geneetiliselt heterogeenne. Monogeensete pärilike haiguste geneetiline heterogeensus
Oluline komponent on spetsiifiliste patoloogiliste fenotüüpide eest vastutavate genotüüpide äratundmine ja kirjeldamine. Oluline on mitte järgida liiga lihtsustatud arusaama monogeensete mutatsioonide ja haiguste fenotüüpide vahelisest seosest.
Hoolikalt analüüsides geneetiline haigus , päritud kui monogeenne, selgub sageli, et see on geneetiliselt heterogeenne; need. sisaldab palju sarnaseid fenotüüpe, mis on tegelikult määratud erinevate genotüüpidega erinevates lookustes.
Geneetiline heterogeensus võib tuleneda teistest mutatsioonidest samas lookuses (alleelne heterogeensus), mutatsioonidest teistes lookustes (lookuse heterogeensus) või mõlemast. Geneetilise heterogeensuse äratundmine - oluline aspekt kliiniline diagnoos ja geneetiline nõustamine.
Teisest küljest mitmesugused fenotüübid erinevatesse perekondadesse päritud võivad olla põhjustatud sama geeni teistest mutantsetest alleelidest. See nähtus, mida nimetatakse kliiniliseks või fenotüübiliseks heterogeensuseks, on hästi teada ja seda tuleks genotüübi ja fenotüübi ühildamisel arvesse võtta.
Kliinilise varieeruvuse oluline põhjus. Paljud lookused sisaldavad rohkem kui ühte mutantset alleeli; tegelikult võib igas lookuses olla mitu mutatsiooni. Näiteks üle maailma on tsüstilise fibroosiga patsientide seas leitud ligi 1400 erinevat mutatsiooni tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori (CFTR) geenis.
Mõnikord erinev mutatsioonid põhjustada kliiniliselt eristamatuid haigusi. Muudel juhtudel põhjustavad erinevad mutantsed alleelid samas lookuses sarnase fenotüübi, kuid erineval määral gravitatsioon; Näiteks mõned CFTR-i mutatsioonid põhjustavad klassikalist tsüstilise fibroosi koos pankrease puudulikkusega, rasket progresseeruvat kopsuhaigust ja seemnejuha kaasasündinud puudumist meestel, samas kui teised mutantsed alleelid põhjustavad taustal kopsuhaigust. normaalne funktsioon pankreas ja teistel on ainult meeste suguelundite anomaalia.
Kui mõni spetsiifiline mutantne alleel on elanikkonnas üldiselt haruldane, enamik harvaesineva autosomaalse retsessiivse häirega inimesi on pigem liitheterosügootid kui tõelised homosügootid. Kuna erinevatel alleelikombinatsioonidel võivad olla veidi erinevad kliinilised tagajärjed, peaksid arstid käsitlema alleelset heterogeensust ühena võimalikud selgitused varieeruvus sama haigusega patsientide seas.
Siiski on mõned kehtivad erandid tähelepanekud et liitheterosügoote esineb sagedamini kui tõelisi homosügoote. Esiteks, kui patsiendid pärivad sama mutantse alleeli sugulasvanematelt, kellel on sama mutatsioon, mis on päritud ühiselt esivanemalt. Teiseks võib üks mutantne alleel olla vastutav enamiku autosomaalse retsessiivse haiguse juhtude eest konkreetses etnilises rühmas ja siis on paljud selle rühma patsiendid selle alleeli suhtes homosügootsed.
Kolmandaks, kui haigust on vähe alleelne heterogeensus sest konkreetsest mutatsioonist põhjustatud haiguse fenotüüp on sellele mutatsioonile iseloomulik (nt sirprakuline aneemia).
Lookuse heterogeensus
Paljudele fenotüübid Ainuüksi sugupuu analüüsist piisab lookuse heterogeensuse demonstreerimiseks. Näiteks on juba ammu teada, et pigmentosa retiniit, ühine põhjus fotoretseptorite degeneratsiooni tõttu vähenenud nägemine, edastatakse autosoomselt domineerival, autosoom-retsessiivsel ja sugulisel teel.
Taga viimased aastad, tänu analüüsile sugupuud ja geenide kaardistamine, on näidatud, et heterogeensus on veelgi laiem ja seal on vähemalt 43 lookust, mis vastutavad 5 X-seotud, 14 autosomaalse domineeriva ja 24 autosomaalse retsessiivse pigmentosa retiniidi vormi eest, mis ei ole seotud muude fenotüübiliste kõrvalekalletega.
Ja kui lisada haigused, millesse pigmentosa retiniit leitud koos muude defektidega, näiteks vaimne alaareng või kurtus, on kirjeldatud peaaegu 70 muud pigmentoosse retiniidiga geneetilist haigust.
Populatsiooni geneetiline heterogeensus. S.S. Tšetverikov (1926), tuginedes Hardy valemile (vt jaotised 3.3 ja 8.4), käsitles tegelikku olukorda looduses. Mutatsioonid tekivad ja jäävad tavaliselt retsessiivsesse olekusse ning ei häiri populatsiooni üldilmet; populatsioon on mutatsioonidest küllastunud, "nagu käsn veega".
Looduslike populatsioonide geneetiline heterogeensus, nagu näitavad arvukad katsed, on nende peamine omadus. Seda säilitatakse mutatsioonide, rekombinatsiooniprotsessi kaudu (ainult vormides, millel on mittesuguline paljunemine kogu pärilik varieeruvus sõltub mutatsioonidest). Sugulisel paljunemisel ilmnev pärilike tunnuste kombinatoorika annab piiramatud võimalused populatsioonis geneetilise mitmekesisuse loomiseks. Arvutused näitavad, et kahe isendi ristamisel, mis erinevad vaid 10 lookuse poolest, millest igaüks on esindatud 4 võimaliku alleeliga, on umbes 10 miljardit erineva genotüübiga isendit. Kokku 1000 lookuse võrra erinevate isendite ristamisel, millest igaüks on esindatud 10 alleeliga, on võimalike pärilike variantide (genotüüpide) arv järglastel 10 1000, s.o. kordades suurem kui meile teadaolevate elektronide arv universumis.
Neid võimalusi ei realiseeru kunagi, isegi kõige väiksemal määral, kasvõi ainult populatsiooni piiratud suuruse tõttu.
Geneetiline heterogeensus, mida säilitab mutatsiooniprotsess ja ristumine, võimaldab populatsioonil (ja liigil tervikuna) kasutada kohanemiseks mitte ainult äsja tekkivaid pärilikke muutusi, vaid ka neid, mis tekkisid väga kaua aega tagasi ja eksisteerivad populatsioonis teatud aja jooksul. varjatud vorm. Selles mõttes tagab populatsioonide heterogeensus päriliku varieeruvuse mobilisatsioonireservi olemasolu (S.M. Gershenzon, I.I. Shmalgauzen).
Populatsiooni geneetiline ühtsus. Populatsioonigeneetika üks olulisemaid järeldusi on populatsiooni geneetilise ühtsuse positsioon: hoolimata selle moodustavate isendite heterogeensusest (ja võib-olla just selle heterogeensuse tõttu) on iga populatsioon dünaamilises tasakaalus keeruline geneetiline süsteem. Populatsioon on väikseim geneetiline süsteem, mis võib eksisteerida piiramatul arvul põlvkondadel. Indiviidide ristamisel populatsiooni sees esineb järglastel palju mutatsioone, sealhulgas selliseid, mis tavaliselt vähendavad elujõulisust isendite homosügootsuse tõttu. Ainult reaalses looduslikus populatsioonis, piisava hulga geneetiliselt mitmekesiste paaritumispartnerite olemasolul, on võimalik säilitada kogu süsteemi geneetiline mitmekesisus vajalikul tasemel. Seda vara ei oma üksikisik ega eraldi perekond või perede rühm (dem).
Seega on populatsiooni peamised geneetilised omadused pidev pärilik heterogeensus, sisemine geneetiline ühtsus ja üksikute genotüüpide (alleelide) dünaamiline tasakaal. Need tunnused määravad populatsiooni kui elementaarse evolutsioonilise üksuse korralduse.
Rahvastiku ökoloogiline ühtsus. Populatsiooni tunnuseks on omaenda kujunemine ökoloogiline nišš. Tavaliselt kasutati ökoloogilise niši kui mitmemõõtmelise ruumi kontseptsiooni, mille iga liik moodustab bioloogilises ja füüsilises aegruumi kontiinumis (J. Hutchinson) ainult liigi kohta. Kuna aga liigi sees ei saa olla kahte kõigi omaduste poolest identset populatsiooni, siis tuleb tõdeda, et igal populatsioonil peab olema ainult temale omane ökoloogiline tunnus, s.t et ta peab omama ökoloogilises kindla koha. hüperruum.
Geneetilise heterogeensuse mõiste tähendab, et geenihaiguse kliiniline vorm võib olla tingitud mutatsioonidest erinevates lookustes või erinevatest mutatsioonidest samas lookuses (mitu alleeli). Tegelikult on need etioloogilisest vaatepunktist erinevad nosoloogilised vormid, mis on kombineeritud fenotüübi kliinilise sarnasusega.
Pärilike haiguste geneetilist heterogeensust märkas esmakordselt (ja võttis selle termini kasutusele) S.N. Davidenkov 1930. aastatel. Mõned väited haiguste geneetilise heterogeensuse kohta kahekümnenda sajandi 50ndatel. kuuluvad paljudele autoritele. 1960. aastatel sõnastas W. McKusick põhimõtte uurida haigusi nende geneetilise heterogeensuse seisukohast. See põhimõte on osutunud äärmiselt kasulikuks geenihaiguste nosoloogia ja nende fenotüübiliste erinevuste uurimisel.
Geneetilise heterogeensuse nähtus on üldine iseloom, võib seda juba reegliks nimetada, kuna see kehtib kõigi keha valkude kohta, mitte ainult patoloogiliste, vaid ka normaalsete variantide kohta. Molekulaargeneetilisest ja biokeemilisest geneetilisest seisukohast on täiesti arusaadav, et erinevatel patoloogilistel geenidel võib kliiniliselt hinnates olla ligikaudu sama fenotüüp. Kliinilisel tasemel laguneva protsessi lõppmõju võib olla tingitud pärilik häire erinevate valkude süntees või erinevaid valikuid sama valk.
Mis tahes päriliku haiguse geneetilise heterogeensuse astme selgitamine läbib kõik etapid: ilmingute kirjeldamine kliinilisel tasandil, pärilikkuse tüübi ja geeni lokaliseerimise uurimine, primaarse biokeemilise defekti tuvastamine, mutatsiooni molekulaarse olemuse kindlakstegemine. DNA tase.
Geneetiline heterogeensus, mis on tingitud mutatsioonidest erinevates lookustes - interlocuse heterogeensus- selgelt nähtav näiteks Ehlers-Danlos sündroomi (6 vormi), neurofibromatoosi (vähemalt 6 vormi), glükogenoosi (rohkem kui 10 vormi) näitel, hüpertroofiline kardiomüopaatia(11 vormi), kaasasündinud katarakt (29 geeni), D-vitamiini suhtes resistentne rahhiit jne. Nimetatud vormide heterogeensus on jälgitav isegi kliinilise ja genealoogilise meetodi kasutamisel. Nendes rühmades esinevad nii autosoomselt domineerivad kui ka autosoom-retsessiivsed ja X-seotud haiguste variandid, ᴛ.ᴇ. mutatsioonid erinevates kromosoomides paiknevates lookustes.
Geneetilise heterogeensuse allikas samas lookuses on intralookuse heterogeensus- Allelismi ja geneetilisi ühendeid on mitu. Erinevad mutantsed alleelid võivad avalduda fenotüüpiliselt erinevalt (näiteks erinevad β-talasseemiad, mõned mukopolüsahharidoosid).
geneetilised ühendid, mida mõnikord nimetatakse valesti topeltheterosügootideks, on sama lookuse kahe erineva patoloogilise alleeli kombinatsioon indiviidis. Geneetiliste ühendite fenotüübid erinevad mõlema päritud alleeli homosügootsete vormide fenotüüpidest (näiteks HbSC hemoglobinopaatia fenotüüp erineb mõlema mutantse homosügoodi fenotüübist - HbSS ja HbCC).
Kollagenopaatiate näitel, mis hõlmavad Ehlers-Danlosi sündroomi, võetakse arvesse ka sellist nähtust nagu pärilike haiguste interlocus geneetiline heterogeensus. Interlocuse geneetilise heterogeensuse all mõistetakse nähtust, kui sarnased fenotüübid on tingitud erinevate geenide avaldumisest, mis kodeerivad oma funktsioonilt sarnaseid valke.Kollageen, peamine valk sidekoe, on fibrillaarne valk, mille põhivorm, nn tropokollageen, on kolmest α-ahelast moodustunud isekoosnev spiraal (nüüdseks on kirjeldatud üle 25 selle ahela variandi). Tuntud on rohkem kui 19 kollageeni vormi või tüüpi, mis erinevad polüpeptiidahelate primaarstruktuuri, funktsioonide ja lokaliseerimise poolest. Kolm esimest kollageeni tüüpi on kõige levinumad, moodustades kuni 95% kogu keha kollageenist. Kollageenitüüpe tähistatakse tavaliselt rooma numbritega I, II, III, IV jne. Nende geenid on kirjutatud araabia numbritega, näiteks: COL1 (I tüüpi kollageeni geen); sellele sümbolile on omistatud täht A (tähistab α-ahelat) ja araabia number (tähistab α-ahela tüüpi), näiteks: COL1A1 ja COL1A2 (I tüüpi kollageeni α1- ja α2-ahelad).
Kuigi igat tüüpi kollageenide geene leidub kõigi kudede ja elundite igas rakus, on kollageenid erinevad tüübid Esinevad erinevates kudedes erinevalt, mis peegeldab erinevate kollageenigeenide erinevat aktiivsust neis.
See tähendab, et mõned kollageenigeenid on mõnes kudedes aktiivsemad, teised aga teistes. Seega on I tüüpi kollageen (COL1A1 ja COL1A2 geenid) kõige enam esindatud nahas, kõõlustes, luus, sarvkestas, platsentas, arterites, maksas ja dentiinis; II tüüpi kollageen (COL2A1 geen) - kõhres, intervertebraalsed kettad, klaaskeha ja sarvkest; III tüüpi kollageen (COL3A1 geen) - arterites, emakas, loote nahas ja parenhüümsete organite stroomas; IV tüüpi kollageen (COL4A1-COL4A6 geenid) - basaalmembraanides; V tüüpi kollageen (geenid COL5A1-COL5A3) - nahas, sarvkestas, luus, kõhres, lülidevahelistes ketastes ja platsentas; VI tüüpi kollageen (COL6A1-COL6A3 geenid) - kõhres, veresooned, sidemed, nahk, emakas, kopsud ja neerud jne. Selline esindus erinevad vormid kollageen ja vastavalt selle geenide erinev aktiivsus selgitavad suuresti Ehlers-Danlos sündroomi kliiniliste vormide mitmekesisust ja selle sündroomi geneetilise heterogeensuse põhjust. Villefranche'i (1997) klassifikatsiooni järgi eristatakse kuut peamist sündroomi tüüpi:
Klassikaline tüüp (EDS I ja EDS II);
. hüpermobiilne tüüp (EDS III);
. veresoonte tüüp (EDS IV);
. kyphoscoliotic tüüp (EDS VI);
. artrokoolaasi tüüp (EDS VIIA ja VIIB);
. dermatosparaksiline tüüp (EDS VIIC).
EDS I puhul on enim märgatavad nahamuutused ja liigeste hüpermobiilsus, nii suured kui ka väikesed, sageli täheldatakse skeleti deformatsioone ja muid ortopeedilisi muutusi.
50% juhtudest on enneaegne sünnitus. Aordi või soolestiku rebendid on haruldased. EDS II iseloomustavad samad omadused nagu EDS I, kuid vähemal määral.
EDS I geneetiline analüüs näitas, et see kliiniline vorm on geneetiliselt heterogeenne. On kindlaks tehtud, et EDS I võivad olla põhjustatud COL5A1 geenis, mis on kaardistatud kromosoomil 9q34, või COL5A2 geenis, mis on kaardistatud kromosoomile 2q31. On tõenäoline, et mutatsioonid teistes geenides võivad samuti põhjustada EDS I ilminguid. Tuletame meelde, et V tüüpi kollageeni leidub kõige rohkem nahas, sarvkestas, luus, kõhres, lülidevahelistes ketastes ja platsentas ning seetõttu selgitavad mutatsioonid V tüüpi kollageeni geenides. EDS I peamised kliinilised ilmingud.
EDS II sündroomi põhjustavad mutatsioonid samades geenides, mis EDS I puhul. Võimalik, et EDS II kergemad kliinilised ilmingud on tingitud teist tüüpi geneetilisest heterogeensusest – nn alleelsest heterogeensusest. Sellises olukorras võivad sama geeni erinevad mutatsioonid põhjustada haiguse erinevaid kliinilisi ilminguid või isegi kliiniliselt erineva haiguse esinemist.
EDS IV nimetatakse veresoonte tüüp suurte arterite ja soolte sagedaste rebendite tõttu. Samal ajal on seda tüüpi sündroomi puhul naha ja liigeste kahjustused vähem väljendunud. Eelkõige saab hüpermobiilsust täheldada ainult interfalangeaalsed liigesed. Nahk, kuigi mitte nii venitatav kui EDS I ja II puhul, on väga haavatav ning paranemise käigus tekivad tüüpilised "sigaretiarmid". EDS IV põhjuseks on reeglina mutatsioonid COL3A1 geenis, mis on väga aktiivne arterites, emakas, loote nahas ja parenhüümsete organite stroomas, s.o. sel juhul, nagu EDS I ja II puhul, mõjutab see kude või organ, kus mutantgeen on väga aktiivne.
VII tüüpi Ehlers-Danlosi sündroomil on kaks vormi – A ja B. Kliiniliselt on need vormid halvasti eristatavad ja peamine sümptomatoloogia puudutab liigeseid. Seda tüüpi sündroomiga patsientidel on sageli kahepoolne kaasasündinud puusaliigese nihestus, subluksatsioonid teistes suured liigesed. Samal ajal väljenduvad naha muutused ebaoluliselt.
Need kaks sündroomi vormi on põhjustatud vastavalt COL1A1 ja COL1A2 geenide mutatsioonidest. Seda sündroomi põhjustavad mutatsioonid muudavad I tüüpi kollageeni α1- ja α2-ahelate kohta, mida lõhustab proteaas. Selle tulemusena ei saa I tüüpi prokollageeni muuta kollageeniks. Nende kahe geeni kõige dramaatilisem mõju on muutused liigeste kõhrepindades, kuid selle sündroomi kliiniliste ilmingute spekter on palju laiem ja võib hõlmata kubemesong, naha mõõdukas hüpertensioon, skeleti muutused, eriti skolioos ja deformatsioon rind, lühikest kasvu ja muid sümptomeid.
Interlocuse geneetilise heterogeensuse probleeme võib käsitleda ka osteogenesis imperfecta (OI) näitel, mille mitmed vormid, nagu ka Ehlers-Danlosi sündroomi puhul, on seotud kollageeni geenide mutatsioonidega.
I tüüpi Osteogenesis imperfecta päritakse autosomaalselt domineerival viisil. Patsientide kasv kannatab veidi. Täiskasvanutel tekib sensorineuraalne või juhtivus kuulmislangus, täheldatakse prolapsi mitraalklapp. Pikkade torukujuliste luude luumurrud tekivad esmakordselt siis, kui laps hakkab kõndima, nende arv on erinev. Pärast puberteeti luumurdude esinemissagedus väheneb, kuid vanemaealistel suureneb seejärel uuesti. Nahk on õhuke, kergesti haavatav. Sklera on sinine. Mutatsioonid leitakse tavaliselt α1-ahela I tüüpi kollageeni geenis (COL1A1).
Osteogenesis imperfecta tüüp IIa pärineb ka autosomaalselt domineerival viisil. Selle kliinilised ilmingud on palju raskemad kui I tüüpi: loote vesitõbi, arvukad kaasasündinud luumurrud, südame- ja kopsupuudulikkus, lapsed sünnivad väikese kehakaaluga, kasv on järsult vähenenud, kõvakest on sinine, nahk on õhuke, haavatav, nina on nokakujuline. Tavaliselt surevad selle sündroomiga lapsed enne aastaseks saamist. Samas võivad IIa tüüpi osteogenesis imperfecta olla põhjustatud mutatsioonidest I tüüpi kollageeni (COL1A1) α1-ahela geenis, s.o. samuti I tüüpi HO. Siiski tuleb märkida, et IIa tüüpi OI korral leitakse I tüüpi kollageeni α2-ahela geenis sageli mutatsioone.
IV tüüpi Osteogenesis imperfecta päritakse autosomaalselt domineerival viisil. Kõrval kliinilised ilmingud see on läbi kerge vorm kui eelmine. Seda iseloomustab asjaolu, et patsientide kasv on alla 5 protsentiili, sageli areneb otoskleroos ja täheldatakse kuulmislangust, luumurdude arv on erinev, kuigi need võivad tekkida emakas, nende sagedus väheneb pärast puberteeti, siniseid sklerasid täheldatakse harva. Samuti ei ole ebatäiuslik dentinogenees iseloomulik kõigile patsientidele. Mutatsioone leidub geenides COL1A1 ja COL1A2.
Niisiis, geneetilisest vaatenurgast kõike kliinilised vormid OI-d võib pidada üheks nosoloogiliseks vormiks, kuna neid põhjustavad samad mutantsed geenid. Olukord nende kollageenigeenidega (COL1A1 ja COL1A2) tundub tegelikult veelgi keerulisem, kui pöörata tähelepanu asjaolule, et kaks VII tüüpi Ehlers-Danlos sündroomi vormi – A ja B – on samuti põhjustatud COL1A1 ja COL1A2 geenide mutatsioonidest. OI geneetilise heterogeensuse olemus erineb Ehlers-Danlos sündroomi puhul demonstreeritust. OI-s tekitavad samade geenide erinevad mutatsioonid erinevaid kliinilisi fenotüüpe (alleelne geneetiline heterogeensus).
Mõelge veel mõnele päriliku kollagenopaatiaga seotud seisundile. See võimaldab meil veel kord kinnitada seisukohta, et patoloogia avaldub nendes elundites ja kudedes, kus vastavad geenid on väga aktiivsed. Alporti sündroomil on mitu vormi, peamiselt pärilikkuse tüübi järgi. Kõige tavalisem on X-seotud retsessiivne vorm, millele järgneb sagedus - autosoomne dominantne ja kõige haruldasem - sündroomi retsessiivne vorm. X-seotud vormi puhul lisaks päriliku nefriidi ilmingutele (mikroskoopiline hematuuria, proteinuuria, silindruria, leukotsütuuria), sensoneuraalne kuulmislangus, mõnikord silmakahjustus (lentikoonus, sferofakia, kaasasündinud katarakt), trombotsütopeenia ja Hegglini hüpotüreoidismi anomaalia, iseloomulikud on ka difuusne leiomüomatoos. Haigust põhjustavad mutatsioonid α5-ahela IV tüüpi kollageeni geenis (COL4A5). Seda tüüpi kollageeni geenid ekspresseeritakse basaalmembraanis neerutuubulid ja sellest vaatenurgast ei ole mutantse geeni muud pleiotroopsed (mitmekordsed) mõjud täielikult mõistetavad, eriti kuulmis- ja silmaorgani kahjustused, samuti ihtüoos.
Esimest korda kasutati mõistet "geeni pleiotroopsed toimed". Tuleb meeles pidada, et geeni pleiotroopseid toimeid eristatakse kahte tüüpi. Ühte neist nimetatakse primaarseks pleiotroopiaks ja see on tingitud asjaolust, et geen toimib erinevates kudedes iseseisvalt. Kuna aktiivsete geenide komplektid nende kudede rakkudes võivad olla erinevad, võivad ka uuritava geeni ilmingud olla erinevad, kuna selle saadused interakteeruvad erinevate geenide saadustega. Sekundaarne pleiotroopia selgitatud patoloogiline protsess, mis on algatatud mutantse geeni poolt ja on omavahel seotud patofüsioloogiliste sündmuste ahel. Pleiotroopia on seega üks geenide toime põhijooni.
Varem käsitletud kollagenopaatiad, nagu Ehlers-Danlos sündroom ja OI, näitavad mutantsete geenide toime pleiotroopseid ilminguid peaaegu iga üksiku nosoloogilise vormi puhul. Enamikul juhtudel geenide pleiotroopne toime nendes kahes pärilikud haigused võib seostada primaarse pleiotroopiaga, mis on seotud geenide sõltumatu ekspressiooniga erinevates kudedes, kuid sekundaarse pleiotroopia ilminguks võib pidada skeleti deformatsioone, aga ka pikkade toruluude endi murdu ja isegi kuulmislangust. Sarnaselt on Alporti sündroomi puhul esmane sündmus neerukahjustus ning tekkiv hematuria, proteinuuria, hüpertensioon ja mõned muud sümptomid on sekundaarse pleiotroopia ilmingud.
Alporti sündroomi domineerivat vormi iseloomustavad ka nefriit, nefrootiline sündroom, mis väljendub hematuurias, hüpofosfateemias, nefrokaltsinoosis, proteinuurias ja asoteemias, ning nagu X-seotud vormis, kuulmisorgani kahjustus (sensoorne kuulmislangus) ja silmad. lenticonus, eesmine polaarne katarakt, lühinägelikkus). Sündroomi domineeriv vorm on põhjustatud IV tüüpi kollageeni α3-ahelate geeni mutatsioonidest. Asjaolu, et mõlema sündroomi vormi puhul on kahjustatud lisaks neerudele nii silm kui ka kõrv, viitab selgelt IV tüüpi kollageeni osalusele nende elundite struktuuride korrashoidmisel. Alporti sündroomi retsessiivne vorm avaldub ka neerupõletikuna, mille sümptomiks on hematuria. Lisaks täheldatakse selle vormiga patsientidel kuulmislangust. Retsessiivne Alporti sündroom on põhjustatud homosügootsusest või ühendheterosügootsusest (meenutagem: see tähendab, et patsiendi vanematel on samas geenis erinevad mutatsioonid) α3- või α4-kollageeni IV tüüpi geenide mutatsioonidest. Mõlemad geenid asuvad kromosoomis 2q.
Teine päriliku kollagenopaatia vorm on Stickleri sündroom. Stickler kirjeldas seda sündroomi Mayo kliinikus praktiseerides, tuginedes suurele sugupuu analüüsile, kui autosomaalset domineerivat seisundit, mis hõlmab progresseeruvat lühinägelikkust, mis algab esimesel elukümnendil ja põhjustab sageli võrkkesta eraldumist ja pimedust. Patsiendid näitavad ka enneaegset degeneratiivsed muutused liigestes ja paljudes teistes kliinilised tunnused. Nende hulka kuuluvad eelkõige marfanilaadsed välimus, neurosen
Umbrohtunud kuulmislangus, näo anomaaliad, suulaelõhe. Skeleti anomaaliad sisse see sündroomüldiselt võib seda iseloomustada kui mõõdukat spondüloepifüüsi düsplaasiat. I tüüpi Stickleri sündroomi põhjustavad mutatsioonid II tüüpi kollageeni (COLIIA1) α1-ahelas. Paljudes aspektides sarnane kliiniline pilt leitud II tüüpi Stickleri sündroomi korral, mille puhul leitakse mutatsioone XI tüüpi kollageeni (COLXIA1) α1-ahela geenis.
Sama geeni mutatsioonid põhjustavad ka Marshalli sündroomi, mis on mitmel viisil sarnane Stickleri sündroomiga (eelkõige näo keskosa hüpoplaasia, lühinägelikkus, sensorineuraalne kuulmislangus), kuid mitmel iseseisvat sündroomi saab selgelt eristada. Nende tunnuste hulka kuuluvad lühike kasv, kolju luude paksenemine, eesmiste siinuste puudumine, lühike nina, paksud huuled ja mitmed luustiku deformatsioonid. III tüüpi Stickleri sündroom erineb kahest varasemast sündroomi vormist silmasümptomite puudumise tõttu. Seda põhjustavad mutatsioonid XI tüüpi kollageeni polüpeptiidahela (COLXIA2) α2 geenis.
Oleme juba puudutanud alleelse geneetilise heterogeensuse probleemi, mille puhul ühe geeni mutatsioonid võivad viia nii erinevate fenotüüpide ilmnemiseni, et need eristuvad kliiniliselt eraldi nosoloogilisteks vormideks, millel on neile iseloomulik kliinik (Ehlers-Danlos VII tüüpi sündroom, OI ja selle erinevad vormid).
Võib-olla üks kõige enam selgeid näiteid Alleelne geneetiline heterogeensus on pärilik laminopaatia. Lamiinid on struktuursed valgud, mis on vooderdava valguvõrgu komponendid sisemine kest raku tuumad. See kest määrab tuuma kuju ja selle mõõtmed. Lamiinid kuuluvad vahefilamentide klassi.
Imetajate rakkudes on kirjeldatud kolme tüüpi lamine A, B ja C. Lamin A/C (LMNA) geen on kaardistatud kromosoomiga 1 (1q21.2). Selle kodeeriv osa võtab enda alla 24 tuhat aluspaari ja koosneb 12 eksonist. Alternatiivne splaissimine 10. eksonis põhjustab kahte tüüpi mRNA moodustumist, mis kodeerivad prelamiini A ja lamiini C. Lamiinid mängivad oluline roll raku tuuma ja tsütoskeleti vahelise interaktsiooni säilitamisel ja ilmselt ka paljudes teistes rakuprotsessides, sealhulgas diferentseerumises. Lamin A/C geeni mutatsioonid põhjustavad mitmesuguseid pärilik patoloogia(On kindlaks tehtud, et need on vähemalt kümne päriliku sündroomi põhjuseks). Lamin A/C geeni mutatsioonidest põhjustatud pärilikud haigused võib liigitada nelja põhitüüpi: vöötlihase ja südamelihase haigused, lipodüstroofia sündroomid, perifeersed neuropaatiad ja enneaegse vananemise sündroomid. Esimesse rühma kuuluvad Emery-Dreyfuse lihasdüstroofia, 1B tüüpi jäsemete vöö lihasdüstroofia, kaasasündinud lihasdüstroofia, dilatatiivne kardiomüopaatia ja pärilike südamejuhtivushäirete sündroomid.
Lipodüstroofia sündroom hõlmab 2. tüüpi osalist lipodüstroofiat, mille puhul esineb piirkondlik lipodüstroofia koos progresseeruva adipotsüütide degeneratsiooni, insuliiniresistentsuse ja diabeet, märgid lihasdüstroofia. Lamin A/C geeni mutatsioonid põhjustavad mõnel juhul neuraalset amüotroofiat (Charcot-Marie-Toothi tõbi, tüüp 2B1). Lamin A / C geeni mutatsioonidest põhjustatud enneaegse vananemise sündroome esindab peamiselt autosoomne domineeriv Hutchinson-Gilfordi progeeria sündroom. See sündroom avaldub varakult näo keskosa hüpoplaasia, sünnijärgse kasvupeetuse, nahaaluse rasvakihi puudumise, varajase koronaararteri haiguse, müokardiinfarkti ja mõnede muude nähtude kujul. Üsna sageli leitakse selle geeni mutatsioone ka Werneri sündroomi, teise progeeria sündroomi ja teiste progeroidide sündroomide korral.
Lamingeeni mutatsioonid põhjustavad ka restsertiivset dermatopaatiat, retsessiivset letaalset sündroomi, mis väljendub emakasisese kasvupeetuse, südamedefektide, kopsuhüpoplaasia, kyphoscoliosis, liigeste kontraktuuride, jäiga naha ja selle erosioonide, neerupealiste hüpoplaasia, erinäo ja paljude teistega. . kliinilised sümptomid. Korrelatsioonianalüüs näitas, et fenotüübi ja geeni asukoha vahel, kus mutatsioon toimus, on märgatav seos. Teisisõnu, kui geen töötab paljudes kudedes, siis on selle kodeeritava valgu erinevatel domeenidel nendes kudedes erinev funktsionaalne tähtsus. See järeldus on oluline alleelse geneetilise heterogeensuse olemuse selgitamiseks üldiselt.
Üle vaadatud pärilikud haigused kujutavad endast tähelepanuväärset näidet struktuurvalke kodeerivate geenide avaldumise tunnustest, mis seisnevad selles, et geene iseloomustab nende toimimise teatud koht ja aeg. Mis puudutab geeni toime kestust, siis see on oluline omadus mutantse geeni toime, mida võetakse meditsiinigeneetilises nõustamises arvesse vanusest sõltuva haiguse kordumise või avaldumise riski arvutamisel.