Kromosoom 15 milleks. Viieteistkümnenda kromosoomi saladused
Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on 2-3%, veel 5% vastsündinutel on nn väikesed anomaaliad. Neid põhjustavad tegurid on heterogeensed ja hõlmavad kromosoomianomaaliaid, monogeenseid haigusi, teratogeenide mõju, ema haigusi (insuliinsõltuv suhkurtõbi, fenüülketonuuria), infektsioone (punetised, tsütomegaalia jne). Kuid enamik kaasasündinud väärarenguid on multifaktoriaalsed, s.t. sõltuvad geneetiliste tegurite kombinatsioonist ja kokkupuutest agressiivsete keskkonnateguritega.
Mis on sünnieelne sõeluuring
Sünnieelnesõelumine, diagnoosimine ja ravi on sünnitusabis suhteliselt uus probleem. Sünnieelse sõeluuringu algus oli ilmselt ajastu ultraheli diagnostika sünnitusabis, mis sai alguse umbes kaks aastakümmet tagasi. Uute geenide ja nende fenotüüpide avastamisega muutub sünnieelne geneetiline diagnostika üha enam võimalikuks. On vaja eristada sõeluuringu ja diagnoosi mõisteid.
Sünnieelne sõeluuring tuvastab kõrge tüsistuste riskiga isikud väikese tüsistuste riskiga inimeste hulgast. Sõeltestide spetsiifilisus ja tundlikkus on väga olulised, arvestades valepositiivsete ja valenegatiivsete sõeluuringute tulemuste võimalust.
Sünnieelne diagnoos on muidugi spetsiifilisem kui sõeluuringud (näiteks lootevee uuring või koorionivilluse proovide võtmine), kuid sellel on ka suurem tüsistuste risk. Esimene samm loote riski kindlakstegemisel on ema sõelumine teatud seisundite või haiguste suhtes.
Sageli tekib küsimus viljatusravi saanud abielupaaride järglaste sageduse suurenemise tõenäosuse kohta. Raske oligospermia ja asoospermia on seotud tasakaalustatud kromosoomi translokatsioonidega (3–5%), Klinefelteri sündroomiga (47, XXY), Y-kromosoomi kõrvalekallete ja mikrodeletsioonidega.
X-kromosoomi anomaaliad (XXY, XXX, X-mosaiikism Turneri sündroomi korral) on seotud viljakuse vähenemisega (subviljakus), samuti järglaste kromosoomianomaaliate suurenenud riskiga. 2/3-l patsientidest, kellel on kaasasündinud vasdeferensi puudumine, esineb vähemalt üks tsüstilise fibroosi tekke eest vastutava geeni mutatsioon. Seega tuleks neid patsiente tsüstilise fibroosi suhtes kontrollida. Nendel patsientidel on tavaliselt näidustatud intratsütoplasmaatiline sperma süstimine, kuigi tsüstilise fibroosi geenimutatsiooni olemasolu võib mõjutada paljunemiskavatsusi.
Kromosomaalsed kõrvalekalded
Ema kõrge vanus on kromosomaalsete kõrvalekallete riskitegur, kuna meioosi ajal suureneb kromosoomide mittelahkumise võimalus. Suguraku viljastamine ühe lisakromosoomiga annab tulemuseks 47 kromosoomiga viljastumisprodukti. Järelikult suureneb aneuploidsuse sagedus – kromosoomide arv viljastumisproduktis, mis on suurem või väiksem kui 46. Kromosoomide mittedisjunktsioon võib esineda autosoomides (trisoomia 21, 13, 18) või sugukromosoomides (monosoomia 45, X või trisoomia). 47, XVV, 47, XXX jne). Tasakaalustamata kromosoomi translokatsioonidega kaasneb ebanormaalne kogus kromosomaalset materjali (kogu kromosoom või selle osa). Oht lapsele sõltub translokatsiooni tüübist.
Kromosoomianomaaliatega laste saamise riskifaktorid
- Ema vanus 35 aastat või vanem
- Laste sünd, kellel on anamneesis kromosoomianomaaliaid
- Kromosomaalsed kõrvalekalded vanematel, sealhulgas tasakaalustatud translokatsioonid, aneuploidiad, mosaiikism
- Kromosomaalsed kõrvalekalded lähisugulastel
- Loote anatoomia ultraheliuuringu ebanormaalsed leiud
- Ebanormaalsed seerumi sõeluuringu tulemused / ebanormaalne kolmiktest (AFP, östriool)
- Neuraaltoru defektidega laste sünnilugu
Kromosomaalsete kõrvalekallete esinemissagedus elusatel vastsündinutel on 0,5%, surnult sündinud lastel - 5%, spontaansete abortide korral - 50%. Tavaline kromosoomianomaalia on aneuploidsus – ühe kromosoomi suurenemine või puudulikkus. Kõige levinumad kromosoomianomaaliad elussündidel on trisoomia 21 (1:800), trisoomia 18 ja trisoomia 13.
Trisoomia 16 põhjustab kõige sagedamini spontaanseid raseduse katkemisi ja 18. trisoomia puhul sünnib enamikul juhtudel surnult. Kui lootel on anamneesis trisoomiat, on retsidiivi oht teise raseduse ajal 1%. Triploidsuse korral esineb tavaliselt spontaanne abort või rasedusaegne trofoblastiline haigus. Harvadel juhtudel võib laps sündida triploidsusega, kuid oodatav eluiga ei ületa 1 aastat.
Kromosomaalsete kõrvalekalletega kaasnevad sageli väljendunud fenotüübilised ilmingud ja sünnidefektid arengut, kuigi neid ei saa alati ultraheliuuringuga tuvastada.
Kõige täpsem meetod kromosoomianomaaliate diagnoosimiseks on loote karüotüübi uurimine. Mõne kromosomaalse sündroomi (Downi sündroom) puhul on olemas sõeltestid, näiteks kolmiktest:
1) a-fetoproteiini tase;
3) hCG beeta-subühiku tase ema vereseerumis.
Downi sündroom
Geneetilise haiguse sõeluuring
Tänapäeval on teada üle 11 000 monogeense haiguse, mida kodeerib üks geen (geneetiliselt määratud) ja kandub edasi vanematelt järglastele. Paljude geneetiliste haiguste edasikandumise mehhanismi seletatakse Mendeli põhimõtetega.
Autosomaalsed dominantsed monogeensed sündroomid esinevad sagedusega 1:200 isikut; haigust täheldatakse paljudes põlvkondades, see kandub edasi järglastele ja kordub 50% sagedusega. Autosomaalsete domineerivate monogeensete häirete näited on järgmised:
- akondroplaasia,
- neurofibromatoos,
- Marfani sündroom,
- Huntingtoni tõbi,
- perekondlik polüpoos.
Autosoomsete domineerivate haiguste ilmnemine "tervete" vanemate vastsündinutel võib olla tingitud järgmistest põhjustest:
1. Sugurakkude mosaiiklikkus. Mutatsioon võib toimuda ainult sugurakkude populatsioonis. Seega ei mõjuta see vanemaid, kuid võivad mutatsiooni oma järglastele edasi anda.
2. Uued mutatsioonid. Vanemate vanuse tõus on seotud autosomaalsete dominantsete häirete (akondroplaasia, tanatofooriline düsplaasia, neurofibromatoos, Aperti sündroom - kraniosünostoos) suurenenud riskiga. Teiste laste puhul retsidiivi oht ei suurene.
3. Muutuv avaldis. Haiguse raskusaste võib olla erinev ning vanemad ei pruugi kergeid ja subkliinilisi mutatsioone ära tunda.
4. Vähendatud läbitungimisvõime. Vanematel võib olla ebanormaalne geen ilma haiguse kliiniliste ilminguteta.
5. Vale isadus. Ebaõige isaduse sagedus ulatub 15% -ni.
Autosomaalsed retsessiivsed monogeensed haigused ilmnevad paljudel sugulastel kahe mõjutatud alleeli juuresolekul. Kui mõlemad vanemad on kahjustatud geeni kandjad, on järglaste haigestumise risk igal rasedusel 25%. Autosomaalsete retsessiivsete haiguste hulka kuuluvad tsüstiline fibroos, sirprakuline aneemia, fenüülketonuuria, Tay-Sachsi tõbi, Canavani tõbi ja teised.
X-seotud retsessiivsete sündroomide (hemofiilia jne) korral annab kahjustatud geeni kandja ema selle edasi oma poegadele. Seega võib 50% poegadest olla haiged ja 50% tütardest on selle geeni kandjad. Haruldased X-dominantsed sündroomid võivad sarnaselt autosoomsete dominantsete sündroomidega edasi kanduda igalt vanemalt igale lapsele. Fenotüüp võib X-kromosoomi segatud läbitungimise, lüonisatsiooni (heterokromatiseerumise) (habras X-sündroom) ja genoomse jäljendi tõttu suuresti varieeruda.
Laieneminetrinukleotiidi kordused. Mõned geenid sisaldavad kolmekordsete korduste piirkondi (näiteks CCC). Sellised alad on ebastabiilsed ja võivad järgmiste põlvkondade jooksul suureneda; seda nähtust nimetatakse ootuseks. Korduste arv määrab indiviidi kahjustuse astme. Trinukleotiidi korduvad ekspansioonid on paljude geneetiliste häirete, näiteks fragiilse X sündroomi, müotoonilise düstroofia ja Huntingtoni tõve aluseks.
sündroomhabras (habras) X-kromosoom on perekondliku vaimse alaarengu kõige levinum põhjus. Mõjutatud meestel on tüüpilised omadused: suured kõrvad, väljaulatuv lõualuu, suured munandid, autistlik käitumine, kerge kuni mõõdukas vaimne alaareng. Naised on tavaliselt vähem mõjutatud X-kromosoomi inaktiveerimise tõttu.
Habras X-geen paikneb X-kromosoomil ja sellel on kolm nukleotiidikordust (NFR). Normaalsetel indiviididel on 6-50 kordust, mõjutamata emaskandjatel võib olla 50-200 kordust, mis võib levida meioosi kaudu täieliku mutatsioonini, kui esineb rohkem kui 200 kordust. Kui toimub täielik mutatsioon, inaktiveeritakse geen metüülimise teel; loode saab mõjutatud. Haiguse raskusaste sõltub X-inaktivatsiooni astmest naistel, metülatsiooni astmest ja korduva suurusega mosaiiklikkusest.
Premutatsiooni naiskandjatel on 50% risk levida geen koos laienemisega. Premutatsiooniga isased on fenotüüpselt normaalsed, kuid kõik nende tütred on premutatsiooni kandjad. Meestele ülekandumise korral jääb korduste arv stabiilseks. X-kromosoomi purunemise test tehakse korduste arvu ja metüülimise astme määramiseks.
Näidustused Fragile X testimiseks
- Vaimse ja üldise arengupeetusega isikud, autism
- Habraste X-kromosoomi tunnustega isikud
- Isikud, kelle perekonnas on esinenud fragiilse X sündroomi
- Isikud, kelle perekonnas on esinenud diagnoosimata vaimset alaarengut
- Looted kandjatest emadelt
Genoomilinejäljendamine– protsess, mille käigus geenide aktiveerimine toimub valdavalt ema kromosoomis või valdavalt vanemate kromosoomis, kuid mitte mõlemas kromosoomis. Normaalne areng esineb ainult siis, kui imprintinggeeni mõlemad koopiad (ema ja isa) on olemas. Imprinting geen on inaktiivne, mis tähendab, et aktiivne geen on kadunud (deletsiooniga) või saab mutatsiooni, mis juhul mõjutab loodet. Ainult mõned geenid võivad kogeda jäljendamist.
Genoomse jäljendi näidete hulka kuuluvad Angelmani sündroom ja täielik hüdatidiformne mutt (rasedustrofoblastilise haiguse variant).
sündroomAngelman mida iseloomustab tõsine vaimne alaareng, ataksia kõnnak, tüüpiline nägu, naeru- ja krambihoogud. Angelmani sündroomi geen on aktiivne ainult emalt päritud kromosoomis, mistõttu kui ema kromosoomi 15 deletsioon toimub või geeni emakoopial on mutatsioon, siis valguprodukti ei teki ja loode on mõjutatud.
Angelmani sündroom võib tekkida ka siis, kui 15. kromosoomi mõlemad koopiad on päritud isalt (emapoolse 15. kromosoomi koopia puudumine). Seda seisundit nimetatakse uniparentaalseks disoomiaks. Uniparentaalne disoomia esineb sagedamini kromosoomi kaotuse tõttu trisoomiaga embrüos või kromosoomi lisamise tõttu lootele, millel on selle kromosoomi monosoomia. Kõik kromosoomid võivad olla geneetiliselt erinevad (heterodüsoomia) või identsed (isodisoomia), olenevalt sellest, millal see nähtus esineb - vastavalt esimese või teise meiootilise jagunemise ajal.
Täishüdatidiformne mutt tavaliselt diploidne (46, XX või X¥), kuid võib olla täiesti isa päritolu, ilma ema kromosomaalse materjalita. Sellistes tingimustes ei saa loode areneda. Normaalse mitmikrasedusega võib kaasneda täielik hüdatidiformne mutt, kuid sel juhul suureneb ema tüsistuste (kilpnäärme ületalitlus, preeklampsia, enneaegne sünnitus) risk. Erinevalt täielikust hüdatidiformsest mutist on osaline hüdatidiformne mutt tavaliselt triploidne (69, XXX, 69, XVV) koos täiendava isapoolsete kromosoomide komplektiga.
Triploidsus koos täiendava emakromosoomikomplektiga esineb IUGR-i loodete, kaasasündinud väärarengute ja väikese platsentaga.
Mitokondriaalne pärand
Muna tsütoplasmas olevad mitokondrid (kuid mitte spermatosoidid) kanduvad edasi emalt järglastele. Mitokondril on oma DNA. On mitmeid geneetilisi haigusi, mis on põhjustatud mitokondriaalse DNA mutatsioonidest – pärilikud optiline neuropaatia Leberi tõbi, Leigh' tõbi (subakuutne nekrotiseeriv entsefalomülopaatia), müoklooniline epilepsia sakiliste punaste kiududega. Nende haiguste väljendus on erinev.
Inimkeha on keeruline ja mitmetahuline süsteem, mis toimib erinevatel tasanditel. Selleks, et elundid ja rakud töötaksid õigel režiimil, peavad teatud ained osalema spetsiifilistes biokeemilistes protsessides. Selleks on vaja kindlat vundamenti, st geneetilise koodi õiget edastamist. See on aluseks olev pärilik materjal, mis kontrollib embrüo arengut.
Siiski esinevad mõnikord muutused pärilikus teabes, mis ilmnevad suurtes rühmades või mõjutavad üksikuid geene. Selliseid vigu nimetatakse geenimutatsioonideks. Mõnel juhul on see probleem seotud struktuuriüksused rakkudele, st tervetele kromosoomidele. Vastavalt sellele nimetatakse antud juhul viga kromosoomimutatsiooniks.
Iga inimese rakk sisaldab tavaliselt sama arvu kromosoome. Neid ühendavad samad geenid. Täiskomplektis on 23 paari kromosoome, kuid sugurakkudes on neid 2 korda vähem. Seda seletatakse asjaoluga, et viljastamise ajal peab sperma ja munaraku sulandumine kujutama endast kõigi vajalike geenide täielikku kombinatsiooni. Nende jaotus ei toimu juhuslikult, vaid rangelt määratletud järjekorras ja selline lineaarne jada on kõikide inimeste jaoks absoluutselt ühesugune.
3 aastat hiljem avastas prantsuse teadlane J. Lejeune, et inimeste vaimse arengu häired ja vastupanuvõime infektsioonidele on otseselt seotud 21. lisakromosoomiga. Ta on üks väiksemaid, kuid tal on palju geene. Täiendavat kromosoomi täheldati 1 vastsündinul 1000-st. See kromosomaalne haigus on kõige enam uuritud ja seda nimetatakse Downi sündroomiks.
Samal 1959. aastal uuriti ja tõestati, et ekstra X-kromosoomi olemasolu meestel viib Klinefelteri tõveni, mille puhul inimene kannatab vaimse alaarengu ja viljatuse all.
Vaatamata sellele, et kromosoomianomaaliaid on täheldatud ja uuritud juba üsna pikka aega, ei suuda isegi tänapäeva meditsiin geneetilisi haigusi ravida. Kuid selliste mutatsioonide diagnoosimise meetodid on üsna moderniseeritud.
Täiendava kromosoomi põhjused
Anomaalia on ainus põhjus, miks vajaliku 46 kromosoomi asemel ilmub 47 kromosoomi. Meditsiinieksperdid on tõestanud, et esinemise peamine põhjus ekstra kromosoom- lapseootel ema vanus. Mida vanem on rase naine, seda pigem kromosoomide mitteeraldamine. Ainuüksi sel põhjusel soovitatakse naistel sünnitada enne 35. eluaastat. Kui rasedus tekib pärast seda vanust, peate läbima uuringu.
Täiendava kromosoomi ilmumist soodustavad tegurid hõlmavad globaalselt suurenenud anomaalia taset, keskkonna saastatuse taset ja palju muud.
Arvatakse, et lisakromosoom tekib siis, kui perekonnas oli sarnaseid juhtumeid. See on vaid müüt: uuringud on näidanud, et vanematel, kelle lapsed põevad kromosoomihäireid, on täiesti terve kariotüüp.
Kromosoomianomaaliaga lapse diagnoosimine
Kromosoomide arvu rikkumise tuvastamisel, nn aneuploidsuse skriiningul, ilmneb embrüos kromosoomide puudulikkus või liig. Üle 35-aastastel rasedatel soovitatakse läbida protseduur lootevee proovi saamiseks. Kariotüübi häire tuvastamisel tuleb lapseootel emal rasedus katkestada, sest sündinud laps kannatab kogu ülejäänud elu. tõsine haigus Ilma tõhusad meetodid ravi.
Kromosoomide katkemine on peamiselt ema päritolu, mistõttu on vaja analüüsida mitte ainult embrüo rakke, vaid ka küpsemise käigus tekkivaid aineid. Seda protseduuri nimetatakse geneetiliste häirete polaarkeha diagnostikaks.
Downi sündroom
Teadlane, kes kirjeldas esmakordselt mongolismi, on Daun. Laialdaselt on uuritud ekstrakromosoomi, geenihaigust, mille juuresolekul paratamatult areneb. Mongolismis esineb trisoomia 21. See tähendab, et haigel inimesel on vajaliku 46 kromosoomi asemel 47. Peamine sümptom on arengupeetus.
Lastel, kellel on lisakromosoom, on koolis materjali valdamisel tõsiseid raskusi, mistõttu vajavad nad alternatiivset õpetamismeetodit. Lisaks vaimsele arengule esineb kõrvalekalle ka füüsilises arengus, nimelt: viltused silmad, lame nägu, laiad huuled, lame keel, jäsemete ja jalgade lühenemine või laienemine, suur nahakuhjumine kaela piirkonnas. Oodatav eluiga ulatub keskmiselt 50 aastani.
Patau sündroom
Trisoomia hõlmab ka Patau sündroomi, mille puhul on 13. kromosoomi 3 koopiat. Iseloomulik omadus on kesknärvisüsteemi aktiivsuse rikkumine või selle alaareng. Patsientidel on mitmeid arenguhäireid, sealhulgas südamedefekte. Rohkem kui 90% Patau sündroomiga inimestest sureb esimesel eluaastal.
Edwardsi sündroom
See anomaalia, nagu ka eelmised, viitab trisoomiale. Sel juhul räägime 18. kromosoomist. mida iseloomustavad mitmesugused häired. Enamasti kogevad patsiendid luude deformatsiooni, muutunud kolju kuju, probleeme hingamissüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemiga. Oodatav eluiga on tavaliselt umbes 3 kuud, kuid mõned lapsed elavad kuni aasta.
Kromosoomide kõrvalekalletest tingitud endokriinsed haigused
Lisaks loetletud kromosoomianomaalia sündroomidele on ka teisi, mille puhul täheldatakse ka arvulist ja struktuurilist kõrvalekallet. Sellised haigused hõlmavad järgmist:
- Triploidsus on üsna haruldane kromosoomide häire, mille puhul nende modaalne arv on 69. Rasedus lõpeb tavaliselt varajase raseduse katkemisega, kuid kui laps jääb ellu, ei ela laps kauem kui 5 kuud ja täheldatakse arvukalt sünnidefekte.
- Wolf-Hirschhorni sündroom on ka üks haruldasemaid kromosoomianomaaliaid, mis areneb kromosoomi lühikese õla distaalse otsa deletsiooni tõttu. Selle häire kriitiline piirkond on 16,3 kromosoomil 4p. Iseloomulikud märgid- arenguprobleemid, kasvupeetus, krambid ja tüüpilised näojooned
- Prader-Willi sündroom on väga haruldane haigus. Sellise kromosoomide kõrvalekalde korral ei tööta või kustutatakse täielikult 7 geeni või nende osa 15. isa kromosoomis. Märgid: skolioos, strabismus, füüsilise ja intellektuaalse arengu hilinemine, väsimus.
Kuidas kasvatada kromosoomihäirega last?
Kaasasündinud kromosoomihaigustega lapse kasvatamine pole lihtne. Oma elu lihtsamaks muutmiseks peate järgima mõnda reeglit. Esiteks peate kohe üle saama meeleheitest ja hirmust. Teiseks pole vaja süüdlase otsimisele aega raisata, teda lihtsalt pole olemas. Kolmandaks on oluline otsustada, millist abi laps ja pere vajavad, ning seejärel pöörduda meditsiinilise, psühholoogilise ja pedagoogilise abi saamiseks spetsialistide poole.
Esimesel eluaastal on diagnoos äärmiselt oluline, kuna sel perioodil areneb motoorne funktsioon. Spetsialistide abiga omandab laps kiiresti motoorseid võimeid. Beebit on vaja objektiivselt uurida nägemis- ja kuulmispatoloogiate suhtes. Samuti peaks last jälgima lastearst, neuropsühhiaater ja endokrinoloog.
Lisakromosoomi kandja on tavaliselt sõbralik, mis teeb tema kasvatamise lihtsamaks, samuti püüab ta jõudumööda pälvida täiskasvanu heakskiitu. Spetsiaalse lapse arengutase sõltub sellest, kui visalt nad talle põhioskusi õpetavad. Kuigi haiged lapsed jäävad teistest maha, nõuavad nad palju tähelepanu. Alati on vaja soodustada lapse iseseisvust. Enesehooldusoskusi tuleks sisendada eeskuju järgi, ja siis ei lähe tulemus kaua aega.
Kromosomaalsete haigustega lapsed on varustatud eriliste annetega, mis vajavad avastamist. See võib olla muusikatunnid või joonistamine. Oluline on arendada beebi kõnet, mängida motoorseid oskusi arendavaid aktiivseid mänge, lugeda ning õpetada ka rutiini ja puhtust. Kui näitate oma lapsele kogu oma hellust, hoolitsust, tähelepanelikkust ja kiindumust, vastab ta samaga.
Kas seda saab ravida?
Praeguseks on kromosoomihaigusi võimatu ravida; Iga pakutud meetod on eksperimentaalne ja nende kliiniline efektiivsus ei ole tõestatud. Süstemaatiline meditsiiniline ja haridusalane abi aitab saavutada edu arendamisel, sotsialiseerumisel ja oskuste omandamisel.
Haiget last peaksid alati jälgima spetsialistid, kuna meditsiin on jõudnud tasemele, kus ta suudab pakkuda vajalikke seadmeid ja seadmeid. erinevat tüüpi teraapia. Õpetajad kasutavad kaasaegsed lähenemised lapse hariduses ja rehabilitatsioonis.
ÜLDKÜSIMUSED
Kromosomaalsed haigused on suur hulk pärilikke haigusi, millel on palju kaasasündinud väärarenguid. Need põhinevad kromosomaalsetel või genoomilistel mutatsioonidel. Need kaks erinevad tüübid Lühiduse huvides on mutatsioonid kombineeritud terminiga "kromosomaalsed kõrvalekalded".
Vähemalt kolme kromosomaalse haiguse nosoloogiline identifitseerimine kaasasündinud arenguhäirete kliiniliste sündroomidena tehti enne nende kromosomaalse olemuse kindlakstegemist.
Kõige tavalisemat haigust, trisoomiat 21, kirjeldas 1866. aastal kliiniliselt inglise lastearst L. Down ja seda nimetati "Downi sündroomiks". Seejärel tehti sündroomi põhjust korduvalt geneetilisele analüüsile. On tehtud ettepanekuid domineeriva mutatsiooni, kaasasündinud infektsiooni või kromosomaalse olemuse kohta.
X-kromosoomi monosoomi sündroomi kui haiguse eraldiseisva vormi esimese kliinilise kirjelduse tegi vene arst N.A. 1925. aastal Shereshevsky ja 1938. aastal kirjeldas seda sündroomi ka G. Turner. Nende teadlaste nimede põhjal nimetatakse X-kromosoomi monosoomiat Shereshevsky-Turneri sündroomiks. Väliskirjanduses kasutatakse peamiselt nimetust "Turneri sündroom", kuigi keegi ei vaidlusta N.A. Šereševski.
Meeste sugukromosoomisüsteemi anomaaliaid (trisoomia XXY) kirjeldas kliinilise sündroomina esmakordselt G. Klinefelter 1942. aastal.
Loetletud haigused said esimeste kliiniliste tsütogeneetiliste uuringute objektiks, mis viidi läbi 1959. aastal. Downi, Shereshevsky-Turneri ja Klinefelteri sündroomide etioloogia dešifreerimine avati uus peatükk meditsiinis - kromosoomihaigused.
XX sajandi 60ndatel. Tänu tsütogeneetiliste uuringute laialdasele kasutuselevõtule kliinikus kujunes kliiniline tsütogeneetika erialana täielikult välja. Krooni roll
* Parandatud ja täiendatud dr Biol. Teadused I.N. Lebedeva.
mosomaalsed ja genoomsed mutatsioonid inimese patoloogias, dešifreeriti paljude kaasasündinud väärarengute sündroomide kromosomaalne etioloogia, määrati kromosomaalsete haiguste esinemissagedus vastsündinutel ja spontaansed abortid.
Koos kromosomaalsete haiguste kui kaasasündinud seisundite uurimisega algasid onkoloogias, eriti leukeemias, intensiivsed tsütogeneetilised uuringud. Kromosomaalsete muutuste roll kasvaja kasvus osutus väga oluliseks.
Kuna tsütogeneetilised meetodid, eriti diferentsiaalvärvimine ja molekulaarne tsütogeneetika, on paranenud, on avanenud uued võimalused seni kirjeldamata kromosomaalsete sündroomide tuvastamiseks ning karüotüübi ja fenotüübi vahelise seose loomiseks kromosoomide väikeste muutuste korral.
Inimese kromosoomide ja kromosoomihaiguste intensiivse uurimise tulemusena 45-50 aasta jooksul on tekkinud kromosoomipatoloogia doktriin, millel on suur tähtsus. kaasaegne meditsiin. See suund meditsiinis ei hõlma mitte ainult kromosomaalsed haigused, vaid ka sünnieelse perioodi patoloogia (iseeneslikud abordid, raseduse katkemised), aga ka somaatilist patoloogiat (leukeemia, kiiritushaigus). Kirjeldatud tüüpi kromosoomianomaaliate arv läheneb 1000-le, millest mitmesajal vormil on kliiniliselt määratletud pilt ja neid nimetatakse sündroomideks. Kromosoomianomaaliate diagnoosimine on vajalik erinevate erialade arstide (geneetik, sünnitusarst-günekoloog, lastearst, neuroloog, endokrinoloog jt) praktikas. Kõikides arenenud riikide multidistsiplinaarsetes kaasaegsetes haiglates (üle 1000 voodikohaga) on tsütogeneetilised laborid.
Kromosomaalse patoloogia kliinilist tähtsust saab hinnata tabelis esitatud kõrvalekallete sageduse järgi. 5.1 ja 5.2.
Tabel 5.1. Kromosomaalsete kõrvalekalletega vastsündinute ligikaudne esinemissagedus
Tabel 5.2. Sünnitulemused 10 000 raseduse kohta
Nagu tabelitest näha, moodustavad tsütogeneetilised sündroomid suure osa reproduktiivkaotustest (50% esimese trimestri spontaansetest abortidest), kaasasündinud väärarengutest ja vaimsest alaarengust. Üldiselt esineb kromosoomianomaaliaid 0,7-0,8% elusalt sündinud lastest ja naistel, kes sünnitavad pärast 35 aastat, suureneb kromosoomipatoloogiaga lapse saamise tõenäosus 2% -ni.
ETIOLOOGIA JA KLASSIFIKATSIOON
Kromosomaalse patoloogia etioloogilised tegurid on igat tüüpi kromosomaalsed mutatsioonid ja mõned genoomsed mutatsioonid. Kuigi genoomsed mutatsioonid loomade ja taimede maailmas on mitmekesised, leidub inimestel ainult 3 tüüpi genoomseid mutatsioone: tetraploidsus, triploidsus ja aneuploidsus. Kõigist aneuploidsuse variantidest leitakse ainult trisoomiat autosoomidel, polüsoomiat sugukromosoomidel (tri-, tetra- ja pentasoomia) ning monosoomidest ainult monosoomia X.
Mis puudutab kromosomaalseid mutatsioone, siis inimestel on leitud neid kõiki tüüpe (deletsioonid, dubleerimised, inversioonid, translokatsioonid). Kliinilisest ja tsütogeneetilisest vaatepunktist kustutamineühes homoloogses kromosoomis tähendab piirkonna puudumist või osalist monosoomiat selles piirkonnas ja dubleerimine- liigne või osaline trisoomia. Kaasaegsed meetodid molekulaarne tsütogeneetika võimaldab tuvastada väikseid deletsioone geeni tasemel.
Vastastikune(vastastikune) translokatsioon ilma selles osalevate kromosoomide sektsioonide kadumiseta nimetatakse tasakaalustatud. Nagu inversioon, ei põhjusta see kandjas patoloogilisi ilminguid. Kuid
tulemusena keerulised mehhanismid võib tekkida kromosoomide ristumine ja arvu vähenemine sugurakkude moodustumisel tasakaalustatud translokatsioonide ja inversioonide kandjates tasakaalustamata sugurakud need. osalise disoomiaga või osalise nullisoomiaga sugurakud (tavaliselt on iga gameet monosoomne).
Translokatsioon kahe akrotsentrilise kromosoomi vahel koos nende lühikeste harude kaotamisega põhjustab kahe akrotsentrilise kromosoomi asemel ühe meta- või submetatsentrilise kromosoomi moodustumise. Selliseid translokatsioone nimetatakse Robertsonian. Formaalselt on nende kandjatel monosoomia kahe akrotsentrilise kromosoomi lühikestel harudel. Sellised kandjad on aga terved, sest kahe akrotsentrilise kromosoomi lühikeste õlavarre kaotuse kompenseerib samade geenide töö ülejäänud 8 akrotsentrilises kromosoomis. Robertsoni translokatsioonide kandjad võivad toota 6 tüüpi sugurakke (joonis 5.1), kuid nullisomaalsed sugurakud peaksid viima sügootis autosoomide monosoomiani ja sellised sügootid ei arene.
Riis. 5.1. Sugurakkude tüübid Robertsoni translokatsiooni kandjatel 21/14: 1 - monosoomia 14 ja 21 (normaalne); 2 - monosoomia 14 ja 21 Robertsoni translokatsiooniga; 3 - disoomia 14 ja monosoomia 21; 4 - disoomia 21, monosoomia 14; 5 - nullisoomia 21; 6 - nullisoomia 14
Trisoomia lihtsate ja translokatsioonivormide kliiniline pilt akrotsentrilistel kromosoomidel on sama.
Terminaalsete deletsioonide korral kromosoomi mõlemas harus, rõnga kromosoom. Inimesel, kes on pärinud ühelt vanemalt ringkromosoomi, on kromosoomi kahes terminaalses piirkonnas osaline monosoomia.
Riis. 5.2. Isokromosoomid X piki pikki ja lühikesi käsi
Mõnikord läbib kromosoomi purunemine tsentromeeri. Igal pärast replikatsiooni eraldatud käel on kaks õdekromatiidi, mis on ühendatud tsentromeeri ülejäänud osaga. Sama käe õdekromatiididest saavad sama kromatiidi käed
mosoomid (joon. 5.2). Järgmisest mitoosist hakkab see kromosoom paljunema ja kandub rakust rakku iseseisva üksusena koos ülejäänud kromosoomide komplektiga. Selliseid kromosoome nimetatakse isokromosoomid. Nende õlgadel on samad geenid. Olenemata isokromosoomide moodustumise mehhanismist (see pole veel täielikult välja selgitatud), põhjustab nende olemasolu kromosomaalset patoloogiat, kuna see on nii osaline monosoomia (puuduva käe puhul) kui ka osaline trisoomia (praeguse käe puhul).
Kromosomaalse patoloogia klassifikatsioon põhineb 3 põhimõttel, mis võimaldavad täpselt iseloomustada kromosoompatoloogia vormi ja selle variante uuritavas.
Esimene põhimõte on iseloomulik kromosomaalsele või genoomsele mutatsioonile(triploidsus, lihtne trisoomia 21. kromosoomil, osaline monosoomia jne), võttes arvesse konkreetset kromosoomi. Seda põhimõtet võib nimetada etioloogiliseks.
Kromosomaalse patoloogia kliinilise pildi määrab ühelt poolt genoomse või kromosomaalse mutatsiooni tüüp ja ühelt poolt
individuaalne kromosoom - teiselt poolt. Kromosomaalse patoloogia nosoloogiline jaotus põhineb seega etioloogilisel ja patogeneetilisel põhimõttel: iga kromosoomipatoloogia vormi puhul tehakse kindlaks, milline struktuur osaleb patoloogilises protsessis (kromosoom, segment) ja millest geneetiline häire koosneb (puudus või kromosomaalse materjali liig). Kromosomaalse patoloogia diferentseerumine kliinilise pildi alusel ei ole oluline, kuna erinevaid kromosoomianomaaliaid iseloomustab suur arenguhäirete ühisosa.
Teine põhimõte - rakkude tüübi määramine, milles mutatsioon toimus(sugurakkudes või sügootides). Gameeetilised mutatsioonid põhjustavad kromosomaalsete haiguste täielikke vorme. Sellistel inimestel on kõik rakud sugurakust päritud kromosoomianomaaliaid.
Kui sigootis või lõhustumise varases staadiumis esineb kromosoomianomaalia (sellisi mutatsioone nimetatakse somaatilisteks, mitte gameetilistele), siis areneb organism erineva kromosoomilise koostisega (kahte või enama tüüpi) rakkudega. Neid kromosomaalsete haiguste vorme nimetatakse mosaiik.
Mosaiikvormide ilmnemiseks, mille kliiniline pilt langeb kokku täisvormidega, on vaja vähemalt 10% ebanormaalse komplektiga rakkudest.
Kolmas põhimõte - tuvastada põlvkond, kus mutatsioon toimus: see tekkis uuesti tervete vanemate sugurakkudes (juhud juhuslikud) või oli vanematel juba selline anomaalia (pärilikud ehk perekondlikud vormid).
KOHTA pärilikud kromosomaalsed haigused nad ütlevad, kui mutatsioon esineb vanemarakkudes, sealhulgas sugunäärmetes. Need võivad olla ka trisoomia juhtumid. Näiteks Downi sündroomi ja triplo-X sündroomiga isikud toodavad normaalseid ja disoomilisi sugurakke. See disoomiliste sugurakkude päritolu on sekundaarse mittedisjunktsiooni tagajärg, st. Kromosoomide eraldumine trisoomiaga indiviidil. Enamik pärilikke kromosomaalsete haiguste juhtumeid on seotud Robertsoni translokatsioonidega, tasakaalustatud vastastikuste translokatsioonidega kahe (harva rohkema) kromosoomi vahel ja inversioonidega tervetel vanematel. Kliiniliselt olulised kromosomaalsed kõrvalekalded tekkisid nendel juhtudel kromosoomide keeruliste ümberkorralduste tõttu meioosi ajal (konjugatsioon, üleminek).
Seega on kromosomaalse haiguse täpseks diagnoosimiseks vaja kindlaks teha:
Mutatsiooni tüüp;
Protsessis osalev kromosoom;
Kuju (täis või mosaiik);
Esinemine sugupuus on juhuslik või pärilik juhtum.
Selline diagnoos on võimalik ainult patsiendi, mõnikord ka tema vanemate ja õdede-vendade tsütogeneetilise uuringuga.
KROMOSOOMIANOMAALIATE MÕJUD ONTOGENEESI
Kromosoomianomaaliad põhjustavad üldise geneetilise tasakaalu, geenide töö koordineerimise ja iga liigi evolutsiooni käigus välja kujunenud süsteemse regulatsiooni häireid. Pole üllatav, et kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide patoloogilised mõjud avalduvad ontogeneesi kõigil etappidel ja võib-olla isegi sugurakkude tasemel, mõjutades nende moodustumist (eriti meestel).
Inimesi iseloomustab kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide tõttu sagedased reproduktiivkaotused implantatsioonijärgse arengu varases staadiumis. Üksikasjalikku teavet inimese embrüonaalse arengu tsütogeneetika kohta leiate raamatust V.S. Baranova ja T.V. Kuznetsova (vt soovitatavat kirjandust) või artiklis I.N. Lebedev “Inimese embrüonaalse arengu tsütogeneetika: ajaloolised aspektid ja kaasaegne kontseptsioon” CD-l.
Õppimine esmased mõjud kromosoomianomaaliad said alguse 1960. aastate alguses vahetult pärast kromosoomihaiguste avastamist ja jätkuvad tänaseni. Kromosoomianomaaliate peamised tagajärjed avalduvad kahes seotud variandis: suremus ja kaasasündinud väärarengud.
Suremus
On veenvaid tõendeid selle kohta, et kromosoomianomaaliate patoloogilised tagajärjed hakkavad ilmnema juba sügoodi staadiumis, olles üks peamisi tegureid emakasisese surma korral, mis inimestel on üsna kõrge.
Kromosomaalsete kõrvalekallete kvantitatiivset panust sigootide ja blastotsüstide surma (esimesed 2 nädalat pärast viljastamist) on raske täielikult kindlaks teha, kuna sel perioodil ei ole rasedust veel kliiniliselt ega laboratoorselt diagnoositud. Teavet kromosomaalsete häirete mitmekesisuse kohta embrüo arengu varases staadiumis saab aga kunstliku viljastamise protseduuride raames läbi viidud kromosoomhaiguste implantatsioonieelse geneetilise diagnoosimise tulemustest. Molekulaarsete tsütogeneetiliste meetodite kasutamine näidatud analüüs et arvuliste kromosoomianomaaliate esinemissagedus implantatsioonieelsetes embrüodes varieerub 60-85% vahel, olenevalt uuritud patsientide rühmadest, nende vanusest, diagnoosi näidustustest, aga ka fluorestsentshübridisatsiooni käigus analüüsitud kromosoomide arvust. kohapeal(FISH) üksikute blastomeeride interfaasilistel tuumadel. Kuni 60% 8-rakulise morula staadiumis olevatest embrüotest on mosaiikkromosoomilise konstitutsiooniga ja 8–17% embrüotest on võrdleva genoomse hübridisatsiooni (CGH) järgi kaootilise karüotüübiga: sellistes embrüodes on erinevad blastomeerid. arvulistest kromosomaalsetest kõrvalekalletest. Implantatsioonieelsete embrüote kromosomaalsete kõrvalekallete, trisoomia, monosoomia ja isegi autosoomide nullisoomia hulgas tuvastati kõik võimalikud sugukromosoomide arvu rikkumiste variandid, samuti tri- ja tetraploidsuse juhtumid.
Niisiis kõrge tase Karüotüübi anomaaliad ja nende mitmekesisus mõjutavad kindlasti negatiivselt ontogeneesi implantatsioonieelsete etappide edukust, häirides peamisi morfogeneetilisi protsesse. Umbes 65% kromosoomianomaaliatega embrüotest peatab oma arengu juba morula tihenemise staadiumis.
Selliseid varajase arenguseisaku juhtumeid võib seletada asjaoluga, et genoomse tasakaalu häire, mis on tingitud mingi spetsiifilise kromosoomianomaalia vormi väljakujunemisest, viib geenide sisse- ja väljalülitamise koordineerimiseni vastavas arengufaasis (ajaline tegur) või blastotsüsti vastavas kohas (ruumifaktor). See on täiesti arusaadav: kuna varases staadiumis osaleb arenguprotsessides ligikaudu 1000 kõigis kromosoomides lokaliseeritud geeni, on kromosoomianomaalia
malia häirib geenide interaktsiooni ja inaktiveerib mõned spetsiifilised arenguprotsessid (rakkudevahelised interaktsioonid, rakkude diferentseerumine jne).
Arvukad spontaansete abortide, nurisünnituste ja surnultsündide materjali tsütogeneetilised uuringud võimaldavad objektiivselt hinnata erinevat tüüpi kromosoomianomaaliate mõju individuaalse arengu sünnieelsel perioodil. Kromosoomianomaaliate surmav või düsmorfogeneetiline toime tuvastatakse emakasisese ontogeneesi kõigil etappidel (implantatsioon, embrüogenees, organogenees, loote kasv ja areng). Kromosomaalsete kõrvalekallete kogupanus emakasisesesse surma (pärast implanteerimist) inimestel on 45%. Veelgi enam, mida varem rasedus katkeb, seda tõenäolisem on, et selle põhjuseks on kromosoomide tasakaalustamatusest põhjustatud kõrvalekalded embrüo arengus. 2-4 nädala vanuste abortide puhul (embrüo ja selle membraanid) avastatakse kromosoomianomaaliaid 60-70% juhtudest. Raseduse esimesel trimestril esineb kromosoomianomaaliaid 50% abortidest. Teise trimestri raseduse katkemise korral leitakse selliseid kõrvalekaldeid 25–30% juhtudest ja pärast 20. rasedusnädalat surnud loodete puhul 7% juhtudest.
Perinataalselt surnud loodete hulgas on kromosoomianomaaliate esinemissagedus 6%.
Kromosomaalse tasakaalustamatuse kõige raskemad vormid esinevad varajastes abortides. Need on polüploidiad (25%), täielikud autosomaalsed trisoomiad (50%). Mõnede autosoomide (1; 5; 6; 11; 19) trisoomiad on äärmiselt haruldased isegi elimineeritud embrüote ja loodete puhul, mis viitab geenide suurele morfogeneetilisele tähtsusele nendes autosoomides. Need anomaaliad katkestavad arengu eelimplantatsiooniperioodil või häirivad gametogeneesi.
Autosoomide kõrge morfogeneetiline tähtsus on veelgi enam väljendunud täielike autosoomsete monosoomide korral. Viimaseid avastatakse harva isegi varajase spontaansete abortide materjalis sellise tasakaalustamatuse surmava mõju tõttu.
Kaasasündinud väärarengud
Kui kromosoomianomaalia varases arengujärgus surmavat mõju ei avalda, siis avalduvad selle tagajärjed kaasasündinud väärarengutena. Peaaegu kõik kromosoomianomaaliad (välja arvatud tasakaalustatud) põhjustavad sünnidefekte
areng, mille kombinatsioone tuntakse kromosomaalsete haiguste ja sündroomide nosoloogiliste vormidena (Downi sündroom, Wolf-Hirschhorni sündroom, kassinutt jne).
Uniparentaalsete disoomide põhjustatud mõjudega saab lähemalt tutvuda CD-l S.A. artiklis. Nazarenko "Uniparentaalsete disoomide ja nende molekulaardiagnostika poolt määratud pärilikud haigused."
Kromosomaalsete kõrvalekallete mõju somaatilistes rakkudes
Kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide roll ei piirdu nende mõjuga arengule patoloogilised protsessid ontogeneesi esimestel perioodidel (mitte viljastumine, spontaanne abort, surnult sünd, kromosoomihaigused). Nende mõju on näha kogu elu jooksul.
Sünnijärgsel perioodil somaatilistes rakkudes tekkivad kromosoomianomaaliad võivad põhjustada erinevaid tagajärgi: jääda raku jaoks neutraalseks, põhjustada rakusurma, aktiveerida rakkude jagunemist, muuta funktsiooni. Kromosoomianomaaliaid esineb somaatilistes rakkudes pidevalt madala sagedusega (umbes 2%). Tavaliselt elimineerib immuunsüsteem sellised rakud, kui need ilmnevad võõrastena. Kuid mõnel juhul (onkogeenide aktiveerimine translokatsioonide, deletsioonide ajal) muutuvad kromosoomianomaaliad pahaloomulise kasvu põhjuseks. Näiteks kromosoomide 9 ja 22 vaheline translokatsioon põhjustab müeloidse leukeemia. Kiiritus ja keemilised mutageenid kutsuvad esile kromosoomaberratsioone. Sellised rakud surevad, mis koos muude teguritega aitab kaasa kiiritushaiguse ja luuüdi aplaasia tekkele. On eksperimentaalseid tõendeid kromosoomaberratsioonidega rakkude kuhjumise kohta vananemise ajal.
PATOGENEES
Vaatamata kromosomaalsete haiguste kliinilise pildi ja tsütogeneetika heale uurimisele on nende patogenees, isegi üldiselt, endiselt ebaselge. Üldist skeemi kromosoomianomaaliatest põhjustatud keeruliste patoloogiliste protsesside arendamiseks, mis viivad kromosomaalsete haiguste komplekssete fenotüüpide ilmnemiseni, ei ole välja töötatud. Võtmelüli kromosomaalsete haiguste arengus mis tahes
vormi tuvastamata. Mõned autorid viitavad sellele, et see seos on genotüübi tasakaalustamatus või üldise geenitasakaalu rikkumine. Selline määratlus ei anna aga midagi konstruktiivset. Genotüübi tasakaalustamatus on seisund, mitte lüli patogeneesis, see peab realiseeruma teatud spetsiifiliste biokeemiliste või rakuliste mehhanismide kaudu haiguse fenotüübiks (kliiniliseks pildiks).
Kromosomaalsete haiguste häirete mehhanismide andmete süstematiseerimine näitab, et mis tahes trisoomia ja osalise monosoomia korral saab eristada kolme tüüpi geneetilisi mõjusid: spetsiifiline, poolspetsiifiline ja mittespetsiifiline.
Konkreetne mõju tuleks seostada valgusünteesi kodeerivate struktuurgeenide arvu muutumisega (trisoomiaga nende arv suureneb, monosoomiaga väheneb). Arvukad katsed leida spetsiifilisi biokeemilisi mõjusid on seda seisukohta kinnitanud vaid mõne geeni või nende produktide puhul. Tihti ei toimu numbriliste kromosomaalsete häirete korral rangelt proportsionaalset muutust geeniekspressiooni tasemes, mis on seletatav keeruliste regulatsiooniprotsesside tasakaalustamatusega rakus. Seega võimaldasid Downi sündroomiga patsientide uuringud tuvastada 3 geenirühma, mis asuvad kromosoomis 21, sõltuvalt nende aktiivsuse taseme muutustest trisoomia ajal. Esimesse rühma kuulusid geenid, mille ekspressioonitase ületab oluliselt disoomsete rakkude aktiivsuse taset. Eeldatakse, et need geenid määravad peamise moodustumise kliinilised tunnused Downi sündroom, registreeritud peaaegu kõigil patsientidel. Teine rühm koosnes geenidest, mille ekspressioonitase kattub osaliselt normaalse kariotüübi ekspressioonitasemega. Arvatakse, et need geenid määravad kindlaks sündroomi muutuvate tunnuste moodustumise, mida kõigil patsientidel ei täheldata. Lõpuks kuulusid kolmandasse rühma geenid, mille ekspressioonitasemed disoomsetes ja trisoomilistes rakkudes olid praktiliselt samad. Ilmselt on need geenid kõige vähem kaasatud Downi sündroomi kliiniliste tunnuste kujunemisse. Tuleb märkida, et ainult 60% 21. kromosoomis paiknevatest ja lümfotsüütides ekspresseeritud geenidest ning 69% fibroblastides ekspresseeritud geenidest kuulusid kahte esimesse rühma. Mõned näited sellistest geenidest on toodud tabelis. 5.3.
Tabel 5.3. Annusest sõltuvad geenid, mis määravad Downi sündroomi kliiniliste tunnuste moodustumise trisoomias 21
Tabeli lõpp 5.3
Kromosomaalsete haiguste fenotüübi biokeemiline uurimine ei ole veel viinud mõistmiseni kromosoomianomaaliate tagajärjel tekkivate kaasasündinud morfogeneesihäirete patogeneesist selle sõna laiemas tähenduses. Endiselt on raske seostada avastatud biokeemilisi kõrvalekaldeid haiguste fenotüübiliste tunnustega organite ja süsteemide tasandil. Geeni alleelide arvu muutus ei põhjusta alati proportsionaalset muutust vastava valgu tootmises. Kromosomaalse haiguse korral muutub alati oluliselt teiste ensüümide aktiivsus või nende valkude arv, mille geenid paiknevad kromosoomidel, mis ei ole tasakaaluhäirega seotud. Ühelgi juhul ei tuvastatud kromosomaalsete haiguste markervalku.
Poolspetsiifilised efektid kromosomaalsete haiguste korral võib põhjuseks olla geenide arvu muutus, mis tavaliselt esitatakse arvukate koopiatena. Need geenid hõlmavad rRNA ja tRNA geene, histooni ja ribosomaalseid valke, kontraktiilseid valke, aktiini ja tubuliini. Need valgud kontrollivad tavaliselt rakkude metabolismi, rakkude jagunemisprotsesside ja rakkudevaheliste interaktsioonide põhietappe. Millised on selle tasakaalustamatuse fenotüübilised mõjud?
geenirühmadest, kuidas nende defitsiiti või ülejääki kompenseeritakse, pole siiani teada.
Mittespetsiifilised mõjud kromosoomianomaaliaid seostatakse heterokromatiini muutustega rakus. Heterokromatiini oluline roll rakkude jagunemised, rakkude kasv ja muud bioloogilised funktsioonid on väljaspool kahtlust. Seega toovad mittespetsiifilised ja osaliselt poolspetsiifilised mõjud meid lähemale patogeneesi rakulistele mehhanismidele, millel on kindlasti kaasasündinud väärarengute puhul ülioluline roll.
Suur hulk faktilist materjali võimaldab võrrelda haiguse kliinilist fenotüüpi tsütogeneetiliste muutustega (fenorüotüüpsed korrelatsioonid).
Kõigile kromosomaalsete haiguste vormidele on omane kahjustuste paljusus. Need on kraniofatsiaalne düsmorfia, sise- ja välisorganite kaasasündinud väärarengud, aeglane emakasisene ja sünnijärgne kasv ja areng, vaimne alaareng, närvi-, endokriin- ja immuunsüsteemi talitlushäired. Iga kromosomaalsete haiguste vormi puhul täheldatakse 30-80 erinevat kõrvalekallet, mis erinevates sündroomides osaliselt kattuvad (kattuvad). Ainult väike osa kromosomaalseid haigusi avaldub rangelt määratletud arenguanomaaliate kombinatsioonina, mida kasutatakse kliinilises ja patoloogilis-anatoomilises diagnostikas.
Kromosomaalsete haiguste patogenees areneb varases sünnieelses perioodis ja jätkub sünnitusjärgsel perioodil. Mitmed kaasasündinud väärarengud kui kromosomaalsete haiguste peamine fenotüübiline ilming tekivad varases embrüogeneesis, seetõttu on postnataalse ontogeneesi perioodiks kõik peamised väärarengud juba olemas (välja arvatud suguelundite väärarengud). Varajane ja mitmekordne kehasüsteemide kahjustus selgitab mõningaid erinevate kromosomaalsete haiguste ühiseid kliinilisi pilti.
Kromosoomianomaaliate fenotüübiline ilming, s.o. Kliinilise pildi kujunemine sõltub järgmistest peamistest teguritest:
Ebanormaalsusega seotud kromosoomi või selle piirkonna individuaalsus (konkreetne geenide komplekt);
anomaalia tüüp (trisoomia, monosoomia; täielik, osaline);
Puuduva (kustutusega) või liigse (osalise trisoomiaga) materjali suurus;
Keha mosaiiksuse aste hälbivate rakkude poolest;
Organismi genotüüp;
Keskkonnatingimused (emakasisene või postnataalne).
Organismi arengu kõrvalekallete määr sõltub päriliku kromosoomianomaalia kvalitatiivsetest ja kvantitatiivsetest omadustest. Inimestel kliiniliste andmete uurimisel leiab täielikult kinnitust kromosoomide heterokromaatiliste piirkondade suhteliselt madal bioloogiline väärtus, mis on tõestatud teiste liikide puhul. Täielikke trisoomiaid elussündinutel täheldatakse ainult heterokromatiinirikaste autosoomide puhul (8; 9; 13; 18; 21). See seletab ka polüsoomiat (enne pentasoomiat) sugukromosoomidel, mille puhul Y-kromosoomil on vähe geene ja täiendavad X-kromosoomid on heterokromaatilised.
Haiguse täielike ja mosaiiksete vormide kliiniline võrdlus näitab, et mosaiikvormid on keskmiselt leebemad. See näib olevat tingitud normaalsete rakkude olemasolust, mis osaliselt kompenseerivad geneetilist tasakaalustamatust. Individuaalses prognoosis puudub otsene seos haiguse tõsiduse ning ebanormaalsete ja normaalsete kloonide suhte vahel.
Kui uurime feno- ja karüotüüpseid korrelatsioone kromosomaalsete mutatsioonide erineva ulatusega, selgub, et konkreetse sündroomi puhul on kõige spetsiifilisemad ilmingud tingitud suhteliselt väikeste kromosoomi segmentide sisu hälvetest. Märkimisväärse koguse kromosomaalse materjali tasakaalustamatus muudab kliinilise pildi mittespetsiifilisemaks. Seega ilmnevad Downi sündroomi spetsiifilised kliinilised sümptomid koos trisoomiaga kromosoomi 21q22.1 pika käe segmendis. Kassi nuta sündroomi tekkeks koos autosoomi 5 lühikese käe deletsioonidega on kõige olulisem keskosa segment (5р15). Edwardsi sündroomi iseloomulikud tunnused on seotud kromosoomi segmendi 18q11 trisoomiaga.
Iga kromosoomihaigust iseloomustab kliiniline polümorfism, mis on määratud organismi genotüübi ja keskkonnatingimustega. Patoloogia ilmingute variatsioonid võivad olla väga laiad: surmavast mõjust kuni väikeste arenguhälveteni. Seega lõppeb 60-70% trisoomia 21 juhtudest sünnieelsel perioodil surmaga, 30% juhtudest sünnivad lapsed Downi sündroomiga, millel on erinevad kliinilised ilmingud. X-kromosoomi monosoomia vastsündinutel (Šereševski sündroom)
Turner) on 10% kõigist X-kromosoomis monosoomilistest embrüotest (ülejäänud surevad) ja kui võtta arvesse X0 sügootide implantatsioonieelset surma, siis Shereshevsky-Turneri sündroomiga elussünnid moodustavad vaid 1%.
Hoolimata kromosoomihaiguste patogeneesi mustrite ebapiisavast mõistmisest üldiselt, on üksikute vormide kujunemise üldises sündmusteahelas mõned lülid juba teada ja nende arv kasvab pidevalt.
enimlevinud KROMOSOOMHAIGUSTE KLIINILISED JA TSÜTOGENEETILISED OMADUSED
Downi sündroom
Downi sündroom, trisoomia 21, on enim uuritud kromosomaalne haigus. Downi sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:700–1:800 ja sellel ei ole ajalisi, etnilisi ega geograafilisi erinevusi, kui vanemad on ühevanused. Downi sündroomiga laste sünnisagedus sõltub ema vanusest ja vähemal määral ka isa vanusest (joonis 5.3).
Vanusega suureneb Downi sündroomiga laste saamise tõenäosus märkimisväärselt. Nii et 45-aastastel naistel on see umbes 3%. Downi sündroomiga laste kõrge esinemissagedus (umbes 2%) on täheldatud naistel, kes sünnitavad varakult (enne 18. eluaastat). Seetõttu on Downi sündroomiga laste sünnisageduse populatsiooni võrdlemisel vaja arvestada sünnitajate jaotust vanuse järgi (30-35 aasta pärast sünnitavate naiste osakaal naiste koguarvus sünnitamine). See jaotus muutub mõnikord sama elanikkonna puhul 2–3 aasta jooksul (näiteks riigi majandusliku olukorra järsu muutumisega). Downi sündroomi esinemissageduse suurenemine ema vanuse kasvades on teada, kuid suurem osa Downi sündroomiga lapsi sünnib siiski alla 30-aastastele emadele. Selle põhjuseks on suurem raseduste arv selles vanuserühmas võrreldes vanemate naistega.
Riis. 5.3. Downi sündroomiga laste sündimuse sõltuvus ema vanusest
Kirjanduses kirjeldatakse mõnes riigis (linnas, provintsis) Downi sündroomiga laste sündide "pakkimist" teatud ajaperioodidel. Neid juhtumeid võib rohkem seletada stohhastiliste kõikumiste spontaansete kromosoomide mitteeraldumise kiirusega kui oletatavate etioloogiliste tegurite mõjuga. viirusnakkus, madalad kiirgusdoosid, klorofoss).
Downi sündroomi tsütogeneetilised variandid on erinevad. Enamik (kuni 95%) on siiski täieliku trisoomia 21 juhtumid, mis on tingitud meioosi kromosoomide lahknemisest. Emapoolsete häirete osatähtsus nendes haiguse gameetilistes vormides on 85–90% ja isapoolne mittedisjunktsioon on ainult 10–15%. Pealegi esineb ligikaudu 75% häiretest ema meioosi esimeses jagunemises ja ainult 25% teises. Umbes 2%-l Downi sündroomiga lastest esineb 21. trisoomia mosaiikvorme (47,+21/46). Ligikaudu 3–4% patsientidest esineb trisoomia translokatsioonivorm, mis sarnaneb Robertsoni translokatsioonidega akrotsentriliste vahel (D/21 ja G/21). Umbes 1/4 translokatsioonivormidest on päritud kandja vanematelt, samas kui 3/4 translokatsioonidest tekivad de novo. Downi sündroomi korral leitud kromosomaalsete kõrvalekallete peamised tüübid on esitatud tabelis. 5.4.
Tabel 5.4. Downi sündroomi kromosomaalsete kõrvalekallete peamised tüübid
Downi sündroomiga poiste ja tüdrukute suhe on 1:1.
Kliinilised sümptomid Downi sündroom on mitmekesine: need on kaasasündinud väärarengud ja närvisüsteemi sünnijärgse arengu häired ja sekundaarne immuunpuudulikkus jne. Downi sündroomiga lapsed sünnivad enneaegselt, kuid mõõduka sünnieelse hüpoplaasiaga (8-10% alla keskmise). Paljud Downi sündroomi sümptomid on märgatavad juba sündides ja muutuvad hiljem selgemaks. Kvalifitseeritud lastearst paneb sünnitusmajas Downi sündroomi õige diagnoosi vähemalt 90% juhtudest. Kraniofatsiaalsed düsmorfiad hõlmavad mongoloidset silmakuju (sellel põhjusel on Downi sündroomi pikka aega kutsutud mongoloidismiks), brahütsefaaliat, ümmargust lapik nägu, lamedat nina seljaosa, epikantust, suurt (tavaliselt väljaulatuvat) keelt ja moondunud kõrvu (joonis 1). 5.4). Lihase hüpoto-
Riis. 5.4.Downi sündroomile iseloomulike tunnustega erinevas vanuses lapsed (brahütsefaalia, ümar nägu, makroglossia ja avatud suu, epikant, hüpertelorism, lai ninasild, karpkala suu, strabismus)
nia on kombineeritud liigeste lõtvusega (joon. 5.5). Sageli esinevad kaasasündinud südamerikked, klinodaktiilia, tüüpilised dermatoglüüfika muutused (neljasõrm ehk “ahv”, volt peopesas (joon. 5.6), väikesel sõrmel kaks nahavolti kolme asemel, kolmraadiuse kõrge asend, jne.). Seedetrakti defektid on haruldased.
Riis. 5.5.Tõsine hüpotensioon Downi sündroomiga patsiendil
Riis. 5.6.Downi sündroomiga täiskasvanud mehe peopesad (vasakul käel on suurenenud kortsus, neljasõrmeline või "ahvivolt")
Downi sündroomi diagnoos tehakse mitme sümptomi kombinatsiooni põhjal. Diagnoosimisel on kõige olulisemad järgmised 10 märki, millest 4-5 olemasolu viitab usaldusväärselt Downi sündroomile:
Näoprofiili tasandamine (90%);
Imemisrefleksi puudumine (85%);
lihaste hüpotoonia (80%);
Palpebraallõhede mongoloidne osa (80%);
Liigne nahk kaelal (80%);
lahtised liigesed (80%);
Düsplastiline vaagen (70%);
Düsplastilised (deformeerunud) kõrvad (60%);
väikese sõrme klinodaktiilia (60%);
Peopesa neljasõrmeline volt (ristjoon) (45%).
Lapse füüsilise ja vaimse arengu dünaamikal on diagnoosimisel suur tähtsus - Downi sündroomiga on see hiline. Täiskasvanud patsientide pikkus on 20 cm alla keskmise. Vaimne alaareng võib ilma spetsiaalsete õpetamismeetoditeta jõuda imbetsiilsuse tasemeni. Downi sündroomiga lapsed on õppimisel südamlikud, tähelepanelikud, kuulekad ja kannatlikud. IQ (IQ) erinevatel lastel võib see olla vahemikus 25 kuni 75.
Downi sündroomiga laste reaktsioon keskkonnamõjudele on sageli patoloogiline nõrga rakulise ja humoraalse immuunsuse, DNA parandamise vähenemise, seedeensüümide ebapiisava tootmise ja kõigi süsteemide piiratud kompenseerivate võimete tõttu. Sel põhjusel põevad Downi sündroomiga lapsed sageli kopsupõletikku ja neil on lapseeas rasked infektsioonid. Nad on alakaalulised ja neil on raske hüpovitaminoos.
Kaasasündinud defektid siseorganid Downi sündroomiga laste vähenenud kohanemisvõime põhjustab sageli surma esimese 5 aasta jooksul. Muutunud immuunsuse ja parandussüsteemide puudulikkuse (kahjustatud DNA puhul) tagajärjeks on leukeemiad, mida sageli esineb Downi sündroomiga patsientidel.
Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi koos kaasasündinud hüpotüreoidism, muud kromosoomianomaaliate vormid. Laste tsütogeneetiline uuring on näidustatud mitte ainult Downi sündroomi kahtluse korral, vaid ka kliiniliselt kindlaks tehtud diagnoosi korral, kuna patsiendi tsütogeneetilised omadused on vajalikud vanemate ja nende sugulaste tulevaste laste tervise ennustamiseks.
Downi sündroomi eetilised probleemid on mitmetahulised. Vaatamata suurenenud riskile saada Downi sündroomiga ja teiste kromosomaalsete sündroomidega laps, peaks arst vältima otseseid soovitusi
vanemas vanuserühmas naiste rasestumisvõime piiramiseks, kuna vanusega seotud risk jääb üsna madalaks, eriti arvestades sünnieelse diagnoosimise võimalusi.
Vanemad ei ole sageli rahul sellega, kuidas arst teavitab neid nende lapse Downi sündroomi diagnoosist. Downi sündroomi saab tavaliselt fenotüübiliste tunnuste põhjal diagnoosida kohe pärast sünnitust. Arst, kes üritab enne karüotüübi uurimist keelduda diagnoosi panemast, võib kaotada lapse sugulaste austuse. Oluline on teavitada vanemaid võimalikult kiiresti pärast lapse sündi, vähemalt oma kahtlustest, kuid te ei tohiks lapse vanemaid diagnoosist täielikult teavitada. Vahetutele küsimustele vastates peate andma piisavalt teavet ja hoidma ühendust vanematega, kuni on võimalik üksikasjalikum arutelu. Vahetu teave peaks sisaldama sündroomi etioloogia selgitust, et vältida abikaasade vastastikuseid süüdistusi, ning lapse tervise täielikuks hindamiseks vajalike testide ja protseduuride kirjeldust.
Täielik diagnoosi arutamine peaks toimuma kohe, kui ema on sünnitusjärgsest stressist enam-vähem toibunud, tavaliselt 1. päeval pärast sündi. Selleks ajaks on emadel palju küsimusi, millele tuleb täpselt ja kindlalt vastata. Oluline on teha kõik endast oleneva, et sellel koosolekul oleksid kohal mõlemad vanemad. Laps muutub otsese arutelu objektiks. Sel perioodil on liiga vara koormata vanemaid kogu haiguse kohta käiva teabega, kuna uute ja keerukate mõistete mõistmine nõuab aega.
Ärge proovige ennustada. On mõttetu püüda ühegi lapse tulevikku täpselt ennustada. Muistsed müüdid nagu: "Vähemalt armastab ja naudib ta alati muusikat" on andestamatud. Esitada tuleb laia joonega maalitud pilt ja arvestada, et iga lapse võimed arenevad individuaalselt.
85% Venemaal sündinud Downi sündroomiga lastest (Moskvas - 30%) on vanemate poolt riigi hoolde jäetud. Vanemad (ja sageli ka lastearstid) ei tea, et korraliku väljaõppe korral võivad sellistest lastest saada täieõiguslikud pereliikmed.
Downi sündroomiga laste ravi on mitmetahuline ja mittespetsiifiline. Kaasasündinud südamerikked kõrvaldatakse kiiresti.
Üldtugevdavat ravi tehakse pidevalt. Toitumine peaks olema täielik. Vajalik on haige lapse tähelepanelik hooldamine ja kaitsmine kahjulike keskkonnategurite eest (nohu, infektsioonid). Suuri edu Downi sündroomiga laste elude säilitamisel ja nende arendamisel annavad spetsiaalsed kasvatusmeetodid, füüsilise tervise tugevdamine varasest lapsepõlvest, mõned vormid ravimteraapia, mille eesmärk on parandada kesknärvisüsteemi funktsioone. Paljud 21. trisoomiaga patsiendid suudavad nüüd iseseisvalt elada, omandada lihtsaid ameteid ja luua perekondi. Selliste patsientide keskmine eluiga on tööstusriikides 50–60 aastat.
Patau sündroom (trisoomia 13)
Patau sündroom tuvastati iseseisva nosoloogilise vormina 1960. aastal kaasasündinud väärarengutega laste tsütogeneetilise uuringu tulemusena. Patau sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1: 5000-7000. Selle sündroomi tsütogeneetilised variandid on olemas. Lihtne täielik trisoomia 13 ühe vanema (peamiselt ema) kromosoomide mittedisjunktsiooni tagajärjel esineb 80–85% patsientidest. Ülejäänud juhtumid on peamiselt tingitud täiendava kromosoomi (täpsemalt selle pika käe) ülekandmisest D/13 ja G/13 tüüpi Robertsoni translokatsioonides. On avastatud ka teisi tsütogeneetilisi variante (mosaiikism, isokromosoom, mitte-Robertsoni translokatsioonid), kuid need on äärmiselt haruldased. Lihtsate trisoomiliste vormide ja translokatsioonivormide kliiniline ja patoloogilis-anatoomiline pilt ei erine.
Patau sündroomi sugude suhe on ligilähedane 1: 1. Patau sündroomiga lapsed sünnivad tõelise sünnieelse hüpoplaasiaga (25-30% alla keskmise), mida ei saa seletada vähese enneaegsusega (keskmine rasedusaeg 38,3 nädalat). Patau sündroomiga loote kandmisel on raseduse iseloomulik tüsistus polühüdramnion: see esineb peaaegu 50% juhtudest. Patau sündroomiga kaasnevad mitmed kaasasündinud aju ja näo väärarengud (joonis 5.7). See on patogeneetiliselt ühtne rühm aju, silmamunade, aju luude ja kolju näoosade moodustumise varaseid (ja seega ka raskeid) häireid. Kolju ümbermõõt on tavaliselt vähenenud ja sageli esineb ka trigonotsefaalia. Otsmik on kaldus, madal; silmalõhed on kitsad, ninasillad on vajunud, kõrvad madalad ja deformeerunud
Riis. 5.7. Patau sündroomiga vastsündinud (trigonotsefaalia (b); kahepoolne huule- ja suulaelõhe (b); kitsad palpebraalsed lõhed (b); madalad (b) ja deformeerunud (a) kõrvad; mikrogeenid (a); käte painutaja asend)
muudetud. Tüüpiline märk Patau sündroom – huule- ja suulaelõhe (tavaliselt kahepoolne). Mitmete siseorganite defekte leitakse alati erinevates kombinatsioonides: südame vaheseina defektid, soolestiku mittetäielik rotatsioon, neerutsüstid, sisesuguelundite anomaaliad, kõhunäärme defektid. Reeglina täheldatakse polüdaktüüliat (tavaliselt kahepoolset ja kätel) ja käte painutamist. Erinevate sümptomite esinemissagedus Patau sündroomiga lastel süsteemiti on järgmine: nägu ja kolju ajuosa - 96,5%. lihasluukonna süsteem- 92,6%, kesknärvisüsteem - 83,3%, silmamuna - 77,1%, kardiovaskulaarsüsteem - 79,4%, seedeelundid - 50,6%, kuseteede süsteem - 60,6%, suguelundid - 73, 2%.
Patau sündroomi kliiniline diagnoos põhineb iseloomulike arengudefektide kombinatsioonil. Patau sündroomi kahtluse korral on näidustatud kõigi siseorganite ultraheliuuring.
Raskete kaasasündinud väärarengute tõttu sureb enamik Patau sündroomiga lapsi esimestel elunädalatel või -kuudel (95% sureb enne 1-aastaseks saamist). Mõned patsiendid elavad aga mitu aastat. Veelgi enam, arenenud riikides kiputakse Patau sündroomiga patsientide eeldatavat eluiga pikendama 5 aastani (umbes 15% patsientidest) ja isegi kuni 10 aastani (2–3% patsientidest).
Teistel kaasasündinud väärarengute sündroomidel (Meckeli ja Mohri sündroomid, Opitzi trigonotsefaalia) on teatud omadused, mis langevad kokku Patau sündroomiga. Diagnoosimisel on otsustav tegur kromosoomide uurimine. Tsütogeneetilised uuringud on näidustatud kõigil juhtudel, sealhulgas surnud lastel. Pere tulevaste laste tervise ennustamiseks on vajalik täpne tsütogeneetiline diagnoos.
Patau sündroomiga laste terapeutiline abi on mittespetsiifiline: kaasasündinud väärarengute operatsioonid (tervislikel põhjustel), taastav ravi, hoolikas hooldus, külmetus- ja nakkushaiguste ennetamine. Patau sündroomiga lapsed on peaaegu alati sügavad idioodid.
Edwardsi sündroom (18. trisoomia)
Peaaegu kõigil juhtudel põhjustab Edwardsi sündroomi lihtne trisoomiline vorm (ühe vanema gameetiline mutatsioon). Esineb ka mosaiikvorme (murdmise algfaasis mittelahkumine). Translokatsioonivormid on äärmiselt haruldased ja reeglina on need pigem osalised kui täielikud trisoomiad. Tsütogeneetiliselt erinevate trisoomia vormide vahel ei ole kliinilisi erinevusi.
Edwardsi sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:5000-1:7000. Poiste ja tüdrukute suhe on 1: 3. Tüdrukute ülekaalu põhjused patsientide seas on siiani ebaselged.
Edwardsi sündroomiga on olemas väljendunud viivitus sünnieelne areng normaalse raseduse kestuse ajal (tähtaegne sünnitus). Joonisel fig. 5,8-5,11 näitavad Edwardsi sündroomi defekte. Need on kolju näoosa, südame, luustiku ja suguelundite mitmed kaasasündinud väärarengud. Kolju on dolichocephalic kujuga; alalõug ja suuava on väike; palpebraalsed lõhed on kitsad ja lühikesed; kõrvad on deformeerunud ja madala asetusega. Muudeks välisteks tunnusteks on käte painutaja asend, ebanormaalne jalg (kand eendub, kaar langeb), esimene varvas on teisest varvas lühem. Seljaaju
Riis. 5.8. Edwardsi sündroomiga vastsündinu (väljaulatuv kuklaluu, mikrogeenid, käe painutaja asend)
Riis. 5.9. Edwardsi sündroomile iseloomulik sõrmede asend (lapse vanus on 2 kuud)
Riis. 5.10. Kiikjalg (kand ulatub välja, kaar langeb)
Riis. 5.11. Hüpogenitalism poisil (krüptorhidism, hüpospadiad)
song ja huulelõhe esinevad harva (5% Edwardsi sündroomi juhtudest).
Edwardsi sündroomi mitmesugused sümptomid ilmnevad igal patsiendil ainult osaliselt: nägu ja aju koljuosa - 100%, lihas-skeleti süsteem - 98,1%, kesknärvisüsteem - 20,4%, silmad - 13,61%, kardiovaskulaarsüsteem - 90,8% , seedeelundid - 54,9%, kuseteede süsteem - 56,9%, suguelundid - 43,5%.
Esitatud andmetest nähtub, et kõige olulisemad muutused Edwardsi sündroomi diagnoosimisel on muutused koljus ja näos, luu- ja lihaskonna süsteemis ning südame-veresoonkonna süsteemi väärarengud.
Edwardsi sündroomiga lapsed surevad varajane iga(90% kuni 1 aasta) kaasasündinud väärarengute (asfiksia, kopsupõletik, soolesulgus, kardiovaskulaarne puudulikkus) põhjustatud tüsistustest. Edwardsi sündroomi kliiniline ja isegi patoloogilis-anatoomiline diferentsiaaldiagnostika on keeruline, seetõttu on kõigil juhtudel näidustatud tsütogeneetiline uuring. Selle näidustused on samad, mis trisoomia 13 puhul (vt eespool).
Trisoomia 8
Trisoomia 8 sündroomi kliinilist pilti kirjeldasid erinevad autorid esmakordselt 1962. ja 1963. aastal. hilinenud lastel vaimne areng, põlvekedra puudumine ja muud kaasasündinud väärarengud. Tsütogeneetiliselt määrati mosaiikism C- või D-rühma kromosoomil, kuna sel ajal ei olnud kromosoomide individuaalset identifitseerimist. Täielik trisoomia 8 on tavaliselt surmav. Seda leidub sageli sünnieelselt surnud embrüotel ja loodetel. Vastsündinutel esineb trisoomia 8 sagedusega mitte rohkem kui 1: 5000, ülekaalus on poisid (poiste ja tüdrukute suhe on 5: 2). Enamik kirjeldatud juhtudest (umbes 90%) viitavad mosaiikvormidele. Järeldus täieliku trisoomia kohta 10% patsientidest põhines ühe koe uurimisel, millest ranges mõttes ei piisa mosaiiksuse välistamiseks.
Trisoomia 8 on blastula varases staadiumis tekkinud uue mutatsiooni (kromosomaalne mittedisjunktsioon) tulemus, välja arvatud harvad juhud, kui gametogeneesi käigus tekib uus mutatsioon.
Täielike ja mosaiikvormide kliinilises pildis ei olnud erinevusi. Kliinilise pildi raskusaste on väga erinev.
Riis. 5.12. Trisoomia 8 (mosaiikism) (ümberpööratud alahuul, epikantus, ebanormaalne huul)
Riis. 5.13. 10-aastane poiss, kellel on trisoomia 8 (vaimupuue, suured väljaulatuvad lihtsustatud mustriga kõrvad)
Riis. 5.14. Interfalangeaalsete liigeste kontraktsioonid trisoomiaga 8
Selliste erinevuste põhjused pole teada. Haiguse tõsiduse ja trisoomsete rakkude osakaalu vahel seost ei leitud.
8. trisoomiaga imikud sünnivad täisealisena. Vanemate vanust üldvalimist ei eristata.
Seda haigust iseloomustavad kõige enam kõrvalekalded näo struktuuris, luu- ja lihaskonna defektid ja kuseteede süsteem(Joon. 5.12-5.14). Need on väljaulatuv otsmik (72%), strabismus, epikant, sügaval asetsevad silmad, silmade ja nibude hüpertelorism, kõrge suulae (mõnikord lõhenenud), paksud huuled, ümberpööratud alahuul (80,4%), suured kõrvad, millel on paksud labad, liigesekontraktuurid (74%), kamptodaktiilia, põlvekedra aplaasia (60,7%), sõrmedevaheliste padjandite vahelised sügavad sooned (85,5%), neljakohaline voldik, päraku anomaaliad. Ultraheli abil tuvastatakse seljaaju anomaaliad (lisalülid, seljaaju kanali mittetäielik sulgumine), ribide kuju ja asendi kõrvalekalded või lisaribid.
Sümptomite arv vastsündinutel on vahemikus 5 kuni 15 või rohkem.
Trisoomia 8 korral on füüsilise, vaimse arengu ja elu prognoos ebasoodne, kuigi on kirjeldatud 17-aastaseid patsiente. Aja jooksul tekivad patsientidel vaimne alaareng, vesipea, kubemesong, uued kontraktuurid, kollakeha aplaasia, küfoos, skolioos, puusaliigese kõrvalekalded, kitsas vaagen, kitsad õlad.
Spetsiifilisi ravimeetodeid ei ole. Kirurgilised sekkumised viiakse läbi vastavalt elutähtsatele näidustustele.
Polüsoomia sugukromosoomidel
See on suur rühm kromosomaalseid haigusi, mida esindavad mitmesugused täiendavate X- või Y-kromosoomide kombinatsioonid ning mosaiiksuse korral erinevate kloonide kombinatsioonid. Üldine polüsoomide esinemissagedus X- või Y-kromosoomidel vastsündinutel on 1,5: 1000-2: 1000. Need on peamiselt polüsoomid XXX, XXY ja XYY. Mosaiikvormid moodustavad ligikaudu 25%. Tabelis 5.5 on näidatud polüsoomide tüübid sugukromosoomide kaupa.
Tabel 5.5. Inimeste sugukromosoomide polüsoomide tüübid
Üldised andmed sugukromosoomide kõrvalekalletega laste esinemissageduse kohta on esitatud tabelis. 5.6.
Tabel 5.6. Sugukromosoomide kõrvalekalletega laste ligikaudne esinemissagedus
Triplo-X sündroom (47, XXX)
Vastsündinud tüdrukute seas on sündroomi esinemissagedus 1: 1000. Naistel, kellel on XXX kariotüüp täis- või mosaiikversioonis, on enamasti normaalne füüsiline ja vaimne areng ning nad avastatakse tavaliselt juhuslikult läbivaatuse käigus. Seda seletatakse asjaoluga, et rakkudes on heterokromatiniseeritud kaks X-kromosoomi (kaks sugukromatiini keha) ja ainult üks toimib nagu tavalisel naisel. Reeglina ei esine XXX karüotüübiga naisel sugulises arengus kõrvalekaldeid ja tal on normaalne viljakus, kuigi järglaste kromosoomianomaaliate ja spontaansete abortide risk on suurenenud.
Intellektuaalne areng on normaalne või normi alumisel piiril. Ainult mõnedel triplo-X-ga naistel on reproduktiivfunktsiooni häired (sekundaarne amenorröa, düsmenorröa, varajane menopaus jne). Väliste suguelundite arengu kõrvalekalded (düsembrügeneesi tunnused) tuvastatakse ainult põhjaliku uurimisega, on kergelt väljendunud ja ei ole põhjus arstiga konsulteerimiseks.
X-polüsoomia sündroomi variandid ilma Y-kromosoomita, millel on rohkem kui 3 X-kromosoomi, on haruldased. Täiendavate X-kromosoomide arvu suurenemisega suurenevad kõrvalekalded normist. Tetra- ja pentasoomiaga naistel on kirjeldatud kõrvalekaldeid vaimses arengus, kraniofatsiaalset düsmorfiat, hammaste, luustiku ja suguelundite kõrvalekaldeid. Kuid isegi X-kromosoomi tetrasoomiga naistel on järglasi. Tõsi, sellistel naistel on suurem risk sünnitada triplo-X-iga tüdruk või Klinefelteri sündroomiga poiss, sest triploidsed oogooniad moodustavad monosoomseid ja disoomseid rakke.
Klinefelteri sündroom
Hõlmab sugukromosoomi polüsoomia juhtumeid, kus on vähemalt kaks X-kromosoomi ja vähemalt üks Y-kromosoom. Kõige tavalisem ja tüüpilisem kliiniline sündroom on Klinefelteri sündroom, mille kogum on 47,XXY. Seda sündroomi (täieliku ja mosaiikversioonina) esineb sagedusega 1: 500-750 vastsündinud poissi. Suure hulga X- ja Y-kromosoomidega polüsoomivariandid (vt tabel 5.6) on haruldased. Kliiniliselt viitavad nad ka Klinefelteri sündroomile.
Y-kromosoomi olemasolu määrab meessoo kujunemise. Enne puberteeti arenevad poisid peaaegu normaalselt, arengus on vaid väike viivitus. vaimne areng. Täiendavast X-kromosoomist tingitud geneetiline tasakaalustamatus avaldub kliiniliselt puberteedieas munandite vähearenenud ja meeste sekundaarsete seksuaalomaduste näol.
Patsiendid on pikad, naissoost kehatüübiga, günekomastiaga ning nõrgad näo-, kaenlaaluse- ja häbemekarvad (joonis 5.15). Munandid on vähenenud, histoloogiliselt tuvastatakse iduepiteeli degeneratsioon ja spermatiliste nööride hüalinoos. Patsiendid on viljatud (asoospermia, oligospermia).
Disoomia sündroom
Y-kromosoomil (47, XYY)
Esineb sagedusega 1:1000 vastsündinud poissi. Enamik selle kromosoomikomplektiga mehi erineb füüsilise ja vaimse arengu poolest veidi normaalse kromosoomikomplektiga meestest. Nad on veidi keskmisest kõrgemad, vaimselt arenenud ja mitte düsmorfsed. Enamikul XYY isikutest ei esine märgatavaid kõrvalekaldeid seksuaalses arengus, hormonaalses seisundis ega viljakuses. XYY indiviididel ei ole suurenenud risk saada kromosomaalselt ebanormaalseid lapsi. Peaaegu pooled 47-aastastest XYY poistest vajavad täiendavat pedagoogilist abi kõne arengu hilinemise, lugemis- ja hääldusraskuste tõttu. Intelligentsuskoefitsient (IQ) on keskmiselt 10-15 punkti madalam. Käitumisomadused hõlmavad tähelepanupuudulikkust, hüperaktiivsust ja impulsiivsust, kuid ilma väljendunud agressiivsuse või psühhopatoloogilise käitumiseta. 1960-70ndatel tõdeti, et vanglates ja vaimuhaiglates suurendati XYY meeste osakaalu, eriti pikkade seas. Praegu peetakse neid eeldusi ebaõigeks. Siiski on see võimatu
Riis. 5.15. Klinefelteri sündroom. Pikka kasvu, günekomastia, naiste mustriga häbemekarvad
arengutulemuse ennustamine üksikjuhtudel muudab XYY loote tuvastamise üheks keerulisemaks ülesandeks sünnieelse diagnoosimise geneetilises nõustamisel.
Shereshevsky-Turneri sündroom (45, Х)
See on ainus elussündide monosoomia vorm. Vähemalt 90% karüotüübiga 45.X viljastumist katkeb spontaanselt. Monosoomia X moodustab 15–20% kõigist abordi ebanormaalsetest karüotüüpidest.
Shereshevsky-Turneri sündroomi esinemissagedus on 1: 2000-5000 vastsündinud tüdrukut. Sündroomi tsütogeneetika on mitmekesine. Lisaks tõelisele monosoomiale leidub kõigis rakkudes ka muid sugukromosoomide kromosoomianomaaliate vorme (45,X). Need on X-kromosoomi lühikese või pika käe deletsioonid, isokromosoomid, rõngaskromosoomid, aga ka mosaiikluse erinevad variandid. Ainult 50-60% Shereshevsky-Turneri sündroomiga patsientidest on lihtne täielik monosoomia (45,X). Ainus X-kromosoom on 80-85% juhtudest ema päritolu ja ainult 15-20% isa päritolu.
Muudel juhtudel on sündroomi põhjuseks mitmesugused mosaiigid (üldiselt 30–40%) ja deletsioonide, isokromosoomide ja ringkromosoomide haruldasemad variandid.
hüpogonadism, suguelundite alaareng ja sekundaarsed seksuaalomadused;
Kaasasündinud väärarengud;
Lühikest kasvu.
Reproduktiivsüsteemist sugunäärmete puudumine (gonadaalne agenees), emaka hüpoplaasia ja munajuhad, primaarne amenorröa, napp häbeme- ja kaenlaaluste karv, piimanäärmete väheareng, östrogeenipuudus, hüpofüüsi gonadotropiinide liig. Shereshevsky-Turneri sündroomiga lastel esineb sageli (kuni 25% juhtudest) mitmesuguseid kaasasündinud südame- ja neerukahjustusi.
Patsientide välimus on üsna unikaalne (kuigi mitte alati). Vastsündinutel ja imikutel on lühike kael koos liigse naha ja pterigoidsete voldikutega, jalgade lümfödeem (joonis 5.16), säärtel, kätel ja käsivartel. Koolis ja eriti veel noorukieas aastal tuvastatakse kasvupeetus
Riis. 5.16. Jala lümfiturse Shereshevsky-Turneri sündroomiga vastsündinul. Väikesed kumerad küüned
Riis. 5.17. Shereshevsky-Turneri sündroomiga tüdruk (emakakaela pterigoidsed voldid, laialdaselt paiknevad ja vähearenenud piimanäärmete nibud)
sekundaarsete seksuaalomaduste kujunemine (joon. 5.17). Täiskasvanutel skeletihaigused, näo-kraniofatsiaalne düsmorfia, põlve- ja küünarliigeste valgushälve, kämbla- ja pöialuude lühenemine, osteoporoos, rindkere, vähene karvakasv kaelal, mongoliidivastane sisselõige palpebraallõhedesse, ptoos, epikant , retrogeenia, kõrvade madal asend on märgitud Täiskasvanud patsientide pikkus on 20-30 cm alla keskmise. Kliiniliste (fenotüüpsete) ilmingute raskusaste sõltub paljudest seni teadmata teguritest, sealhulgas kromosoomipatoloogia tüübist (monosoomia, deletsioon, isokromosoom). Haiguse mosaiikvormidel on reeglina nõrgemad ilmingud sõltuvalt kloonide suhtest 46XX:45X.
Tabelis 5.7 on esitatud andmed Shereshevsky-Turneri sündroomi peamiste sümptomite esinemissageduse kohta.
Tabel 5.7. Shereshevsky-Turneri sündroomi kliinilised sümptomid ja nende esinemine
Shereshevsky-Turneri sündroomiga patsientide ravi on keeruline:
Taastav kirurgia (siseorganite kaasasündinud väärarengud);
Plastiline kirurgia (pterigoidsete voldikute eemaldamine jne);
Hormonaalne ravi (östrogeenid, kasvuhormoon);
Psühhoteraapia.
Kõigi ravimeetodite õigeaegne kasutamine, sealhulgas geneetiliselt muundatud kasvuhormooni kasutamine, annab patsientidele võimaluse saavutada vastuvõetav pikkus ja elada täisväärtuslikku elu.
Osalise aneuploidsuse sündroomid
See suur sündroomide rühm on põhjustatud kromosomaalsetest mutatsioonidest. Olenemata sellest, mis tüüpi kromosomaalne mutatsioon algselt oli (inversioon, translokatsioon, dubleerimine, deletsioon), määrab kliinilise kromosomaalse sündroomi esinemise kas geneetilise materjali liig (osaline trisoomia) või puudulikkus (osaline monosoomia) või samaaegselt erinevate muutuste mõlemad mõjud. kromosoomikomplekti lõigud. Praeguseks on avastatud umbes 1000 erinevaid valikuid vanematelt päritud või varases embrüogeneesis tekkivad kromosomaalsed mutatsioonid. Kromosomaalsete sündroomide kliinilisteks vormideks peetakse aga ainult neid ümberkorraldusi (neid on umbes 100), mille puhul
Tsütogeneetiliste muutuste olemuse ja kliinilise pildi (kariotüübi ja fenotüübi korrelatsioon) kokkulangemisega on kirjeldatud mitmeid probande.
Osalised aneuploidid tekivad peamiselt kromosoomide ebatäpse ristumise tõttu inversioonide või translokatsioonidega. Vaid vähestel juhtudel on võimalik, et deletsioonid võivad algselt esineda sugurakkudes või rakus lõhustumise varases staadiumis.
Osalised aneuploidid, nagu ka täielikud, põhjustavad arengus teravaid kõrvalekaldeid ja kuuluvad seetõttu kromosomaalsete haiguste rühma. Enamik osalise trisoomia ja monosoomia vorme ei korda täielike aneuploidiate kliinilist pilti. Need on iseseisvad nosoloogilised vormid. Ainult vähesel arvul patsientidel langeb osalise aneuploidiate kliiniline fenotüüp kokku täielike vormide (Shereshevsky-Turneri sündroom, Edwardsi sündroom, Downi sündroom) omaga. Nendel juhtudel me räägime osalise aneuploidsuse kohta nn kromosoomipiirkondades, mis on kriitilised sündroomi tekkeks.
Kromosomaalse sündroomi kliinilise pildi raskusaste ei sõltu osalise aneuploidsuse vormist ega individuaalsest kromosoomist. Ümberkorraldamisega seotud kromosoomipiirkonna suurus võib olla oluline, kuid sedalaadi juhtumeid (väiksemaid või pikemaid) tuleks käsitleda erinevate sündroomidena. Üldisi seoseid kliinilise pildi ja kromosomaalsete mutatsioonide olemuse vahel on raske tuvastada, kuna paljud osalise aneuploidsuse vormid elimineeritakse embrüonaalses perioodis.
Mis tahes autosomaalse deletsiooni sündroomi fenotüübilised ilmingud koosnevad kahest kõrvalekallete rühmast: mittespetsiifilised leiud, mis on ühised osalise autosomaalse aneuploidsuse paljude erinevate vormide jaoks (sünnieelne arengupeetus, mikrotsefaalia, hüpertelorism, epikantus, ilmselt madala asetusega kõrvad, mikrognatia, klinodaktiilia jne). ; selle sündroomi jaoks tüüpiliste leidude kombinatsioonid. Kõige sobivam selgitus mittespetsiifiliste leidude põhjuste kohta (millest enamik ei ole kliiniliselt olulised) on pigem autosomaalse tasakaalustamatuse enda mittespetsiifilised mõjud kui konkreetsete lookuste deletsioonide või dubleerimise tulemused.
Osalise aneuploidsuse põhjustatud kromosomaalsetel sündroomidel on kõigi kromosomaalsete haiguste ühised omadused:
kaasasündinud morfogeneesi häired (kaasasündinud väärarengud, düsmorfia), postnataalse ontogeneesi rikkumine, kliinilise pildi tõsidus, eluea lühenemine.
Kassi nutmise sündroom
See on osaline monosoomia 5. kromosoomi lühikesel käel (5p-). Monosoomia 5p sündroom oli esimene kirjeldatud sündroom, mille põhjustas kromosomaalne mutatsioon (deletsioon). Selle avastuse tegi J. Lejeune 1963. aastal.
Selle kromosoomianomaaliaga lastel on ebatavaline nutt, mis meenutab nõudlikku kassi mjäu või nuttu. Sel põhjusel nimetati sündroomi "kassi nutta" sündroomiks. Sündroomi esinemissagedus on deletsiooni sündroomide puhul üsna kõrge - 1: 45 000. Kirjeldatud on mitusada patsienti, seega on selle sündroomi tsütogeneetika ja kliiniline pilt hästi uuritud.
Tsütogeneetiliselt tuvastatakse enamikul juhtudel deletsioon 1/3 kuni 1/2 kromosoomi 5. lühikese õla pikkusest. Kogu lühikese õla või, vastupidi, väikese lõigu kaotus on haruldane. 5p sündroomi kliinilise pildi kujunemisel ei ole oluline mitte kaotatud ala suurus, vaid kromosoomi konkreetne fragment. Täissündroomi kujunemise eest vastutab vaid väike piirkond 5. kromosoomi lühikeses käes (5p15.1-15.2). Lisaks lihtsale deletsioonile on selle sündroomi puhul leitud ka teisi tsütogeneetilisi variante: rõngaskromosoom 5 (loomulikult koos lühikese käe vastava lõigu deletsiooniga); mosaiikism kustutamise teel; kromosoomi 5 lühikese õla (kriitilise piirkonna kaotusega) vastastikune translokatsioon teise kromosoomiga.
5p-sündroomi kliiniline pilt on üksikutel patsientidel üsna erinev, sõltuvalt elundite kaasasündinud väärarengute kombinatsioonist. Kõige iseloomulikum märk – “kassi nutt” – on põhjustatud muutustest kõris (kitsendus, kõhre pehmus, epiglottise vähenemine, limaskesta ebatavaline voltimine). Peaaegu kõigil patsientidel on teatud muutused kolju ja näo ajuosas: kuukujuline nägu, mikrotsefaalia, hüpertelorism, mikrogeenid, epikantus, mongolivastane silmakuju, kõrge suulae, lame ninaselg (joon. 5.18, 5.19) . Kõrvad on deformeerunud ja asuvad madalal. Lisaks kaasasündinud südamerikked ja mõned
Riis. 5.18. Laps, kellel on väljendunud "kassi nutu" sündroomi tunnused (mikrotsefaalia, kuukujuline nägu, epikantus, hüpertelorism, lai lame ninasild, madala asetusega kõrvad)
Riis. 5.19. Laps, kellel on kerged kassi nuta sündroomi nähud
muud siseorganid, muutused lihasluukonnas (käppade sündaktiilsus, viienda sõrme klinodaktüülia, lampjalgsus). Avastatakse lihaste hüpotoonia ja mõnikord ka kõhu sirglihaste diastaas.
Üksikute tunnuste raskusaste ja kliiniline pilt tervikuna muutub vanusega. Seega kaovad “kassi nutt”, lihaste hüpotoonia, kuukujuline nägu vanusega peaaegu täielikult ja mikrotsefaalia ilmneb selgemalt, psühhomotoorne alaareng ja strabismus muutuvad märgatavamaks. 5p sündroomiga patsientide oodatav eluiga sõltub siseorganite (eriti südame) kaasasündinud väärarengute raskusastmest, kliinilise pildi kui terviku tõsidusest, tasemest. arstiabi ja igapäevaelu. Enamik patsiente sureb esimestel aastatel, umbes 10% patsientidest jõuab 10-aastaseks. On üksikuid kirjeldusi 50-aastaste ja vanemate patsientide kohta.
Kõikidel juhtudel tehakse patsientidele ja nende vanematele tsütogeneetiline uuring, kuna ühel vanemal võib olla vastastikune tasakaalustatud translokatsioon, mis meioosi staadiumi läbimisel võib põhjustada piirkonna deletsiooni.
5р15,1-15,2.
Wolf-Hirschhorni sündroom (osaline monosoomia 4p-)
Selle põhjuseks on 4. kromosoomi lühikese õla segmendi deletsioon. Kliiniliselt väljendub Wolf-Hirschhorni sündroom arvukates kaasasündinud defektides, millele järgneb füüsilise ja psühhomotoorse arengu järsk hilinemine. Juba emakas on täheldatud loote hüpoplaasiat. Laste keskmine kehakaal sünnil täisrasedusest on ca 2000 g, s.o. sünnieelne hüpoplaasia on rohkem väljendunud kui teiste osaliste monosoomide korral. Wolf-Hirschhorni sündroomiga lastel on järgmised nähud (sümptomid): mikrotsefaalia, nokane nina, hüpertelorism, epikantus, ebanormaalsed kõrvad (sageli preaurikulaarsete voldikutega), huule- ja suulaelõhe, silmamunade kõrvalekalded, antimongoloidne silmade kuju, väikesed
Riis. 5.20. Wolf-Hirschhorni sündroomiga lapsed (mikrotsefaalia, hüpertelorism, epikantus, ebanormaalne sulg, strabismus, mikrogeenia, ptoos)
kii suu, hüpospadiad, krüptorhidism, sakraalne lohk, jalalaba deformatsioon jne (joonis 5.20). Koos välisorganite väärarengutega esineb üle 50% lastest siseorganite (süda, neerud, seedetrakt) väärarenguid.
Laste elujõud on järsult vähenenud, enamik neist sureb enne 1-aastaseks saamist. Kirjeldatud on ainult 1 patsienti vanuses 25 aastat.
Sündroomi tsütogeneetika on üsna iseloomulik, nagu paljudel deletsioonisündroomidel. Ligikaudu 80% juhtudest on probandil osa 4. kromosoomi lühikesest harust deletsioon, samas kui vanematel on normaalsed karüotüübid. Ülejäänud juhtumid on põhjustatud trvõi tsüklikromosoomidest, kuid alati on 4p16 fragmendi kadu.
Patsiendi ja tema vanemate tsütogeneetiline uuring on näidustatud tulevaste laste diagnoosi ja terviseprognoosi selgitamiseks, kuna vanematel võivad olla tasakaalustatud translokatsioonid. Wolf-Hirschhorni sündroomiga laste sündide sagedus on madal (1: 100 000).
Osaline trisoomia sündroom 9. kromosoomi lühikesel käel (9p+)
See on osalise trisoomia kõige levinum vorm (selliste patsientide kohta on avaldatud umbes 200 teadet).
Kliiniline pilt on mitmekesine ja hõlmab emakasiseseid ja postnataalseid arenguhäireid: kasvupeetus, vaimne alaareng, mikrobrahütsefaalia, antimongoloidne silmakuju, enoftalmos (sügaval asetsevad silmad), hüpertelorism, ümar ninaots, rippuvad suunurgad, madala asetusega väljaulatuvad lamestatud mustriga kõrvad, küünte hüpoplaasia (mõnikord düsplaasia) (joon. 5.21). Kaasasündinud südamerikkeid leiti 25% patsientidest.
Harvemini esinevad muud kõikidele kromosomaalsetele haigustele omased kaasasündinud anomaaliad: epikant, strabismus, mikrognaatia, kõrge kaarjas suulae, ristluu siinus, sündaktiilia.
9p+ sündroomiga patsiendid sünnivad tähtaegselt. Sünnieelne hüpoplaasia on mõõdukalt väljendunud ( keskmine kaal vastsündinute keha 2900-3000 g). Eluprognoos on suhteliselt soodne. Patsiendid elavad vana ja kõrge vanuseni.
9p+ sündroomi tsütogeneetika on mitmekesine. Enamik juhtumeid on tasakaalustamata translokatsioonide (perekondlik või juhuslik) tagajärg. Samuti on kirjeldatud lihtsaid dubleerimist, isokromosoome 9p.
Riis. 5.21. Trisoomia 9p+ sündroom (hüpertelorism, ptoos, epikant, sibulakujuline nina, lühike filter, suured, madala asetusega kõrvad, paksud huuled, lühike kael): a - 3-aastane laps; b - naine 21 aastat vana
Sündroomi kliinilised ilmingud on erinevate tsütogeneetiliste variantide puhul samad, mis on arusaadav, kuna kõigil juhtudel on 9. kromosoomi lühikese õla osa jaoks olemas kolmekordne geenide komplekt.
Kromosoomide mikrostruktuurilistest kõrvalekalletest põhjustatud sündroomid
Sellesse rühma kuuluvad sündroomid, mis on põhjustatud väikestest, kuni 5 miljoni aluspaari suurusest, rangelt määratletud kromosoomiosade deletsioonidest või dubleerimisest. Sellest lähtuvalt nimetatakse neid mikrodeletsiooni ja mikroduplikatsiooni sündroomideks. Paljusid neist sündroomidest kirjeldati algselt kui domineerivaid haigusi (punktmutatsioonid), kuid hiljem tehti tänapäevaste kõrge eraldusvõimega tsütogeneetiliste meetodite (eriti molekulaarse tsütogeneetika) abil nende haiguste tõeline etioloogia. Kasutades CGH-d mikrokiipidel, sai võimalikuks kuni ühe geenini ulatuvate kromosoomide deletsioonide ja dubleerimise tuvastamine külgnevate piirkondadega, mis võimaldas mitte ainult oluliselt laiendada mikrodeletsiooni- ja mikroduplikatsioonisündroomide loetelu, vaid ka jõuda lähemale.
genofenotüüpsete korrelatsioonide mõistmine mikrostruktuursete kromosoomide aberratsioonidega patsientidel.
Just nende sündroomide tekkemehhanismide dešifreerimise näitel võib näha tsütogeneetiliste meetodite vastastikust tungimist geenianalüüsi ja molekulaargeneetiliste meetodite tungimist kliinilisse tsütogeneetikasse. See võimaldab dešifreerida varem ebaselgete pärilike haiguste olemust, samuti selgitada geenidevahelisi funktsionaalseid sõltuvusi. On ilmne, et mikrodeletsiooni ja mikroduplikatsiooni sündroomide areng põhineb muutustel geeniannuses ümberkorraldusest mõjutatud kromosoomipiirkonnas. Siiski pole veel kindlaks tehtud, mis on enamiku nende sündroomide tekke aluseks - konkreetse struktuurgeeni puudumine või mitut geeni sisaldav laiendatud ala. Haigusi, mis tekivad mitut geenilookust sisaldava kromosoomipiirkonna mikrodeletsioonide tulemusena, soovitatakse nimetada külgnevate geenide sündroomideks. Selle haiguste rühma kliinilise pildi kujundamiseks on väga oluline mitmete mikrodeletsioonist mõjutatud geenide produkti puudumine. Oma olemuselt asuvad külgnevad geenisündroomid Mendeli monogeensete haiguste ja kromosomaalsete haiguste piiril (joonis 5.22).
Riis. 5.22. Genoomiliste ümberkorralduste suurus erinevat tüüpi geneetiliste haiguste korral. (Stankiewicz P., Lupski J.R. järgi Genoomi arhitektuur, ümberkorraldused ja genoomilised häired // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)
Sellise haiguse tüüpiline näide on Prader-Willi sündroom, mis tekib 4 miljoni aluspaari suuruse mikrodeletsiooni tulemusena. isa päritolu 15. kromosoomi q11-q13 piirkonnas. Prader-Willi sündroomi mikrodeletsioon mõjutab 12 trükitud geeni (SNRPN, NDN, MAGEL2 ja mitmed teised), mida tavaliselt ekspresseeritakse ainult isa kromosoomist.
Samuti jääb ebaselgeks, kuidas homoloogse kromosoomi lookuse seisund mõjutab mikrodeletsiooni sündroomide kliinilist ilmingut. Ilmselt on erinevate sündroomide kliiniliste ilmingute olemus erinev. Mõnes neist areneb patoloogiline protsess kasvaja supressorite (retinoblastoom, Wilmsi kasvaja) inaktiveerimise kaudu, teiste sündroomide kliinikat ei põhjusta mitte ainult deletsioonid kui sellised, vaid ka kromosomaalse jäljendi ja uniparentaalsete disoomiate nähtused (Prader-Willi). , Angelmani, Beckwith-Wiedemanni sündroomid). Mikrodeletsiooni sündroomide kliinilisi ja tsütogeneetilisi omadusi täiustatakse pidevalt. Tabelis 5.8 on toodud näited mõnedest sündroomidest, mis on põhjustatud kromosoomide väikeste fragmentide mikrodeletsioonidest või mikroduplikatsioonidest.
Tabel 5.8.Üldteave sündroomide kohta, mis on põhjustatud kromosoomipiirkondade mikrodeletsioonidest või mikroduplikatsioonidest
Tabeli 5.8 jätk
Tabeli lõpp 5.8
Enamik mikrodeletsiooni/mikroduplikatsiooni sündroome on haruldased (1:50 000-100 000 sündi). Nende kliiniline pilt on tavaliselt selge. Diagnoosi saab panna sümptomite kombinatsiooni põhjal. Küll aga tulevaste laste tervise prognoosi tõttu peres, sh sugulastes
Riis. 5.23. Langer-Gideoni sündroom. Mitu eksostoosi
Riis. 5.24. Prader-Willi sündroomiga poiss
Riis. 5.25. Angelmani sündroomiga tüdruk
Riis. 5.26. DiGeorge'i sündroomiga laps
probandi vanemad, on vaja läbi viia uuritava ja tema vanemate kõrge eraldusvõimega tsütogeneetiline uuring.
Riis. 5.27. Põikisuunalised sälgud kõrvapulgal on tüüpiline Beckwith-Wiedemanni sündroomi sümptom (tähistatud noolega)
Sündroomide kliinilised ilmingud on väga erinevad nii deletsiooni või dubleerimise erineva ulatuse kui ka mikroreorganiseerumise vanemliku päritolu tõttu – kas see on päritud isalt või emalt. Viimasel juhul räägime kromosomaalsel tasemel imprintingust. See nähtus avastati kahe kliiniliselt erineva sündroomi (Prader-Willi ja Angelmani) tsütogeneetilise uuringu käigus. Mõlemal juhul täheldatakse 15. kromosoomis mikrodeletsiooni (jaotis q11-q13). Ainult molekulaarsed tsütogeneetilised meetodid on kindlaks teinud sündroomide tõelise olemuse (vt tabel 5.8). q11-q13 piirkond 15. kromosoomil annab nii selgelt väljendunud efekti
jäljendamine, et sündroome võivad põhjustada uniparentaalsed disoomiad (joon. 5.28) või jäljendiefektiga mutatsioonid.
Nagu on näha joonisel fig. 5.28, disoomia ema kromosoomil 15 põhjustab Prader-Willi sündroomi (kuna isa kromosoomi q11-q13 piirkond puudub). Sama efekt saavutatakse sama piirkonna deletsiooni või normaalse (kahevanema) karüotüübiga isakromosoomi mutatsiooniga. Angelmani sündroomiga täheldatakse täpselt vastupidist olukorda.
Täpsemat teavet genoomi arhitektuuri ja kromosoomide mikrostruktuurilistest kõrvalekalletest põhjustatud pärilike haiguste kohta leiate S.A. samanimelisest artiklist. Nazarenko CD-l.
Riis. 5.28. Prader-Willi sündroomi (PWS) ja Angelmani (SA) kolm mutatsioonide klassi: M - ema; O - isa; URD – uniparental disoomia
KROMOSOOMIHAIGUSTEGA LASTE SÜNNIRISKI SUURENDAVAD TEGURID
Viimastel aastakümnetel on paljud teadlased pöördunud kromosoomihaiguste põhjuste poole. Polnud kahtlust, et kromosomaalsete kõrvalekallete (nii kromosomaalsete kui ka genoomsete mutatsioonide) teke toimub spontaanselt. Eksperimentaalse geneetika tulemused ekstrapoleeriti ja eeldati indutseeritud mutageneesi inimestel (ioniseeriv kiirgus, keemilised mutageenid, viirused). Siiski pole sugurakkudes või embrüo arengu algfaasis kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide esinemise tegelikke põhjuseid veel dešifreeritud.
Testiti paljusid kromosoomide mittelahutamise hüpoteese (hooajalisus, rassi-etniline kuuluvus, ema ja isa vanus, viljastumise hilinemine, sünnijärjekord, perekonda kuhjumine, uimastiravi emad, halvad harjumused, mittehormonaalsed ja hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, fluridiinid, naiste viirushaigused). Enamasti need hüpoteesid kinnitust ei leidnud, kuid välistada ei saa ka geneetilist eelsoodumust haigusele. Kuigi enamik kromosoomide lahknemise juhtudest inimestel on juhuslikud, võib eeldada, et see on teatud määral geneetiliselt määratud. Seda tõendavad järgmised faktid:
Trisoomiaga järglased ilmuvad korduvalt samadel naistel sagedusega vähemalt 1%;
Trisoomia 21 või muude aneuploidsustega probandi sugulastel on aneuploidsusega lapse saamise risk veidi suurem;
Vanemate sugulus võib suurendada trisoomia riski järglastel;
Topeltaneuploidsusega rasestumiste sagedus võib olla suurem kui üksikute aneuploidsuste sagedus ennustab.
Bioloogilised tegurid, mis suurendavad kromosoomide lahknemise riski, hõlmavad ema vanust, kuigi selle nähtuse mehhanismid on ebaselged (tabel 5.9, joonis 5.29). Nagu tabelist näha. 5.9, suureneb aneuploidsusest põhjustatud kromosomaalse haigusega lapse saamise risk järk-järgult ema vanusega, kuid eriti järsult 35 aasta pärast. Üle 45-aastastel naistel lõpeb iga 5. rasedus kromosoomihaigusega lapse sünniga. Vanussõltuvus avaldub kõige selgemalt triso-
Riis. 5.29. Kromosoomianomaaliate esinemissageduse sõltuvus ema vanusest: 1 - spontaansed abordid registreeritud raseduste korral; 2 - kromosomaalsete kõrvalekallete üldine sagedus teisel trimestril; 3 - Downi sündroom teisel trimestril; 4 - Downi sündroom elussündide seas
mii 21 (Downi tõbi). Sugukromosoomi aneuploidide puhul ei oma vanemate vanus kas üldse tähtsust või on selle roll väga ebaoluline.
Tabel 5.9. Kromosoomihaigustega laste sündide sageduse sõltuvus ema vanusest
Joonisel fig. Jooniselt 5.29 on näha, et vanusega suureneb ka spontaansete abortide sagedus, mis 45. eluaastaks suureneb 3 korda või enamgi. Selline olukord on seletatav asjaoluga, et spontaansed abordid on suures osas (kuni 40-45%) põhjustatud kromosoomianomaaliatest, mille esinemissagedus sõltub vanusest.
Eespool käsitleti karüotüüpselt normaalsete vanemate laste aneuploidsuse riski suurenemise tegureid. Põhimõtteliselt on paljudest oletatavatest teguritest ainult kaks raseduse planeerimise jaoks olulised või pigem on need ranged näidustused sünnieelseks diagnoosimiseks. See on autosoomse aneuploidsusega lapse sünd ja ema vanus on üle 35 aasta.
Abielupaaride tsütogeneetilised uuringud võimaldavad tuvastada karüotüüpseid riskitegureid: aneuploidsus (peamiselt mosaiikvormis), Robertsoni translokatsioonid, tasakaalustatud retsiprooksed translokatsioonid, rõngaskromosoomid, inversioonid. Suurenenud risk sõltub anomaalia tüübist (1 kuni 100%): näiteks kui ühel vanematest on homoloogsed kromosoomid, mis on seotud Robertsoni translokatsiooniga (13.13., 14.14., 15.15., 21.21., 22/22), siis selliste ümberkorralduste kandjal ei saa olla terveid järglasi. Rasedused lõppevad kas spontaansete abortidega (kõikidel translokatsioonidel 14/14, 15/15, 22/22 ja osaliselt ka translokatsioonidega).
asukohad 13/13, 21/21) või Patau sündroomiga (13/13) või Downi sündroomiga (21/21) laste sünd.
Kromosomaalse haigusega lapse saamise riski arvutamiseks ebanormaalse kariotüübi korral vanematel koostati empiirilised riskitabelid. Nüüd pole nende järele peaaegu mingit vajadust. Sünnieelsed tsütogeneetilised diagnostikameetodid on võimaldanud liikuda riskihindamiselt embrüo või loote diagnoosi seadmisele.
PÕHISÕNAD JA MÕISTED
Isokromosoomid
Imprinting kromosomaalsel tasemel Isodisoomia
Kromosomaalsete haiguste avastamise ajalugu
Kromosomaalsete haiguste klassifikatsioon
Rõnga kromosoomid
Feno- ja karüotüübi korrelatsioon
Mikrodeletsiooni sündroomid
Kromosomaalsete haiguste üldised kliinilised tunnused
Uniparentaalsed disoomiad
Kromosomaalsete haiguste patogenees
Tsütogeneetilise diagnostika näidustused
Robertsoni translokatsioonid
Tasakaalustatud vastastikused translokatsioonid
Kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide tüübid
Kromosomaalsete haiguste riskifaktorid
Kromosoomianomaaliad ja spontaansed abordid
Osalised monosoomid
Osalised trisoomiad
Kromosomaalsete haiguste esinemissagedus
Kromosomaalsete kõrvalekallete tagajärjed
Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Inimese embrüonaalse arengu tsütogeneetika: teaduslikud ja praktilised aspektid. - Peterburi: Teaduslik kirjandus, 2007. - 640 lk.
Ginter E.K. Meditsiiniline geneetika. - M.: Meditsiin, 2003. -
445 lk.
Kozlova S.I., Demikova N.S. Pärilikud sündroomid ja meditsiiniline geneetiline nõustamine: atlas-teatmik. - 3. väljaanne, lisa. ja töödeldud - M.: T-vo teaduspublikatsioonid KMK; Autoriakadeemia, 2007. - 448 lk.: 236 ill.
Nazarenko S.A. Kromosoomide varieeruvus ja inimese areng. - Tomsk: Tomski Riikliku Ülikooli kirjastus, 1993. -
200 s.
Prokofjeva-Belgovskaja A.A. Inimese tsütogeneetika alused. - M.: Meditsiin, 1969. - 544 lk.
Puzõrev V.P., Stepanov V.A. Inimese genoomi patoloogiline anatoomia. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 lk.
Smirnov V.G. Tsütogeneetika. -M.: lõpetanud kool, 1991. - 247 lk.
Ligikaudu 1 laps 150-st sünnib kromosomaalne anomaalia. Need häired on põhjustatud vigadest kromosoomide arvus või struktuuris. Paljudel kromosoomiprobleemidega lastel on vaimsed ja/või füüsilised sünnidefektid. Mõned kromosoomiprobleemid põhjustavad lõpuks raseduse katkemist või surnultsündimist.
Kromosoomid on meie keharakkudes leiduvad niidilaadsed struktuurid, mis sisaldavad geenide komplekti. Inimesel on umbes 20–25 tuhat geeni, mis määravad sellised omadused nagu silmade ja juuste värv ning vastutavad ka iga kehaosa kasvu ja arengu eest. Igal inimesel on tavaliselt 46 kromosoomi, mis on kokku pandud 23 kromosoomipaariks, millest üks kromosoom pärineb emalt ja teine isalt.
Kromosomaalsete kõrvalekallete põhjused
Kromosomaalsed kõrvalekalded on tavaliselt sperma või munaraku küpsemise ajal tekkiva vea tagajärg. Miks need vead ilmnevad, pole veel teada.
Munad ja sperma sisaldavad tavaliselt 23 kromosoomi. Kui nad ühinevad, moodustavad nad viljastatud munaraku, millel on 46 kromosoomi. Kuid mõnikord läheb viljastamise ajal (või enne seda) midagi valesti. Näiteks võib munarakk või seemnerakk areneda valesti, mille tagajärjel võivad neil tekkida lisakromosoomid või vastupidi, kromosoomid puududa.
Sellisel juhul kinnituvad vale kromosoomide arvuga rakud normaalse munaraku või spermatosoidi külge, mille tulemusena on tekkinud embrüos kromosoomianomaaliad.
Kõige tavalisem tüüp kromosomaalne anomaalia nimetatakse trisoomiaks. See tähendab, et inimesel on konkreetse kromosoomi kahe koopia asemel kolm koopiat. Näiteks on neil 21. kromosoomi kolm koopiat.
Enamasti ei jää vale kromosoomide arvuga embrüo ellu. Sellistel juhtudel on naisel tavaliselt raseduse katkemine varajased staadiumid. See juhtub sageli raseduse väga varajases staadiumis, enne kui naine võib isegi aru saada, et on rase. Rohkem kui 50% raseduse katkemistest esimesel trimestril on põhjustatud embrüo kromosoomianomaaliatest.
Enne viljastamist võib esineda muid vigu. Need võivad põhjustada muutusi ühe või mitme kromosoomi struktuuris. Struktuursete kromosoomianomaaliatega inimestel on tavaliselt normaalne kromosoomide arv. Siiski võib kromosoomi (või terve kromosoomi) väikseid tükke kustutada, kopeerida, ümber pöörata, valesti paigutada või vahetada mõne teise kromosoomi osaga. Need struktuurilised ümberkorraldused ei pruugi inimesele mingit mõju avaldada, kui tal on kõik kromosoomid, vaid need on lihtsalt ümber paigutatud. Muudel juhtudel võivad sellised ümberkorraldused põhjustada raseduse katkemist või sünnidefekte.
Rakkude jagunemise vead võivad ilmneda varsti pärast viljastamist. See võib viia mosaiiksuseni, mille puhul inimesel on erineva geneetilise struktuuriga rakud. Näiteks inimestel, kellel on üks mosaiiksuse vorm, Turneri sündroom, puudub mõnes, kuid mitte kõigis rakkudes X-kromosoom.
Kromosomaalsete kõrvalekallete diagnoosimine
Kromosomaalseid kõrvalekaldeid saab diagnoosida enne lapse sündi sünnieelse testimise, näiteks amniotsenteesi või koorionivilluse proovide abil, või pärast sündi, kasutades vereanalüüsi.
Nende testidega saadud rakke kasvatatakse laboris ja seejärel uuritakse nende kromosoome mikroskoobi all. Laboratoorium teeb kujutise (karüotüübi) kõigist inimese kromosoomidest, mis on järjestatud suurimast väiksemani. Kariotüüp näitab kromosoomide arvu, suurust ja kuju ning aitab arstidel tuvastada kõik kõrvalekalded.
Esimene sünnieelne sõeluuring hõlmab ema vereanalüüsi võtmist raseduse esimesel trimestril (10–13 rasedusnädalal), samuti spetsiaalset lapse kaela tagaosa ultraheliuuringut (nn kuklaläbipaistvus).
Teine sünnieelne sõeluuring viiakse läbi raseduse teisel trimestril ja see koosneb ema vereanalüüsist 16–18 nädala jooksul. See sõeluuring tuvastab rasedused, millel on suurem risk geneetiliste häirete tekkeks.
Sõeluuringud ei suuda aga Downi sündroomi ega teisi täpselt diagnoosida. Arstid soovitavad, et naised, kellel on ebanormaalsed sõeluuringu tulemused, läbiksid nende häirete lõplikuks diagnoosimiseks või välistamiseks täiendavad testid - koorioni villusest proovide võtmine ja amniotsentees.
Kõige levinumad kromosoomianomaaliad
Esimesed 22 paari kromosoome nimetatakse autosoomideks või somaatilisteks (mittesoolisteks) kromosoomideks. Nende kromosoomide kõige levinumad kõrvalekalded on järgmised:
1. Downi sündroom (trisoomia 21) on üks levinumaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid, mida diagnoositakse ligikaudu ühel beebil 800-st. Downi sündroomiga inimestel on erinev vaimne areng, iseloomulikud näojooned ja sageli kaasasündinud kõrvalekalded südame arengus ja muud probleemid.
Kaasaegsed väljavaated Downi sündroomiga laste arenguks on palju helgemad kui varem. Enamikul neist on kerge kuni mõõdukas vaimupuue. Varajase sekkumise ja erihariduse abil õpivad paljud neist lastest lapsepõlvest peale lugema ja kirjutama ning osalema mitmesugustes tegevustes.
Downi sündroomi ja teiste trisoomiate risk suureneb koos ema vanusega. Downi sündroomiga lapse saamise oht on ligikaudu:
- 1 1300-st – kui ema on 25-aastane;
- 1 1000-st – kui ema on 30-aastane;
- 1 400-st – kui ema on 35-aastane;
- 1 100-st – kui ema on 40-aastane;
- 1 35-st – kui ema on 45-aastane.
2. Trisoomia 13 ja 18 kromosoom – need trisoomiad on tavaliselt tõsisemad kui Downi sündroom, kuid õnneks on need üsna haruldased. Umbes 1 laps 16 000-st sünnib 13. trisoomiaga (Patau sündroom) ja 1 5000 lapsest sünnib 18. trisoomiaga (Edwardsi sündroom). 13. ja 18. trisoomiaga lapsed kannatavad tavaliselt raske vaimse alaarengu ja paljude sünnidefektide all. Enamik neist lastest sureb enne üheaastaseks saamist.
Viimane, 23. kromosoomipaar on sugukromosoomid, mida nimetatakse X-kromosoomideks ja Y-kromosoomideks. Tavaliselt on naistel kaks X-kromosoomi, meestel aga üks X-kromosoom ja üks Y-kromosoom. Sugukromosoomide kõrvalekalded võivad põhjustada viljatust, kasvuprobleeme ning õppimis- ja käitumisprobleeme.
Kõige levinumad sugukromosoomide kõrvalekalded on järgmised:
1. Turneri sündroom – See häire mõjutab ligikaudu 1 2500 naissoost loodet. Turneri sündroomiga tüdrukul on üks normaalne X-kromosoom ja teine X-kromosoom puudub täielikult või osaliselt. Tavaliselt on need tüdrukud viljatud ja ei läbi normaalse puberteedi muutusi, kui nad ei võta sünteetilisi suguhormoone.
Turneri sündroomi all kannatavad tüdrukud on väga lühikesed, kuigi ravi kasvuhormooniga võib aidata suurendada pikkust. Lisaks on neil terve rida terviseprobleeme, eriti südame ja neerudega. Enamikul Turneri sündroomiga tüdrukutest on normaalne intelligentsus, kuigi neil on mõningaid õpiraskusi, eriti matemaatikas ja ruumilises mõtlemises.
2. Trisoomia X kromosoom - Umbes 1 naisel 1000-st on täiendav X-kromosoom. Sellised naised on väga pikad. Tavaliselt pole neil füüsilisi sünnidefekte, neil on normaalne puberteet ja nad on viljakad. Sellistel naistel on normaalne intelligentsus, kuid neil võib olla ka tõsiseid probleeme õppimisega.
Kuna sellised tüdrukud on terved ja normaalse välimusega, ei tea nende vanemad sageli, et nende tütrel see on. Mõned vanemad saavad teada, et nende lapsel on sarnane häire, kui emale tehti raseduse ajal mõni invasiivsetest sünnieelsetest diagnostikameetoditest (amniotsentees või kooriotsentees).
3. Klinefelteri sündroom – See häire esineb ligikaudu ühel poisil 500 kuni 1000-st. Klinefelteri sündroomiga poistel on kaks (ja mõnikord rohkem) X-kromosoomi koos ühe normaalse Y-kromosoomiga. Sellistel poistel on tavaliselt normaalne intelligentsus, kuigi paljudel on probleeme õppimisega. Kui sellised poisid suureks kasvavad, on neil vähenenud testosterooni sekretsioon ja nad on viljatud.
4. Disoomia Y-kromosoomil (XYY) - Umbes 1 mees 1000-st sünnib ühe või mitme täiendava Y-kromosoomiga. Need mehed kogevad normaalset puberteeti ega ole viljatud. Enamikul neist on normaalne intelligentsus, kuigi võib esineda mõningaid õpiraskusi, käitumisraskusi ning probleeme kõne ja keele omandamisega. Nagu naiste trisoomia X puhul, ei tea paljud mehed ja nende vanemad enne sünnieelset diagnoosimist, et neil on haigus.
Vähem levinud kromosoomianomaaliad
Uued kromosoomianalüüsi meetodid võivad tuvastada pisikesi kromosoomianomaaliaid, mida pole võimalik näha isegi võimsa mikroskoobi all. Selle tulemusena saavad üha enam vanemaid teada, et nende lapsel on geneetiline kõrvalekalle.
Mõned neist ebatavalistest ja haruldastest kõrvalekalletest on järgmised:
- Kustutamine – puudumine väike ala kromosoomid;
- Mikrodeletsioon - väga väikese arvu kromosoomide puudumine, võib-olla on puudu ainult üks geen;
- Translokatsioon – osa ühest kromosoomist liitub teise kromosoomiga;
- Inversioon – osa kromosoomist jäetakse vahele ja geenide järjekord on vastupidine;
- Dubleerimine (dubleerimine) - osa kromosoomist dubleeritakse, mis viib täiendava geneetilise materjali moodustumiseni;
- Rõngaskromosoom – kui kromosoomi mõlemast otsast eemaldatakse geneetiline materjal ja uued otsad ühinevad, moodustades rõnga.
Mõned kromosomaalsed patoloogiad on nii haruldased, et teadusele on teada ainult üks või paar juhtu. Mõned kõrvalekalded (näiteks mõned translokatsioonid ja inversioonid) ei pruugi inimese tervist mõjutada, kui mittegeneetiline materjal puudub.
Mõned ebatavalised häired võivad olla põhjustatud väikestest kromosomaalsetest deletsioonidest. Näited on järgmised:
- Nutu kassi sündroom (5. kromosoomi kustutamine) - imikueas haigeid lapsi eristab kõrge nutt, nagu karjuks kass. Neil on olulised füüsilised ja intellektuaalne areng. Ligikaudu 1 laps 20–50 tuhandest sünnib selle haigusega;
- Prader-Willi sündroomJa (15. kromosoomil kustutatud) - haigetel lastel on hälbed vaimses arengus ja õppimises, lühikest kasvu ja käitumisprobleeme. Enamikul neist lastest tekib äärmine rasvumine. Ligikaudu 1 laps 10–25 tuhandest sünnib selle haigusega;
- DiGeorge'i sündroom (kromosoomi 22 deletsioon või 22q11 deletsioon) – umbes 1 laps 4000-st sünnib deletsiooniga 22. kromosoomi teatud osas. See kustutamine põhjustab mitmesuguseid probleeme, mis võivad hõlmata südamedefekte, huule-/suulaelõhe (suulaelõhe ja huulelõhe), immuunsüsteemi häireid, ebanormaalseid näojooni ja õppimisprobleeme;
- Wolf-Hirschhorni sündroom (4. kromosoomi deletsioon) – seda häiret iseloomustavad vaimne alaareng, südamerikked, halb lihastoonus, krambid ja muud probleemid. Seda haigusseisundit esineb ligikaudu ühel lapsel 50 000-st.
Kui DiGeorge'i sündroomiga inimesed välja arvata, on ülalnimetatud sündroomidega inimesed viljatud. Mis puutub DiGeorge'i sündroomiga inimestesse, siis see patoloogia pärineb 50% iga rasedusega.
Uued kromosoomianalüüsi meetodid võivad mõnikord täpselt kindlaks teha, kus geneetiline materjal puudub või kus on lisageen. Kui arst teab täpselt, kus süüdlane on kromosomaalne anomaalia, saab ta hinnata selle täielikku mõju lapsele ja anda ligikaudse prognoosi selle lapse arengu kohta tulevikus. Sageli aitab see vanematel otsustada rasedust jätkata ja valmistuda ette kõigist teistest pisut erineva lapse sünniks.
Artikkel põhineb prof. Bue.
Embrüo arengu peatamine viib seejärel viljastatud munaraku väljutamiseni, mis väljendub spontaanse raseduse katkemisena. Kuid paljudel juhtudel peatub areng väga varajases staadiumis ja viljastumise fakt jääb naisele teadmata. Suurel protsendil juhtudest on sellised raseduse katkemised seotud embrüo kromosoomianomaaliatega.
Spontaansed raseduse katkemised
Spontaansed raseduse katkemised, mille määratlus on " spontaanne katkestus rasedus eostamise ja loote elujõulisuse perioodi vahel", on paljudel juhtudel väga raske diagnoosida: suur hulk raseduse katkemisi toimub väga varases staadiumis: menstruatsiooni hilinemine puudub või on see hilinemine nii väike, et naine ise ei ole rasedusest teadlik.
Kliinilised andmed
Munaraku väljutamine võib toimuda ootamatult või sellele võivad eelneda kliinilised sümptomid. Tihedamini raseduse katkemise oht avaldub verise eritise ja valuna alakõhus, mis muutub kokkutõmbumisteks. Sellele järgneb viljastatud munaraku väljutamine ja raseduse tunnuste kadumine.
Kliiniline läbivaatus võib paljastada lahknevuse hinnangulise rasedusaja ja emaka suuruse vahel. Hormoonide tase veres ja uriinis võib järsult väheneda, mis viitab loote elujõulisuse puudumisele. Ultraheli võimaldab teil diagnoosi täpsustada, tuvastades kas embrüo puudumise ("tühi munarakk") või arengupeetuse ja südamelöökide puudumise
Spontaanse raseduse katkemise kliinilised ilmingud on märkimisväärselt erinevad. Mõnel juhul jääb raseduse katkemine märkamatuks, mõnel juhul kaasneb sellega verejooks ja võib olla vajalik emakaõõne kuretaaž. Sümptomite kronoloogia võib kaudselt viidata spontaanse raseduse katkemise põhjustele: kõige sagedamini viitavad määrimine raseduse algusest, emaka kasvu katkemine, rasedusnähtude kadumine, 4-5 nädala pikkune "vaikne" periood ja seejärel viljastatud munaraku väljutamine. embrüo kromosoomianomaaliad ja Embrüo arenguperioodi vastavus raseduse katkemise perioodile räägib emapoolse raseduse katkemise põhjuste kasuks.
Anatoomilised andmed
Spontaanse raseduse katkemise materjali analüüs, mille kogumist alustati 20. sajandi alguses Carnegie Instituudis, paljastas varajaste abortide hulgas tohutu protsendi arenguanomaaliatest.
1943. aastal avaldasid Hertig ja Sheldon 1000 varase raseduse katkemise materjali patoloogilise uuringu tulemused. Nad välistasid 617 juhul ema raseduse katkemise põhjused. Praegused tõendid näitavad, et näiliselt normaalsetes membraanides olevad leotatud embrüod võivad samuti olla seotud kromosomaalsete kõrvalekalletega, mis moodustasid ligikaudu 3/4 kõigist selle uuringu juhtudest.
1000 abordi morfoloogiline uuring (pärast Hertigi ja Sheldonit, 1943) | ||
Karm patoloogilised häired viljastatud munarakk: viljastatud munarakk ilma embrüota või diferentseerumata embrüoga | 489 | |
Embrüote lokaalsed kõrvalekalded | 32 | |
Platsenta kõrvalekalded | 96 | 617 |
Viljastatud munarakk ilma suurte kõrvalekalleteta | ||
leotatud mikroobidega | 146 | |
763 | ||
leotatud embrüotega | 74 | |
Emaka kõrvalekalded | 64 | |
Muud rikkumised | 99 |
Mikamo ja Milleri ning Poola edasised uuringud võimaldasid selgitada raseduse katkemise aja ja loote arenguhäirete esinemissageduse vahelist seost. Selgus, et mida lühem on raseduse katkemise periood, seda suurem on anomaaliate esinemissagedus. Enne 5. nädalat pärast viljastumist toimunud raseduse katkemiste materjalides leitakse 90% juhtudest loote muna makroskoopilisi morfoloogilisi kõrvalekaldeid, kusjuures raseduse katkemise periood on 5–7 nädalat pärast viljastumist - 60% juhtudest, kusjuures periood on pikem. kui 7 nädalat pärast viljastumist - vähem kui 15-20%.
Embrüo arengu peatamise olulisust varajase spontaanse raseduse katkemise korral näitasid eelkõige Arthur Hertigi fundamentaaluuringud, kes 1959. aastal avaldas inimembrüote uuringu tulemused kuni 17 päeva pärast viljastumist. See oli tema 25-aastase töö vili.
210 alla 40-aastasel naisel, kellele tehti hüsterektoomia (emaka eemaldamine), võrreldi operatsiooni kuupäeva ovulatsiooni kuupäevaga (võimalik rasestumine). Pärast operatsiooni tehti emakale kõige põhjalikum histoloogiline uuring, et tuvastada võimalik rasedus lühiajaline. 210 naisest jäeti uuringusse vaid 107, kuna tuvastati ovulatsiooni tunnused ning torude ja munasarjade raskete häirete puudumine, mis takistaksid rasedust. Leiti 34 gestatsioonikotti, millest 21 raseduskotti olid ilmselt normaalsed ja 13-l (38%) olid ilmsed kõrvalekalded, mis Hertigi sõnul viivad tingimata raseduse katkemiseni kas implantatsioonifaasis või vahetult pärast implanteerimist. Kuna sel ajal ei olnud võimalik viljastatud munarakkude geeniuuringuid teha, jäid embrüote arenguhäirete põhjused teadmata.
Kinnitatud viljakusega naisi (kõigil patsientidel oli mitu last) uurides selgus, et igal kolmandal viljastatud munarajal esines kõrvalekaldeid ja see katkes enne rasedusnähtude ilmnemist.
Epidemioloogilised ja demograafilised andmed
Varajase spontaanse raseduse katkemise ebaselged kliinilised sümptomid toovad kaasa asjaolu, et üsna suur protsent lühiajalistest raseduse katkemistest jääb naistele märkamatuks.
Kliiniliselt kinnitatud raseduste puhul lõpeb ligikaudu 15% kõigist rasedustest raseduse katkemisega. Enamik spontaanseid raseduse katkemisi (umbes 80%) esineb raseduse esimesel trimestril. Kui aga võtta arvesse tõsiasja, et raseduse katkemised toimuvad sageli 4-6 nädalat pärast raseduse katkemist, võib öelda, et enam kui 90% kõigist spontaansetest nurisünnitustest on seotud esimese trimestriga.
Spetsiaalsed demograafilised uuringud on võimaldanud selgitada emakasisese suremuse sagedust. Niisiis, prantslased ja birmanlased aastatel 1953–1956. registreeris kõik Kanai saare naiste rasedused ja näitas, et 1000-st 5 nädala pärast diagnoositud rasedusest 237 ei toonud kaasa elujõulise lapse sündi.
Mitmete uuringute tulemuste analüüs võimaldas Leridonil koostada emakasisese suremuse tabeli, mis sisaldab ka viljastumise ebaõnnestumisi (seksuaalvahekord optimaalsel ajal – 24 tunni jooksul pärast ovulatsiooni).
Emakasisese suremuse täielik tabel (1000 viljastumisriskiga munaraku kohta) (Leridon, 1973 järgi) | ||
---|---|---|
Nädalad pärast rasestumist | Arengu peatamine, millele järgneb väljasaatmine | Käimasolevate raseduste protsent |
16* | 100 | |
0 | 15 | 84 |
1 | 27 | 69 |
2 | 5,0 | 42 |
6 | 2,9 | 37 |
10 | 1,7 | 34,1 |
14 | 0,5 | 32,4 |
18 | 0,3 | 31,9 |
22 | 0,1 | 31,6 |
26 | 0,1 | 31,5 |
30 | 0,1 | 31,4 |
34 | 0,1 | 31,3 |
38 | 0,2 | 31,2 |
* - rasestumata jätmine |
Kõik need andmed näitavad spontaansete raseduse katkemiste tohutut sagedust ja munaraku arenguhäirete olulist rolli selles patoloogias.
Need andmed peegeldavad üldist arenguhäirete esinemissagedust, toomata nende hulgast esile konkreetseid ekso- ja endogeenseid tegureid (immunoloogilised, nakkuslikud, füüsikalised, keemilised jne).
Oluline on märkida, et olenemata kahjulike mõjude põhjustest on raseduse katkemise materjali uurimisel väga kõrge geneetiliste häirete sagedus (kromosoomiaberratsioonid (tänapäeval kõige paremini uuritud) ja geenimutatsioonid) ja arenguanomaaliaid, nagu neuraaltoru defektid.
Kromosomaalsed kõrvalekalded, mis vastutavad raseduse arengu peatamise eest
Raseduse katkemise materjali tsütogeneetilised uuringud võimaldasid selgitada teatud kromosoomianomaaliate olemust ja esinemissagedust.
Üldine sagedus
Suurte analüüsiseeriate tulemuste hindamisel tuleks silmas pidada järgmist. Seda tüüpi uuringute tulemusi võivad oluliselt mõjutada järgmised tegurid: materjali kogumise meetod, varasemate ja hilisemate raseduse katkemiste suhteline sagedus, indutseeritud abordi materjali osakaal uuringus, mida sageli ei saa täpselt hinnata, abordi rakukultuuride kultiveerimise ja materjali kromosomaalse analüüsi edukus, peened leotatud töötlemise meetodid materjalist.
Kromosomaalsete kõrvalekallete esinemissagedus raseduse katkemise korral on hinnanguliselt umbes 60% ja raseduse esimesel trimestril - 80–90%. Nagu allpool näha, võimaldab embrüo arenguetappidel põhinev analüüs teha palju täpsemaid järeldusi.
Suhteline sagedus
Peaaegu kõik suured uuringud raseduse katkemise materjali kromosomaalsete aberratsioonide kohta on andnud hämmastavalt sarnaseid tulemusi kõrvalekallete olemuse osas. Kvantitatiivsed anomaaliad moodustavad 95% kõigist kõrvalekalletest ja jaotuvad järgmiselt:
Kvantitatiivsed kromosomaalsed kõrvalekalded
Erinevat tüüpi kvantitatiivsed kromosoomiaberratsioonid võivad tuleneda järgmistest põhjustest:
- meiootilise jagunemise häired: me räägime paaritud kromosoomide "mitteeraldumise" (mitteeraldumise) juhtudest, mis viib kas trisoomia või monosoomia ilmnemiseni. Mittejagunemine võib toimuda nii esimese kui ka teise meiootilise jagunemise ajal ja see võib hõlmata nii munarakke kui ka spermat.
- viljastamise ajal esinevad rikked:: munaraku viljastamise juhtumid kahe spermaga (dispermia), mille tulemuseks on triploidne embrüo.
- tõrked, mis ilmnevad esimeste mitootiliste jagunemiste ajal: Täielik tetraploidsus tekib siis, kui esimene jagunemine toob kaasa kromosoomide dubleerimise, kuid tsütoplasma mittejagunemise. Mosaiigid tekivad sarnaste rikete korral järgnevate jaotuste etapis.
Monosoomia
Monosoomia X (45,X) on üks levinumaid spontaanse raseduse katkemise materjali kõrvalekaldeid. Sünnil vastab see Shereshevsky-Turneri sündroomile ja sündides on see vähem levinud kui teised kvantitatiivsed sugukromosoomide kõrvalekalded. See silmatorkav erinevus täiendavate X-kromosoomide suhteliselt kõrge esinemissageduse vahel vastsündinutel ja suhteliselt harvaesineva monosoomia X avastamise vahel vastsündinutel viitab monosoomia X kõrgele letaalsusele lootel. Lisaks väärib märkimist väga kõrge mosaiikide esinemissagedus Shereshevsky-Turneri sündroomiga patsientidel. Vastupidi, raseduse katkemise materjalis on monosoomiaga X mosaiigid äärmiselt haruldased. Uuringuandmed on näidanud, et ainult vähem kui 1% kõigist monosoomia X juhtudest jõuab tähtpäevani. Autosomaalsed monosoomid raseduse katkemise materjalides on üsna haruldased. See on teravas vastuolus vastavate trisoomiate suure esinemissagedusega.
Trisoomia
Nurisünnituste materjalis moodustavad trisoomiad enam kui poole kõigist kvantitatiivsetest kromosoomaberratsioonidest. Tähelepanuväärne on see, et monosoomia korral on puuduvaks kromosoomiks enamasti X-kromosoom ja üleliigsete kromosoomide puhul osutub lisakromosoom kõige sagedamini autosoomiks.
Täiendava kromosoomi täpne tuvastamine on saanud võimalikuks tänu G-riba meetodile. Uuringud on näidanud, et kõik autosoomid võivad osaleda mittedisjunktsioonis (vt tabelit). Tähelepanuväärne on see, et kolm kromosoomi, mida vastsündinutel kõige sagedamini leidub trisoomiates (15., 18. ja 21.), leitakse kõige sagedamini embrüote surmavates trisoomiates. Erinevate embrüote trisoomiate suhteliste sageduste varieeruvus peegeldab suuresti embrüote surma toimumise ajavahemikku, sest mida surmavam on kromosoomide kombinatsioon, seda varem toimub areng peatumine, seda harvemini sellist aberratsiooni tuvastatakse. raseduse katkemise materjalides (mida lühem on arenemise periood, seda raskem on sellist embrüot tuvastada).
Täiendav kromosoom surmavates trisoomiates embrüos (andmed 7 uuringust: Boué (Prantsusmaa), Carr (Kanada), Creasy (Suurbritannia), Dill (Kanada), Kaji (Šveits), Takahara (Jaapan), Terkelsen (Taani) ) | |||
---|---|---|---|
Täiendav autosoom | Vaatluste arv | ||
A | 1 | ||
2 | 15 | ||
3 | 5 | ||
B | 4 | 7 | |
5 | |||
C | 6 | 1 | |
7 | 19 | ||
8 | 17 | ||
9 | 15 | ||
10 | 11 | ||
11 | 1 | ||
12 | 3 | ||
D | 13 | 15 | |
14 | 36 | ||
15 | 35 | ||
E | 16 | 128 | |
17 | 1 | ||
18 | 24 | ||
F | 19 | 1 | |
20 | 5 | ||
G | 21 | 38 | |
22 | 47 |
Triploidsus
Äärmiselt haruldane surnultsündinutel, triploidiad on viies kõige levinum kromosoomianomaalia raseduse katkemise proovides. Sõltuvalt sugukromosoomide vahekorrast võib triploidsusel olla 3 varianti: 69XYY (kõige haruldasem), 69, XXX ja 69, XXY (kõige levinum). Sugukromatiini analüüs näitab, et konfiguratsiooniga 69, XXX, tuvastatakse enamasti ainult üks kromatiini tükk ja konfiguratsiooniga 69 XXY sugukromatiini enamasti ei tuvastata.
Allolev joonis illustreerib erinevaid mehhanisme, mis viivad triploidsuse tekkeni (diandry, digyny, dispermy). Spetsiaalsete meetodite (kromosomaalsed markerid, histo-sobivusantigeenid) abil oli võimalik kindlaks teha kõigi nende mehhanismide suhteline roll embrüo triploidsuse arengus. Selgus, et 50 vaatluse korral oli triploidsus 11 juhul (22%) digüünia, 20 juhul diandria või dispermia tagajärg (40%), dispermia tagajärg 18 juhul (36%).
Tetraploidsus
Tetraploidsus esineb ligikaudu 5% kvantitatiivsete kromosoomaberratsioonide juhtudest. Levinumad tetraploidiad on 92, XXXX. Sellised rakud sisaldavad alati 2 sugukromatiini tükki. Rakkudes, millel on tetraploidsus 92, XXYY, pole sugukromatiini kunagi näha, kuid neis tuvastatakse 2 fluorestseeruvat Y-kromosoomi.
Kahekordsed aberratsioonid
Kromosomaalsete kõrvalekallete kõrge sagedus raseduse katkemise materjalis selgitab kombineeritud kõrvalekallete suurt sagedust samas embrüos. Seevastu vastsündinutel on kombineeritud anomaaliad äärmiselt haruldased. Tavaliselt täheldatakse sellistel juhtudel sugukromosoomide kõrvalekallete ja autosoomsete kõrvalekallete kombinatsioone.
Autosoomsete trisoomiate suurema esinemissageduse tõttu raseduse katkemise materjalis koos kombineeritud kromosoomianomaaliatega abortide korral tekivad kõige sagedamini topeltautosomaalsed trisoomiad. Raske on öelda, kas sellised trisoomiad on seotud kahekordse "mittelahutusega" samas sugurajas või kahe ebanormaalse suguraku kohtumisega.
Erinevate trisoomiate kombinatsioonide sagedus samas sügoodis on juhuslik, mis viitab sellele, et topelttrisoomide ilmnemine on üksteisest sõltumatu.
Kahe mehhanismi kombinatsioon, mis viib topeltanomaaliate ilmnemiseni, aitab selgitada teiste karüotüübi anomaaliate ilmnemist, mis ilmnevad raseduse katkemise ajal. "Mittedisjunktsioon" ühe suguraku moodustumisel koos polüploidsuse moodustumise mehhanismidega seletab 68 või 70 kromosoomiga sügootide ilmumist. Esimese mitootilise jagunemise ebaõnnestumine sellises trisoomiaga sügoodis võib põhjustada karüotüüpe nagu 94,XXXX,16+,16+.
Struktuursed kromosomaalsed kõrvalekalded
Klassikaliste uuringute kohaselt on struktuursete kromosoomaberratsioonide esinemissagedus raseduse katkemise materjalis 4-5%. Siiski tehti palju uuringuid enne G-riba laialdast kasutamist. Kaasaegne uurimustöö viitavad struktuursete kromosomaalsete kõrvalekallete suuremale esinemissagedusele abortide puhul. Kõige erinevad tüübid struktuursed kõrvalekalded. Umbes pooltel juhtudel on need anomaaliad päritud vanematelt, umbes pooltel juhtudel tekivad de novo.
Kromosomaalsete kõrvalekallete mõju sügoodi arengule
Sügootide kromosomaalsed kõrvalekalded ilmnevad tavaliselt arengu esimestel nädalatel. Iga anomaalia spetsiifiliste ilmingute kindlaksmääramine on seotud mitmete raskustega.
Paljudel juhtudel on raseduse katkemise materjali analüüsimisel rasedusaja määramine äärmiselt keeruline. Tavaliselt peetakse viljastumise perioodiks tsükli 14. päeva, kuid raseduse katkenud naistel esineb sageli tsükli hilinemist. Lisaks võib viljastatud munaraku "surma" kuupäeva kindlaksmääramine olla väga keeruline, kuna surma hetkest raseduse katkemiseni võib kuluda palju aega. Triploidsuse korral võib see periood olla 10-15 nädalat. Hormonaalsete ravimite kasutamine võib seda aega veelgi pikendada.
Neid reservatsioone arvesse võttes võime öelda, et mida lühem on rasedusaeg viljastatud munaraku surma hetkel, seda suurem on kromosoomide aberratsioonide esinemissagedus. Creasy ja Lauritseni uuringute kohaselt on raseduse katkemise korral enne 15 rasedusnädalat kromosoomaberratsioonide sagedus umbes 50%, perioodiga 18–21 nädalat - umbes 15%, üle 21 nädala pikkuse perioodiga - umbes 5 -8%, mis vastab ligikaudu kromosoomaberratsioonide esinemissagedusele perinataalse suremuse uuringutes.
Mõnede surmavate kromosoomaberratsioonide fenotüübilised ilmingud
Monosoomia X tavaliselt lakkab areng 6 nädalat pärast rasestumist. Kahel kolmandikul juhtudest loote 5-8 cm pikkune põis ei sisalda embrüot, küll aga esineb nööritaoline moodustis embrüonaalse koe elementidega, munakollase jäänused, platsentas on lootealused trombid. Kolmandikul juhtudest on platsentas samad muutused, kuid leitakse morfoloogiliselt muutumatu embrüo, mis suri 40-45 päeva vanuselt pärast viljastumist.
Tetraploidsusega areng peatub 2-3 nädalat pärast viljastumist, morfoloogiliselt iseloomustab seda anomaaliat "tühi lootekott".
Trisoomide puhul Täheldatakse erinevat tüüpi arenguhäireid, olenevalt sellest, milline kromosoom on lisakromosoom. Enamikul juhtudel peatub areng siiski väga varases staadiumis ja embrüo elemente ei tuvastata. See on klassikaline "tühja viljastatud munaraku" (anembrüoonia) juhtum.
Trisoomia 16, väga levinud anomaalia, iseloomustab väikese, umbes 2,5 cm läbimõõduga loote muna olemasolu, koorioniõõnes on väike, umbes 5 mm läbimõõduga lootekott ja embrüonaalne rudiment mõõtmetega 1-2 mm. Kõige sagedamini peatub areng embrüonaalse ketta staadiumis.
Mõne trisoomia korral, näiteks trisoomia 13 ja 14 puhul, on võimalik embrüo areneda enne umbes 6 nädala möödumist. Embrüotele on iseloomulik tsüklotsefaalne peakuju, millel on defektid ülalõua kolliikulite sulguses. Platsentad on hüpoplastilised.
21. trisoomiaga (Downi sündroom vastsündinutel) loodetel ei esine alati arenguanomaaliaid ja kui esineb, siis on need väikesed ega saa põhjustada nende surma. Sellistel juhtudel on platsentad rakuvaesed ja näivad olevat varajases staadiumis arengu lõpetanud. Embrüo surm näib sellistel juhtudel olevat platsenta puudulikkuse tagajärg.
Libisemised. Tsütogeneetiliste ja morfoloogiliste andmete võrdlev analüüs võimaldab eristada kahte tüüpi mutid: klassikalised hüdatidiformsed mutid ja embrüonaalsed triploidsed moolid.
Triploidsusega nurisünnitustel on selge morfoloogiline pilt. See väljendub platsenta ja lootekoti täieliku või (sagedamini) osalise tsüstilise degeneratsiooni kombinatsioonis embrüoga, mille suurus (embrüo) on suhteliselt suure lootekotiga võrreldes väga väike. Histoloogiline uuring ei näita mitte hüpertroofiat, vaid vesikulaarselt muutunud trofoblasti hüpotroofiat, mis moodustab arvukate invaginatsioonide tulemusena mikrotsüstid.
vastu, klassikaline mutt ei mõjuta lootekotti ega embrüot. Leitud mullides üleharidus süntsütiotrofoblast koos väljendunud vaskularisatsiooniga. Tsütogeneetiliselt on enamiku klassikaliste hüdatidiformsete muttide karüotüüp 46.XX. Läbiviidud uuringud võimaldasid tuvastada kromosoomianomaaliaid, mis on seotud hüdatidiformse mooli moodustumisega. On näidatud, et klassikalise hüdatidiformse mooli 2 X-kromosoomi on identsed ja isa päritolu. Hüdatidiformse mooli tekke kõige tõenäolisem mehhanism on tõeline androgenees, mis tekib munaraku viljastamise tulemusena diploidse sperma poolt, mis tuleneb teise meiootilise jagunemise ebaõnnestumisest ja sellele järgnevast munaraku kromosomaalse materjali täielikust väljajätmisest. Patogeneesi seisukohalt on sellised kromosoomihäired lähedased triploidsuse häiretele.
Kromosomaalsete kõrvalekallete sageduse hindamine eostamise ajal
Võite proovida välja arvutada kromosomaalsete kõrvalekalletega sügootide arvu raseduse ajal, võttes aluseks raseduse katkemise materjalis leitud kromosoomianomaaliate sageduse. Kõigepealt tuleb aga märkida, et maailma eri paigus läbi viidud raseduse katkemise materjali uuringute tulemuste silmatorkav sarnasus viitab sellele, et kromosoomianomaaliad viljastumise ajal on inimese paljunemisel väga iseloomulik nähtus. Lisaks võib väita, et kõige vähem levinud anomaaliad (näiteks trisoomia A, B ja F) on seotud arengu seiskumisega väga varases staadiumis.
Meioosi ajal kromosoomide mitteeraldamise ajal esinevate erinevate anomaaliate suhtelise sageduse analüüs võimaldab teha järgmised olulised järeldused:
1. Ainus raseduse katkemise materjalist leitud monosoomia on monosoomia X (15% kõigist aberratsioonidest). Vastupidi, autosoomseid monosoome raseduse katkemiste materjalis praktiliselt ei leidu, kuigi teoreetiliselt peaks neid olema sama palju kui autosoomseid trisoomiaid.
2. Autosoomsete trisoomiate rühmas on erinevate kromosoomide trisoomiate esinemissagedus oluliselt erinev. G-riba meetodil tehtud uuringud on näidanud, et trisoomias võivad osaleda kõik kromosoomid, kuid mõned trisoomiad on palju levinumad, näiteks trisoomia 16 esineb 15% kõigist trisoomiatest.
Nendest tähelepanekutest võime järeldada, et suure tõenäosusega on erinevate kromosoomide mittedisjunktsiooni sagedus ligikaudu sama ja anomaaliate erinev sagedus raseduse katkemise materjalis on tingitud asjaolust, et üksikud kromosoomiaberratsioonid põhjustavad arengu seiskumise väga varakult. etapid ja seetõttu on neid raske tuvastada.
Need kaalutlused võimaldavad meil ligikaudselt välja arvutada kromosomaalsete kõrvalekallete tegelik sagedus viljastamise ajal. Bouet' arvutused näitasid seda iga teine viljastumine tekitab kromosoomaberratsioonidega sügooti.
Need arvud kajastavad kromosoomaberratsioonide keskmist esinemissagedust rasestumise ajal populatsioonis. Need arvud võivad aga erinevate abielupaaride lõikes oluliselt erineda. Mõnede paaride puhul on kromosomaalsete kõrvalekallete tekke oht eostamise ajal oluliselt suurem kui elanikkonna keskmine risk. Sellistes abielupaarides esineb lühiajalist raseduse katkemist palju sagedamini kui teistel abielupaaridel.
Neid arvutusi kinnitavad muud uuringud, mis on läbi viidud muude meetoditega:
1. Hertigi klassikaline uurimus
2. Koorioonhormooni (CH) taseme määramine naiste veres pärast 10-päevast viljastumist. Sageli osutub see test positiivseks, kuigi menstruatsioon saabub õigel ajal või väikese hilinemisega ning naine ei märka subjektiivselt raseduse algust (“biokeemiline rasedus”).
3. Indutseeritud abortide käigus saadud materjali kromosoomianalüüs näitas, et abortide ajal 6-9 nädala jooksul (4-7 nädalat pärast viljastumist) on kromosoomaberratsioonide esinemissagedus ligikaudu 8% ja indutseeritud abortide puhul 5 nädala jooksul. (3 nädalat pärast rasestumist) suureneb see sagedus 25% -ni.
4. Kromosoomide mitteeraldamine on spermatogeneesi ajal väga levinud. Nii et Pearson et al. leidis, et 1. kromosoomi spermatogeneesi mittedisjunktsiooni tõenäosus on 3,5%, 9. kromosoomi puhul 5%, Y-kromosoomi puhul 2%. Kui teiste kromosoomide mittedisjunktsiooni tõenäosus on ligikaudu sama suur, siis ainult 40% spermatosoididest on normaalne kromosoomikomplekt.
Eksperimentaalsed mudelid ja võrdlev patoloogia
Arengu seiskumise sagedus
Kuigi erinevused platsentatsiooni tüübis ja loodete arvus muudavad koduloomade ja inimeste tiinuse ebaõnnestumise riski võrdlemise keeruliseks, on võimalik kindlaks teha teatud analoogiad. Koduloomade puhul jääb surmavate viljastumiste protsent vahemikku 20–60%.
Surmavate mutatsioonide uuringud primaatidel on andnud inimeste omadega võrreldavad näitajad. 23 blastotsüstist, mis olid eraldatud tiinuseeelsetest makaakidest, olid 10-l tõsised morfoloogilised kõrvalekalded.
Kromosomaalsete kõrvalekallete esinemissagedus
Ainult eksperimentaalsed uuringud võimaldavad teostada eri arenguetappidel olevate sügootide kromosoomianalüüsi ja hinnata kromosoomaberratsioonide esinemissagedust. Fordi klassikalised uuringud leidsid kromosoomaberratsioone 2% hiirte embrüotest 8–11 päeva pärast viljastumist. Edasised uuringud näitasid, et see on embrüo arengu liiga kaugele arenenud staadium ja et kromosoomaberratsioonide esinemissagedus on palju suurem (vt allpool).
Kromosomaalsete aberratsioonide mõju arengule
Suure panuse probleemi ulatuse selgitamisse andsid Lübeckist pärit Alfred Groppi ja Oxfordist pärit Charles Fordi uurimused, mis viidi läbi nn tubakahiirtel. Mus poschiavinus). Selliste hiirte ristamine tavaliste hiirtega tekitab laias valikus triploidiaid ja monosoomiaid, mis võimaldab hinnata mõlemat tüüpi aberratsioonide mõju arengule.
Professor Groppi andmed (1973) on toodud tabelis.
Euploidsete ja aneuploidsete embrüote jaotumine hübriidhiirtel | |||||
---|---|---|---|---|---|
Arenguetapp | päev | Karüotüüp | Kokku | ||
Monosoomia | Euploidsus | Trisoomia | |||
Enne implanteerimist | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
Pärast implanteerimist | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
19 | 56 | 2 | 58 | ||
Elus hiired | 58 | 58 |
Need uuringud võimaldasid kinnitada hüpoteesi monosoomide ja trisoomiate esinemise võrdsest tõenäosusest eostamise ajal: autosomaalsed monosoomid esinevad sama sagedusega kui trisoomid, kuid autosomaalsete monosoomidega sügoodid surevad enne implanteerimist ja neid ei tuvastata raseduse katkemise materjalis. .
Trisoomia korral toimub embrüote surm hilisemates staadiumides, kuid hiirte autosomaalsetes trisoomides ei jää sünnini ellu ükski embrüo.
Groppi grupi uuringud on näidanud, et sõltuvalt trisoomia tüübist surevad embrüod kell erinevad kuupäevad: trisoomiaga 8, 11, 15, 17 - enne 12. päeva pärast rasestumist, 19. trisoomiaga - lähemal tähtpäevale.
Kromosoomianomaaliatest tingitud arenguseisaku patogenees
Raseduse katkemise materjali uurimine näitab, et paljudel kromosoomaberratsioonide korral on embrüogenees järsult häiritud, nii et embrüo elemente ei tuvastata üldse (“tühjad viljastatud munad”, anembrüoonia) (arengu seiskumine enne 2.–3. nädalat pärast rasestumist). Muudel juhtudel on võimalik tuvastada embrüo elemente, sageli vormimata (areng peatub kuni 3-4 nädalat pärast viljastumist). Kromosomaalsete kõrvalekallete korral on embrüogenees sageli kas võimatu või on juba varaseimatest arenguetappidest tõsiselt häiritud. Selliste häirete ilmingud väljenduvad palju enam autosoomsete monosoomide puhul, kui sügoodi areng peatub esimestel päevadel pärast viljastumist, kuid embrüogeneesi jaoks võtmetähtsusega kromosoomide trisoomia korral areng peatub ka esimestel päevadel pärast viljastumist. Näiteks 17. trisoomiat leitakse ainult zygootidel, mille areng on kõige varasemas staadiumis peatunud. Lisaks on paljud kromosomaalsed kõrvalekalded üldiselt seotud rakkude jagunemisvõime vähenemisega, nagu näitavad selliste rakkude kultuuride uuringud. in vitro.
Muudel juhtudel võib areng jätkuda kuni 5-6-7 nädalat pärast viljastumist, harvadel juhtudel - kauem. Nagu Philipi uuringud on näidanud, on sellistel juhtudel loote surma seletatav mitte embrüo arengu rikkumisega (avastatud defektid iseenesest ei saa olla embrüo surma põhjuseks), vaid loote moodustumise ja funktsioneerimise rikkumisega. platsenta (loote arengu staadium on platsenta moodustumise etapist ees.
Erinevate kromosoomianomaaliatega platsenta rakukultuuride uuringud on näidanud, et enamikul juhtudel toimub platsenta rakkude jagunemine palju aeglasemalt kui normaalse kariotüübi korral. See seletab suuresti, miks kromosoomianomaaliatega vastsündinutel on tavaliselt madal sünnikaal ja platsenta kaal.
Võib oletada, et paljud kromosoomaberratsioonidest tingitud arenguhäired on seotud just rakkude vähenenud jagunemisvõimega. Sel juhul toimub embrüo arengu, platsenta arengu ning rakkude diferentseerumise ja migratsiooni indutseerimise protsesside järsk dissünkroniseerimine.
Platsenta ebapiisav ja hiline moodustumine võib põhjustada embrüo alatoitumist ja hüpoksiat, samuti platsenta hormonaalse tootmise vähenemist, mis võib täiendav põhjus nurisünnituste areng.
Vastsündinute trisoomiate 13, 18 ja 21 rakuliinide uuringud on näidanud, et rakud jagunevad aeglasemalt kui normaalse kariotüübi puhul, mis väljendub rakutiheduse vähenemises enamikus elundites.
Mõistatus seisneb selles, miks ainsa eluga kokkusobiva autosomaalse trisoomia (trisoomia 21, Downi sündroom) korral esineb mõnel juhul embrüo arengu hilinemine varases staadiumis ja spontaanne raseduse katkemine ning teistel juhtudel esineb embrüo arenguhäireid. rasedus ja elujõulise lapse sünd. Raseduse katkemise ja 21. trisoomiaga täisealiste vastsündinute materjali rakukultuuride võrdlus näitas, et erinevused rakkude jagunemisvõimes on esimesel ja teisel juhul järsult erinevad, mis võib seletada selliste sügootide erinevat saatust.
Kvantitatiivsete kromosoomaberratsioonide põhjused
Kromosomaalsete aberratsioonide põhjuste uurimine on äärmiselt keeruline, peamiselt selle nähtuse kõrge sageduse, võib öelda, universaalsuse tõttu. Rasedate kontrollrühma on väga raske õigesti koguda, spermatogeneesi ja oogeneesi häireid on väga raske uurida. Sellele vaatamata on kindlaks tehtud mõned etioloogilised tegurid, mis suurendavad kromosoomaberratsioonide riski.
Vanematega otseselt seotud tegurid
Ema vanuse mõju trisoomiaga 21 lapse saamise tõenäosusele viitab ema vanuse võimalikule mõjule surmavate kromosoomaberratsioonide tõenäosusele embrüos. Allolev tabel näitab seost ema vanuse ja raseduse katkemise materjali karüotüübi vahel.
Ema keskmine vanus abortide kromosomaalsete aberratsioonide korral | ||
---|---|---|
Karüotüüp | Vaatluste arv | Keskmine vanus |
Tavaline | 509 | 27,5 |
Monosoomia X | 134 | 27,6 |
Triploidsus | 167 | 27,4 |
Tetraploidsus | 53 | 26,8 |
Autosomaalsed trisoomiad | 448 | 31,3 |
Trisoomia D | 92 | 32,5 |
Trisoomia E | 157 | 29,6 |
Trisoomia G | 78 | 33,2 |
Nagu tabel näitab, ei olnud seost ema vanuse ja spontaansete raseduse katkemiste vahel, mis olid seotud monosoomia X, triploidsuse või tetraploidsusega. Autosoomsete trisoomiate puhul täheldati üldiselt ema keskmise vanuse tõusu, kuid erinevate kromosoomirühmade puhul saadi erinevad näitajad. Rühmade vaatluste koguarvust ei piisa aga ühegi mustri enesekindlaks otsustamiseks.
Ema vanust seostatakse rohkem akrotsentriliste kromosoomirühmade D (13, 14, 15) ja G (21, 22) trisoomiatega seotud raseduse katkemise riski suurenemisega, mis ühtib ka surnult sündinute kromosoomaberratsioonide statistikaga.
Mõnede trisoomia juhtumite (16, 21) puhul on ekstrakromosoomi päritolu kindlaks tehtud. Selgus, et ema vanus on seotud suurenenud trisoomia riskiga ainult lisakromosoomi ema päritolu korral. Ei leitud, et isa vanus oleks seotud suurenenud trisoomia riskiga.
Loomkatsete valguses on vihjatud võimalikule seosele sugurakkude vananemise ja viljastumise hilinemise ning kromosoomaberratsioonide riski vahel. Sugurakkude vananemine viitab spermatosoidide vananemisele naiste reproduktiivtraktis, munaraku vananemisele kas folliikuli sisemuse üleküpsuse tagajärjel või munaraku folliikulist vabanemise hilinemise tagajärjel või munaraku vananemise tagajärjel. munajuhade üleküpsus (viljastumise hilinemine torus). Tõenäoliselt toimivad sarnased seadused ka inimestel, kuid usaldusväärseid tõendeid selle kohta pole veel saadud.
Keskkonnategurid
On näidatud, et ioniseeriva kiirgusega kokku puutunud naistel suureneb kromosoomaberratsioonide tõenäosus rasestumisel. Eeldatakse seost kromosoomaberratsioonide riski ja muude tegurite, eriti keemiliste, mõju vahel.
Järeldus
1. Iga rasedust ei saa lühiajaliselt säilitada. Suurel osal juhtudest on raseduse katkemise põhjuseks kromosomaalsed häired lootel ja elusat last on võimatu sünnitada. Hormonaalne ravi võib raseduse katkemist edasi lükata, kuid ei saa aidata lootel ellu jääda.
2. Abikaasade genoomi suurenenud ebastabiilsus on üks viljatuse ja raseduse katkemise põhjusi. Tsütogeneetiline uuring koos kromosoomaberratsioonide analüüsiga aitab selliseid abielupaare tuvastada. Mõnel suurenenud genoomse ebastabiilsuse korral võib spetsiifiline antimutageenne ravi aidata suurendada rasestumise tõenäosust terve laps. Muudel juhtudel on soovitatav doonorsemendamine või doonormunaraku kasutamine.
3. Kromosomaalsetest teguritest põhjustatud raseduse katkemise korral võib naise keha "mäletada" ebasoodsat immunoloogilist reaktsiooni viljastatud munarakule (immunoloogiline imprinting). Sellistel juhtudel võib äratõukereaktsioon areneda ka embrüote puhul, mis on eostatud pärast doonori viljastamist või doonormunaraku kasutamist. Sellistel juhtudel on soovitatav läbi viia spetsiaalne immunoloogiline uuring.