Endoteeli haigused. Endoteeli düsfunktsioon kui uus kontseptsioon südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks ja raviks
Praegu on kasvav huvi endoteeli funktsiooni rolli vastu südame-veresoonkonna haiguste patogeneesis.
Endoteel on endoteelirakkude monokiht, mis toimib transpordibarjäärina vere ja veresoone seina vahel, reageerides verevoolu ja veresoonte seina pingete mehaanilistele mõjudele ning tundlik erinevate neurohumoraalsete ainete suhtes. Endoteel toodab pidevalt tohutul hulgal bioloogiliselt olulist toimeaineid. See on sisuliselt hiiglaslik parakriinne organ inimkehas. Tema peamist rolli Selle määrab kardiovaskulaarse homöostaasi säilitamine, reguleerides kõige olulisemate protsesside tasakaaluseisundit:
a) veresoonte toonus (vasodilatatsioon/vasokonstriktsioon);
b) hemovaskulaarne hemostaas (prokoagulantide/antikoagulantide vahendajate tootmine);
c) rakkude proliferatsioon (kasvufaktorite aktiveerimine/inhibeerimine);
d) lokaalne põletik (pro- ja põletikuvastaste tegurite tootmine) (tabel 1).
Endoteeli poolt toodetavate bioloogiliselt aktiivsete ainete rohkuse hulgas on olulisim lämmastikoksiid – NO. Lämmastikoksiid on võimas vasodilataator, lisaks vahendab see teiste bioloogiliselt aktiivsete ainete tootmist endoteelis; lühiajaline aine, mille toime avaldub ainult lokaalselt. Lämmastikoksiid mängib südame-veresoonkonna hemostaasis võtmerolli mitte ainult veresoonte toonuse reguleerimise kaudu, vaid ka tsirkuleerivate trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni pärssimise, veresoonte silelihasrakkude proliferatsiooni, aterogeneesi erinevate oksüdatiivsete ja migratsiooniprotsesside takistamise kaudu.
Tabel 1
Endoteeli funktsioonid ja vahendajad
Endoteeli vahendajad |
|
Vasoregulatoorne (vasoaktiivsete vahendajate sekretsioon) |
Vasodilataatorid (NO, prostatsükliin, bradükiniin) Vasokonstriktorid (endoteliin-1, tromboksaan A2, angiotensiin II, endoperoksiidid) |
Osalemine hemostaasis (hüübimisfaktorite sekretsioon ja fibrinolüüs) |
Prokoagulandid (trombiin, plasminogeeni aktivaatori inhibiitor) Antikoagulandid (NO, prostatsükliin, trombomoduliin, koeplasminogeeni aktivaator) |
Relvade leviku reguleerimine |
endoteeli kasvufaktori, trombotsüütide kasvufaktori, fibroblastide kasvufaktori sekretsioon) Hepariinitaoliste kasvu inhibiitorite sekretsioon, NO |
Põletiku reguleerimine |
Adhesioonifaktorite sekretsioon, selektiinid Superoksiidradikaalide tootmine |
Ensüümide aktiivsus |
Angiotensiini konverteeriva ensüümi proteiinkinaas C sekretsioon |
Praegu defineeritakse endoteeli düsfunktsiooni kui vastandlike vahendajate tasakaalustamatust, "nõiaringide" tekkimist, mis häirivad kardiovaskulaarset homöostaasi. Endoteeli düsfunktsiooniga on seotud kõik peamised kardiovaskulaarsed riskifaktorid: suitsetamine, hüperkolesteroleemia, hüpertensioon ja suhkurtõbi. Endoteeli funktsiooni häired näivad olevat paljude südame-veresoonkonna haiguste - hüpertensioon, koronaartõbi, krooniline südamepuudulikkus, krooniline - arengus üks esimesi kohti. neerupuudulikkus. Endoteeli düsfunktsioon on ateroskleroosi arengu varaseim staadium. Arvukad prospektiivsed uuringud on näidanud seost endoteeli düsfunktsiooni ja ebasoodsate kardiovaskulaarsete tüsistuste tekke vahel koronaararterite haiguse, hüpertensiooni ja perifeerse ateroskleroosiga patsientidel. Seetõttu on nüüdseks sõnastatud mõiste endoteelist kui südame-veresoonkonna haiguste ennetamise ja ravi sihtorganist.
Hüpertensiooniga patsientidel avaldub endoteeli düsfunktsioon peamiselt erinevate piirkondade, sealhulgas naha, lihaste, neeru- ja koronaararterite ning mikroveresoonkonna arterite endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni (EDVD) kahjustusega. Endoteeli düsfunktsiooni tekkemehhanism hüpertensiooni korral on hemodünaamiline ja oksüdatiivne stress, mis kahjustab endoteelirakke ja hävitab lämmastikoksiidi süsteemi.
Endoteeli düsfunktsiooni diagnoosimine
Perifeersete arterite endoteeli funktsiooni uurimise meetodid põhinevad endoteeli võime hindamisel toota NO vastusena farmakoloogilistele (atsetüülkoliin, metakoliin, bradükiniin, histamiin) või füüsikalistele (verevoolu muutused) stiimulitele, verevoolu otsesel määramisel. NO ja teiste NO-sõltuvate vahendajate taset, samuti endoteeli funktsiooni asendusnäitajate hindamist. Selleks kasutatakse järgmisi meetodeid:
Kõige praktilisem mitteinvasiivne meetod on perifeersete arterite dupleksskaneerimine, eelkõige õlavarrearteri läbimõõdu muutuste hindamine enne ja pärast lühiajalist jäsemeisheemiat.
Endoteeli düsfunktsiooni korrigeerimise meetodid
Endoteeli düsfunktsiooni ravi on suunatud ülalkirjeldatud tegurite tasakaalu taastamisele, mõnede endoteeli vahendajate toime piiramisele, teiste puudulikkuse kompenseerimisele ja nende funktsionaalse tasakaalu taastamisele. Sellega seoses pakuvad suurt huvi andmed erinevate ravimite mõju kohta endoteeli funktsionaalsele aktiivsusele. Nitraatide, AKE inhibiitorite, kaltsiumi antagonistide ja ka uute beetablokaatorite võime mõjutada NO-sõltuvat vasodilatatsiooni uusim põlvkond, millel on täiendavad veresooni laiendavad omadused.
Nebivolool on esimene beetablokaatoritest, mille veresooni laiendav toime on seotud NO vabanemise aktiveerimisega veresoonte endoteelist. Võrdlevates kliinilistes uuringutes suurendas see ravim endoteeli vasodilateerivat aktiivsust, samas kui teise põlvkonna b-blokaatorid (atenolool) ei mõjutanud veresoonte toonust. Nebivolooli farmakoloogilisi omadusi uurides selgus, et tegemist on D- ja L-isomeeride ratseemilise seguga, kus D-isomeeril on beeta-adrenergiline blokeeriv toime ja L-isomeer stimuleerib NO tootmist.
B-adrenergilise retseptori blokaadi ja NO-sõltuva vasodilatatsiooni kombinatsioon ei anna mitte ainult nebivolooli hüpotensiivset toimet, vaid avaldab soodsat mõju ka müokardi süstoolsele ja diastoolsele funktsioonile. Varased uuringud nebivolooli veresooni laiendava toime kohta tervetel vabatahtlikel näitasid, et ägedal intravenoossel või intraarteriaalsel manustamisel põhjustas see annusest sõltuva arteriaalse ja arteriaalse vasodilatatsiooni. venoossed veresooned vahendatud NO kaudu. Nebivolooli vasodilateeriv toime ilmnes veresoonte ja mikrovaskulatuuri erinevates piirkondades ning sellega kaasnes arterite elastsuse suurenemine, mis leidis kinnitust ka hüpertensiooniga patsientidel. Tõendeid nebivolooli vasodilateeriva toime NO-sõltuva mehhanismi kohta saadi mitte ainult eksperimentaalsetes uuringutes, vaid ka kliinilised seaded kasutades teste atsetüülkoliiniga, mis on arginiini/NO süsteemi inhibiitor. Müokardi hemodünaamiline mahalaadimine, mida pakub nebivolool, vähendab müokardi hapnikuvajadust ja suurendab südame väljundit diastoolse müokardi düsfunktsiooni ja südamepuudulikkusega patsientidel. Just võime moduleerida lämmastikoksiidi vähenenud tootmist, millel on angioprotektiivsed ja vasodilateerivad omadused, on ravimi ateroskleroosivastase toime aluseks.
IN kaasaegsed uuringud pühendatud nebivolooli vasodilateeriva toime uurimisele hüpertensiooniga patsientidel, näitas, et nebivolool annuses 5 mg päevas, võrreldes bisoprolooliga annuses 10 mg või atenolooliga annuses 50 mg päevas, põhjustab veresoonte resistentsuse indeksi märkimisväärne langus, südame indeksi tõus, mikrovaskulaarse verevoolu suurenemine erinevad osakonnad veresoonkond, kui atenolooli ja bisoprolooli puhul ei esine erinevusi vererõhu languse astmes ja nende toimete puudumisel.
Seega on nebivoloolil teiste beetablokaatorite ees kliiniliselt olulised eelised. Hüpertensiooniga patsientidel võib olla nebivolooli NO-sõltuv vasodilateeriv toime suur tähtsus lämmastikoksiidi kaitsva rolli seisukohalt kardiovaskulaarsete riskifaktorite ja eriti ateroskleroosi tekke eest. Taastades tasakaalu lämmastikoksiidi süsteemis, võib nebivolool kõrvaldada endoteeli düsfunktsiooni hüpertensiooniga patsientidel nii arteriaalses kui ka mikroveresoonkonnas ning omada organoprotektiivset toimet, mis oli meie uuringu eesmärk.
Nebivolooli vasoprotektiivse toime uuring
60 hüpertensiooniga patsiendil (keskmine vanus 56 aastat) viidi läbi uuring nebivolooli vasoprotektiivse toime kohta võrreldes AKE inhibiitori kvinapriiliga. Vasoprotektiivset toimet hinnati endoteeli veresooni laiendava funktsiooni dünaamika alusel, kasutades mitteinvasiivseid vasodilatatsiooniteste koos reaktiivse hüpereemiaga (endoteelist sõltuv vasodilatatsioon) ja nitroglütseriiniga (endoteelist sõltumatu vasodilatatsioon) ning intima-meedia seina kompleksi seisundiga. unearterid bifurkatsioonipiirkonnad.
Patsientidele tehti üldine kliiniline läbivaatus, kontorivererõhu ja ABPM-i hindamine, unearterite dupleksskaneerimine koos intima-media kompleksi (IMT) paksuse määramisega, endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni (EDVD) ja endoteelist sõltumatu vasodilatatsiooni hindamine. (ENIVD) ajal ultraheliuuringõlavarrearter. Arteriaalse laienemise suurenemist 10% peeti tavaliseks EDVD-ks; rohkem kui 15% suurenemist loeti tavaliseks EDVD-ks; lisaks hinnati vasodilatatsiooniindeksit (VDI) - EDVD tõusu astme ja EDVD suurenemise suhet (normaalne indeks 1,5-1,9). IMT hindamisel loeti normaalseks kuni 1,0 mm, paksenemiseks 1,0-1,4 mm ja aterosklerootilise naastu tekkeks üle 1,4 mm.
Andmed "kontori" vererõhu kohta pärast 6-kuulist ravi
nebivolool ja kvinapriil
Pärast 6-kuulist ravi oli SBP/DBP langus nebivoloolravi ajal 17/12,2 mmHg. Art., Kvinapriiliga ravi ajal – 19,2/9,2 mm Hg. Art. Nebivolool näitas DBP taseme selgemat langust: kontorimõõtmiste kohaselt saavutas DBP 86,8 versus 90 mmHg. Art. (R
Brachiaalarteri vasodilateeriva funktsiooni analüüs
Esialgu täheldati hüpertensiooniga patsientidel olulisi häireid õlavarrearteri vasodilateerivas funktsioonis, peamiselt EDVD vähenemise näol: normaalne EDVD väärtus reaktiivse hüpereemiaga testis (arteri läbimõõdu suurenemine üle 10 %) registreeriti ainult ühel patsiendil; 22 patsiendil (36%) olid nitroglütseriini testis EPVD algnäitajad normaalsed (arteriaalse läbimõõdu suurenemine rohkem kui 15%), samal ajal kui IPV oli 2,4 ± 0,2.
Pärast 6-kuulist ravi suurenes õlavarrearteri diameeter puhkeolekus nebivolooli rühmas 1,9% ja kvinapriili rühmas 1,55% (p = 0,005), mis on ravimite vasodilateeriva toime ilming. Veresoonte vasodilateeriva funktsiooni paranemist täheldati suuremal määral endoskoopia tõttu: veresoone läbimõõdu suurenemine reaktiivse hüpereemiaga testis saavutas nebivolooli ja kvinapriiliga ravi ajal vastavalt 12,5 ja 10,1%. Nebivolooli toime raskus EDVD-le oli suurem nii EDVD tõusu astme (p = 0,03) kui ka EDVD näitajate normaliseerumise sageduse osas (20 patsiendil (66,6%) versus 15 patsiendil (50%) kvinapriili rühmas). ENVD paranemine oli vähem väljendunud: ainult 10% patsientidest ilmnes vasodilatatsiooni suurenemine nitroglütseriini testis mõlemas rühmas (joonis 1). IPV oli ravi lõpus 1,35 ± 0,1 nebivolooli rühmas ja 1,43 ± 0,1 kvinapriili rühmas.
Unearterite intima-madia kompleksi uurimise tulemused
Esialgu normaalsed indeksid unearterite intima-media kompleksi hargnemispiirkonnas (IMT 1,4 mm).
Pärast 6-kuulist ravi ei muutunud aterosklerootiliste naastudega patsientide arv; ülejäänutel oli IMT langus 0,06 mm (7,2%, p
Analüüsides korrelatsioonisuhteid EDVD ja EPVD ning esialgse "kontori" BP taseme vahel, ilmnes statistiliselt oluline negatiivne korrelatsioon SBP ja DBP taseme ning EDVD ja EDVD suurenemise astme vahel. See viitab sellele, et mida kõrgem on vererõhu esialgne tase hüpertensiooniga patsientidel, seda madalam on veresoonte võime normaalsele vasodilatatsioonile (tabel 2). Analüüsides EDVD ja ENVDP vahelisi seoseid ning hüpotensiivse toime raskust 6-kuulise ravi järel, ilmnes statistiliselt oluline negatiivne korrelatsioon saavutatud DBP taseme ning EDVD ja ENVDP suurenemise astme vahel, mis viitab veresuhkru normaliseerimise rollile. DBP veresoonte vasodilateeriva funktsiooni tagamisel ja see sõltuvus ilmnes ainult nebivolooli puhul ja puudus kvinapriili puhul.
tabel 2
Vererõhu ja vasodilateeriva veresoonte funktsiooni vahelise seose korrelatsioonianalüüs
Näitajad |
n |
Spearman |
lk |
Esialgu EDV ja SBP kontori suurendamine |
|||
Esialgu EDV ja DBP kontori suurendamine |
|||
EPVD ja kontori süstoolse vererõhu tõus esialgu |
|||
Esialgu EPVD ja DBP kontori suurendamine |
|||
EDV ja kontori süstoolse vererõhu tõus 6 kuu pärast |
|||
EPV ja SBP kontori kasv 6 kuu pärast |
|||
EDV ja DBP kontorite arv 6 kuu pärast |
|||
EPVD ja DBP kontorite arv 6 kuu pärast |
Seega näitas meie uuring, et peaaegu kõigil hüpertensiooniga patsientidel esineb endoteeli düsfunktsioon aeglase ja ebapiisava vasodilateeriva toime näol reaktiivse hüpereemiaga testi ajal, mis viitab EDVD kahjustusele, koos EDVD vähese vähenemisega (kolmandikul patsientidest EDVD jäi normaalseks ), mis korreleerus vererõhu tõusu astmega. Ravi tulemusena täheldati nebivolooli rühmas väljendunud vasodilatoorsete veresoonte funktsiooni muutusi, valdavalt EDVD-d, mis võib viidata NO-sõltuvate toimemehhanismide olemasolule ravimis. Lisaks kaasnes mõjuga endoteeli funktsioonile nebivolooli tugevam oletatav toime, eriti DBP tasemel, mis on täiendav kinnitus selle b-blokaatori vasodilateeriva toime kohta. Endoteeli funktsiooni normaliseerimisega vähendas nebivolool IMT-d hüpertensiooniga patsientidel ja aitas pärssida aterosklerootiliste naastude progresseerumist. See nebivolooli toime oli võrreldav kõige lipofiilsema ja koespetsiifilisema AKE inhibiitori kvinapriiliga, mille antiaterogeensed omadused ilmnesid suures QUIET-uuringus.
Nebivolooli nefroprotektiivse toime uuring
Endoteeli düsfunktsioon on hüpertensiooniga patsientide nefropaatia arengu käivitav patogeneetiline mehhanism. Süsteemse vererõhu tõus ja intraglomerulaarse hemodünaamika häired, mis kahjustavad glomerulaarveresoonte endoteeli, suurendab valkude filtreerimist läbi basaalmembraani, mis põhjustab varajased staadiumid avaldub mikroproteinuurias ja seejärel hüpertensiivse nefroangioskleroosi ja kroonilise neerupuudulikkuse tekkes. Nefroangioskleroosi arengu kõige olulisemad vahendajad on angiotensiin II ja NO madalam prekursor - ebanormaalne dimetüülarginiin, mis aitab kaasa lämmastikoksiidi moodustumise defitsiidi tekkele. Seetõttu võib glomerulaarsete endoteelirakkude funktsiooni taastamine anda taustal nefroprotektiivse toime antihüpertensiivne ravi. Sellega seoses uurisime 40 hüpertensiooniga patsiendil (keskmine vanus 49,2 aastat) nebivolooli mõju mikroproteinuuriale võrreldes kvinapriiliga.
Ametlike vererõhu mõõtmiste kohaselt oli nebivolooli ja kvinapriili hüpotensiivne toime pärast 6-kuulist ravi võrreldav: 138/85 ja 142/86 mmHg. st vastavalt. Siiski täheldati vererõhu sihttaseme saavutamist ravi lõpuks 41% nebivolooli saanud patsientidest ja ainult 24% kvinapriili saanud patsientidest ning HCTZ lisamine oli vajalik vastavalt 6 ja 47% juhtudest. .
Esialgu tuvastati mikroproteinuuria 71% hüpertensiooniga patsientidest ja nendel patsientidel oli vererõhu tase oluliselt kõrgem kui ilma mikroproteinuuriata patsientidel. Nebivolooli ja kvinapriiliga ravi ajal täheldati albumiini eritumise vähenemist normaalsed näitajad nii igapäevaste kui ka hommikuste uriini portsjonitena; b2-mikroglobuliini eritumise tase püsis mõlemas rühmas kogu raviperioodi vältel kõrgendatud (joonis 2).
Seega parandasid mõlemad ravimid tõhusalt glomerulaarfiltratsiooni ja selle tulemusena vähendasid hüpertensiooniga patsientide albuminuuriat. On teada, et nefroprotektiivse toime mehhanism AKE inhibiitor kvinapriili eesmärk on kõrvaldada angiotensiin II kahjustav toime; nebivolooli puhul, millel puudub otsene toime angiotensiin II-le, realiseerub nefroprotektiivne toime ainult otsese vasodilateeriva toime kaudu NO süsteemi kaudu.
Järeldus
Vasodilateeriva toimega b-blokaatorite uue põlvkonna esindaja nebivolool kuulub kaasaegsete vasoaktiivsete ravimite klassi, mis reguleerivad endoteeli funktsiooni NO-süsteemi kaudu. Nebivoloolil oli hüpertensiooniga patsientidel väljendunud organoprotektiivsed omadused. Arvestades endoteeli düsfunktsiooni kliinilist tähtsust kardiovaskulaarsete haiguste tekkes, võib nebivolool olla alternatiiviks AKE inhibiitoritele.
Kirjandus
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Veresoonte endoteeli reguleerivad funktsioonid // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. Lk 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vaskulaarne endoteel: ateroskleroosi patofüsioloogiliste stiimulite integraator // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endoteeli düsfunktsioon: kliinilised tagajärjed // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. Lk 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. jt. Endoteeli düsfunktsioon, oksüdatiivne stress ja kardiovaskulaarsete sündmuste risk koronaarhaigusega patsientidel // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Endoteeli düsfunktsiooni prognostiline tähtsus hüpertensiivsetel patsientidel // Tsirkulatsioon. 2001. V. 104. Lk 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Kardiovaskulaarsete haiguste patogenees: endoteeli roll sihtmärgi ja vahendajana // Ateroskleroos.1995. V. 118 (lisa). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension – Review // Blood Pressure. 2000. V. 9. Lk 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endoteeli düsfunktsioon essentsiaalse hüpertensiooni korral: kliinilised tagajärjed // J. Hüpertensioon. 2002. V. 20. Lk 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Endoteelist pärineva lämmastikoksiidi roll essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide ebanormaalses endoteelist sõltuvas vaskulaarses lõõgastuses // Tsirkulatsioon. 1993. V. 87. Lk 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Lämmastikoksiidi sünteesi selektiivne defekt võib seletada endoteelist sõltuvat vasodilatatsiooni halvenemist essentsiaalse hüpertensiooni korral // Tsirkulatsioon. 1998. V. 97. Lk 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolool: Kolmas -
Põlvkonna ß-blokaator, mis suurendab veresoonte lämmastikoksiidi vabanemist endoteeli ß2-adrenergiliste retseptorite poolt vahendatud lämmastikoksiidi tootmist // Tsirkulatsioon. 2000. V. 102. Lk 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. Nebivolooli vasodilateeriv toime essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide küünarvarre veresoonkonnas // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. Lk 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beeta-blokaad nebivolooliga suurendab atsetüülkoliinist põhjustatud naha vasodilatatsiooni. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. Lk 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolool muudab endoteeli düsfunktsiooni essentsiaalse hüpertensiooni korral. Randomiseeritud topeltpime ristuuring // Tsirkulatsioon. 2001. V. 104. Lk 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Nebivolooli soodne toime vasaku vatsakese süstoolsele ja diastoolsele funktsioonile võrreldes atenolooliga tüsistusteta essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. Lk 344-348.
16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Nebivolooli ja bisoprolooli mõju võrdlus essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide süsteemsele vaskulaarsele resistentsusele // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. Lk 355-359.
17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM jt. Endoteeli düsfunktsiooni mitteinvasiivne tuvastamine ateroskleroosi riskiga lastel ja täiskasvanutel // Lancet. 1992. V. 340. Lk 1111-1115.
Tatyana Khmara, kardioloog, linna kliiniline haigla I.V. Davydovsky ateroskleroosi diagnoosimise mitteinvasiivsest meetodist varajases staadiumis ja individuaalse aeroobse kehalise aktiivsuse programmi valik müokardiinfarktiga patsientide taastumisperioodiks.
Tänapäeval on suu- ja sõrataudi test (endoteeli funktsiooni hindamine) endoteeli seisundi mitteinvasiivse hindamise "kuldstandard".
ENDOTEELI DÜSFUNKTSIOON
Endoteel on üks kiht rakke, mis vooderdavad veresoonte sisepinda. Endoteelirakud täidavad vererõhu kontrollimiseks paljusid veresoonte funktsioone, sealhulgas vasokonstriktsiooni ja laienemist.
Kõik kardiovaskulaarsed riskifaktorid (hüperkolesteroleemia, arteriaalne hüpertensioon, glükoositaluvuse häire, suitsetamine, vanus, liigne kehakaal, istuv eluviis, kroonilised põletikud ja teised) põhjustavad endoteelirakkude talitlushäireid.
Endoteeli düsfunktsioon on ateroskleroosi oluline eelkäija ja varajane marker, võimaldab üsna informatiivselt hinnata arteriaalse hüpertensiooni ravimeetodi valikut (kui ravi valik on adekvaatne, reageerivad veresooned ravile õigesti) ning võimaldab sageli ka õigeaegset tuvastamist. ja impotentsuse korrigeerimine varases staadiumis.
Endoteelisüsteemi seisundi hindamine pani aluse suu- ja sõrataudi testile, mis võimaldab tuvastada südame-veresoonkonna haiguste tekke riskitegureid.
KUIDAS SEDA TEHTUDFMD TEST:
Mitteinvasiivne suu- ja sõrataudi meetod hõlmab veresoone stressitesti (analoogselt stressitestiga). Katse järjekord koosneb järgmistest etappidest: arteri algdiameetri mõõtmine, õlavarrearteri klambri kinnitamine 5-7 minutiks ja arteri läbimõõdu uuesti mõõtmine pärast klambri eemaldamist.
Kompressiooni ajal suureneb veremaht anumas ja endoteel hakkab tootma lämmastikoksiidi (NO). Klambri eemaldamisel verevool taastub ja veresoon laieneb kogunenud lämmastikoksiidi ja verevoolu kiiruse järsu suurenemise (300–800% esialgsest) tõttu. Mõne minuti pärast saavutab veresoone laienemine haripunkti, seega on selle tehnikaga jälgitav peamine parameeter õlavarrearteri läbimõõdu suurenemine (%FMD on tavaliselt 5–15%).
Kliiniline statistika näitab, et inimestel, kellel on suurenenud risk haigestuda südame-veresoonkonna haigustesse, on veresoonte laienemise aste (%FMD) väiksem kui tervetel inimestel, kuna endoteeli funktsioon ja lämmastikoksiidi (NO) tootmine on häiritud.
MILLAL TEHA VERESKONNA STRESSITESTI
Endoteeli funktsiooni hindamine on lähtepunkt juba esmase diagnoosimise ajal aru saada, mis toimub organismi veresoonkonnaga (näiteks patsient võetakse vastu ebamäärase valuga rinnus). Nüüd on tavaks vaadata endoteeli voodi algseisundit (kas on spasm või mitte) - see võimaldab teil mõista, mis kehaga toimub, kas on arteriaalne hüpertensioon, kas on vasokonstriktsioon, kas on südame isheemiatõvega seotud valu.
Endoteeli düsfunktsioon on pöörduv. Häireteni viinud riskitegurite korrigeerimisega normaliseerub endoteeli funktsioon, mis võimaldab jälgida kasutatava teraapia efektiivsust ning endoteeli funktsiooni regulaarsel mõõtmisel valida individuaalne aeroobse kehalise aktiivsuse programm.
AEROOBSE FÜÜSILISE TEGEVUSE INDIVIDUAALSE PROGRAMMI VALIK
Mitte iga koormus ei mõju veresoontele hästi. Liiga intensiivne treening võib põhjustada endoteeli talitlushäireid. Eriti oluline on mõista patsientide koormuse piire südameoperatsioonijärgsel taastumisperioodil.
Nimetatud linna kliinilises haiglas sellistele patsientidele. I.V. Davydovsky töötas ülikooli kardioloogiakliiniku juhataja, professor A. V. Shpektra juhtimisel välja spetsiaalse meetodi individuaalse kehalise aktiivsuse programmi valimiseks. Patsiendile optimaalse kehalise aktiivsuse valimiseks mõõdame % suu- ja sõrataudi näitu puhkeolekus, minimaalse füüsilise koormuse ja maksimaalse koormuse juures. Seega nii alumine kui ülempiir koormusi ning patsiendile valitakse individuaalne, iga inimese jaoks kõige füsioloogilisem koormusprogramm.
1980. aastate alguses leidsid Furchgott ja Zawadzki, et atsetüülkoliin põhjustab vasodilatatsiooni ainult siis, kui endoteel on terve. Sellest ajast alates on teadmiste tase endoteeli funktsiooni ja patofüsioloogia kohta hüppeliselt tõusnud.
Tänapäeval teame, et endoteel täidab võtmefunktsiooni veresoonte toonuse, veresoonte kasvu reguleerimisel, leukotsüütide adhesiooniprotsessides ning profibrinolüütilise ja protrombogeense aktiivsuse tasakaalus. Otsustavat rolli mängib siin endoteelis tekkiv lämmastikoksiid (NO). Lämmastikoksiid täidab olulist funktsiooni koronaarse verevoolu reguleerimisel, nimelt laiendab või ahendab vastavalt vajadusele veresoonte valendikku. Verevoolu suurenemine, näiteks kehalise aktiivsuse ajal, mis on tingitud voolava vere nihkejõududest, põhjustab endoteeli mehaanilist ärritust. See mehaaniline ärritus stimuleerib NO sünteesi, mis valendikust väljudes põhjustab veresoonte lihaste lõdvestamist ja toimib seega vasodilataatorina. Teised tegurid, näiteks atsetüülkoliin, mis samuti mõjutab NO sünteesi spetsiifiliste retseptorite kaudu, võivad samaaegselt põhjustada vasokonstriktsiooni otse silelihasrakkude kontraktsioonide kaudu (joonis 1). Kui endoteeli funktsioon on normaalne, kaalub atsetüülkoliini veresooni laiendav toime üles. Kui endoteel on kahjustatud, on tasakaal vasokonstriktsiooni suunas häiritud. See vasodilatatsiooni ja vasokonstriktsiooni vaheline tasakaalustamatus iseloomustab seisundit, mida nimetatakse endoteeli düsfunktsiooniks. Praktikas tähendab see: terve endoteeliga atsetüülkoliini intrakoronaarne manustamine ja selle normaalne toimimine põhjustab koronaararterite laienemist. Ja arterioskleroosi tekkega või koronaarsete riskifaktorite olemasolul täheldatakse paradoksaalset vasokonstriktsiooni.
Endoteeli düsfunktsiooni põhjused
Endoteeli kaitsmata asend, mis üherakulise sisekihina katab veresoonte seinu seestpoolt, muudab selle haavatavaks erinevatele mõjudele ja tuntud. kardiovaskulaarsed tegurid risk. Näiteks hüperkolesteroleemia korral koguneb madala tihedusega lipoproteiini kolesterool veresoonte seintele. Madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool oksüdeerub, vabastades hapnikuradikaalid, mis jällegi tõmbavad monotsüüte ligi. Nad võivad tungida läbi veresoonte seina ja suhelda oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinidega ning suurendada hapnikuradikaalide vabanemist. Seega puutub endoteel kokku oksüdatiivse stressiga. Oksüdatiivne stress viitab NO suurenenud lagunemisele hapnikuradikaalide toimel, mis viib vasodilatatsiooni nõrgenemiseni. Seetõttu ilmneb hüperkolesteroleemiaga patsientidel pärast atsetüülkoliiniga stimuleerimist paradoksaalne vasokonstriktsioon.
Arteriaalne hüpertensioon muudab ka endoteeli morfoloogiat ja funktsiooni. Võrreldes patsientidega, kellel on normaalne rõhk nendel juhtudel areneb trombotsüütide ja monotsüütide suurenenud interaktsioon endoteelirakkudega ja kõrge vererõhk veri soodustab ka veresoone seina oksüdatiivset stressi, mille tulemusena väheneb endoteelist sõltuv vasodilatatsioon. Vanusega väheneb endoteeli NO süntees ja samavõrra suureneb endoteeli reaktiivsus vasokonstriktsioonifaktorite suhtes. Suitsetamine on endoteeli funktsioonile oluliselt kahjulik tegur. Pärast nikotiini tarbimist tsirkuleerivad endoteelirakud perifeerses veres kahekordistuvad ja see on märk kiirenenud rakutsüklist ja endoteeli kihistumisest (“kvamamisest”). Juba noores eas on suitsetajatel suurenenud endoteeli haavatavus ja kalduvus endoteeli düsfunktsiooni suurenemisele vastavalt vanusele ja tarbitud nikotiini kogusele.
Nendes, kes kannatavad suhkurtõbi Sageli tuvastatakse arteriosklerootiliste muutuste äärmiselt kiirendatud vorm. Selle põhjusena käsitletakse krooniliselt kõrgenenud veresuhkru tasemest põhjustatud endoteeli düsfunktsiooni. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et suurenenud glükoosikontsentratsioon põhjustab vastusena atsetüülkoliini manustamisele paradoksaalset vasokonstriktsiooni. Ilmselgelt ei mängi siin põhjuslikku rolli mitte niivõrd NO metabolismi rikkumine, vaid vasokonstriktiivsete prostaglandiinide suurenenud moodustumine, mis neutraliseerivad NO poolt edastatavat vasodilatatsiooni. Lisaks veresoonte aterosklerootiliste muutuste klassikalistele riskiteguritele võib NO sünteesi vähenenud aktiivsusega endoteeli düsfunktsiooni teket mõjutada ka vähene füüsiline liikuvus.
Endoteeli düsfunktsiooni terapeutilised strateegiad
Endoteeli düsfunktsiooni ravi eesmärk on kõrvaldada paradoksaalne vasokonstriktsioon ja tänu suurenenud NO kättesaadavusele veresoone seinas luua aterosklerootiliste muutuste eest kaitsev keskkond. Peamised ülesanded tõhus teraapia on kardiovaskulaarsete riskitegurite kõrvaldamine ja endogeense NO kättesaadavuse parandamine NO süntetaasi stimuleerimise või NO lagunemise pärssimise tõttu (tabel 1).
Endoteeli düsfunktsiooni ravi mitteravimite meetodite hulka kuuluvad: dieetravi, mille eesmärk on vähendada seerumi kolesterooli taset, süstemaatiline treeningstress ning sigarettide ja alkoholi tarbimise lõpetamine. Arvatakse, et antioksüdantide, näiteks vitamiinide E ja C kasutamine võib parandada endoteeli düsfunktsiooni olukorda.. Seega on Levine GE et al. (1996) näitasid, et pärast 2 g C-vitamiini suukaudset manustamist koronaararterite haigusega patsientidele täheldati reaktiivse hüpereemia ajal märkimisväärselt lühiajalist endoteelist sõltuvat Arteria brachialis'e vasodilatatsiooni paranemist. Veelgi enam, autorid arutasid hapnikuradikaalide püüdmist C-vitamiini poolt ja seega NO paremat kättesaadavust toimemehhanismina. Mõnede autorite sõnul on tõendeid ka kaltsiumikanali blokaatorite ja östrogeeni asendusravi kasutamise kohta seoses positiivse mõjuga endoteeli düsfunktsioonile. Toimemehhanismi pole aga seni suudetud täpsemalt selgitada. Koronaarse tooni ravimiseks on nitraate juba pikka aega kasutatud, mis sõltumata sellest funktsionaalne seisund endoteeli, et vabastada NO veresoonte seintele (joonis 1). Kuid kuigi nitraadid on stenootiliste vaskulaarsete segmentide laienemise ja nende hemodünaamilise toime tõttu kindlasti tõhusad müokardi isheemia vähendamisel, ei too need kaasa koronaarsoonte kihi endoteeli poolt vahendatud veresoonte regulatsiooni pikaajalist paranemist. Nagu Harrison DG ja Bates JN (1999) tuvastasid, ei saa eksogeenselt manustatud NO-ga stimuleerida veresoonte toonuse muutuste nõudlusele orienteeritud rütmi, mida kontrollib endogeenne NO. Endoteeli düsfunktsiooni põhjuse kõrvaldamise seisukohast võib paranemist saavutada vähendamine suurenenud näitajad kolesterool ja vastav oksüdatiivne stress veresoonte sein. Ja tegelikult on juba näidatud, et pärast 6-kuulist ravi koensüüm A reduktaasi inhibiitoritega gonadotropiini hormoon Inimestel oli võimalik saavutada koronaararterite vasomotoorse reaktsiooni paranemine (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. jt (1994)). Gould KL et al. (1994) näitasid, et kolesterooli väga dramaatiline vähenemine juba 6 nädala pärast viis müokardi perfusiooni funktsionaalse paranemiseni stressi korral.
Reninangiotensiini süsteemi (RAS) roll seoses endoteeli düsfunktsiooniga põhineb peamiselt angiotensiin II vasokonstriktori efektiivsusel. Üks esimesi uuringuid, mis näitas endoteeli düsfunktsiooni paranemist AKE inhibiitori kvinapriiliga, oli TREND uuring (lõpetati 1996. aastal). Pärast 6-kuulist kvinapriiliravi täheldati selles uuringus paradoksaalse atsetüülkoliinist põhjustatud epikardi vasokonstriktsiooni olulist paranemist. koronaarsooned võrreldes platseeborühma patsientidega. Angiotensiin II moodustumise vähenemise tõttu on seda tulemust ahvatlev lugeda. Täiendava eelisena võib angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise kaudu vähenenud vasodilatoorse bradükiniini lagunemine mängida olulist rolli endoteeli poolt vahendatud vasodilatatsiooni parandamisel AKE inhibiitorravi ajal. Nüüd on lõpetatud veel üks uuring (Quo Vadis (1998)), mis näitas, et koronaararterite šunteerimise järgselt pärgarteritõvega patsientidel, keda raviti AKE inhibiitori kvinapriiliga, tekkisid isheemilised tüsistused palju harvemini kui patsientidel, kes sellist ravi ei saanud. Mil määral on endoteeli düsfunktsiooni paranemine inimese gonadotropiinhormooni koensüüm A reduktaasi inhibiitorite ja AKE inhibiitoritega epifenomeniks või kas nende kahe aineklassi kasulik mõju mõjutab südame isheemiatõvega patsientide eluea pikenemist (4S, SOLVD, SAVE uuringud) , CONSENSUS II). Praegu jäävad need küsimused lahtiseks.
Endoteeli düsfunktsiooni praktiline tähtsus seisneb vasoprotektiivsete tegurite ja veresoonte kahjustuste tegurite vahelise tasakaalustamatuse mõistmises. Endoteeli kahjustuse diagnoosimist paradoksaalsel vasokonstriktsioonil, näiteks atsetüülkoliini manustamisel, saab läbi viia isegi enne makroskoopiliselt nähtavate veresoonte kahjustuste ilmnemist. See võimaldab eriti riskirühma kuuluvatel patsientidel, näiteks perekondliku hüperkolesteroleemiaga või arteriaalne hüpertensioon, minimeerides riskitegureid ja spetsiifilisi farmakoloogilisi toimeid (inimese ganadotroopse hormooni koensüüm A reduktaasi inhibiitorid, AKE inhibiitorid, antioksüdandid, kolesterooli sünteesi inhibiitorid jne) võidavad endoteeli düsfunktsiooni või vähemalt vähendavad seda ja võivad isegi selliste patsientide prognoosi parandada.
Endoteeli düsfunktsioon tähendab endoteeli funktsionaalset kahjustust - rakukihti, mis vooderdab kõigi veresoonte valendikku. Need rakud, vabastades erinevaid tegureid, reageerivad mehaanilistele (peamiselt hemodünaamilistele) mõjudele ja veres sisalduvatele keemilistele ainetele. Lisaks ülalkirjeldatud omadustele on endoteelil barjäärifunktsioon vere ja kudede vahel, mis kontrollib transporti erinevaid aineid nende vahel. Ja mis kõige tähtsam, endoteel määrab veresoonte anatoomilise ja funktsionaalse seisundi. Endoteeli düsfunktsioon viib selle seisundi katkemiseni, mille lõpptulemuseks on veresoonte silelihasrakkude lõõgastava funktsiooni vähenemine, mis soodustab patoloogilist vasokonstriktsiooni, millele järgneb aterosklerootiliste kahjustusteni viivate protsesside käivitamine. Kuid peaaegu kõik teadlased usuvad, et erektsioonihäired ei pruugi olla ainult ilming somaatiline haigus, aga ka olla iseseisev haigus. Samad teadlased on tõestanud, et erektsioonihäiretele eelneb varajased ilmingud aterosklerootiline kahjustus suured laevad.
Tuleb arvestada, et teatud osal patsientidest, kellel diagnoositi suurte veresoonte aterosklerootilised kahjustused, ei esinenud erektsioonihäirete perioodil väikese läbimõõduga sisemiste suguelundite ja koopaarterite orgaanilist ahenemist. Sellest järeldub, et arteriogeenset ED-d ei seostata alati kavernoossete arterite aterosklerootiliste kahjustustega ja see võib olla tingitud endoteeli düsfunktsioonist. Seda oletust tõestavad hiljutised uuringud, mis on näidanud erektsiooni taastamise võimalust mõnel patsiendil pärast riskitegurite kõrvaldamist, aga ka pärast ravimteraapia. PDE-5 inhibiitorite kõrge efektiivsus, samuti vasoaktiivsed ravimid intrakavernoosseks manustamiseks, mis ületab 70% ravimite toimeperioodi jooksul ja põhjustab osalist või täielik restaureerimine erektsioonifunktsiooni, ei nõustu ka suurte veresoonte ateroskleroosi ravi andmetega.
Seetõttu, hoolimata endoteelirakkude funktsionaalsete omaduste häiretest, mis tulenevad koopaarterite kahjustusest, millega kaasneb nende rakkude hävimine ja nende mittetäielik taastumine, kui riskifaktorid on kõrvaldatud, erektsiooni taastamine mõnel patsiendil.
Esitatud andmed näitavad, et aastal põhineb arteriogeensel erektsioonihäired Mõnel patsiendil ei ole orgaanilist, vaid funktsionaalset, potentsiaalselt pöörduvat arteriaalset kahjustust .
Viimastel aastatel on ilmnenud veenvaid tõendeid selle kohta, et NO on oluline komponent endoteeli funktsiooni kaitsmisel. Hedlund ja Aszodi leidsid, et endoteeli juhuslik kahjustus põhjustas veresoonte lõdvestumisvõime kaotuse atsetüülkoliini mõjul, ning pakkusid välja, et tõenäoliselt vabanes endoteelist mingi ebastabiilne faktor, mida nad nimetasid endoteeli lõdvestavaks faktoriks. tuvastatud kui EI. Lisaks sellele olulisele funktsioonile on NO roll peenises väga keeruline ja hõlmab erektsiooni biokeemilise mehhanismi reguleerimist.
Seega on NO aine, mida pidevalt toodavad ja vabastavad autonoomsed närvilõpmed ja endoteelirakud koopakoesse. NO süntees organismis toimub aminohappe L-arginiini terminaalse guanidiini lämmastikuaatomi 5-elektronilise oksüdatsiooni tulemusena, kasutades ensüümide perekonda, mis on määratletud kui NO süntaasid (NOS) ja kuuluvad heemi sisaldavate tsütoreduktaaside klassi. sarnane tsütokroom P-450-ga.
Hinnates NO rolli peenise erektsioonis, pööratakse põhitähelepanu selle konstitutiivsele - endoteeli- ja närviallikad, mis on funktsionaalselt seotud plasmamembraaniga, ekspresseeruvad pidevalt ja tagavad NO põhivabanemise.
Leukotsüütides moodustub ka indutseeritav NO süntetaas, nn makrofaag, mis on nende tsütotoksilise toime rakendamisel piiratud. Kui endoteeli ja neuraalsed isovormid on ensüümi konstitutsioonilised variandid, siis indutseeritav NO süntetaas ekspresseerub peamiselt põletiku või infektsiooni ajal.
NO, mida toodavad endoteelirakud ja mittekolinergilised mitteadrenergilised närvilõpmed koobaste kehad peenis, tänu arterite ja trabeekulite silelihasrakkude lõdvestumisele tagab see arteriaalse verevoolu suurenemise, millele järgneb intrakavernoosse rõhu tõus ja peenise erektsiooni arendamine. Erektsioonihäirete tekke otsene põhjus on süsteemne protsess, mis põhjustab endoteeli võime vähenemist sünteesida ja sekreteerida lämmastikoksiidi NO, samuti viimase biosaadavuse vähenemist.
Närvikiududes ja endoteelis moodustunud NO läheb edasi silelihasrakud veresooni, stimuleerides lahustunud guanoliintsüklaasi, mis põhjustab cGMP taseme tõusu, muutes guanosiintrifosfaadi tsükliliseks guanosiinmonofosfaadiks.
CGMP klassikaline reguleeriv roll on stimuleerida lihasrakkude lõdvestumist, neutrofiilide degranulatsiooni ja trombotsüütide agregatsiooni pärssimist. NO\cGMP-vahendatud relaksatsiooni uuringud on selgelt näidanud, et reaktsioonide kaskaadi käivitajaks on tsükliline guanosiinmonofosfaadist sõltuv kinaas I, mis vähendab kaltsiumikanali aktiivsuse pärssimise ja Ca2+-sõltuvate K+ kanalite avanemise tulemusena rakusisest kaltsiumi kontsentratsiooni. , mis põhjustab silelihasrakkude kergete ahelate hüperpolarisatsiooni ja fosfori kahjustuse. Tsüklilise guanosiinmonofosfaadi füsioloogilist toimet blokeeriv vahendaja on fosfodiesteraasi perekonnast pärit ensüüm, mis 3"5" sideme hüdrolüüsil põhjustab selle ahela katkemise.
Dilämmastikoksiidi vaeguse põhjuseks endoteelis võib olla: endoteeli NO tootmise vähenemine, selle kiire oksüdeerumine vabade radikaalide üleliigse toimega, endoteeli vasokonstriktsioonifaktorite tootmise suurenemine, mis neutraliseerivad NO vasodilateerivat toimet või varjavad seda. Samuti tuleb arvestada, et NO molekul ise on ebastabiilne ja selle eluiga on umbes 10 sekundit. NO süntetaasi ekspressioon võib teatud piirides varieeruda, sõltudes otseselt L-arginiini kontsentratsioonist. Selle rakusisese kontsentratsiooni vähenemine, mis on tingitud L-arginiini transpordi halvenemisest endoteelirakkudesse, samuti ensüümi arginaasi aktiivsuse suurenemine, mis lagundab arginiini, võib häirida endoteeli NO süntetaasi funktsiooni ja põhjustada ka endoteeli düsfunktsioon. Need andmed selgitavad L-arginiini suurt konkurentsivõimelist efektiivsust endoteeli düsfunktsiooni korrigeerimisel.
Samuti on teada, et endoteelirakkudega kokkupuutel eNO süntetaasi tase väheneb. vahendajarakud - põletik ja madala tihedusega lipoproteiinid. Oluline on võtta arvesse NO süntetaasi struktuuri katkemist, inhibeerides seda ensüümi endogeensete inhibiitorite N-monometüülarginiini ja asümmeetrilise dimetüülarginiiniga. . See protsess, nagu ka tetrahüdrobiopteriini kontsentratsiooni langus, toimub peamiselt erinevatel juhtudel patoloogilised seisundid, sealhulgas hüperkolesteroleemia,. hüpertensioon, perifeerne ateroskleroos ja südamehaigused; puudulikkus
Lõpuks võib silelihaste vastus NO-le muutuda ioonikanalite või retseptorite tasemel. Ilmselt ei ole silelihasrakkude retseptorite tundlikkuse vähenemine NO suhtes endoteeli düsfunktsiooni arengu oluline põhjus; mida tõestab veresoonte säilinud reaktsioon nitraatide kasutamisele patsientidel, kellel on väljendunud rikkumised endoteeli funktsioon. . Samuti tuleb märkida, et endoteeli NO süntetaasis on Ca2+ - kalmoduliini kompleks ensüümi alaühik ja seetõttu sõltub selle NOS-i alatüübi aktiivsus rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni muutustest.
Suhteliselt hiljuti hakati hõlmama ateroskleroosi potentsiaalseid riskitegureid homotsüsteineemia. Homotsüsteiin on väävlit sisaldav aminohape, mis moodustub metioniini metabolismi käigus.
Homotsüsteiin viib endoteelini. düsfunktsioon, nõrgestades veresoonte toonust ja verevoolu neis, põletikuliste rakkude aktivatsiooni ja adhesiooni, mitogeenset toimet silelihasrakkudele, stimuleerides valkude akumuleerumist ateroomi ja kollageeni biosünteesi, samuti nõrgestades endoteelirakkude antitrombootilist funktsiooni. Homotsüsteiini kontsentratsiooni suurenemine veres viib tingimuste loomiseni ateroskleroosi arenguks ja progresseerumiseks, mis realiseeritakse mitme mehhanismi kaudu.
Vereplasmas oksüdeerub homotsüsteiin kergesti homotsüsteiiniks, segatud homotsüsteiini disulfiidideks ja homotsüsteiini-tiolaktooniks, mis on endoteelirakkudele toksilised.
Homotsüsteiin soodustab valkude disulfiidderivaatide moodustumist, madala (LDL) ja väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL) akumuleerumist rakumembraanides ja rakkudevahelises ruumis ning nende oksüdeerumist, samuti väävlit sisaldavate glükosaminoglükaanide sünteesi vähenemist. , mis viib veresoonte seinte elastsuse vähenemiseni. Selle tulemusena kaotavad veresooned oma elastsuse, väheneb nende laienemisvõime, mis on suuresti tingitud endoteeli talitlushäiretest.
Seega tekitab homotsüsteiini liig organismis probleeme: see tungib esimesena läbi veresoonte endoteeli ja kahjustab seda ning alles siis hakkab kolesterool tööle.
Homotsüsteiin mõjutab ka teist lüli ateroskleroosi patogeneesis - trombogeneesi. Kirjanduses on tõendeid selle kohta, et homotsüsteiin suurendab trombotsüütide agregatsioonivõimet ja nende adhesiivseid omadusi, häirib koe plasminogeeni aktivaatori tööd, blokeerides selle seondumist endoteelirakkudega, stimuleerib hüübimisfaktoreid V, X ja XII ning samuti pärsib nende funktsiooni. looduslikud antikoagulandid, nagu antitrombiin III ja proteiin C, suurendades trombiini aktiivsust.
Homotsüsteineemia raskusaste on korrelatsioonis ED tekke riskiga, homotsüsteiini taseme ja ED raskusastme vahel on kindlaks tehtud märkimisväärne seos
Homotsüsteiin pärsib lämmastikoksiidi toimet, vähendab selle biosaadavust ja mõjutab kudede tundlikkust selle suhtes. D. Lang, M. Kredan jt. avaldas arvamust, et homotsüsteiin on seotud lämmastikoksiidi (NO) tootmisega NO süntaasi kaudu, mis võimaldas selgitada endoteeli düsfunktsiooni mehhanismi.
Saadud tulemused kinnitavad andmeid ateroskleroos kui difuusne protsess, mille käigus endoteeli düsfunktsioon, mis on põhjustatud riskifaktoritest, avaldub nii süsteemsetes kui ka perifeersetes arterites. Vaskulaarne remodelleerimine ja endoteeli düsfunktsioon on sama protsessi omavahel seotud aspektid.
Plasma homotsüsteiini tase kipub vanusega tõusma, eriti inimestel, kellel on arteriaalne hüpertensioon ja hüperkolesteroleemia, mis on seotud vanusega seotud füsioloogiliste muutustega.
Seega kinnitavad ülaltoodud uuringu tulemused hüpoteesi, et ateroskleroosile eelneb endoteeli düsfunktsioon, kuna endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni kahjustuse ja riskitegurite vahel on selgelt nähtav seos ning võimalus see pärast nende korrigeerimist taastada. Keeldumine kõrgem tase homotsüsteiini, LDL-kolesterooli ja endoteeli funktsiooni parandamine on koronaararterite haiguse sekundaarse ennetamise prioriteet. Tuleb arvestada, et sõltumata endoteeli düsfunktsiooni arengu teatud mehhanismide ülekaalust, on need omavahel seotud.
Endoteeli düsfunktsiooni patogeneesi kohta saadud andmeid kokku võttes võib oletada, et kõik loetletud mehhanismid võivad olla erineval määral seotud selle arenguga erinevate haiguste korral, rõhutades endoteeli häirete rolli peamise patoloogilise protsessina, mis tuleneb ebasoodsate häirete toimest. tegurid laevadel. Endoteeli düsfunktsiooni täpse põhjuse väljaselgitamine on arteriogeense erektsioonihäire sihipärase ravi väljatöötamiseks väga oluline.
Gasanov R.V. 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorite regulatiivse manustamise mõju erektsiooni- ja endoteeli funktsioonidele arteriogeense erektsioonihäirega patsientidel
Sarnased materjalid
?■ .: ...
1. Ateroskleroosi ja selle tüsistuste (südame isheemiatõbi, äge müokardiinfarkt, ajuinfarkt, südame ja veresoonte ümberkujunemine, südamepuudulikkus ja lõpuks surmav tulemus) on sündmuste järjestikune ahel, mida ühendab kardiovaskulaarse kontiinumi (CVC) kontseptsioon. SSC käivituspunktiks on mitmed haigused ja tegurid, nagu arteriaalne hüpertensioon, lipiidide ja süsivesikute ainevahetuse häired, suitsetamine jne (nn riskifaktorid).
2. Riskitegurite mõju SSC arengule saab läbi viia erinevate mehhanismide osalusel. Üks olulisemaid neist on endoteeli düsfunktsioon (ED). ED on määratletud kui endoteeli barjääriomaduste kadumine, võime reguleerida veresoone toonust ja paksust, kontrollida koagulatsiooni ja fibrinolüüsi protsesse ning omada immuun- ja põletikuvastast toimet. ED aluseks olevad mehhanismid on seotud NO sünteesi vähenemise ja suurenenud lagunemisega – universaalne bioloogiline vahendaja, mis blokeerib riskifaktoritest põhjustatud vasokonstriktiivseid, proliferatiivseid ja agregatiivseid toimeid. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) hüperaktiveerimine mängib võtmerolli NO metabolismi häiretes ja ED tekkes. Angiotensiin II suurenenud süntees endoteelirakkude pinnal ei põhjusta mitte ainult NO ekspressiooni vähenemist, vaid ka SMC-de proliferatsiooni kiirenemist (veresoone seina hüpertroofia - HSS ja vasaku vatsakese areng) LVH), veresoone suurenenud kleepuvuse ja läbilaskvuse ning mikroangiopaatia tekkeks, tugevdades veresoone seina põletikulist komponenti, mis reageerib riskiteguritele.
Endoteeli barjääriomaduste kaotus, seina suurenenud läbilaskvus kolesteroolirikaste lipoproteiinide ja makrofaagide suhtes on aluseks aterosklerootiliste muutuste (lipiidide laigud, triibud ja seejärel naastud) tekkele veresoone sisemuses. Kroonilise stenoosiprotsessi järkjärguline areng koronaararterite koronaararterites ja sellele järgnev müokardi enda talveune viivad järk-järgult südame ümberkujunemiseni. Seda soodustab ka energiamahukas ja hemodünaamiliselt (läbi perifeerse vaskulaarse resistentsuse suurenemise) omavahel seotud GSS ja LVH.
Märkimisväärne kiirendus SSC arengus toimub siis, kui aterosklerootiline naast on destabiliseeritud ja purunenud ning rebenemiskohas moodustub tromb. Selle olukorra kliiniline väljendus on äge koronaarsündroom (ACS) ja AMI. (või insult aju suhtes). Peamine põhjus naastu destabiliseerimine ja ACS areng on ED: põletiku tekkimine selle pinnal, endoteeli läbilaskvuse suurendamine makrofaagide ja vererakkude jaoks, vere hüübimise ja fibrinolüütiliste omaduste tugevdamine.
Leevendus veresoonte õnnetus(AMI, insult) ja kardiomüotsüütide surma vähendamine (CMC) on SSC järgmise etapi peamine eesmärk. Selle eesmärgi saavutamine sai võimalikuks ravimite ja kirurgiliste meetodite tulekuga stenoosi kõrvaldamiseks (ennetamiseks). Kõige tõhusam ja taskukohasem neist on angioplastika koos sihtveresoonte stentimisega. Kuid mehaaniline mõju veresoone ja stenoosi kõrvaldamine, eriti ED tingimustes, põhjustab mõne aja pärast sageli restenoosi arengut, mis võib kaasa aidata veelgi suurema CMC moodustumisele ja süvendada põhihaiguse kulgu. Sama kehtib ka südame veresoonte (aju jne) rekonstrueerivate operatsioonide kohta.
SSC järgmises etapis - infarktijärgse südame remodelleerumise ajal põhjustab vaskulaarse endoteeli kaitsva rolli puudumine kliiniliselt olulise südamepuudulikkuse kiiret arengut ja ilma sobiva ravita surma. Proliferatiivsed protsessid müokardis koos fibroosi ülekaaluga, reservi puudumine mikrovaskulaarse kihi laienemiseks selle tagajärjel, müokardi kontraktiilsuse vähenemine, eriti koormuse all, on ED otsene tagajärg. ED-i ilming CHF-ga patsientidel perifeerias on mikrotsirkulatsiooni rikkumine vöötlihastes ja sellega seotud stressitaluvuse vähenemine, kalduvus tursele ja kahheksia areng.
ED keskne roll CVS-i tekkes tuleneb sellest, et 90% RAAS-i komponentidest paiknevad kudedes: südames, neerudes, neerupealistes, kuid peamiselt veresoonte endoteelirakkude pinnal. Seetõttu mõjutab RAAS-i hüperaktiveerumine kõige sagedamini ja kiiresti veresoonte endoteeli. Teadmised CVS-i arengu mehhanismidest ja liikumapanevatest jõududest annavad meile arusaama, et CVS-i haiguste ennetamise ja ravi optimaalsed vahendid on muu hulgas ED kõrvaldamise meetmed. Kuna koe (endoteliaalne) hüperaktivatsioon mängib ED-i tekkes võtmerolli, on kõige tõhusamad ravimid AKE inhibiitorid. millel on kõrgeim afiinsus RAAS-i koekomponentide suhtes. Teiste AKE inhibiitorite seas on eelistatud ravim kvinapriil (Accupro), ravim, millel on parimad koe RAAS-i blokeeriva toime näitajad.