за медицина, основана на доказателства, се използва широко при вземането на решение за избора на лекарства в конкретни клинични ситуации. Съвременните насоки за клинична практика, когато предлагат определени препоръки, им предоставят рейтинг на доказателства. Съществува и международна инициатива Cochrane (Cochrane Library), която обединява и систематизира цялата информация, натрупана в тази област. При избора на лекарства, заедно с препоръките за лекарствени формули, се използват международни или национални насоки за клинична практика, тоест систематично разработени документи, предназначени да улеснят практикуващия лекар, адвокат и пациент при вземането на решения в определени клинични ситуации. Изследване, проведено в Обединеното кралство, обаче показва, че общопрактикуващите лекари не винаги са склонни да прилагат националните препоръки в работата си. Освен това създаването на ясни системи с насоки предизвика критики от специалисти, които смятат, че използването им ограничава свободата на клиничното мислене. От друга страна, използването на подобни насоки стимулира изоставянето на рутинни и неефективни методи за диагностика и лечение и в крайна сметка повишава нивото на медицинско обслужване на пациентите.
Когато се използват лекарства, ефективността трябва да надвишава потенциалната опасност от странични ефекти (нежелани реакции). „Клиничното впечатление“ за ефективността на лекарството може да бъде невярно, отчасти поради субективността на лекаря и пациента, както и пристрастността на критериите за оценка.
Клиничните изследвания на лекарства служат като основа за основана на доказателства фармакотерапия. Клинично изпитване е всяко изследване на лекарство, проведено за получаване на доказателства за неговата безопасност и ефективност с участието на хора, насочено към идентифициране или потвърждаване на фармакологичния ефект, нежелани реакции и изучаване на фармакокинетиката. Въпреки това, преди началото на клиничните изпитвания, потенциално лекарство преминава труден етап от предклинични проучвания.
Предклинични изследвания
Независимо от източника на производство, изследването на биологично активно вещество (БАВ) е за определяне на неговата фармакодинамика, фармакокинетика, токсичност и безопасност.
За да се определи активността и селективността на дадено вещество, се използват различни скринингови тестове в сравнение с референтно лекарство. Изборът и броят на тестовете зависи от целите на изследването. По този начин, за изследване на потенциални антихипертензивни лекарства, които вероятно действат като антагонисти на васкуларни α-адренергични рецептори, свързването с тези рецептори се изследва in vitro. След това се изследва антихипертензивната активност на съединението в животински модели на експериментална артериална хипертония, както и възможните странични ефекти. В резултат на тези изследвания може да е необходимо да се модифицират химически молекулите на веществото, за да се постигнат по-желани фармакокинетични или фармакодинамични свойства.
След това се извършва токсикологично изследване на най-активните съединения (определяне на остра, субхронична и хронична токсичност) и техните канцерогенни свойства. Определянето на репродуктивната токсичност се извършва в три фази: изследване на общия ефект върху фертилитета и репродуктивните свойства на организма; възможни мутагенни, тератогенни свойства на лекарствата и ембриотоксичност, както и ефекти върху имплантацията и ембриогенезата; дългосрочни изследвания на пери- и постнаталното развитие. Възможностите за определяне на токсичните свойства на лекарствата са ограничени и скъпи. Трябва да се има предвид, че получената информация не може да бъде напълно екстраполирана върху хора и редките странични ефекти обикновено се откриват само на етапа на клиничните изпитвания. Понастоящем, като алтернатива на експерименталната предклинична оценка на безопасността и токсичността на лекарствата при животни, понякога се използват клетъчни култури (микрозоми, хепатоцити или тъканни проби).
Последната задача на предклиничните изследвания е изборът на метод за производство на изследваното лекарство (например химичен синтез, генно инженерство). Задължителен компонент на предклиничното разработване на лекарства е разработването на лекарствена форма и оценка на нейната стабилност, както и методи за аналитичен контрол.
Клинични изследвания
Най-голямото влияние на клиничната фармакология върху процеса на създаване на нови лекарства се проявява по време на клиничните изпитвания. Много резултати от фармакологични изследвания при животни преди това са автоматично прехвърлени на хора. След това, когато необходимостта от изследвания върху хора беше широко призната, клиничните изпитания се извършваха рутинно върху пациенти без тяхното съгласие. Известни са случаи на умишлено провеждане на опасни изследвания върху социално уязвими лица (затворници, психично болни и др.). Отне много време, докато дизайнът на сравнителното изследване (имащ група с „опит“ и група за сравнение) стане общоприет. Вероятно грешките в планирането на изследванията и анализа на техните резултати, а понякога и фалшифицирането на последните, са причинили редица хуманитарни катастрофи, свързани с освобождаването на токсични лекарства, например разтвор на сулфонамид в етиленгликол (1937 г.), както и талидомид (1961), който се предписва като антиеметик в ранните етапи на бременността. По това време лекарите не са знаели за способността на талидомид да инхибира ангиогенезата, което е довело до раждането на повече от 10 000 деца с фокомелия (вродена аномалия на долните крайници). През 1962 г. талидомидът е забранен за медицинска употреба. През 1998 г. талидомидът получи одобрение от американската FDA за употреба при лечение на проказа и в момента е подложен на клинични изпитвания за лечение на рефрактерен множествен миелом и глиома. Първата правителствена организация, която регулира клиничните изпитвания, беше американската FDA, която го предложи през 1977 г. концепция за качествена клинична практика (Good Clinical Practice, GCP). Най-важният документ, определящ правата и отговорностите на участниците в клиничните изпитвания, е Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация (1968 г.). След многобройни ревизии се появи окончателният документ - ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP. Разпоредбите на ICH GCP са в съответствие с изискванията за провеждане на клинични изпитвания на лекарства в Руската федерация и са отразени във Федералния закон „За лекарствата“ (№ 86-FZ от 22.06.98 г., изменен на 01.02. /2000 г.). Друг официален документ, регулиращ провеждането на клинични изпитвания в Руската федерация, е индустриалният стандарт „Правила за провеждане на висококачествени клинични изпитвания в Руската федерация“.
Според тези документи добрата клинична практика се отнася до „стандарта за планиране, провеждане, мониторинг, одит и документиране на клинични изпитвания, както и обработка и докладване на техните резултати; стандарт, който служи като гаранция за обществото за надеждността и точността на получените данни и представените резултати, както и за защита на правата, здравето и анонимността на изследваните субекти.“
Спазването на принципите на добрата клинична практика гарантира спазването на следните основни условия: участие на квалифицирани изследователи, разпределение на отговорностите между участниците в изследването, научен подход към планирането на изследването, запис на данни и анализ на представените резултати.
Изпълнението на клиничните изпитвания на всички етапи подлежи на многостранен контрол от страна на клиента на изследването, одит, държавни контролни органи и независима етична комисия, като всички дейности като цяло се извършват в съответствие с принципите на Хелзинкската декларация .
Когато провежда клинични изпитвания върху хора, изследователят решава три основни проблема:
1. Установете до каква степен фармакологичните ефекти, разкрити в експерименти върху животни, съответстват на данните, които могат да бъдат получени при използване на лекарства при хора;
2. Покажете, че употребата на лекарства има значителен терапевтичен ефект;
3. Докажете, че новото лекарство е достатъчно безопасно за употреба при хора.
Етични и правни стандарти за клинични изследвания. Гарантирането на правата на пациентите и спазването на етичните стандарти е сложен въпрос в клиничните изпитвания. Те се регламентират от горните документи, като гарант за спазване на правата на пациентите е Етичната комисия, чието одобрение трябва да бъде получено преди началото на клиничните изпитвания. Основната задача на комисията е да защитава правата и здравето на субектите, както и да гарантира тяхната безопасност. Комисията по етика преглежда информацията за лекарството, оценява структурата на протокола от клиничното изпитване, съдържанието на информираното съгласие и биографиите на изследователите, последвана от оценка на потенциалния риск за пациентите и спазването на техните гаранции и права.
Пациент може да участва в клинични изпитвания само с пълно и информирано доброволно съгласие. Всеки пациент трябва да бъде напълно информиран за възможните последици от участието си в конкретно клинично изпитване. Той подписва информирано писмено съгласие, което очертава целите на изследването, ползите от него за пациента, ако той участва в проучването, нежеланите нежелани реакции, свързани с изследваното лекарство, предоставянето на субекта на необходимите медицински грижи, ако бъдат открити по време на изследването изпитание и застрахователна информация. Важен аспект от защитата на правата на пациента е запазването на поверителността.
Участници в клиничните изпитвания. Първото звено в клиничното изпитване е разработчикът или спонсорът на лекарството (обикновено фармацевтична компания), второто е лечебното заведение, където се провежда изпитването, а третото е пациентът. Договорните изследователски организации могат да действат като връзка между клиента и лечебното заведение, като поемат задачите и отговорностите на спонсора и наблюдават изследването.
Провеждане на клинични изпитвания. Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от внимателното им проектиране, провеждане и анализ. Всяко клинично изпитване трябва да се провежда по строго определен план (изследователски протокол), еднакъв за всички медицински центрове, участващи в него.
Протоколът на изследването включва описание на целта и дизайна на изследването, критерии за включване (и изключване) в изпитването и оценка на ефективността и безопасността на лечението, методи на лечение на участниците в изследването, както и методи и график на оценка, регистрация и статистическа обработка на показателите за ефикасност и безопасност.
Целите на теста трябва да бъдат ясно посочени. При тестване на лекарство това обикновено е отговор на въпроса: „Колко ефективен е този терапевтичен подход при определени условия в сравнение с други терапевтични методи или никаква терапия?“, както и оценка на съотношението полза/риск ( поне според честотата на нежеланите реакции). В някои случаи целта е по-конкретна, като например определяне на оптималния режим на дозиране на лекарството. Независимо от целта е необходимо ясно да се формулира какъв ще бъде количествено определен крайният резултат.
Правилата на ICH GCP не позволяват използването на финансови стимули за привличане на пациенти за участие в проучване (с изключение на здрави доброволци, наети за проучвания за фармакокинетика или биоеквивалентност на лекарства). Пациентът трябва да отговаря на критериите за изключване.
Обикновено бременни жени, кърмещи жени и пациенти с тежко увредена чернодробна и бъбречна функция или анамнеза за алергии не се допускат до участие в проучванията. Недопустимо е включването на некомпетентни пациенти в изследването без съгласието на лицата, които се грижат за тях, както и военнослужещи и затворници.
Клиничните изпитвания върху непълнолетни се провеждат само в случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски болести или изследването се провежда за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството за деца. Необходими са предварителни проучвания на това лекарство при възрастни или възрастни с подобно заболяване, резултатите от които служат като основа за планиране на проучвания при деца. Когато изучавате фармакокинетичните параметри на лекарствата, трябва да се помни, че докато децата растат, функционалните параметри на тялото на детето се променят бързо.
Изследването трябва да включва пациенти с ясно потвърдена диагноза и да изключва пациенти, които не отговарят на предварително определени критерии за диагноза.
Обикновено пациенти с определен риск от нежелани реакции се изключват от проучването, например пациенти с бронхиална астма, когато се тестват нови (3-блокери, пептична язва - нови НСПВС).
Изследването на ефекта на лекарствата при пациенти в напреднала възраст е свързано с определени проблеми поради наличието на съпътстващи заболявания, които изискват фармакотерапия. Това може да доведе до лекарствени взаимодействия. Трябва да се има предвид, че нежеланите реакции при пациенти в напреднала възраст могат да се появят по-рано и при използване на по-ниски дози, отколкото при пациенти на средна възраст (например, едва след широкото използване на НСПВС benoxaprofen беше открито, че е токсичен за пациенти в напреднала възраст в дози които са относително безопасни за по-младите).
Протоколът на изследването за всяка група лица трябва да съдържа информация за лекарствата, дозите, пътищата и методите на приложение, периодите на лечение, лекарствата, чието използване е разрешено (включително спешна терапия) или изключено от протокола.
В раздела на протокола „Оценка на ефективността“ е необходимо да се изброят критериите за оценка на ефективността, методите и времето за записване на нейните показатели. Например, при изпитване на ново антихипертензивно лекарство при пациенти с артериална хипертония, като критерии за ефективност (в допълнение към динамиката на клиничните симптоми) се използва 24-часово мониториране на кръвното налягане, измерване на систолното и диастолното налягане в легнало и седнало положение на пациента. ), докато средното диастолично налягане в позицията на пациента се счита за ефективно седене под 90 mm Hg. Изкуство. или намаляване на този показател с 10 mm Hg. Изкуство. и повече след края на лечението в сравнение с първоначалните цифри.
Безопасността на лекарствата се оценява по време на проучването чрез анализиране на физически данни, медицинска история, извършване на функционални тестове, ЕКГ, лабораторни тестове, измерване на фармакокинетичните параметри, записване на съпътстваща терапия и странични ефекти. Информация за всички нежелани реакции, отбелязани по време на изследването, трябва да бъде включена в индивидуалната регистрационна карта и картата на нежеланите събития. Нежелано събитие е всяка нежелана промяна в състоянието на пациента, различна от състоянието преди лечението, независимо дали е свързана или не с изследваното лекарство или друго лекарство, използвано при съпътстваща лекарствена терапия.
Необходима е статистическа обработка на данните от клиничните изпитвания, тъй като обикновено не се изследват всички обекти от интересуващата ни популация, а се извършва произволен избор на опции. Методите, предназначени за решаване на този статистически проблем, се наричат методи на рандомизация, т.е. разпределението на субектите в експериментални и контролни групи е случайно. Процесът на рандомизация, продължителността на лечението, последователността от периоди на лечение и критериите за прекратяване на изпитването са отразени в дизайна на проучването. Тясно свързан с проблема с рандомизацията е проблемът със слепотата при изследване. Целта на слепия метод е да се елиминира възможността за влияние (съзнателно или случайно) от лекаря, изследователя или пациента върху получените резултати. Идеалният вариант е двойно-сляп тест, при който нито пациентът, нито лекарят знаят какво лечение получава пациентът. За да се изключи субективен фактор, влияещ върху лечението, по време на клиничните изпитвания се използва плацебо („манекен“), което прави възможно разграничаването на фармакодинамичните и сугестивните ефекти на лекарството, за да се разграничи ефектът на лекарствата от спонтанните ремисии по време на курса на заболяването и влиянието на външни фактори, както и да се избегне получаването на фалшиви отрицателни заключения (например еднаква ефективност на изследваното лекарство и плацебо може да се дължи на използването на недостатъчно чувствителен метод за оценка на ефекта или ниска доза от лекарството ).
Индивидуалната регистрационна карта служи като информационна връзка между изследователя и клиента на изпитването и включва следните задължителни раздели: скрининг, критерии за включване/изключване, блокове за посещения, предписване на изследваното лекарство, предходна и съпътстваща терапия, регистрация на неблагоприятно лекарство реакции и завършване на клиничното изпитване.
Фази на клиничните изследвания. Клиничните изпитвания на лекарства се извършват в лечебни заведения, лицензирани за провеждането им. Специалистите, участващи в клинични изпитвания, трябва да преминат специално обучение по правилата за провеждане на качествени клинични изпитвания. Тестовете се наблюдават от Департамента за държавен контрол на лекарствата и медицинското оборудване.
Последователността на изследване на лекарствата е разделена на четири фази (Таблица 9-1).
Таблица 9-1. Фази на клиничните изпитвания |
Фаза I е началният етап на клиничните изпитвания, проучвателни и особено внимателно контролирани. Обикновено в тази фаза участват 20-50 здрави доброволци. Целта на фаза I е да се определи поносимостта на лекарството, неговата безопасност при краткотрайна употреба, очакваната ефективност, фармакологичните ефекти и фармакокинетиката, както и да се получи информация за максималната безопасна доза. Тестовото съединение се предписва в ниски дози и постепенно се повишава до поява на признаци на токсичност. Първоначалната токсична доза се определя в предклинични проучвания, при хора тя е експериментална. Извършва се задължително наблюдение на концентрациите на лекарството в кръвта, за да се определи безопасният диапазон и се идентифицират неизвестни метаболити. Регистрират се страничните ефекти, изследва се функционалното състояние на органите, биохимичните и хематологичните показатели. Преди началото на теста се извършва обстоен клиничен и лабораторен преглед на доброволците за изключване на остри и хронични заболявания. Ако е невъзможно да се тества лекарство върху здрави хора (например цитотоксични лекарства, 1C срещу СПИН), се провеждат изследвания върху пациенти.
Фаза II е ключова, тъй като получената информация определя възможността за продължаване на изследването на ново лекарство върху по-голям брой пациенти. Неговата цел е да докаже клиничната ефективност на J1C при тестване върху специфична група пациенти, да установи оптималния режим на дозиране, да проучи допълнително безопасността на лекарството при голям брой пациенти, както и да проучи лекарствените взаимодействия. Ефективността и безопасността на изследваното лекарство се сравнява с референтното лекарство и плацебо. Обикновено тази фаза продължава около 2 години.
Фаза III - пълномащабни, разширени многоцентрови клинични изпитвания на лекарството в сравнение с плацебо или референтни лекарства. Обикновено няколко контролирани проучвания се провеждат в различни страни, като се използва един протокол за клинично изпитване. Получената информация изяснява ефективността на лекарството при пациенти, като се вземат предвид съпътстващи заболявания, възраст, пол, лекарствени взаимодействия, както и показания за употреба и режим на дозиране. Ако е необходимо, се изследват фармакокинетичните параметри при различни патологични състояния (ако не са изследвани във фаза II). След приключване на тази фаза фармакологичното лекарство придобива статут на лекарство след регистрация (процес на последователни експертни и административно-правни действия) с вписване в Държавния регистър и присвояване на регистрационен номер. Документите, необходими за регистрация на ново лекарство, се разглеждат от Департамента за държавен контрол на лекарствата и медицинското оборудване и се изпращат за разглеждане в специализирани комисии на Фармакологичния и Фармакопейния комитет. Комисиите могат да препоръчат на производителя да проведе допълнителни клинични изследвания, включително биоеквивалентност (за генерични лекарства). Ако експертната оценка на представените документи е положителна, комисиите препоръчват на ведомството да регистрира лекарството, след което лекарството излиза на фармацевтичния пазар.
Фаза IV и постмаркетингови проучвания. Целта на фаза IV е да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се оцени неговата ефективност и безопасност при голям брой пациенти. Разширените следрегистрационни клинични изпитвания се характеризират с широкото използване на ново лекарство в медицинската практика. Целта им е да идентифицират неизвестни досега, особено редки, странични ефекти. Получените данни могат да послужат като основа за извършване на подходящи промени в инструкциите за употреба на лекарството.
Медицина, основана на доказателства
Предложена в началото на 90-те години концепцията за медицина, основана на доказателства, или медицина, основана на доказателства, предполага добросъвестно, точно и смислено използване на най-добрите резултати от клинични изследвания за избор на лечение за конкретен пациент. Този подход може да намали броя на медицинските грешки, да опрости процеса на вземане на решения за практикуващи лекари, болнични администратори и адвокати, както и да намали разходите за здравеопазване. Концепцията за основана на доказателства медицина предлага методи за правилно екстраполиране на данни от рандомизирани клинични изпитвания за решаване на практически проблеми, свързани с лечението на конкретен пациент. В същото време основаната на доказателства медицина е концепция или метод за вземане на решения; тя не твърди, че нейните открития напълно определят избора на лекарства и други аспекти на медицинската работа.
Основаната на доказателства медицина е предназначена да се справи със следните важни проблеми:
Може ли да се вярва на резултатите от клинично изпитване?
Какви са тези резултати и колко важни са те?
Могат ли тези резултати да се използват за вземане на решения при лечението на конкретни пациенти?
Нива (класове) на доказателства. Удобен механизъм, който позволява на специалист да оцени качеството на всяко клинично изпитване и надеждността на получените данни, е рейтинговата система за оценка на клиничните изпитвания, предложена в началото на 90-те години. Обикновено има от 3 до 7 нива на доказателство и с увеличаване на серийния номер на нивото качеството на клиничното изследване намалява и резултатите изглеждат по-малко надеждни или имат само индикативна стойност. Препоръките от проучвания на различни нива обикновено се обозначават с латинските букви A, B, C, D.
Ниво I (A) - добре проектирани, големи, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Същото ниво на доказателства обикновено включва данни, получени от мета-анализ на няколко рандомизирани контролирани проучвания.
Ниво II (B) - малки рандомизирани и контролирани проучвания (ако не са получени статистически коректни резултати поради малкия брой пациенти, включени в изследването).
Ниво III (C) - проучвания случай-контрола или кохортни проучвания (понякога наричани ниво II).
Ниво IV (D) - информация, съдържаща се в доклади на експертни групи или експертни консенсуси (понякога наричани ниво III).
Крайни точки в клиничните изпитвания. Първични, вторични и третични крайни точки могат да се използват за оценка на ефективността на новия J1C от клинични изпитвания. Тези основни показатели се оценяват в контролирани сравнителни проучвания на резултатите от лечението в най-малко две групи: проучвателна група (пациенти, получаващи ново лечение или ново лекарство) и сравнителна група (пациенти, които не получават изследваното лекарство или приемат известно сравнително лекарство) . Например, когато се изучава ефективността на лечението и профилактиката на коронарна болест на сърцето (ИБС), се идентифицират следните „крайни точки“.
Първични - основните показатели, свързани с възможността за увеличаване на продължителността на живота на пациента. В клинични проучвания те включват намаляване на общата смъртност, смъртността от сърдечно-съдови заболявания, по-специално инфаркт на миокарда и инсулт.
Вторичните показатели отразяват подобряването на качеството на живот поради намаляване на заболеваемостта или облекчаване на симптомите на заболяването (например намаляване на честотата на пристъпите на стенокардия, повишаване на толерантността към физическо натоварване).
Третични - показатели, свързани с възможността за профилактика на заболяването (например при пациенти с коронарна артериална болест - стабилизиране на кръвното налягане, нормализиране на кръвната захар, намаляване на концентрацията на общия холестерол, LDL и др.).
Мета-анализът е метод за намиране, оценка и комбиниране на резултатите от множество контролирани проучвания. Мета-анализът може да идентифицира благоприятни или нежелани ефекти от лечението, които не могат да бъдат открити в отделни клинични изпитвания. Необходимо е проучванията, включени в мета-анализа, да бъдат внимателно рандомизирани, резултатите от тях да бъдат публикувани с подробен протокол от проучването, посочващ критериите за подбор и оценка и избора на крайни точки. Така например два мета-анализа установяват благоприятен ефект на лидокаина върху аритмията при пациенти с инфаркт на миокарда, а един установява увеличаване на броя на смъртните случаи, което е най-важният показател за оценка на ефекта от това лекарство.
Стойността на основаната на доказателства медицина в клиничната практика. Понастоящем концепцията за медицина, основана на доказателства, се използва широко при вземането на решение за избора на лекарства в конкретни клинични ситуации. Съвременните насоки за клинична практика, когато предлагат определени препоръки, им предоставят рейтинг на доказателства. Съществува и международна инициатива Cochrane (Cochrane Library), която обединява и систематизира цялата информация, натрупана в тази област. При избора на лекарство, заедно с препоръките за лекарствени формули, се използват международни или национални насоки за клинична практика, тоест систематично разработени документи, предназначени да улеснят практикуващия лекар, адвокат и пациент при вземането на решения в определени клинични ситуации. Въпреки това, проучвания, проведени в Обединеното кралство, показват, че общопрактикуващите лекари не винаги са склонни да прилагат националните препоръки в работата си. Освен това създаването на ясни системи с насоки предизвика критики от специалисти, които смятат, че използването им ограничава свободата на клиничното мислене. От друга страна, използването на подобни насоки стимулира изоставянето на рутинни и недостатъчно ефективни методи за диагностика и лечение и в крайна сметка повишава нивото на медицинско обслужване на пациентите.
В заключение трябва да се отбележи, че резултатите от съвременните клинични изследвания не могат да се считат за окончателни и абсолютно надеждни. Очевидно е, че са настъпили и ще продължат да се случват еволюционни скокове в изучаването на нови лекарства, което води и ще доведе до фундаментално нови клинични и фармакологични концепции, а оттам и до нови методологични подходи за изследване на лекарствата в клиничните изпитвания.
ОСНОВИРАЦИОНАЛНА ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Фармакотерапията е един от основните методи на консервативно лечение. Съвременната фармакотерапия е бързо развиваща се област на клиничната медицина и развива научна система за употреба на лекарства. Фармакотерапията се основава главно на клиничната диагностика и клиничната фармакология. Научните принципи на съвременната фармакотерапия се формират на базата на фармакологията, патологичната физиология, биохимията, както и на клиничните дисциплини. Динамиката на симптомите на заболяването в хода на фармакотерапията може да бъде критерий за клинична оценка на качеството и степента на постигнатия фармакологичен ефект.
Основни принципи на фармакотерапията
Фармакотерапията трябва да бъде ефективна, т.е. да гарантира успешното решаване на целите на лечението в определени клинични ситуации. Стратегическите цели на фармакотерапията могат да бъдат различни: лечение (в традиционния смисъл), забавяне на развитието или спиране на обостряне, предотвратяване на развитието на заболяването (и неговите усложнения) или премахване на болезнени или прогностично неблагоприятни симптоми. При хроничните заболявания медицинската наука е определила, че основната цел на лечението на пациентите е контрол на заболяването с добро качество на живот (т.е. субективно добро състояние на пациента, физическа подвижност, липса на болка и дискомфорт, способност да се грижи за себе си, социална дейност).
Един от основните принципи на съвременната фармакотерапия, осъществявана от високоактивни лекарства, действащи върху различни функции на организма, е безопасността на лечението.
Принципът на минимизиране на фармакотерапията включва използването на минимално количество лекарства за постигане на терапевтичен ефект, т.е. ограничаване на фармакотерапията само до количеството и продължителността на употребата на лекарства, без които лечението е невъзможно (недостатъчно ефективно) или изисква използването на методи, по-„опасни” от фармакотерапевтичното лечение. Този принцип предполага отхвърляне на неразумната полифармация и политерапия. Прилагането на този принцип се улеснява от правилната оценка на възможността за частично заместване на фармакотерапията с други методи на лечение (например балнео-, климато-, психо-, физиотерапия и др.).
Принципът на рационалност предполага оптимален баланс между ефективността и безопасността на фармакотерапията, който осигурява максимален възможен терапевтичен ефект с най-малък риск от развитие на нежелани реакции. Когато има показания за комбинирана употреба на няколко лекарства, принципът на рационалност изисква медицинска оценка на сравнителната значимост на ефективността и безопасността, за да се ограничи броят на предписаните лекарства. Оценяват се и възможните противопоказания за фармакотерапия, включително липса на диагноза (напр. коремна болка) и несъвместимост на медикаментозно и нелекарствено лечение (напр. дефибрилация за сърдечна аритмия след предишна употреба на сърдечни гликозиди). В някои случаи неясната диагноза, напротив, може да бъде индикация за фармакотерапия за диагностициране на exjuvantibus. Принципът на икономична фармакотерапия се използва в случаите, когато възможността за етиотропна или патогенетична терапия елиминира (или свежда до минимум) необходимостта от използване на симптоматични лекарства или лекарства, които действат върху второстепенни звена в патогенезата.
Контролируемостта на фармакотерапията включва непрекъснат медицински анализ и оценка както на очакваните, така и на непредвидените резултати от употребата на лекарства. Това позволява навременна корекция на избраната лечебна тактика (промяна на дозата, начина на приложение на лекарството, замяна на неефективно лекарство и/или предизвикващо нежелани реакции с друго и др.). Спазването на този принцип се основава на използването на обективни критерии и методи за оценка на качеството и степента на терапевтичния ефект, както и на ранното откриване на нежелани и странични ефекти на лекарствата. Принципът на индивидуализация на фармакотерапията не винаги е осъществим, поради което разработването на научни предпоставки за неговото одобрение е една от основните задачи на клиничната фармакология. Практическото прилагане на принципа на индивидуализация на фармакотерапията характеризира най-високото ниво на овладяване на метода на фармакотерапията. Това зависи от квалификацията на специалиста, предоставяща му пълна и достоверна информация за действието на лекарството, както и наличието на съвременни методи за проследяване на функционалното състояние на органите и системите, както и действието на лекарството.
Видове фармакотерапия
Разграничават се следните видове фармакотерапия:
1. Етиотропен (елиминиране на причината за заболяването).
2. Патогенетични (засягащи механизма на развитие на болестта).
3. Заместване (компенсиране на липсата на жизненоважни вещества в организма).
4. Симптоматично (елиминиране на отделни синдроми или симптоми на заболяването).
5. Общо укрепване (възстановяване на увредени части от адаптационната система на тялото).
6. Превантивни (предотвратяване развитието на остър процес или обостряне на хроничен).
При остро заболяване лечението най-често започва с етиотропна или патогенетична фармакотерапия. В случай на обостряне на хронични заболявания изборът на вида на фармакотерапията зависи от естеството, тежестта и локализацията на патологичния процес, възрастта и пола на пациента, състоянието на неговите компенсаторни системи; в повечето случаи лечението включва всички видове фармакотерапия.
Успехите на фармакотерапията през последните години са тясно свързани с развитието на принципите и технологиите на медицината, основана на доказателства (вижте глава „Клинични изпитвания на лекарства. Медицина, базирана на доказателства“). Резултатите от тези проучвания (ниво на доказателства А) допринасят за въвеждането в клиничната практика на нови технологии, насочени към забавяне на прогресията на заболяването и забавяне на тежки и фатални усложнения (например употребата на β-блокери и спиронолактон за хронично сърдечно заболяване неуспех, инхалаторни глюкокортикоиди при бронхиална астма, АСЕ инхибитори при захарен диабет и др.). Основаните на доказателства показания за дългосрочна и дори доживотна употреба на лекарства също са разширени.
Връзката между клиничната фармакология и фармакотерапията е толкова тясна, че понякога е трудно да се направи граница между тях. И двете се основават на общи принципи и имат общи цели и задачи, а именно: провеждане на ефективна, компетентна, безопасна, рационална, индивидуализирана и икономична терапия. Разликата е, че фармакотерапията определя стратегията и целта на лечението, а клиничната фармакология предоставя тактика и технология за постигане на тази цел.
Цели и задачи на рационалната фармакотерапия
Рационалната фармакотерапия за конкретен пациент включва решаване на следните проблеми:
Определяне на показанията за фармакотерапия и нейните цели;
Избор на лекарство или комбинация от лекарства;
Избор на пътища и методи на приложение, както и форми на освобождаване на лекарства;
Определяне на индивидуалната доза и режим на дозиране на лекарствата;
Корекция на режимите на дозиране на лекарства по време на лечението;
Избор на критерии, методи, средства и време за фармакотерапевтичен контрол;
Обосновка на времето и продължителността на фармакотерапията;
Определяне на показанията и технологията за отнемане на лекарството.
Къде трябва да започне фармакотерапията?
Преди започване на фармакотерапия трябва да се определи необходимостта от нея.
Ако е необходима намеса по време на заболяването, може да се предпише лекарство, при условие че вероятността от неговия терапевтичен ефект е по-голяма от вероятността от нежелани последици от употребата му.
Фармакотерапията не е показана, ако заболяването не променя качеството на живот на пациента, прогнозираният изход не зависи от употребата на лекарства, както и ако нелекарствените лечения са ефективни и безопасни, по-предпочитани или неизбежни (например необходимостта от за спешна операция).
Принципът на рационалност е в основата на изграждането на фармакотерапевтични тактики в конкретна клинична ситуация, чийто анализ ни позволява да обосновем избора на най-подходящите лекарства, техните лекарствени форми, дози и начини на приложение и (вероятно) продължителност на употреба. Последното зависи от очаквания ход на заболяването, фармакологичния ефект и вероятността от лекарствена зависимост.
Целите и задачите на фармакотерапията до голяма степен зависят от нейния тип и могат да се различават в етиотропното и патогенетичното лечение.
Например, целта и целта на симптоматичната фармакотерапия в остра ситуация обикновено са едни и същи - отслабване на болезнените симптоми, облекчаване на болката, понижаване на телесната температура и др.
При патогенетичната терапия, в зависимост от хода на заболяването (остро, подостро или хронично), целите на фармакотерапията могат да варират значително и да определят различни технологии за употреба на лекарства. По този начин целта на фармакотерапията за хипертонична криза е бързо облекчаване на нейните симптоми и намаляване на вероятността от развитие на усложнения под контрола на клиничните симптоми и намаляване на кръвното налягане до необходимите нива. Следователно в технологията „фармакологичен тест“ се използва лекарство или комбинация от лекарства (виж по-долу). В случай на тежка и персистираща артериална хипертония може да се извърши поетапно намаляване на кръвното налягане, като непосредствената цел на патогенетичната терапия ще бъде премахване на симптомите на заболяването, а стратегическата цел ще бъде удължаване на живота на пациента, осигуряване качество на живот и намаляване на риска от усложнения. По време на патогенетичната терапия се използват различни технологии за осигуряване на индивидуализирана фармакотерапия.
Етапи на рационална фармакотерапия
Проблемите на фармакотерапията се решават на няколко етапа.
На първия етап изборът на лекарства обикновено се извършва в зависимост от основното заболяване (синдром). Този етап включва определяне на целите и задачите на лечението на конкретен пациент, като се вземат предвид естеството и тежестта на заболяването, общите принципи на неговото лечение и възможните усложнения от предишната терапия. Вземете предвид прогнозата на заболяването и особеностите на неговото проявление при конкретен пациент. Много важно за ефективността и безопасността на фармакотерапията е да се определи степента на функционалните нарушения в организма и желаното ниво на тяхното възстановяване.
Например, при хипертонична криза при пациент с предишни нормални стойности на кръвното налягане, желаният ефект е нормализиране на кръвното налягане в рамките на 30-60 минути, а при пациент със стабилна артериална хипертония - понижение на кръвното налягане до нивата до към който той е адаптиран. При отстраняване на пациент от остър белодробен оток задачата може да бъде постигане на необходимия диуретичен ефект (1 литър урина за 1 час).
При лечението на подостри и хронични заболявания желаният резултат може да бъде различен на различните етапи от терапията.
Изборът на контролни параметри е по-труден при провеждане на терапия от "метаболитен" тип. В тези случаи ефектът на дадено лекарство може да бъде оценен индиректно с помощта на медицина, основана на доказателства или мета-анализ. Например, за да се докаже ефективността на триметазидин при лечението на коронарна артериална болест, беше необходимо да се проведе многоцентрово проспективно проучване и да се оцени осъществимостта на употребата му, което показва намаляване на честотата на усложненията на коронарната артериална болест в проучвателната група в сравнение с контролната група.
На първия етап, въз основа на характеристиките на хода на заболяването (синдрома) и степента на функционално увреждане, се определят основните патофизиологични връзки, предполагаемите цели и механизмите на действие на лекарството, т.е. спектърът на необходимите фармакодинамични ефекти. на лекарството при конкретен пациент. Също така се определят желаните (или необходимите) фармакокинетични параметри на лекарството и необходимата дозирана форма. Така се получава модел на оптималното лекарство за конкретния пациент.
Вторият етап включва избор на фармакологична група или групи лекарства, като се вземат предвид техният механизъм на действие и фармакологични свойства. Изборът на конкретно лекарство зависи от неговия механизъм на действие, бионаличност, тъканно разпределение и елиминиране, както и наличието на необходимите лекарствени форми.
Третият етап е изборът на конкретно лекарство, определяне на неговата доза, честота на приложение и методи за проследяване на неговата ефективност и безопасност. Избраното лекарство трябва да съответства на „оптималното“ (или да е близо до него).
Четвъртият етап е корекция на провежданата фармакотерапия поради нейната неефективност, поява на нови симптоми или усложнения на заболяването или постигане на прогнозирана стабилизация на клиничното състояние на пациента.
Ако терапията е неефективна, е необходимо да се предписват лекарства с различен механизъм на действие или комбинация от лекарства. Необходимо е да се предскаже и идентифицира намаляване на ефекта на някои лекарства поради тахифилаксия, индукция на чернодробни ензими, образуване на АТ към лекарства и др. В тези случаи са възможни различни решения по време на процеса на наблюдение, възможно е накратко прекъсване на употребата на лекарството (например нитрати за ангина пекторис), увеличаване на дозите му (например клонидин), назначаването на друго лекарство или комбинация от лекарства.
Когато състоянието на пациента се стабилизира, лекарството трябва или да се прекрати, или да се предпише като поддържаща терапия. При спиране на някои лекарства (например антидепресанти, антиконвулсанти, клонидин, метилдопа, β-блокери, блокери на бавни калциеви канали, блокери на хистамин Н2 рецептори, системни глюкокортикоиди), дозата трябва да се намалява постепенно.
Фармакологична история
При 2-ри и 3-ти етап на фармакотерапията внимателно и целенасочено събраната фармакологична анамнеза е от съществено значение за вземане на решение. Получената информация дава възможност да се избегнат грешки (понякога непоправими) при наличие на непоносимост към лекарства, да се получи представа за ефективността или неефективността на използваните преди това лекарства (а понякога и за причината за ниската ефективност или развитите нежелани реакции) . Например, нежелани лекарствени реакции, характерни за предозиране на теофилин (гадене, повръщане, замаяност, тревожност), когато пациентът използва teopak в доза от 300 mg, са причинени от факта, че пациентът внимателно дъвче таблетките и ги измива. с вода, което променя кинетиката на удължената форма на лекарството и води до създаване на висока пикова концентрация на теофилин в кръвта.
Фармакологичната история може да окаже значително влияние върху избора на основното лекарство или неговата начална доза, да промени тактиката на лекарствената терапия. Например, липсата на ефект на еналаприл 5 mg в миналото върху артериалната хипертония при пациент със захарен диабет тип 2 предполага необходимостта от по-висока доза от лекарството. Споменаването на „бягството“ на диуретичния ефект на фуроземид по време на продължителна употреба при пациент с хронична сърдечна недостатъчност определя целесъобразността от допълнително предписване на калий-съхраняващ диуретик или калиеви препарати. Неефективността на инхалаторните глюкокортикоиди при пациент с бронхиална астма може да бъде резултат от нарушение на техниката на вдишване.
Избор на лекарство и режим на дозиране
През последните години лечението често започва с регулирани лекарства. Регулираните лекарства на първи избор за много общи заболявания са добре известни и обикновено се предписват. Лекарството на първи избор е включено в държавния списък на жизненоважни лекарства, присъства във формуляра на лечебното заведение и се предлага в одобрени стандартни схеми на лечение за тази категория пациенти. Например, ако „оптималното“ лекарство, определено от лекаря, се доближава до регулираното лекарство по отношение на фармакодинамични и фармакокинетични параметри, последното може да стане лекарство на първи избор.
Третият етап на фармакотерапията е сложен, има различни варианти за решаване на проблемите му. Така че, когато е посочена анамнеза за непоносимост или значителна липса на ефект при използване на регулирано лекарство, се избира друго лекарство, което съответства на „оптималното“. Може да е и регулирано лекарство, но в конкретна клинична ситуация може да се наложи да се избере нестандартно лекарство.
След избора на лекарство е необходимо да се изясни информацията за началото и времето на развитие на неговия максимален ефект, всички фармакологични ефекти и не забравяйте да съпоставите риска от развитие на нежелани реакции със съпътстващи заболявания при конкретен пациент. След това, вече на този етап, понякога е необходимо да се откаже от употребата на избраното лекарство. Например, ако има всички показания за употребата на нитрати при пациент, те не се предписват при съпътстваща глаукома или повишено вътречерепно налягане.
Лечението обикновено започва с регулирана средна доза и препоръчителен режим на приемане на лекарството (като се вземе предвид начинът на приложение). При определяне на индивидуалната доза на лекарството те изхождат от идеята за неговата средна доза, т.е. дозата, която осигурява терапевтични концентрации на лекарството в организма с избрания начин на приложение при повечето пациенти. Индивидуалната доза се определя като отклонение от средната, необходима за конкретен случай. Необходимостта от намаляване на дозата възниква поради възрастови промени, дисфункция на органите, участващи в елиминирането на лекарствата, нарушаване на хомеостазата, промени в чувствителността на рецепторите в целевите органи, индивидуална свръхчувствителност и др.
Лекарството в дози, надвишаващи средните, се предписва, когато бионаличността на лекарството намалява, ниската чувствителност на пациента към него, както и употребата на лекарства, които отслабват неговите ефекти (антагонисти или ускоряващи биотрансформацията или екскрецията). Индивидуалната доза на лекарството може да се различава значително от тази, посочена в справочници и ръководства. По време на употребата на лекарството дозата се коригира.
Като се има предвид предназначението и в зависимост от продължителността на действие на прилаганото лекарство, се определя еднократна, дневна, а понякога и курсова доза. Дозите на лекарства, които се характеризират с материална или функционална кумулация, могат да бъдат различни в началото на лечението (начална, насищаща доза) и по време на неговото продължение (поддържаща доза). За такива лекарства (например сърдечни гликозиди, амиодарон) се разработват различни начални режими на дозиране, осигуряващи различни скорости на начало на ефекта в зависимост от скоростта на насищане. При определяне на еднократна доза критерият за нейната адекватност е необходимият терапевтичен ефект в рамките на очакваната продължителност на действие на лекарството след еднократното му приложение.
Трябва да се разработи индивидуален режим на дозиране на лекарството в съответствие с хронофармакологията, което повишава ефективността и безопасността на фармакотерапията. Хронофармакологична технология, която повишава ефективността на фармакотерапията, е превантивната хронотерапия, която отчита времето на настъпване на максималното отклонение на определена функция от нормалните стойности и фармакокинетиката на съответните лекарства. Например, предписването на еналаприл на пациент с артериална хипертония 3-4 часа преди „обичайното“ максимално повишаване на кръвното налягане ще спомогне за повишаване на ефективността на антихипертензивната терапия. Хронофармакологичният подход, който взема предвид биологичните ритми, е в основата на прилагането на цялата дневна доза системни глюкокортикоиди през първата половина на деня, за да се намали рискът от вторична надбъбречна недостатъчност.
Режимът на дозиране на лекарството може да бъде стандартен, съответстващ на инструкциите за употреба. Корекцията на режима на дозиране се извършва в зависимост от специфичния ход на заболяването, както и в съответствие с резултатите от фармакологичния тест. В някои случаи се използва титриране на дозата, т.е. бавно, стъпаловидно увеличаване на индивидуалната поносима доза със строг обективен контрол на прогнозираните нежелани реакции и фармакодинамични ефекти (например избор на дозата на р-блокер за хронична сърдечна недостатъчност) .
Понятие за фармакологичен тест
Тестът за лекарства или фармакологичният тест е оценка на индивидуалния отговор на пациента при първата употреба на лекарство. Това е важна технологична техника, използвана във фармакотерапията за индивидуализиране на лечението. Провеждането на тест ви позволява да определите степента и обратимостта на функционалните нарушения, поносимостта на избраното лекарство и в много случаи да прогнозирате клиничния ефект, както и да определите режима на дозиране (особено ако има корелация между първия ефект на лекарството и неговия последващ ефект).
Фармакологичните тестове се използват във функционалната диагностика, например стрес ехокардиография с добутамин - за потвърждаване на диагнозата коронарна артериална болест и изследване на състоянието на жизнеспособния миокард при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, ехокардиография с нитроглицеринов тест - за идентифициране на обратимостта на рестриктивния диастолна дисфункция на лявата камера; ЕКГ с атропинов тест - за диференциална диагноза на брадикардия от функционален или органичен произход; Функция на външното дишане (ERF) с тест с p 2 -адренергичен агонист - за идентифициране на обратимостта на бронхиалната обструкция.
Употребата на лекарства в остра клинична ситуация също може да се счита за фармакологичен тест (лекарят оценява ефективността и безопасността на лекарството). Например, при интравенозно приложение на фуроземид е необходимо да се контролира не само количеството отделена урина, но и кръвното налягане поради риска от развитие на тежка артериална хипотония.
Тестът включва динамично проследяване на показателите, отразяващи функционалното състояние на системата, върху която се влияе избраното лекарство. Изследването първо се провежда в покой преди хранене (възможно е по време на физически или друг стрес), а след това след приема на лекарството. Продължителността на изследването се определя от фармакодинамичните, фармакокинетичните свойства на лекарството и състоянието на пациента.
Провежда се фармакологичен тест с лекарства, които се характеризират с ефект на „първа доза“ и/или връзка между концентрация в кръвта и сила. Тестът е неефективен при използване на JIC с дълъг латентен период за развитие на ефекта.
При провеждане на фармакологичен тест е необходимо да се изберат обективни и достъпни методи за контрол, които съответстват на целите на изследването.
Проследяване на ефективността и безопасността на фармакотерапията
За да изберете обективни и достъпни методи за контрол и да определите честотата на тяхното прилагане по време на курса на фармакотерапия, е необходимо да отговорите на следните въпроси.
Какви са критериите, характеризиращи стабилизирането на състоянието на този пациент?
Кои са параметрите, чиято динамика отразява ефективността и безопасността на избраното лекарство?
Колко време след приема на лекарството трябва да се очакват промени в контролираните параметри?
Кога можете да очаквате максимален терапевтичен ефект?
Кога клиничните параметри могат да се стабилизират?
Какви са критериите за намаляване на дозата или спиране на лекарството поради получения клиничен ефект?
Промените в какви показатели могат да показват, че ефектът от терапията е „бягство“?
Динамиката на кои параметри отразява възможността за странични ефекти на използваното лекарство?
След какъв период от време след приема на лекарството е възможно да се развият прогнозираните нежелани реакции и какво утежнява тяхната проява?
Отговорите на поставените въпроси трябва да се съдържат във фармакотерапевтичната програма за всеки пациент. Включва задължителни и незадължителни методи на изследване, определяне на тяхната честота и последователност и алгоритъм на прилагане.
В някои случаи непрекъснатото наблюдение на промените в ключовите показатели по време на лекарствената терапия е абсолютно необходимо и ако не го направите, може
служи като противопоказание за предписване на лекарства (например антиаритмично лекарство за комплексни сърдечни аритмии при липса на методи за ЕКГ мониторинг).
При провеждане на лекарствена терапия за хронични заболявания, дори ако пациентът получава само превантивна терапия и е в ремисия, прегледът трябва да се извършва най-малко веднъж на всеки 3 месеца.
Особено внимание се обръща на режима на дозиране при провеждане на продължителна терапия с лекарства с малка терапевтична ширина. Само наблюдението на лекарството може да избегне сериозни нежелани реакции.
Клиничните критерии за ефективността на лекарството могат да бъдат динамиката на субективните усещания на пациента (например болка, сърбеж, жажда, качество на съня, задух) и обективните признаци на заболяването. Определянето на обективни критерии е желателно дори при използване на лекарства, чийто ефект се оценява предимно субективно (например аналгетици, антидепресанти). Отслабването на всеки симптом на заболяването може да бъде придружено от повишаване на функционалните възможности на пациента (например увеличаване на обхвата на движение в засегнатата става след приемане на аналгетик, промяна в поведението след употреба на антидепресанти), което може да бъдат открити чрез обективни тестове.
Придържането на пациента към лечението
Придържането на пациента към лечението или комплайънс (от английски compliance - съгласие) предполага съзнателното участие на пациента в избора и самоконтрола на фармакотерапията. Основните фактори, които влияят неблагоприятно върху придържането на пациента към лечението, са следните:
Пациентът не разбира инструкциите, дадени от лекаря;
Ниско ниво на образование на пациента;
Напреднала възраст;
Психични заболявания;
Комплексен режим на приложение на лекарства;
Предписване на голям брой лекарства едновременно;
Липса на доверие на пациента в лекаря;
Нередовни посещения при лекар;
Липса на разбиране от страна на пациентите на тежестта на тяхното състояние;
Нарушение на паметта;
Подобряване на благосъстоянието на пациента (може да спре лечението преждевременно или да промени режима на лекарството);
Развитие на нежелани лекарствени реакции;
Изкривена информация за лекарства, получени в аптеката, от роднини, приятели;
Лошо финансово състояние на пациента. Незадоволителното придържане на пациента към лечението (например, неразрешено спиране на лекарства) може да доведе до нежелани лекарствени реакции, включително тежки, животозастрашаващи усложнения. Не по-малко опасно е неразрешена промяна в режима на дозиране на JIC, както и независимото включване на други лекарства в режима на лечение.
Какво трябва да направи лекарят, за да увеличи придържането на пациента към лечението?
Назовете ясно лекарството.
Целта на приема на лекарството може да бъде ясно обяснена.
Посочете прогнозното време за настъпване на очаквания ефект.
Дайте инструкции в случай, че пропуснете следващата доза.
Информирайте за продължителността на лечението.
Обяснете какви нежелани лекарствени реакции могат да се развият.
Внимание, ако JIC повлиява физическото и умственото представяне.
Посочете възможните взаимодействия на лекарства с алкохол, храна и тютюнопушене.
Пациентите в старческа възраст и тези с нарушена памет трябва да получат писмени инструкции за целия фармакотерапевтичен режим. На същата категория пациенти може да се препоръча предварително поставяне на лекарството в контейнери (буркани, кутии, хартиени или найлонови торбички и др.) с определено време на дозиране. Обещаващи насоки за повишаване на придържането на пациентите към лечението са разработването на образователни програми за пациенти с бронхиална астма, захарен диабет, язвена болест и други заболявания. Самоконтролът на лечението с помощта на индивидуални устройства за наблюдение (пикфлоумери, глюкомери, устройства за измерване на кръвното налягане, сърдечната честота и др.) Допринася за навременна самокорекция на лечението и навременна консултация с лекар. Анализът на дневниците за наблюдение на лечението, предоставени на пациентите, спомага за подобряване на качеството на индивидуализираната терапия.
Фармакотерапия на спешни състояния
Особено трудно за лекаря е фармакотерапията на спешни състояния, когато пациентът може да развие парадоксални реакции към прилаганите лекарства и да увеличи риска от развитие на техните странични ефекти. В спешни случаи лекарят трябва своевременно да избере лекарство и да го използва в адекватни дози, като вземе предвид възможните лекарствени взаимодействия.
Изборът на лекарството и неговата доза зависи от конкретната клинична ситуация и динамиката на основните функционални показатели на пациента. По този начин целта на фармакотерапията за остър белодробен оток е бързото елиминиране на претоварването на лявата камера; в зависимост от тежестта на състоянието на пациента, патогенезата на отока, централната и периферната хемодинамика, могат да се използват лекарства с различни фармакодинамични ефекти: лекарства с положителен инотропен ефект, вазодилататори, които намаляват преднатоварването (нитрати, еналаприл), антиаритмични лекарства, диуретици или комбинация от тези лекарства. Избраното лекарство трябва да е водоразтворимо, да има къс T]/2 и да се предлага в ампули.
Дългосрочна фармакотерапия
При продължителна фармакотерапия промените в състоянието на пациента могат да бъдат свързани както с хода на заболяването, така и с проведената фармакотерапия. При извършване на тази процедура могат да възникнат следните ситуации.
Повишаване на концентрацията на лекарството в кръвта поради промени в неговите фармакокинетични параметри и / или натрупване на активни метаболити. Това увеличава фармакологичния ефект и увеличава вероятността от странични ефекти. В този случай дозата на лекарството трябва да се намали или да се прекрати.
Възстановяване на нарушената регулация на функциите на тялото, засилване на компенсаторните реакции, което може да засили фармакологичния ефект при същата концентрация на лекарства в кръвта. И в този случай дозата на лекарството трябва да бъде намалена или прекратена.
Намаляване на клиничната ефективност на лекарството, свързано или с намаляване на концентрацията му в кръвта, или, например, с намаляване на чувствителността и / или плътността на рецепторите (например, отслабване на ефектите на бета -агонисти при бронхиална астма). Възможно е да се разграничи причината за „бягството“ на ефекта на лекарството и да се избере терапевтична тактика само след определяне на неговата C ss в кръвта: ако е намалена, дозата трябва да се увеличи и ако съответства на терапевтичен е необходимо да се замени лекарството с друго, което има различен механизъм на действие.
В някои случаи има нужда от дългосрочна (понякога през целия живот) поддържаща фармакотерапия.
Ако лекарството служи като средство за заместителна терапия (например инсулиново лекарство за захарен диабет тип I).
Когато се развие лекарствено зависим ход на заболяването със заплаха от смърт при спиране на лекарството (например глюкокортикоиди при хормонално зависима версия на бронхиална астма).
При коригиране на персистиращи функционални нарушения, които значително влияят върху качеството на живот на пациента и прогнозата на заболяването (например, употребата на АСЕ инхибитори за хронична сърдечна недостатъчност).
Грешки при оценката на ефекта на лекарствата
Грешките при оценката на ефекта на лекарството най-често се свързват с факта, че лекарят не взема предвид, че развиващите се промени в състоянието на пациента, очаквани от действието на лекарството, не винаги са следствие от неговото фармакологично действие. Те също могат да бъдат причинени от следните фактори:
Психотерапевтичен ефект (подобен на плацебо ефекта);
Ефект, причинен от друго лекарство (например изчезване на вентрикуларни екстрасистоли при използване на антиангинозно лекарство, което няма антиаритмична активност);
Спонтанно възстановяване на нарушена функция или отслабване на проявите на патологичния процес поради началото на възстановяването или прекратяването на излагането на патогенни фактори.
Адекватната оценка на връзката между признаците на подобрение на състоянието на пациента и ефекта на лекарствата позволява своевременно премахване на ненужните лекарства или замяната им с по-ефективни.
Навременното оттегляне на лекарствата е последният, много важен етап от фармакотерапията. Възможни са следните основания за спиране на лекарствата или тяхната комбинация.
Постигане на целта на фармакотерапията, т.е. спиране на патологичен процес или възстановяване на функция, чието нарушение е послужило като основа за предписване на лекарството.
Отслабване или изчезване на терапевтичния ефект, което може да се дължи на особеностите на фармакологичното действие на лекарството или образуването на необратими промени в целевите органи.
Преобладаването на противопоказанията над показанията за употреба на лекарства в резултат на развитието на патологичен процес или увеличаване на степента на риск от опасни последици от лекарството. (Специален случай на такова оправдание е завършването на курс на приемане на лекарства с регулирана курсова доза или продължителност на употреба.)
Проявата на токсичен или страничен ефект на лекарството, изключваща възможността за замяната му с лекарство с подобно действие (например дигиталисова интоксикация е абсолютно противопоказание за употребата на всички сърдечни гликозиди).
Прекратяването на лекарството е противопоказано, ако то служи като единствен фактор за поддържане на жизнените функции на тялото или ако бъде оттеглено, е възможна декомпенсация на функции, които осигуряват адаптирането на пациента към околната среда.
Ако има индикации за отнемане на лекарството и няма противопоказания, лекарят определя необходимата скорост на отнемане на лекарството, като взема предвид промените в тялото, причинени от него. Тази разпоредба се отнася предимно за хормонални лекарства и лекарства, които засягат невротрансмитерните системи (например при внезапно оттегляне на глюкокортикоиди може да се развие надбъбречна недостатъчност, при внезапно оттегляне на клонидин - тежки хипертонични кризи).
Възможни са следните варианти за отнемане на лекарството в зависимост от вероятността от развитие на синдром на отнемане.
Преустановяването на употребата на наркотици е възможно за по-голямата част от лекарствата с краткотрайна употреба.
Постепенно намаляване на дневната доза. Продължителността на този етап зависи от времето, необходимо за възстановяване на предизвиканите от лекарството функционални промени (например повишена чувствителност на адренергичните рецептори при приемане на симпатиколитици или потисната функция на надбъбречната кора при продължителна употреба на глюкокортикоиди).
Анулиране на лекарство „под прикритието“ на друго лекарство, което предотвратява развитието на нежелани последици от отнемането (например отнемане на клонидин на фона на р-блокери или други антихипертензивни лекарства).
Комбинираната употреба на лекарства
Показания за комплексна фармакотерапия могат да бъдат както наличието на два или повече различни патологични процеса при пациент, всеки от които изисква медикаментозно лечение, така и заболяване, за което е показана етиотропна, патогенетична и/или симптоматична фармакотерапия.
Целите на комбинираната употреба на лекарства са да се засили терапевтичният ефект (ако едно лекарство е недостатъчно ефективно), да се намали дозата на лекарството, за да се намалят неговите токсични или нежелани ефекти или да се неутрализира нежеланият ефект на основното лекарство (вижте глава „ Лекарствени взаимодействия”).
Комбинираната употреба на лекарства също се извършва в съответствие с горните общи принципи на фармакотерапията въз основа на резултатите от изследването на механизмите на лекарствено взаимодействие, анализ на характеристиките на патогенезата на заболяването и неговите прояви при конкретен пациент, оценка на степента на функционално увреждане, наличието на съпътстващи заболявания, естеството на хода на заболяването и други фактори.
ЛЕЧЕБНОЛЕКАРСТВА, ПОВИШАВАЩИ СЪДОВИЯ ТОНУС
Лекарствата, които повишават съдовия тонус, се разделят на следните групи.
1. Лекарство с централно действие.
Психостимуланти.
Аналептици.
Тонизиращи лекарства.
2. Лекарства, които стимулират периферната нервна система.
Стимуланти на А- и (3-адренергичните рецептори: епинефрин, ефедрин, дефедрин.
Стимуланти главно на α-адренергичните рецептори: норепинефрин, фенилефрин, етафедрин, мидодрин.
Стимуланти на допаминовите, α- и β-адренорецепторите: допамин.
3. Лекарства с преобладаващо миотропно действие: ангиотензинамид. Лекарствата с централно действие не се разглеждат в този раздел, тъй като повишаването на съдовия тонус не се счита за техния основен фармакологичен ефект.
Дата на добавяне: 2015-02-06 | Видяно: 3387 | Нарушаване на авторски права
| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
»» No 3"99
Клинична фармакология
Л.С. Страчунски, М.М. Окови
Смоленска държавна медицинска академия
Един от основните видове клинични изследвания са клиничните изпитвания на лекарства, чиито принципи са разгледани в тази статия.
Лекарите и пациентите искат да са сигурни, че предписаните лекарства ще облекчат симптомите или ще излекуват пациента. Те също така искат лечението да е безопасно. Ето защо са необходими клинични изпитвания при хора. Клиничните изпитвания са необходима част от процеса на разработване на всяко ново лекарство или разширяване на показанията за лекарство, което вече е известно на лекарите. Резултатите от клиничните изпитвания се представят на официалните власти. (В нашата страна това е Министерството на здравеопазването на Руската федерация и Държавният фармакологичен комитет и Институтът за предклинична и клинична експертиза на лекарствата, подчинени на него.) Ако проучванията показват, че лекарството е ефективно и безопасно, Министерството на Здравето на Руската федерация дава разрешение за използването му.
Незаменимостта на клиничните изпитвания.
Клиничните изпитвания не могат да бъдат заменени от изследвания върху тъкани (ин витро) или върху лабораторни животни, включително примати. Организмът на лабораторните животни се различава от човешкия по фармакокинетични характеристики (абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция на лекарството), както и по отговора на органите и системите към лекарството. Само защото дадено лекарство причинява спад на кръвното налягане при заек, не означава, че ще има същия ефект при хората. Освен това някои заболявания са уникални за хората и не могат да бъдат моделирани при лабораторно животно. Нещо повече, дори при проучвания върху здрави доброволци е трудно надеждно да се възпроизведат ефектите, които лекарството ще причини при пациентите.
Клиничните изследвания са неизбежен вид научна дейност, без която е невъзможно получаването и изборът на нови, по-ефективни и безопасни лекарства, както и „прочистването“ на медицината от остарели, неефективни лекарства. Напоследък ролята на клиничните изследвания се увеличи поради въвеждането на принципите на основаната на доказателства медицина в практическото здравеопазване. Основното сред тях е вземането на конкретни клинични решения за лечение на пациента не толкова на базата на личен опит или експертно мнение, а на базата на строго доказани научни данни, които могат да бъдат получени от добре проектирани, контролирани клинични изпитвания.
Последователност на изследването.
Когато се изучава ново лекарство, винаги се следва последователността на изследването: от клетки и тъкани към животни, от животни към здрави доброволци, от малък брой здрави доброволци към пациенти.
Въпреки несъмнените ограничения на информацията, получена от проучвания върху лабораторни животни, лекарството се изследва върху тях, преди да бъде използвано за първи път при хора (предклинични изпитвания). Основната им цел е да получат информация за токсичността на ново лекарство. Изследване на остра токсичност при еднократна доза и подостра токсичност при многократни дози от лекарството; изследване на мутагенността, ефектите върху репродуктивната и имунната система.
Таблица 1. Фази на клиничните изпитвания
Фаза | Типичен брой пациенти | Основни цели |
аз | 20-80 | Първа употреба на лекарството при хора, оценка на токсичността и безопасността, определяне на фармакокинетичните параметри |
II | 100-800 | Установяване на ефективност, определяне на оптимални режими на дозиране, оценка на безопасността |
III | 1000-4000 | Потвърждение на данни за ефикасност и безопасност, сравнителни изследвания със стандартни лекарства |
IV | Десетки хиляди | Допълнително проучване на ефективността за оптимизиране на употребата на лекарството, дългосрочни проучвания за безопасност, оценка на редки нежелани лекарствени реакции |
Фази на развитие на лекарството
След това се провеждат клинични изследвания, разделени на четири фази. В табл 1 и фигурата показват основните им характеристики. Както се вижда от таблицата, разделянето на фази позволява изследването на ново лекарство при хора да се извършва постепенно и последователно. Първоначално се изследва върху малък брой здрави доброволци (фаза I) - (само възрастни могат да бъдат доброволци), а след това върху все по-голям брой пациенти (фаза II-III). Недопустимо е да се „скача“ през фазите на клиничните изпитвания; изследването протича последователно от фаза I към фаза IV. Целите и задачите на извършените тестове трябва да варират в зависимост от информацията, получена от предишни проучвания. Клиничните изпитвания могат да бъдат прекратени на всяка фаза, ако се появят данни за токсичността на лекарството.
Гарантиране на правата на пациентите и спазване на етичните стандарти,
които са специален случай на зачитане на човешките права, представляват крайъгълния камък на цялата система за клинични изследвания. Те се регулират от международни споразумения (Хелзинкската декларация на Световната медицинска асоциация) и руския федерален закон „За лекарствата“.
На местно ниво гарант за спазване на правата на пациентите е комисията по етика, чието одобрение трябва да бъде получено преди започване на всички изследвания. В състава му влизат медицински и научни работници, юристи, духовници и др. На своите заседания членовете на комисията по етика разглеждат информацията за лекарството, протокола от клиничното изпитване, текста на информираното съгласие и научните биографии на изследователите от т. с оглед оценка на риска за пациентите, спазване и гарантиране на техните права.
Доброволността на участие в клинични изследвания предполага, че пациентът може да участва в проучването само с пълно и съзнателно доброволно съгласие. Получаването на информирано съгласие от бъдещ пациент е може би една от най-трудните задачи, пред които е изправен един изследовател. Във всеки случай обаче всеки пациент трябва да бъде напълно информиран за последствията от участието си в клинично изпитване. Информираното писмено съгласие очертава целите на изследването, ползите, които пациентът ще получи от участие в проучването, известните нежелани събития, свързани с изследваното лекарство, застрахователните условия на пациента и т.н., на език, който може да бъде разбран от лаик.
Изследователят трябва да отговори на всички въпроси на пациента. На пациента трябва да се даде възможност да обсъди изследването със семейството и приятелите си. Федералният закон „За лекарствата“ гласи, че в случай на клинично изпитване при деца, такова съгласие трябва да бъде дадено от техните родители. Забранено е провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти, включително ваксини и серуми, върху непълнолетни лица без родители.
Един от основните аспекти на защитата на правата на пациентите е запазването на поверителността на информацията, свързана с пациентите. По този начин личните данни на пациента (фамилия, собствено име, бащино име, място на пребиваване) могат да бъдат достъпни само от лица, пряко участващи в изследването. В цялата документация се отбелязват само индивидуалния номер на пациента и неговите инициали.
Единство на методическия подход.
Всички клинични изследвания трябва да се провеждат съгласно определени правила. Изследване, проведено в Русия, не трябва да се различава от проучвания, проведени в други страни по отношение на методологични подходи, независимо дали се тества местно или чуждестранно лекарство или дали изследването е спонсорирано от фармацевтична компания или правителствена организация.
Подобни правила вече са създадени и се наричат качествена клинична практика (QCP), което е един от възможните преводи на английския термин Good Clinical Practice (GCP).
Основни правила на ККП
(GCP) са за защита на правата на пациенти и здрави доброволци, участващи в клинични изследвания, както и за получаване на надеждни и възпроизводими данни. Последното се постига чрез спазване на следните принципи: 1) разпределение на отговорностите между участниците в изследването; 2) участие на квалифицирани изследователи; 3) наличието на външен контрол; 4) научен подход към планирането на изследването, записването на данни, анализа и представянето на резултатите от него.
Правилата на CCP гласят, че при провеждане на клинично изпитване всички задължения и отговорности за извършване на отделни раздели от работата трябва да бъдат ясно разпределени между всички участници в изследването, преди то да започне. В изследването участват три основни страни: организаторът, изследователят и мониторът (човек или група от хора, които контролират директното провеждане на изследването в клиниката).
Отговорност на организаторите на проучването.
Организатори (спонсори) на проучването могат да бъдат фармацевтични компании или самите изследователи. Възложителят е отговорен за организацията и провеждането на изследването като цяло. За да направи това, той трябва да разработи протокол за изследване, да предостави на изследователя изследваното лекарство, произведено и опаковано в съответствие със стандартите на CCP и пълна информация за него. Информацията трябва да включва данни от всички предклинични и предишни проведени клинични изпитвания, включително подробности за всички нежелани лекарствени реакции. Застраховката за пациенти и изследователи също е задължение на спонсора.
Отговорност на изследователите.
Изследователите са основно отговорни за етичното и практическо поведение на своята работа в клиниката и за здравето и благополучието на пациентите по време на изследването. Клиничните изпитвания могат да се извършват само от лекари, които имат съответната квалификация и са официално лицензирани да практикуват медицина. Компонентите на обучението на изследователите включват тяхното професионално обучение и специфично обучение по клинични изпитвания и разпоредби на CCP.
Изследователите винаги трябва да са подготвени за проверки на качеството на тяхната работа. Проверките са разделени на няколко вида: мониторинг, одит и инспекция. Мониторът редовно проверява дали се спазват етичните стандарти на изследването и протокола на изследването, както и качеството на попълване на документацията. Одитът обикновено се извършва само веднъж, в най-важните изследвания. Целта на одита е да провери съответствието с правилата, протокола и местното законодателство на RCMP. Продължителността на одита зависи от сложността на изследването и може да отнеме няколко дни. Същите цели има и проверката, която се извършва от официални контролни и разрешителни органи.
Планиране на изследванията.
Важно е изследването да бъде проектирано и проведено в съответствие с най-новите научни стандарти. Официалното придържане към правилата на PAC не гарантира, че ще бъдат получени значими данни. Понастоящем се вземат предвид само резултатите, получени от проспективни, сравнителни, рандомизирани и, за предпочитане, двойно-слепи проучвания (Таблица 2). За да направите това, преди да започнете изследването, трябва да се разработи протокол (програма), който е писмен план за изследване. В табл 3 се посочват разделите, които трябва да бъдат отразени в протокола.
Няма изследвания, проведени без грешки, но правилата за провеждане на клинични изпитвания никога не трябва да се нарушават (Таблица 4).
Таблица 2. Характеристики на изследването
Проучване | Определение | Мишена |
Проспективен | Провеждане на изследвания по предварително разработен план | Повишава надеждността на данните, тъй като намалява вероятността наблюдаваният ефект да е причинен от случайна комбинация от събития, а не от изследваното лекарство. Контрол върху възможните системни грешки при анализ на резултатите |
Сравнителна | Сравнение на ефектите при две групи пациенти, едната получаваща изследваното лекарство, а другата получаваща лекарство за сравнение или плацебо | Елиминиране на възможността ефектът да е причинен от спонтанно заболяване и/или плацебо ефект |
Рандомизирано | Случайно разпределяне на пациенти в групи за изследване и контролни лекарства | Елиминирайте или сведете до минимум разликите в основните характеристики между групите за изследване. Основата за правилното прилагане на повечето статистически тестове |
Двойно сляпо | Нито пациентът, нито изследователят знаят какво лекарство получава пациентът: изследвано или контролирано | Премахване на пристрастието при оценката на ефекта от изследваните лекарства |
Таблица 3. Основни раздели на протокола
Таблица 4. При провеждане на клинични изпитвания не можете:
- Провеждане на изследване без внимателно разработен протокол
- Започване на изследване без одобрение на неговите материали от независим комитет по етика
- Включване на пациент в проучване без получаване на писмено информирано съгласие
- Нарушете изискванията на протокола при провеждане на изследване:
- включват пациенти, които нарушават критериите за включване и изключване;
- нарушаване на графика за посещения на пациенти;
- промяна на режима за приемане на изследваните лекарства;
- предписват забранени съпътстващи лекарства;
- извършват измервания (изследвания) с различни инструменти, нарушават графика за прегледи
- Не съобщавайте за нежелани събития
Говорейки за провеждането на клинични изпитвания в педиатрията, трябва да се отбележи, че клиничните изпитвания на лекарствени продукти върху непълнолетни се извършват в случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски заболявания или когато целта на клиничното изследване е да се получи данни за най-добрата дозировка на лекарствения продукт за лечение на деца. Клиничните проучвания на лекарството при деца трябва да бъдат предшествани от клинични проучвания при възрастни и задълбочен анализ на получените данни. Резултатите, получени при възрастни, са основа за планиране на проучвания при деца.
Винаги обаче трябва да се има предвид сложността на фармакокинетиката, фармакодинамиката и дозирането на лекарствата при деца. Изследванията на фармакокинетиката на лекарствата трябва да се извършват при деца от различни възрастови групи, като се вземат предвид бързо променящите се процеси на абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция на лекарства, особено в неонаталния период. При избора на методи за изследване и целеви измервания трябва да се даде предимство на неинвазивните методи, необходимо е да се ограничи честотата на кръвните изследвания при деца и общия брой на инвазивните методи на изследване.
Правно основание за провеждане на клинични изпитвания.
Провеждането на клинични изпитвания в нашата страна се регулира от Федералния закон „За лекарствата“ от 22 юни 1998 г., който има отделна глава IX „Разработване, предклинични и клинични изпитвания на лекарства“. Според този закон клиничните изпитвания могат да се извършват само в клиники, които имат съответните лицензи. Лицензи се издават само на тези клиники, които могат да осигурят провеждането на клинични изпитвания на лекарства в съответствие с правилата на CCP.
Федералният орган за контрол на качеството на лекарствата издава разрешение за провеждане на клинично изпитване, след което се сключва споразумение между клиниката, в която се планира да се проведе изпитването, и организатора на изпитването. Ако е предвидено заплащане на опита, то може да се извърши от организатора на изследването само по банков път, съгласно сключения договор с клиниката.
В края на нашия век всички започнаха да осъзнават силата на съвременните лекарства, благодарение на които се решават не само чисто медицински проблеми (намаляване на страданието на пациента, спасяване или удължаване на живота), но и социални проблеми (подобряване на качеството на живот) . Стотици нови лекарства се одобряват за широка употреба всяка година. Без клинични изпитвания напредъкът в разработването на нови лекарства е невъзможен. Но нищо: нито интересите на учения, нито интересите на фармацевтичната компания, нито интересите на клиничната фармакология като цяло - трябва да стоят по-високо от правата и интересите на детето, което може да бъде, от правна гледна точка, изследовател предмет.
Литература
1. Декларацията от Хелзинки. Препоръки, ръководещи лекарите в биомедицинските изследвания, включващи хора, Световната медицинска асоциация, 1964 г. (преработена 1996 г.).
2. Федерален закон от 22 юни 1998 г. N86 Федерален закон „За лекарствата“ (приет от Държавната дума на Федералното събрание на Руската федерация на 06/05/98), Сборник на законодателството на Руската федерация, N26, 06/29/98, член 3006.
3. ICH Тема 6 - Насоки за добра клинична практика, Good Clinical Practice J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).
Много негативно? В крайна сметка някои лекарства наистина помагат. Недостатъкът на народните средства е, че ефективността на повечето от тях не е тествана със строги научни методи, така че винаги има висок риск от грешка. Но има и ефект" плацебо" - самохипноза, когато пациентът се убеждава, че лекарството наистина помага, въпреки че може да е обикновена чешмяна вода.
Миналия път ви разказах какви са клиничните изпитвания на лекарства, а днес ще се съсредоточа върху техниката на провеждането им и оценката на резултатите.
Какво представлява GCP протоколът
По отношение на производството на лекарства има междунар GMP стандарт(good manufacturing practice - добра производствена практика), а за клинични изпитвания на лекарства е създадена GCP стандарт(добра клинична практика - добра клинична практика).
Всеки пациент, участващ в изпитването, трябва да даде писмено съгласие за лечение с евентуално използване на плацебо. Плащат ли му? Обикновено не. Пациентът просто получава безплатно лечение. Изследователският протокол за ново лекарство трябва да бъде одобрен комисия по етикавсяко лечебно заведение, в което се извършват изследванията. Защо е необходимо това? Тук има тънка линия. Лекарят няма право да използва плацебо при тежко болни пациенти, ако това може да завърши трагично (например в случай на апендицитлекарят е длъжен да предпише операция на пациента, въпреки че няма сравнителни клинични проучвания за ползите от такива операции, а само наблюденията на хирурзите, че без операция пациентите умират). Ако се развият сериозни усложнения, приемът на плацебо трябва да се прекрати незабавно. Ако пациентът спре да приема предписаното лекарство по всяко време, той ще отпадне от изследването.
За всеки пациент се попълва справка под формата на отделна карта. CRF(бланка за справка), включваща оригинала и 2 копия, едното от които остава в лечебното заведение и се съхранява 15 години.
Всеки изследовател трябва да предостави подробна информация за себе си и незабавно да информира компанията клиент за всички установени сериозни странични ефекти. Някои проучвания са били спря рано, когато изследователите са получили убедителни доказателства за неблагоприятни резултати от лечението (например значително увеличение на смъртността в експерименталната група). Но също така се случва клиничните изпитвания да бъдат спрени преждевременно, ако се установи огромна полза за ново лекарство или лечение.
Крайни точки
За да оцените резултатите от дадено изследване, трябва да изберете определени параметри, които ще бъдат оценени. Параметрите са сортирани в низходящ ред по важност (първични, вторични и третични крайни точки).
Първичен („твърд“)крайните точки са параметри, свързани с живота на пациентите и развитието на животозастрашаващи усложнения. Оценява се тялото като цяло. Примери:
- обща смъртност,
- честота на фатален миокарден инфаркт, инсулт, камерно мъждене и др.
Вторичните и третичните точки се наричат също „ мека" И " сурогат».
Вторикрайните точки отразяват състоянието на една или две системи на тялото:
- подобрено качество на живот поради облекчаване на симптомите на заболяването (например намалена честота на стенокардни пристъпи),
- честота на нефатален (нефатален) миокарден инфаркт,
- намаляване на честотата на несмъртоносни заболявания (например пароксизъм на предсърдно мъждене).
Третиченкрайните точки отразяват промените в отделните параметри, като нива на холестерол или кръвно налягане.
Когато оценявате ново лекарство, първото съображение винаги трябва да бъде: "твърдо" (основно)крайни точки. Оценяването само на „меки“ точки може да доведе до сериозни грешки. Вероятно затова точките се наричат сурогатни? Примери:
- сърдечни гликозидипри хронична сърдечна недостатъчност те повишават силата на миокардните контракции (третична точка), намаляват честотата на хоспитализациите и подобряват качеството на живот (вторични точки), но не водят до намаляване на общата смъртност (първична точка) поради повишената честота на фатални аритмии (също основна точка);
- за СПИННякои лекарства, които увеличават Т-хелперните клетки (третична крайна точка), не намаляват смъртността (първична крайна точка). За информация: Т-хелперите са вид лимфоцити, които са засегнати от ХИВ.
Мега изследвания
Колкото повече качествени изследвания се провеждат, толкова по-достоверни са резултатите.
Мега изследвания(от мега- огромно) - това са проучвания на нови лекарства върху повече от 10 хиляди пациенти. При малки групи пациенти резултатите не са толкова надеждни, тъй като при малки групи:
- трудно е да се разграничи положителният резултат от лечението от спонтанните ремисии на заболяването,
- трудно се постига хомогенност на групите,
- трудно е да се идентифицират малки положителни промени в лечението и по-нататъшната прогноза,
- Редките нежелани реакции са трудни за откриване.
Понякога статистически надеждните данни от мега-проучване за ползите от ново лекарство се дължат на наличието сред голям брой пациенти на малка група пациенти, които са силно чувствителни към лечението. За други новото лекарство не носи голяма полза. Такива пациенти, които са силно чувствителни към лечението, трябва да бъдат идентифицирани - защото Новото лекарство ще донесе максимална полза само за тях.
Схема на разнороден изследователски модел
Мета-анализ
Мета-анализ(Гръцки мета- чрез) - комбиниране на резултатите от няколко контролирани изследвания по една тема. Тъй като броят на анализираните проучвания се увеличава, могат да бъдат открити нови положителни и отрицателни ефекти от лечението, които не са били очевидни в отделните проучвания. Мета-анализите (мета-прегледите) са далеч най-важните и ценни, защото изследователите анализират качеството на много клинични проучвания по дадена тема, отхвърлят някои по различни причини и правят заключения от останалите.
Както вече трябва да знаете, когато четете резултатите от всяко проучване, важно е първо да оцените първичните крайни точки. Например, два мета-анализа откриха положителен антиаритмичен ефект лидокаинпри инфаркт на миокарда и един мета-анализ е отрицателен. На какво да вярваме? Препоръчайте лидокаин на всички при инфаркт на миокарда? Е, не, защото първите два мета-анализа бяха фокусирани върху ефекта на лидокаина върху аритмиите (т.е. оценка на вторичните крайни точки), а третият беше върху ефекта на лидокаина върху преживяемостта от инфаркт на миокарда (първичната крайна точка). Така лидокаинът успешно потиска аритмиите, но в същото време увеличава смъртността на пациентите.
Недостатъци на мета-анализите
Мета-анализите не са заместител на мега-проучванията и в някои случаи може дори да им противоречат. Мета-анализите могат да бъдат неубедителенв следните случаи:
- ако мета-анализът дава обобщено заключение, въпреки че проучванията включват хетерогенни групи пациенти. Или лечението е започнало по различно време и с различни дози лекарства;
- ако ефективността на лечението се сравнява в някои групи с плацебо, а в други с известно ефективно лекарство за сравнение, но заключението се прави като общо. Или естеството на съпътстващата терапия не се взема предвид;
- в случаите на рандомизация с лошо качество (разделянето на групи не е извършено достатъчно произволно).
Резултатите от мета-анализите помагат на лекаря да избере лечение, но те не могат да бъдат универсални (за всички случаи) и не могат да заменят клиничния опит на лекаря.
Нива на доказателства
За да разберете колко можете да се доверите на препоръките, те са измислени градации(A, B, C) и нива на доказателства(1, 2, 3, 4, 5). Щях да дам тази класификация тук, но при по-внимателно разглеждане установих, че всички класификации, които имах, се различават в малки детайли, тъй като бяха приети от различни организации. Поради тази причина ще дам само един пример:
Това е пример за класификация на нивата на доказателства и градации на препоръките
По ред намаляваща увереностРазличните видове изследвания са подредени в следния ред (източник: Шведски съвет за методология за оценка на здравето):
- рандомизирано контролирано изпитване (т.е. наличие на експериментална и контролна група с рандомизация),
- нерандомизирано контролирано проучване с едновременен контрол,
- нерандомизирано контролирано изпитване с исторически контрол,
- проучване случай-контрола,
- кръстосано контролирано проучване, кръстосано проучване,
- резултати от наблюдение (отворено нерандомизирано проучване без група),
- описание на отделни случаи.
Как да анализираме резултатите от изследването
Всички резултати, получени в клинично проучване, се обработват с помощта на методи на математическата статистика. Формулите и принципите на изчисленията са доста сложни, практикуващият лекар не трябва да ги знае точно, но в медицинския университет към Медицинския факултет те се запознават с тях в два часа по физика през 1-ва година и се използват в социалната хигиена ( здравни организации) през 6-та година. Организаторите на клинични изпитвания извършват всички изчисления независимо, като използват статистически софтуерни пакети.
1) Статистическа валидност. В медицината всяка стойност се разглежда статистически значимако се определи с вероятност от 95% или повече. Това ви позволява да изключите случайни влияния върху крайния резултат.
Ако вероятността е по-малка от 95%, тогава е необходимо да се увеличи броят на анализираните случаи. Ако увеличаването на пробата не помогне, тогава трябва да признаем, че е трудно да се постигне надежден резултат в този случай.
2) Вероятност за грешка. Параметър, обозначен с латинска буква стр(p-стойност).
стр- вероятността от грешка при получаване на надежден резултат. Изчислява се в части от едно. За да преобразувате в процент, умножете по 100. Три често използвани стойности обикновено се цитират в докладите от клинични изпитвания: стр:
- p > 0,05 - НЕ е статично значим (т.е. вероятността за грешка е по-голяма от 5%),
- стр< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
- стр< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).
Вече сте в състояние да разберете повечето от констатациите в публикации в научни медицински списания. практика:
Проведено е многоцентрово, рандомизирано, проспективно, отворено проучване със сляпа оценка на крайната точка. ... Значително понижение на индекса на инсулинова чувствителност се получава след 16 седмици лечение в сравнение с първоначалните стойности както в групата на моксонидин (p = 0,02), така и в групата на метформин (p = 0,03). Няма значими разлики по този показател между изследваните групи (р = 0,92).
Глава 3. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА
Глава 3. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА
Появата на нови лекарства се предшества от дълъг цикъл от изследвания, чиято задача е да докаже ефективността и безопасността на ново лекарство. Принципите на предклиничните изследвания върху лабораторни животни са оптимално разработени, но през 30-те години на миналия век става ясно, че резултатите, получени при опити с животни, не могат да бъдат директно прехвърлени на хора.
Първите клинични проучвания при хора са проведени в началото на 30-те години на миналия век (1931 г. - първото рандомизирано сляпо проучване на sanocrisin ** 3, 1933 г. - първото плацебо-контролирано проучване при пациенти с ангина пекторис). В момента в света са проведени няколкостотин хиляди клинични изпитвания (30 000-40 000 годишно). Всяко ново лекарство се предшества от средно 80 различни проучвания, включващи повече от 5000 пациенти. Това значително удължава периода на разработване на нови лекарства (средно 14,9 години) и изисква значителни разходи: компаниите производители харчат средно $900 милиона само за клинични изпитвания.Въпреки това, само клиничните изпитвания гарантират точна и надеждна информация за безопасността и ефикасността на ново лекарство. лекарство.
Съгласно международните указания за добра клинична практика (международен стандарт за клинични изследвания: ICH/GCP), под. клинично изпитванеразбират „изследване на безопасността и/или ефективността на изследвано лекарство при хора, насочено към идентифициране или потвърждаване на клиничните, желани фармакодинамични свойства на изследваното лекарство и/или проведено за идентифициране на неговите странични ефекти и/или изследване на неговата абсорбция, разпределение, биотрансформация и екскреция” .
Цел на клиничното изпитване- получаване на надеждни данни за ефективността и безопасността на лекарството без излагане
в този случай пациентите (субектите на изследване) са изложени на неоправдани рискове. По-конкретно, изследването може да има за цел да проучи фармакологичния ефект на лекарството върху хората, да установи терапевтична (терапевтична) ефективност или да потвърди ефективността в сравнение с други лекарства, както и да определи терапевтичната употреба - нишата, която това лекарство може да заеме в съвременния фармакотерапия. В допълнение, изследването може да бъде етап от подготовката на лекарство за регистрация, да помогне за популяризирането на вече регистрирано лекарство на пазара или да бъде инструмент за решаване на научни проблеми.
3.1. СТАНДАРТИ ЗА КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ
Преди появата на единни стандарти за клинични изпитвания пациентите, получаващи нови лекарства, често са били изложени на сериозни рискове, свързани с приемането на недостатъчно ефективни и опасни лекарства. Например в началото на ХХ век. в редица страни хероинът се използва за лечение на кашлица; през 1937 г. в САЩ няколко десетки деца умират след приемане на сироп от парацетамол, който включва токсичен етилен гликол *; а през 1960 г. в Германия и Обединеното кралство приблизително 10 000 деца са родени с тежки аномалии на крайниците от жени, които са приемали талидомид* по време на бременност. Неправилното планиране на проучванията, грешките в анализа на резултатите и откровените фалшификации предизвикаха редица други хуманитарни катастрофи, които повдигнаха въпроса за законодателна защита на интересите на пациентите, участващи в проучванията, и потенциалните потребители на лекарства.
Днес потенциалният риск от предписване на нови лекарства е значително по-нисък, тъй като държавните агенции, които дават одобрението си за употребата им, имат възможност да оценят резултатите от употребата на ново лекарство при хиляди пациенти по време на клинични изпитвания, извършени по един стандарт.
Понастоящем всички клинични изследвания се провеждат съгласно единен международен стандарт, наречен GCP. , който е разработен от Администрацията за контрол на лекарствата
доставки и хранителни продукти от правителството на САЩ, СЗО и Европейския съюз през 80-те и 90-те години на миналия век. Стандартът GCP регулира планирането и провеждането на клинични изпитвания, а също така предвижда многоетапно наблюдение на безопасността на пациентите и точността на получените данни.
Стандартът GCP взема предвид етичните изисквания за научни изследвания, включващи хора, формулирани от Хелзинкска декларация на Световната медицинска асоциация„Препоръки за клиницисти, провеждащи биомедицински изследвания, включващи хора.“ По-специално, участието в клинични изпитвания може да бъде само доброволно; пациентите не трябва да получават парична компенсация по време на изследването. Подписвайки съгласието си да стане участник в проучването, пациентът получава точна и подробна информация за възможния риск за неговото здраве. Освен това пациентът може да спре участието си в изследването по всяко време, без да посочва причина.
Клиничната фармакология, която изучава фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата директно в болен човек, беше от голямо значение при създаването на GCP стандартите и цялата съвременна концепция за клинични изпитвания на лекарства.
Разпоредбите на международния стандарт ICH GCP са отразени в Федерален закон „За обращение с лекарства“(№ 61-FZ от 12 април 2010 г.) и Държавен стандарт "Добра клинична практика"(GOST R 52379-2005), според който в нашата страна се провеждат клинични изпитвания на лекарства. По този начин съществува законова основа за взаимното признаване на резултатите от клиничните изпитвания между различни държави, както и за провеждането на големи международни клинични изпитвания.
3.2. ПЛАНИРАНЕ И ПРОВЕЖДАНЕ НА КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
Планирането на клинично изпитване включва няколко етапа.
Дефиниране на изследователския въпрос. Например, лекарството X намалява ли значително кръвното налягане при пациенти с хипертония, или лекарството X действително понижава кръвното налягане по-ефективно от лекарството Y? Едно проучване обикновено включва едно основно проучване и няколко допълнителни групи за изследване.
въпроси, например: може ли лекарството Z да намали смъртността при пациенти с хипертония (основен въпрос), как лекарството Z влияе на честотата на хоспитализациите, какъв е делът на пациентите с умерена хипертония, при които лекарството Z е в състояние надеждно да контролира нивата на кръвното налягане (допълнителни въпроси). Изследователският въпрос отразява предположението, от което изхождат изследователите (хипотеза на изследването);в нашия пример хипотезата е, че лекарството Z, което има способността да понижава кръвното налягане, може да намали риска от свързани с хипертонията усложнения и заболявания и следователно може да намали честотата на смъртните случаи.
Избор на дизайн на изследване. Изследването може да включва няколко групи за сравнение (лекарство А и плацебо или лекарство А и лекарство Б). Проучвания, в които няма група за сравнение, не дават надеждна информация за ефекта на лекарствата и в момента такива изследвания практически не се провеждат.
Определяне на размера на извадката. Авторите на протокола трябва да предвидят точно какъв брой пациенти ще бъдат необходими за доказване на първоначалната хипотеза (размерът на извадката се изчислява математически въз основа на законите на статистиката). Проучването може да включва от няколко десетки (в случай, че ефектът на лекарството е значително изразен) до 30 000-50 000 пациенти (ако ефектът на лекарството е по-слабо изразен).
Определяне на продължителността на изследването. Продължителността на изследването зависи от момента на настъпване на ефекта. Например, бронходилататорите подобряват състоянието на пациенти с бронхиална астма в рамките на няколко минути след приема им, а положителен ефект от инхалаторните глюкокортикоиди при тези пациенти е възможно да се регистрира едва след няколко седмици. В допълнение, редица проучвания изискват наблюдение на сравнително редки събития: ако се очаква изследвано лекарство да може да намали броя на екзацербациите на заболяването, тогава е необходимо дългосрочно проследяване, за да се потвърди този ефект. В съвременните изследвания периодът на проследяване варира от няколко часа до 5-7 години.
Избор на популация пациенти. За да влязат в изследването на пациенти с определени характеристики, разработчиците създават ясни критерии. Те включват възраст, пол, продължителност и тежест на заболяването, естеството на предишното
лечение, съпътстващи заболявания, които могат да повлияят на оценката на ефекта на лекарството. Критериите за включване трябва да гарантират хомогенност на пациентите. Например, ако едно изпитване за хипертония включваше едновременно пациенти с лека (гранична) хипертония и пациенти с много високо кръвно налягане, изследваното лекарство ще повлияе по различен начин на тези пациенти, което ще затрудни получаването на надеждни резултати. Освен това проучванията обикновено не включват бременни жени и хора с тежки заболявания, които влияят негативно на общото състояние и прогнозата на пациента.
Методи за оценка на ефективността на лечението. Разработчиците трябва да изберат показатели за ефективността на лекарството, в нашия пример е необходимо да се изясни как точно ще се оцени хипотензивният ефект - чрез еднократно измерване на кръвното налягане; чрез изчисляване на средното дневно кръвно налягане; ефективността на лечението ще се оценява от ефекта върху качеството на живот на пациента или от способността на лекарството да предотвратява проявите на усложнения на хипертонията.
Методи за оценка на безопасността. Трябва да има мерки за оценка на безопасността на лечението и методи за записване на НЛР на изпитваните лекарства.
Етапът на планиране завършва с написването на протокол - основният документ, който осигурява провеждането на изследването и всички изследователски процедури. По този начин, протокол за изследване„описва целите, методологията, статистическите аспекти и организацията на изследването.“ Протоколът се предоставя за преглед на държавните регулаторни органи и независима етична комисия, без чието одобрение проучването не може да започне. Вътрешният (мониторинг) и външният (одит) контрол върху изследването оценява на първо място съответствието на действията на изследователите с процедурата, описана в протокола.
Включване на пациенти в изследването- чисто доброволно. Задължително условие за включване е пациентът да е запознат с възможните рискове и ползи, които може да извлече от участието си в изследването, както и да подпише информирано съгласие.Правилата на ICH GCP не позволяват използването на финансови стимули за привличане на пациенти за участие в проучване (изключение се прави за здрави доброволци, наети за изследване на фармакокинетиката или биоеквивалентността на лекарствата). Пациентът трябва да отговаря на критериите за включване/изключване. Обикновено
Бременни жени, кърмачки, пациенти, при които фармакокинетиката на изследваното лекарство може да бъде променена, и пациенти с алкохолизъм или наркотична зависимост не се допускат до участие в проучванията. Недееспособни пациенти не трябва да се включват в проучване без съгласието на лица, които се грижат за тях, военен персонал, затворници, лица, алергични към изследваното лекарство, или пациенти, които едновременно участват в друго проучване. Пациентът има право да спре участието си в изследването по всяко време, без да посочва причини.
Уча дизайн.Проучвания, при които всички пациенти получават едно и също лечение, в момента практически не съществуват поради ниските доказателства за получените резултати. Най-често срещаното сравнително изследване е паралелна група (интервенционна и контролна група). Плацебо (плацебо-контролирано изпитване) или друго активно лекарство може да се използва като контрола.
Проучванията със сравнителни дизайни изискват рандомизация- произволно разпределение на участниците в експериментални и контролни групи, което позволява да се сведат до минимум системните грешки и отклонения. По принцип изследователят може да получи достъп до информация за това кое лекарство получава пациентът (това може да е необходимо, ако възникнат сериозни нежелани реакции), но в този случай пациентът трябва да бъде изключен от изследването.
Индивидуална регистрационна карта.Индивидуалната регистрационна карта се дефинира като „отпечатан, оптичен или електронен документ, създаден да записва цялата изисквана от протокола информация за всеки учебен предмет“. Въз основа на индивидуалната регистрационна карта се създава изследователска база данни за статистическа обработка на резултатите.
3.3. ФАЗИ НА КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА
Както производителят, така и обществеността са заинтересовани да получат най-точната и пълна информация за клиничната фармакология, терапевтичната ефикасност и безопасността на ново лекарство по време на проучванията за предварителна регистрация. Подготовка
регистрационно досие е невъзможно без отговори на тези въпроси. Поради това регистрацията на ново лекарство се предшества от няколко десетки различни проучвания, като броят на проучванията и броят на участниците в тях се увеличава всяка година, а общият цикъл на изследване на ново лекарство обикновено надхвърля 10 години. По този начин разработването на нови лекарства е възможно само в големите фармацевтични компании, а общата стойност на един изследователски проект средно надхвърля 900 милиона долара.
Първите предклинични изследвания започват скоро след синтеза на нова, потенциално ефективна молекула. Тяхната същност е да проверят хипотезата за очакваното фармакологично действие на ново съединение. В същото време се изследват токсичността на съединението, неговите онкогенни и тератогенни ефекти. Всички тези изследвания се извършват върху лабораторни животни, като общата им продължителност е 5-6 години. В резултат на тази работа са избрани приблизително 250 от 5-10 хиляди нови съединения.
Самите клинични изпитвания условно се разделят на четири периода или фази.
Фаза I клинични изпитвания,обикновено се извършва върху 28-30 здрави доброволци. Целта на този етап е да се получи информация за поносимостта, фармакокинетиката и фармакодинамиката на новото лекарство, да се изясни режимът на дозиране и да се получат данни за безопасността на лекарството. Проучването на терапевтичния ефект на лекарството в тази фаза не е необходимо, тъй като редица клинично важни свойства на новото лекарство обикновено не се наблюдават при здрави доброволци.
Проучванията от фаза I започват с проучване на безопасността и фармакокинетиката на единична доза, чийто избор се основава на данни, получени от биологични модели. В бъдеще се изучават фармакокинетиката на лекарството при многократно приложение, екскрецията и метаболизма на новото лекарство (редът на кинетичните процеси), неговото разпределение в течности и телесни тъкани и фармакодинамика. Обикновено всички тези изследвания се провеждат за различни дози, лекарствени форми и начини на приложение. По време на проучвания във фаза I също е възможно да се оцени ефектът на други лекарства, функционалното състояние на тялото, приема на храна и т.н. върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ново лекарство.
Важна цел на фаза I клинични изпитвания е да се идентифицират потенциални токсичности и НЛР, но тези проучвания са с кратка продължителност и се провеждат при ограничен брой участници, поради което по време на тази фаза е възможно да се идентифицират само най-много
чести и тежки нежелани реакции, свързани с употребата на нови лекарства.
В някои случаи (онкологични лекарства, лекарства за лечение на ХИВ инфекция) могат да се проведат проучвания фаза I при пациенти. Това дава възможност да се ускори създаването на ново лекарство и да не се излагат доброволците на неоправдани рискове, въпреки че този подход може да се счита по-скоро за изключение.
Фаза I проучванияпозволява:
Оценка на поносимостта и безопасността на ново лекарство;
В някои случаи да получите представа за неговата фармакокинетика (при здрави хора, което естествено има ограничено значение);
Определете основните фармакокинетични константи (Cmax,
C1);
Сравнете фармакокинетиката на ново лекарство, като използвате различни лекарствени форми, начини и методи на приложение.
Фаза II проучвания- първи проучвания при пациенти. Обемът на тези изследвания е значително по-голям, отколкото във фаза I: 100-200 пациенти (понякога до 500). Във фаза II се изясняват ефективността и безопасността на новото лекарство, както и дозировката за лечение на пациентите. Тези изследвания дават информация основно за фармакодинамиката на новото лекарство. Сравнителният дизайн и включването на контролна група се считат за задължителни условия за провеждане на проучвания във фаза II (което не е типично за проучвания във фаза I).
Фаза III проучванияса планирани за голям брой пациенти (до 10 000 души и повече), като условията за провеждането им са максимално близки до обичайните условия за лечение на определени заболявания. Проучванията в тази фаза (обикновено няколко паралелни или последователни проучвания) са големи (в пълен мащаб), рандомизирани и сравнителни. Обект на изследване е не само фармакодинамиката на новото лекарство, но и неговата клинична ефективност 1 .
1 Например, целта на проучване на ново антихипертензивно лекарство във фази I-II е да се докаже способността му да понижава кръвното налягане, а във фаза III проучване целта е да се проучи ефектът на лекарството върху хипертонията. В последния случай, наред с понижаването на кръвното налягане, се появяват и други точки за оценка на ефекта, по-специално намаляване на смъртността от сърдечно-съдови заболявания, предотвратяване на усложнения от хипертония, подобряване на качеството на живот на пациентите и др.
Във фаза III проучвания лекарството се сравнява по отношение на ефективност и безопасност с плацебо (плацебо-контролирано проучване) и/или с друго маркерно лекарство (лекарство, което обикновено се използва в дадена клинична ситуация и с добре известни лечебни свойства).
Подаването от разработчика на заявление за регистрация на лекарството не означава завършване на изследването. Проучвания фаза III, извършени преди подаване на заявление, се наричат проучвания фаза Ia, а тези, извършени след подаване на заявление, се наричат проучвания фаза III. Последните се извършват за получаване на по-пълна информация за клиничната и фармакоикономическата ефективност на лекарствата. Такива изследвания могат да разширят индикациите за предписване на ново лекарство. Допълнителни проучвания могат да бъдат инициирани от държавни агенции, отговорни за процеса на регистрация, ако резултатите от предишни проучвания не позволяват недвусмислено твърдение за свойствата и безопасността на новото лекарство.
Резултатите от фаза III проучвания стават решаващи при вземането на решение за регистрация на ново лекарство. Това решение може да бъде взето, ако лекарството:
По-ефективен от вече известни лекарства с подобно действие;
Има ефекти, които не са характерни за съществуващите лекарства;
Има по-изгодна лекарствена форма;
По-полезно във фармакоикономическо отношение или позволява използването на по-прости методи на лечение;
Има предимства, когато се използва заедно с други лекарства;
Има по-лесен начин за използване.
Фаза IV проучвания.Конкуренцията с нови лекарства принуждава изследванията да продължат дори след регистрация на ново лекарство (постмаркетингови проучвания), за да се потвърди ефективността на лекарството и мястото му във фармакотерапията. В допълнение, проучванията във фаза IV позволяват да се отговори на някои въпроси, които възникват по време на употребата на лекарства (оптималната продължителност на лечението, предимствата и недостатъците на ново лекарство в сравнение с други, включително по-нови лекарства, характеристики на предписването при възрастни хора , деца, дългосрочни ефекти от лечението, нови показания и др.).
Понякога проучвания във фаза IV се провеждат много години след регистрацията на лекарството. Пример за такива отсрочки от повече от 60 години
Клиничните изследвания на всички фази се извършват в 2 центъра, официално сертифицирани от държавните контролни органи (медицински центрове, болници, клиники), които разполагат с подходящо научно и диагностично оборудване и възможност за предоставяне на квалифицирана медицинска помощ на пациенти с НЛР.
Проучвания за биоеквивалентност.Повечето лекарства на фармацевтичния пазар са възпроизведени (генерични) лекарства. Фармакологичното действие и клиничната ефективност на лекарствата, включени в тези лекарства, като правило, са доста добре проучени. Въпреки това, ефективността на генеричните лекарства може да варира значително.
Регистрацията на генеричните лекарства може да бъде опростена (по отношение на времето и обхвата на изследването). Изследванията за биоеквивалентност ни позволяват да направим строго обосновано заключение за качеството на тези продукти. В тези проучвания генеричното лекарство се сравнява с оригиналното лекарство по отношение на бионаличността (сравняват се делът на лекарството, достигащо системното кръвообращение и скоростта, с която протича този процес). Ако две лекарства имат еднаква бионаличност, те са биоеквивалентни. Приема се, че биоеквивалентните лекарства имат същата ефективност и безопасност 3 .
Биоеквивалентността се изследва върху малък брой здрави доброволци (20-30), като се използват стандартни процедури за изследване на фармакокинетиката (построяване на фармакокинетична крива, изследвания на AUC, Tmax, Cmax стойности).
макс. макс
1 Предложени в клиничната практика преди около 100 години, тези лекарства в даден момент не са преминали през процеса на регистрация и клинични изпитвания, което изисква тяхното обширно изследване повече от 60 години по-късно. Съвременната система за регистриране на нови лекарства се появява през 60-те години на 20 век, поради което около 30-40% от използваните днес лекарства не са убедително проучени. Тяхното място във фармакотерапията може да бъде въпрос на дебат. В англоезичната литература за тези лекарства се използва терминът „лекарства сираци“, тъй като рядко е възможно да се намерят източници на финансиране за изследвания на такива лекарства.
2 В нашата страна - Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация.
3 Не може обаче да се твърди, че две фармацевтично еквивалентни лекарства (с еднаква ефикасност и безопасност) винаги имат една и съща фармакокинетика и сравнима бионаличност.
3.4. ЕТИЧНИ АСПЕКТИ НА КЛИНИЧНИТЕ
ИЗСЛЕДВАНИЯ
Най-важният принцип на медицинската етика е формулиран преди почти 2500 години. Хипократовата клетва гласи: „Задължавам се да правя всичко това според моите способности и знания в полза на пациента и да се въздържам от всичко, което може да му причини вреда.“ Изискванията на медицинската деонтология придобиват особено значение при провеждането на клинични изпитвания на лекарства, тъй като те се провеждат върху хора и засягат човешките права върху здравето и живота. Следователно медико-правните и медико-деонтологичните проблеми са от голямо значение в клиничната фармакология.
При провеждане на клинични изпитвания на лекарства (както нови, така и вече проучени, но използвани за нови показания) трябва да се ръководи предимно от интересите на пациента. Разрешението за провеждане на клинични изпитвания на лекарства се приема от компетентните органи (в Руската федерация - Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия) след подробно проучване на съвкупността от данни, получени по време на предклиничното изследване на лекарството. Въпреки това, независимо от одобрението на правителството, проучването трябва да получи одобрение и от комисия по етика.
Етичният преглед на клиничните изследвания се извършва в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация „Препоръки за лекари, ангажирани в биомедицински изследвания, включващи хора“ (приети за първи път от 18-та Световна медицинска асамблея в Хелзинки през 1964 г. и впоследствие изменян и преработен няколко пъти).
Декларацията от Хелзинки гласи, че целта на биомедицинските изследвания при хора трябва да бъде подобряване на диагностичните, терапевтичните и превантивните процедури, както и изясняване на етиологията и патогенезата на заболяванията. Световната медицинска асамблея е подготвила препоръки за лекарите при провеждане на клинични изпитвания.
Изискванията на Хелзинкската декларация бяха взети предвид във Федералния закон на Руската федерация „За обращението на лекарствата“. По-специално, следното се потвърждава от закона.
Участието на пациенти в клинични изпитвания на лекарства може да бъде само доброволно.
Пациентът дава писмено съгласие за участие в клинични изпитвания на лекарства.
Пациентът трябва да бъде информиран за естеството на изследването и възможния риск за здравето му.
Пациентът има право да откаже участие в клинични изпитвания на лекарства на всеки етап.
Съгласно етичните изисквания са забранени клиничните изпитвания на лекарства по отношение на непълнолетни (с изключение на случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски болести) и бременни жени. Забранява се провеждането на клинични изпитвания на лекарства при непълнолетни без родители, неправоспособни лица, затворници, военнослужещи и др. Всички участници в клиничните изпитвания трябва да бъдат застраховани.
Въпросите на етичния преглед на клиничните изпитвания в нашата страна се разглеждат от комисията по етика на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, както и местни комисии по етика в медицински и научни медицински институции. Комитетът по етика се ръководи от основните международни принципи за провеждане на клинични изследвания, както и от действащото законодателство и разпоредби на Руската федерация.
3.5. ПРОЦЕДУРА ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА
Съгласно Федералния закон „За обращението на лекарствата“ (№ 61-FZ от 12 април 2010 г.), „лекарствата могат да се произвеждат, продават и използват на територията на Руската федерация, ако са регистрирани от федералния орган за контрол на качеството на лекарствата." На държавна регистрация подлежат:
Нови лекарства;
Нови комбинации от вече регистрирани лекарства;
Лекарства, регистрирани по-рано, но произведени в други лекарствени форми или в нова дозировка;
Генерични лекарства.
Държавната регистрация на лекарствата се извършва от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, то също така одобрява инструкциите за употреба на лекарства и регистрираното лекарство се вписва в държавния регистър.
Клинична фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-то изд., преработено. и допълнителни / изд. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.