ендотелна дисфункция. Клинично значение и корекция на ендотелна дисфункция
30 октомври 2017 г. Без коментари
Концепцията за "ендотелна дисфункция" е предложена през 1960 г. от Williams-Kretschmer et al. за определяне на морфологични промени в ендотела при различни патологични процеси. В бъдеще, когато бяха изследвани различни аспекти на това явление, то постепенно придоби разширено тълкуване.
Концепцията за "ендотелна дисфункция" отразява генерализирана промяна във функциите на ендотелната обвивка, проявяваща се в нарушение на регулацията на регионалното и / или системното кръвообращение, повишаване на прокоагулантната, проагрегантната антифибринолитична активност на кръвта, повишаване на провъзпалителен потенциал на тялото и др.
За разлика от интактния ендотел, който има главно антитромбоцитен и антикоагулантен потенциал, вазодилатиращи и антимитогенни свойства, активността на увредената ендотелна обвивка насърчава хемокоагулация, тромбоза, ангиоспазъм, пролиферация на елементи съдова стена. Всяка от тези прояви на ендотелна дисфункция може да има, в зависимост от специфичните условия на тяхното развитие, както патогенно, така и защитно-адаптивно значение.
В допълнение към патогенетично значимите хемодинамични промени, ендотелната дисфункция може да бъде причинена от интензивно или продължително излагане на други увреждащи фактори: кислороден дефицит, токсини, възпалителни медиатори и алергични реакциии т.н.
Разнообразие от ефекти, които увреждат ендотела, сега често се наричат стресови фактори. Така например в съвременната фундаментална кардиология ключова роля в инициирането на ендотелна дисфункция играе "оксидативният стрес" - процес, характеризиращ се с образуването вътре в клетките на значително количество реактивни кислородни видове (супероксиден анионен радикал, водороден пероксид). , хидроксилен радикал), причинявайки пероксидно (свободно радикално) окисляване на липиди и протеини.
Ендотелната дисфункция според редица общоприети, "класически" критерии за полиетиология, монопатогенетичност, двусмисленост (противоречие) на целевите (фенотипни) ефекти съответства на статуса на типична форма на патология на "ендотелен ендокринен орган".
резултати съвременни изследванияпредполагат, че ендотелната дисфункция е един от ключовите независими рискови фактори за почти всички сърдечно-съдови заболявания, включително коронарна болест на сърцето, атеросклероза, първична артериална хипертония, както и захарен диабет, възпалителни, автоимунни и туморни заболявания. В тази връзка появата в медицинския лексикон на понятието "ендотел-зависими заболявания" беше напълно оправдано от патофизиологична гледна точка. Това често се нарича горната и много други форми на патология на съвременния човек.
Оценка на функционалното състояние на ендотела
Степен функционално състояниеендотел. Един от ключовите патогенетични фактори на ендотелната дисфункция е намаляването на синтеза на NO от ендотелиоцитите (виж по-долу). Следователно изглежда логично да се използва НЕ като негов маркер. Въпреки това нестабилността и кратък периодполуживот (само 0.05-1.0 s) НЕ рязко ограничаване! диагностичната му употреба в медицинска практика. Определянето на съдържанието на стабилни NO метаболити (нитрати и нитрити) в плазмата в урината също е трудно поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за такова изследване. Ето защо основата за разработване и внедряване на клинична практикатестовете за оценка на тежестта на ендотелната дисфункция определят изкривена реакция на кръвоносните съдове към определени вазодилатиращи стимули.
Понастоящем най-широко използваните методи за ултразвукова оценка на съдовия отговор (промени в скоростта на кръвния поток и/или диаметъра на лумена на съда) в отговор на стимули като въвеждане на ацетилхолин или промени в обема на кръвния поток.
Тест за приложение на ацетилхолин
Въвеждането на ацетилхолин в непокътнат съд предизвиква вазодилатация (син.: ендотелиум-зависима дилатация) и увеличаване на скоростта на кръвния поток в него. В условията на развитие на ендотелна дисфункция, съдовата реакция в отговор на въвеждането на ацетилхолин става "перверзна" (условно - "ендотелна независима") В същото време, колкото по-изразена е ендотелната дисфункция в изследвания съд, толкова по-малко дилатацията му ще бъде. Възможно е дори да се развие парадоксална реакция на съда, т.е. неговият спазъм (вместо разширяване), при въвеждането на ацетилхолин.
Тест с реактивна („постоклузивна“) хиперемия (тест на Zeler-Meyer)
По време на този тест изследваният съд се подлага на краткотрайна обтурация (например чрез надуване на балон в лумена на коронарната артерия по време на коронарна ангиография) или компресия (например чрез прилагане на турникет към брахиалната артерия по време на Доплер ултразвук), след което оценете реакцията на съда в отговор, за да премахнете препятствието на кръвния поток. В "постоклузионния" период трябва да се развие постисхемична артериална хиперемия (дилатация на артериалните съдове и увеличаване на обемната скорост на кръвния поток). В основата на такава нормална реакция е натрупването на тъканни вазодилатиращи фактори (на първо място, аденозин от тъканен произход) и тоногенният ефект на самия кръвен поток, т.е. напрежение на срязване ("зависима от потока дилатация"). При условия на ендотелна дисфункция се наблюдава "перверзна" съдова реакция, подобна на тази, регистрирана при теста с ацетилхолин.
В допълнение към тези методи, редица ендотелно-продуцирани фактори на хемостазната система се считат за потенциални маркери за ендотелна дисфункция, включително прокоагуланти - фактор на von Willebrand и тъканен плазминогенен активатор, антикоагуланти - инхибитор на плазминогенен активатор и тромбомадулин.
През 2008 г. група американски учени получиха доказателства, че биохимичните маркери на оксидативния стрес са независим обект на ендотелна дисфункция. В проучвания, проведени върху здрави доброволци непушачи, те оценяват ендотелната функция по два начина:
1) по метода на "флоу-зависимата вазодилатация" и 2) чрез измерване на съдържанието на антиоксиданти в участниците в експеримента - тол глутагион и цистеин. В същото време беше установена положителна корелация между нивата на тези маркери на стрес и зависимата от потока вадилатация, която послужи като основа за сключване на причинно-следствена връзка между повишения оксидативен стрес и ендотелната дисфункция.
В началото на 80-те години на миналия век Furchgott и Zawadzki установиха, че ацетилхолинът придава вазодилатация само в непокътнат ендотел. Оттогава нивото на познания за функциите и патофизиологията на ендотела се е повишило експоненциално.
Днес знаем, че ендотелът изпълнява ключова функция в регулацията на съдовия тонус, съдовия растеж, в процесите на левкоцитна адхезия и в баланса на профибринолитичната и протромбогенната активност. Решаваща роля играе азотният оксид (NO), образуван в ендотела. Азотният оксид изпълнява важна функция в регулирането на коронарния кръвен поток, а именно разширява или стеснява лумена на съдовете в зависимост от необходимостта. Увеличаването на кръвния поток, например по време на тренировка, поради силите на срязване на течащата кръв, води до механично дразнене на ендотела. Тази механична стимулация стимулира синтеза на NO, който, напускайки лумена, предизвиква отпускане на съдовата мускулатура и по този начин действа като вазодилататор. Други фактори, например ацетилхолинът, който също влияе върху синтеза на NO чрез специфични рецептори, едновременно имат способността да предизвикват вазоконстрикция директно чрез контракции на гладкомускулните клетки (фиг. 1). Ако функциите на ендотела са нормални, тогава вазодилататорният ефект на ацетилхолина надделява. При увреждане на ендотела балансът се нарушава в посока вазоконстрикция. Този дисбаланс между вазодилатацията и вазоконстрикцията характеризира състояние, наречено ендотелна дисфункция. На практика това означава: интракоронарно приложение на ацетилхолин в здрав ендотел и неговия нормална функцияпричинява разширение коронарни артерии. А при развитие на атеросклероза или при наличие на коронарни рискови фактори се наблюдава парадоксална вазоконстрикция.
Причини за ендотелна дисфункция
Незащитеното положение на ендотела, който като едноклетъчен вътрешен слой покрива стените на кръвоносните съдове отвътре, го прави уязвим на различни влияния и известни сърдечно-съдови факторириск. Така например при хиперхолестеролемия липопротеиновият холестерол с ниска плътност се натрупва по стените на кръвоносните съдове. Липопротеиновият холестерол с ниска плътност се окислява и се освобождават кислородни радикали, които отново привличат моноцитите. Те могат да проникнат през съдовата стена и да взаимодействат с окислените липопротеини с ниска плътност и да увеличат освобождаването на кислородни радикали. Така ендотелиумът е изложен на оксидативен стрес. Оксидативният стрес се разбира като повишено разграждане на NO от кислородни радикали, което води до отслабване на вазодилатацията. Съответно пациентите с хиперхолестеролемия проявяват парадоксална вазоконстрикция след стимулация с ацетилхолин.
Артериалната хипертония също променя морфологията и функцията на ендотела. В сравнение с пациенти с нормално наляганев тези случаи се развива повишено взаимодействие на тромбоцитите и моноцитите с ендотелните клетки и високо кръвно наляганекръвта благоприятства в допълнение към оксидативния стрес върху съдовата стена, като резултат се намалява ендотелно-зависимата вазодилатация. С възрастта ендотелният синтез на NO намалява и също така се развива повишена реактивност на ендотела по отношение на вазоконстриктивните фактори. Пушенето е значителен вреден фактор за ендотелната функция. След консумация на никотин се получава удвояване на циркулиращите ендотелни клетки в периферната кръв и това е признак на повишена клетъчен цикъли десквамация ("десквамация") на ендотела. Още в млада възраст пушачите показват повишена уязвимост на ендотела и тенденция към увеличаване на ендотелната дисфункция в съответствие с възрастта и количеството консумиран никотин.
При страдащите диабетчесто се установява изключително ускорена форма на артериосклеротични промени. Като негова причина се обсъжда ендотелна дисфункция, причинена от хронично повишени нива на кръвната захар. В експериментални изследвания е доказано, че повишената концентрация на глюкоза води до парадоксална вазоконстрикция като реакция на приложението на ацетилхолин. Очевидно причинната роля тук се играе не толкова от нарушение на метаболизма на NO, а от повишено образуване на простагландини, действащи като вазоконстриктори, които противодействат на предадената от NO вазодилатация. Наред с класическите рискови фактори за атеросклеротични съдови промени, развитието на ендотелна дисфункция с намалена активност на синтеза на NO може да бъде повлияно и от липсата на физическа подвижност.
Терапевтични стратегии за ендотелна дисфункция
Целта на лечението на ендотелната дисфункция е да се елиминира парадоксалната вазоконстрикция и с помощта на повишеното наличие на NO в съдовата стена да се създаде защитна среда срещу атеросклеротични промени. Основните задачи за ефективна терапияе да елиминира сърдечно-съдовите рискови фактори и да подобри наличието на ендогенен NO поради стимулиране на NO синтетазата или инхибиране на разграждането на NO (Таблица 1).
Нелекарствените лечения за ендотелна дисфункция включват: диетична терапия, насочена към понижаване на серумните нива на холестерола, системни упражнения и избягване на консумацията на цигари и алкохол. Смята се, че употребата на антиоксиданти, като витамини Е и С, може да подобри ситуацията с ендотелната дисфункция.Така Levine GE et al. (1996) показват, че след перорално приложение на 2 g витамин С при пациенти с коронарна артериална болест, има значително краткотрайно подобрение в ендотелно-зависимата вазодилатация на Arteria brachialis при реактивна хиперемия. Освен това авторите обсъждат улавянето на кислородни радикали от витамин С като механизъм на действие и по този начин по-добрата наличност на NO. Според някои автори има и причини за използването на блокери калциеви каналиИ заместителна терапияестрогени за положителен ефект върху ендотелната дисфункция. Все още обаче не е възможно да се обясни подробно механизмът на действие. За терапевтичен ефект върху коронарния тонус отдавна се използват нитрати, които, независимо от функционалното състояние на ендотела, могат да дарят NO на стените на кръвоносните съдове (фиг. 1). Но въпреки че нитратите, поради разширяването на стенотични съдови сегменти и техните хемодинамични ефекти, със сигурност са ефективни за намаляване на миокардната исхемия, те не водят до дългосрочно подобрение в ендотелно-трансмитираната регулация на съдовете на коронарното съдово легло. Както са установили Harrison DG и Bates JN (1999), ритъмът на промените в съдовия тонус, управляван от търсенето, който се контролира от ендогенния NO, не е податлив на стимулация от екзогенно администриран NO. От гледна точка на въздействието върху причината за ендотелна дисфункция, подобрение може да се постигне чрез намаляване на повишените нива на холестерола и съответния оксидативен стрес в съдовата стена. И всъщност вече е доказано, че след 6 месеца терапия с инхибитори на коензим А редуктазата гонадотропен хормончовек успя да подобри вазомоторния отговор на коронарните артерии (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показа това много рязък спаднивата на холестерола след 6 седмици доведоха до функционално подобрение на миокардната перфузия при физическо натоварване.
Ролята на ренинангиотензиновата система (RAS) по отношение на ендотелната дисфункция се основава главно на вазоконстрикторната ефикасност на ангиотензин II. Едно от първите проучвания, които показват подобрение на ендотелната дисфункция с АСЕ инхибитора квинаприл, е проучването TREND (завършено през 1996 г.). След 6 месеца терапия с квинаприл, това проучване наблюдава значително подобрение на парадоксалната епикардна вазоконстрикция, медиирана от ацетилхолин. коронарни съдовев сравнение с пациентите в плацебо групата. Предполага се да се отчете този резултат поради намаленото образуване на ангиотензин II. Като допълнителен ефект, намаленото разграждане на вазодилататорно действащия брадикинин чрез инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим може да играе значителна роля за подобряване на ендотелно-медиираната вазодилатация по време на терапия с АСЕ инхибитор. Вече е завършено друго проучване (Quo Vadis (1998)), което показва, че пациентите с CAD след присаждане на коронарен артериален байпас, които са лекувани с АСЕ инхибитора квинаприл, развиват исхемични усложнения много по-рядко от пациентите, които не са получавали такова лечение. Епифеномен ли е подобряването на ендотелната дисфункция с инхибитори на човешкия гонадотропен хормон коензим А редуктаза и АСЕ инхибитори или с употребата на тези два класа вещества положителни ефектииграят причинно-следствена роля за увеличаване на продължителността на живота при пациенти с исхемична болест на сърцето (проучвания 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). Към момента тези въпроси остават отворени.
Практическото значение на ендотелната дисфункция се крие в разбирането на дисбаланса между съдовите защитни фактори и съдовите увреждащи фактори. Диагностика на ендотелно увреждане въз основа на парадоксална вазоконстрикция, например, с въвеждането на ацетилхолин, може да се извърши дори преди проявата на макроскопски видимо увреждане на съда. Благодарение на това е възможно, особено при рискови пациенти, например с фамилна хиперхолестеролемия или артериална хипертония, чрез минимизиране на рисковите фактори и специфичните фармакологични ефекти(инхибитори на коензим А редуктазата на човешкия ганадотропен хормон, АСЕ инхибитор, антиоксиданти, инхибитори на синтеза на холестерол и др.), за да победят ендотелната дисфункция или поне да я намалят и може дори да подобрят прогнозата при такива пациенти.
Ендотелът е слой от клетки, който покрива цялата кръв и лимфни съдовечовешкото тяло. Ендотелът има много важни функции, включително:
- Филтриране на течности
- Поддържане на съдовия тонус
- Транспорт на хормони
- Поддържайте нормално съсирване на кръвта
- Възстановяване на органи и тъкани чрез образуване на нови кръвоносни съдове
- Регулиране на разширяването и стесняването на лумена на кръвоносните съдове.
Ендотелната дисфункция е нарушаване и загуба на ендотелна функция. За съжаление, при ендотелна дисфункция винаги има едновременно нарушение на всички негови многобройни функции, всяка от които е много важна за нормалното функциониране на тялото.
Освен това ендотелната дисфункция е първият (и обратим) стадий на атеросклерозата, процес, водещ до образуването на холестеролни плакив съдовете и е водещата причина за смърт в световен мащаб.
Какви обстоятелства водят до ендотелна дисфункция?
Най-често срещаните и важни фактори за развитието на ендотелна дисфункция са:
- Пушенето
- Ястия със високо съдържаниедебел
- Високо кръвно налягане
- Ниска физическа активност
- Повишена кръвна захар
Как се проявява ендотелната дисфункция?
Проявите на ендотелна дисфункция са образуването на кръвни съсиреци в съдовете, нарушено кръвоснабдяване на органи и тъкани.
Каква роля играе ендотелната дисфункция при еректилната дисфункция?
Ерекцията на пениса е явление, свързано с разширяване на лумена на кавернозните тела на пениса и увеличаване на притока на кръв към тях. Ендотелната дисфункция води до нарушаване на производството на вазодилататори (азотен оксид - NO) и по този начин до еректилна дисфункция. Тъй като кавернозните тела са място за натрупване Голям бройендотел, те стават най-уязвими към ендотелна дисфункция. При мъжете проблемите с ерекцията най-често са първият признак на проблеми с кръвоносните съдове. Ето защо мъжете над 40-годишна възраст и оплакванията от влошаване на ерекцията задължително трябва да бъдат прегледани от кардиолог.
Как може да се диагностицира ендотелна дисфункция?
В момента има абсолютно безопасни и безболезнени техники, базирани на анализа на амплитудата и формата на пулсовата вълна, които ви позволяват точно да изследвате състоянието на ендотела в големи и малки съдовеи да направи заключение за наличието или липсата на ендотелна дисфункция.
Кой трябва да бъде изследван за ендотелна дисфункция?
- Вие пушите, независимо от вашата възраст и опит в пушенето
- Страдащи от наднормено тегло
- Имате високо кръвно налягане
- Вие сте диагностицирани исхемична болестсърдечни заболявания, атеросклероза, тромбоза
- Имате висока кръвна захар
- Имате ли хормонален дисбаланс?
- Имате ли проблеми с ерекцията?
- Загрижени ли сте за състоянието на кръвоносните си съдове?
Какво трябва да направя, ако имам ендотелна дисфункция?
На първо място, трябва да се отървете от лошите навици, като тютюнопушене, злоупотреба с алкохол, прекомерна консумация на мазнини и прости захари.
Освен това е необходимо да има номер добри навици, а именно за повишаване на нивото физическа дейностяжте редовно и правилно, прекарвайте повече време на открито.
Ако промените в начина на живот не доведат до подобряване на състоянието на ендотела, тогава лекарят може да препоръча редица лекарства, които имат благоприятен ефект върху съдовия ендотел.
Ендотелна дисфункцияпредполага функционално увреждане на ендотела - слой от клетки, облицоващи лумена на всички кръвоносни съдове. Тези клетки, изолиращи различни фактори, реагират на механични (предимно хемодинамични) влияния и химически веществасъдържащи се в кръвта. В допълнение към свойствата, описани по-горе, ендотелът има бариерна функция между кръвта и тъканите, като контролира транспорта на различни вещества между тях. И най-важното е, че ендотелът определя анатомичното и функционално състояние на съдовете. Ендотелната дисфункция води до нарушение на това състояние, чийто краен резултат е намаляване на релаксиращата функция. гладкомускулни клеткисъдове, допринасящи за патологична вазоконстрикция, последвана от стартиране на процеси, водещи до атеросклеротични лезии. Въпреки това, почти всички изследователи смятат, че еректилната дисфункция може да не е само проява соматично заболяване, но и бъдете независимо заболяване. Същите изследователи доказват, че еректилната дисфункция предшества ранни проявиатеросклеротични лезии големи съдове.
Трябва да се има предвид, че при част от пациентите, диагностицирани с атеросклеротични лезии на големи съдове, по време на появата на еректилни нарушения не е имало органично стесняване на вътрешните генитални и кавернозни артерии с малък диаметър. От което следва, че артериогенната ЕД не винаги е свързана с атеросклеротични лезии на кавернозните артерии и може да се дължи на ендотелна дисфункция. Това предположение се доказва от скорошни проучвания, които показват възможността за възстановяване на ерекцията при някои пациенти след елиминиране на рисковите фактори, както и след лекарствена терапия. Високата ефикасност на инхибиторите на PDE-5, както и вазоактивните лекарства за интракавернозно приложение, надвишаваща 70% за периода на действие на лекарствата и водеща до частично или пълно възстановяванееректилна функция, също не е в съответствие с данните за терапията на атеросклероза на големите съдове.
Следователно, въпреки нарушаването на функционалните свойства на ендотелните клетки, произтичащо от увреждане на кавернозните артерии, придружено от разрушаването на тези клетки и тяхната непълна регенерация, когато рисковите фактори са елиминирани, възстановяване на ерекциятапри някои пациенти.
Представените данни показват, че в основа на артериогенен еректилна дисфункцияпри някои пациенти има не органична, а функционална, потенциално обратима лезия на артериите .
През последните години бяха получени убедителни доказателства, че NO е важен компонент в защитата на ендотелната функция. Хедлунд и Асзоди установиха, че случайното увреждане на ендотела води до загуба на способността на съдовете да се отпускат под действието на ацетилхолин и предполагат, че е вероятно някакъв нестабилен фактор да се освободи от ендотела, което те нарекоха ендотелна релаксация фактор, който те определиха като НЕ. Освен тази важна функция, ролята на NO в пениса е много сложна и включва регулиране биохимичен механизъмерекции.
Така NO е вещество, което непрекъснато се произвежда и отделя от вегетативния орган нервни окончанияи ендотелни клетки в кавернозната тъкан. Синтезът на NO в тялото се осъществява в резултат на 5-електронно окисление на крайния азотен атом на гуанидина на аминокиселината L-аргинин, използвайки семейство ензими, определени като NO синтази (NOS) и принадлежащи към класа на хема -съдържащи циторедуктази, подобни на цитохром Р-450.
Оценявайки ролята на NO в ерекцията на пениса, основното внимание се обръща на неговите конститутивни ендотелни и неврални източници, които са функционално свързани с плазмената мембрана, постоянно се експресират и осигуряват базално освобождаване на NO.
Съществува и индуцируема NO синтетаза, така нареченият макрофаг, образуван в левкоцитите, чиято функция е ограничена в тяхното цитотоксично действие. Докато ендотелните и невралните изоформи са конституционални варианти на ензима, индуцируемата NO синтетаза се експресира главно по време на възпаление или инфекциозен процес.
NO, произведен от ендотелни клетки и нехолинергични неадренергични нервни окончания кавернозни телана пениса, поради релаксацията на гладкомускулните клетки на артериите и трабекулите, осигурява увеличаване на артериалния кръвен поток, последвано от повишаване на интракавернозното налягане и развитие на ерекция на пениса. Системният процес, водещ до намаляване на способността на ендотела да синтезира и освобождава азотен оксид NO, както и намаляване на бионаличността на последния, е пряка причинаразвитие на еректилна дисфункция.
Образуван в нервните влакна и ендотела, NO преминава в клетките на гладката мускулатура на съдовете, стимулирайки разтворената гуанилин циклаза, което води до повишаване на нивата на cGMP чрез превръщане на гуанозин трифосфат в цикличен гуанозин монофосфат.
класически регулаторна роля cGMP се състои в стимулиране на релаксацията на мускулните клетки, дегранулацията на неутрофилите и инхибирането на агрегацията на тромбоцитите. Изследването на NO\cGMP-медиирана релаксация ясно показа, че спусъкът в каскадата от реакции е цикличната гуанозин монофосфат-зависима киназа I, която намалява вътреклетъчната концентрация на калций в резултат на инхибиране на активността на калциевите канали и отварянето на Ca2+-зависими K+ канали, което води до хиперполяризация и нарушаване на фосфоризацията на леките вериги на гладкомускулните клетки. Медиаторът, блокиращ физиологичното действие на цикличния гуанозин монофосфат, е ензим от семейството на фосфодиестеразите, който чрез хидролиза на връзката 3"5" води до прекъсване на тази верига.
Причината за дефицит на азотен оксид в ендотела може да бъде: намаляване на производството на ендотелен NO, бързото му окисление от излишък на свободни радикали, увеличаване на производството на ендотелни вазоконстрикторни фактори, които противодействат на вазодилататорния ефект на NO или го маскират . Трябва също да се има предвид, че самата молекула NO е нестабилна и нейният живот е около 10 сек. Експресията на NO-синтетазата може да варира в определени граници, като е пряко зависима от концентрацията на L-аргинин. Намаляването на неговата вътреклетъчна концентрация поради влошаване на транспорта на L-аргинин до ендотелните клетки, както и повишаване на активността на ензима аргиназа, който разгражда аргинина, може да наруши функцията на ендотелната NO синтетаза и също да доведе до ендотелна дисфункция. Тези данни обясняват високата конкурентна ефективност на L-аргинин в корекцията на ендотелната дисфункция.
Известно е също, че нивото на eNO-синтетазата намалява, когато е изложено на ендотел. клетки на медиатори - възпаление и липопротеини с ниска плътност. Важно е да се вземе предвид разрушаването на структурата на NO-синтетазата чрез инхибиране на този ензим с ендогенни инхибитори N-монометиларгинин и асиметричен диметиларгинин. . Този процес, както и намаляването на концентрацията на тетрахидробиоптерин, настъпва предимно при различни патологични състояния, включително хиперхолестеролемия,. хипертония, периферна и сърдечна атеросклероза; недостатъчност.
И накрая, отговорът на гладката мускулатура към NO може да се промени на ниво йонни канали или рецептори. Очевидно намаляването на чувствителността на рецепторите на гладкомускулните клетки към NO не е така значима причинаразвитие на ендотелна дисфункция; което се доказва от запазения съдов отговор към употребата на нитрати при пациенти с тежка ендотелна дисфункция. . Трябва също да се отбележи, че в ендотелната NO синтетаза комплексът Ca2+-калмодулин е, така да се каже, субединица на ензима и следователно активността на този подтип NOS зависи от промените в концентрацията на вътреклетъчния калций.
Съвсем наскоро бяха открити потенциални рискови фактори за атеросклероза хомоцистеинемия. Хомоцистеинът е аминокиселина, съдържаща сяра, образувана по време на метаболизма на метионин.
Хомоцистеинводи до ендотелна. дисфункция чрез отслабване на съдовия тонус и кръвния поток в тях, активиране и адхезия на възпалителни клетки, митогенен ефект върху гладкомускулните клетки, стимулиране на натрупването на протеини в атерома и биосинтеза на колаген, както и чрез отслабване на антитромботичната функция на ендотелните клетки. Увеличаването на концентрацията на хомоцистеин в кръвта води до създаване на условия за развитие и прогресиране на атеросклероза, които се осъществяват чрез няколко механизма.
В кръвната плазма хомоцистеинът лесно се окислява до образуване на хомоцистин, смесени дисулфиди на хомоцистеин и хомоцистеин-тиолактон, които са токсични за ендотелните клетки.
Хомоцистеинът насърчава образуването на дисулфидни производни на протеини, натрупването в клетъчните мембрани и междуклетъчното пространство на липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и тяхното окисление, както и намаляване на синтеза на сяра -съдържащ гликозаминогликани, което води до намаляване на еластичността на стените на съдовете. В резултат на това съдовете губят своята еластичност, способността им да се разширяват намалява, което до голяма степен се дължи на дисфункция: ендотел.
По този начин излишъкът от хомоцистеин в организма създава проблеми: той е първият, който се въвежда в ендотела на съдовете и го уврежда, и едва тогава "холестеролът" се приема "за работа".
Хомоцистеинът засяга и друга връзка в патогенезата на атеросклерозата - тромбогенезата. В литературата има доказателства, че хомоцистеинът повишава агрегационната способност на тромбоцитите и техните адхезивни свойства, нарушава функцията на тъканния плазминогенен активатор, блокира: свързването му с ендотелиоцитите, стимулира коагулационните фактори - V, X и XII, а също така инхибира функция на естествени антикоагуланти, като антитромбин III и протеин С, повишаващи активността на тромбина.
Тежестта на хомоцистеинемията корелира с риска от развитие на ЕД, установи значителна връзка между нивото на хомоцистеин и тежестта на ЕД
Хомоцистеинът води до инхибиране на ефектите на азотния оксид, намалява неговата бионаличност, влияе върху чувствителността на тъканите към него. Д. Ланг, М. Кредан и др. изрази мнение относно връзката на хомоцистеина с производството на азотен оксид (NO) чрез NO синтаза, което даде възможност да се обясни механизмът на ендотелна дисфункция.
Получените резултати потвърждават данните за атеросклерозата като дифузен процес, при който ендотелна дисфункция, инициирана от рискови фактори, се проявява както в системните, така и в периферните артерии. Съдовото ремоделиране и ендотелната дисфункция са взаимосвързани аспекти на един и същи процес.
Плазмените нива на хомоцистеин са склонни да се повишават с възрастта, особено при хора с артериална хипертонияи хиперхолестеролемия, която е свързана с физиологични промени, свързани с възрастта.
По този начин резултатите от горното изследване потвърждават хипотезата, че ендотелната дисфункция предшества атеросклерозата, тъй като има ясна връзка между ендотелно-зависимите вазодилатационни нарушения и рисковите фактори и възможността за възстановяване след тяхната корекция. Намаляването на повишените нива на хомоцистеин, LDL холестерол и подобряването на ендотелната функция е приоритет при вторична профилактикаисхемична болест на сърцето. Трябва да се има предвид, че независимо от преобладаването на определени механизми за развитие на ендотелна дисфункция, те са взаимосвързани.
Обобщавайки данните за патогенезата на ендотелната дисфункция, може да се предположи, че при нейното развитие с различни заболяваниявсички тези механизми могат да бъдат включени в различна степен, подчертавайки ролята на ендотелните нарушения като основни патологичен процес, което е следствие от действието върху съдовете на неблагоприятни фактори. Изясняването на точната причина за ендотелната дисфункция е много важно за разработването на таргетни терапии за артериогенна еректилна дисфункция.
Гасанов Р.В. Влияние на регулаторното приложение на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 върху еректилните и ендотелните функции при пациенти с артериогенна еректилна дисфункция
Подобно съдържание
Нарушаване на функционалното състояние на съдовия ендотел в клинична обстановкамогат да бъдат диагностицирани чрез биохимични и функционални маркери. Биохимичните маркери на увредения ендотел включват повишаване на концентрацията в кръвта на биологично активни вещества, синтезирани от ендотела или експресирани на неговата повърхност.
Най-значимите от тях:
фактор на фон Вилебранд;
Ендотелиум-1;
Адхезионни молекули (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);
Тъканен плазминогенен активатор;
Тромбомодулин;
Фибронектин.
Факторът на Willebrand (vWf) е гликопротеин, синтезиран от васкуларни ендотелни клетки. Концентрацията му в кръвната плазма обикновено не надвишава 10 µg/ml. Факторът на фон Вилебранд е от съществено значение за нормалното функциониране на фактор VIII при кръвосъсирването. Друга важна функция на фактор VIII е образуването на тромбоцитни агрегати в местата на увреден ендотел. В тези случаи vWf се свързва със субендотелиума и се образуват мостове между повърхността на субендотелиума и тромбоцитите. Значението на vWf в регулирането на системата за хемостаза се потвърждава и от факта, че при вродена непълноценност или дисфункция на този протеин се развива доста често наблюдавано заболяване, болестта на фон Вилебранд. В редица проспективни проучвания, проведени в последните години, е показано, че високо ниво на vWf при индивиди с сърдечно-съдова патологияможе да бъде важно за прогнозиране на вероятността от миокарден инфаркт и смърт. Смята се, че нивото на vWf отразява степента на увреждане на съдовия ендотел. Vopei и др. бяха първите, които предложиха да се определи нивото на vWf в плазмата, за да се оцени степента на увреждане на съдовия ендотел. Предложената от тях хипотеза се основава на факта, че при пациенти с облитерираща атеросклероза на крайниците или септицемия повишено ниво vWf отразява директно необятността съдова лезия. Последващи проучвания показват повишаване на нивото на vWf при различни клинични състояния с увреждане на ендотелните клетки и експозиция на субендотелния слой (при хипертония, остра и хронична бъбречна недостатъчност DN и васкулит).
Данните, получени в отделението по нефропатия на Държавния изследователски център на Руската академия на медицинските науки, показват, че с увеличаване на тежестта на хипертонията и диабетното увреждане на бъбреците се увеличава концентрацията на vWf в кръвната плазма, което показва тежко увреждане на съдовия ендотел. (фиг. 5.3).
Ендотепин-1. През 1988 г. M. Yanagisawa и др. характеризира вазоконстриктор от ендотелен произход като пептид, състоящ се от 21 аминокиселинни остатъка и го нарече ендотелин. По-нататъшни проучвания показват, че съществува семейство ендотелини, което се състои от поне 4 ендотелинови пептида с подобна химична структура. В момента се изучава
върху химическата структура на ендотелин-1, ендотелин-2 и ендотелин-3.
По-голямата част (до 70-75%) от ендотелин-1 се секретира от ендотелните клетки по посока на гладкомускулните клетки на съдовата стена. Свързването на ендотелин-1 със специфични рецептори на мембраните на гладкомускулните клетки води до тяхната контракция и в крайна сметка до вазоконстрикция. Експериментите с животни показват, че in vivo ендотелините са най-мощните вазоконстрикторни фактори, известни в момента.
В проучване, проведено в Държавния изследователски център на Руската академия на медицинските науки, ние показахме, че при пациенти с диабет концентрацията на ендотелин-1 се повишава с увеличаване на тежестта на ДН и АХ (фиг. 5.4).
адхезионни молекули. Серумно разтворимите форми на адхезивни молекули са маркери на активиран ендотел и левкоцити (Adams, 1994). най-великия диагностична стойностимат адхезионни молекули от семействата селектини и имуноглобулини (Е-селектин, междуклетъчни молекули - ICAM-1, -2, -3 и повърхностна адхезионна молекула - VCAM-1).
Е-селектинът или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) е адхезивна молекула, открита върху ендотелните клетки. Под въздействието на увреждащи фактори, активираният ендотел синтезира и експресира тази молекула, което създава предпоставки за последващо рецепторно взаимодействие, което се осъществява в адхезията на левкоцитите и тромбоцитите с развитието на кръвна стаза.
ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) е адхезивна молекула на хемопоетични и нехемопоетични клетки. Укрепва
експресията на тази молекула се влияе от IL-2, фактор на туморна некроза a. ICAM-1 може да съществува в мембранно свързани и разтворими (серумни) форми (sICAM-1). Последният се появява в кръвния серум в резултат на протеолиза и десквамация на ICAM-1 от мембраната на ICAM-1-положителни клетки. Количеството на серумния sICAM-1 корелира с тежестта клинични проявлениязаболяване и може да служи като признак за активността на процеса.
VCAM-1 (Eng. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) е васкуларна клетъчна адхезионна молекула, експресирана върху повърхността на активиран ендотел и други видове клетки. Появата на биологично разтворими активна формаСерумният sVCAM-I може също да възникне в резултат на протеолиза и да отразява активността на процеса.
Изброените адхезионни молекули (Е-селектин, ICAM-1 и VCAM-1) се считат за възможни основни маркери, отразяващи процеса на активиране на ендотелни клетки и левкоцити.
Увеличаването на микроваскуларните усложнения и хипертонията при ЗД е придружено от повишаване на експресията на адхезивни молекули, което показва тежко и необратимо увреждане на ендотелните клетки.
Функционален маркер за увреден ендотел е нарушение на ендотелиум-зависимата вазодилатация на съдовете, чиято безопасност се осигурява от секрецията на NO. Именно той играе ролята на модератор на основните функции на ендотела. Това съединение регулира активността и задействащата последователност на всички други биологично активни вещества, произведени от ендотела. NO не само причинява вазодилатация, но също така блокира пролиферацията на гладкомускулните клетки, пречи на адхезията на кръвните клетки и има антитромбоцитни свойства. По този начин NO е основният фактор на антиатерогенезата.
За съжаление, NO-продуциращата функция на ендотела е най-уязвима. Причината за това е високата нестабилност на NO молекулата, която по своята природа е свободен радикал. В резултат на това благоприятният антиатерогенен ефект на NO е изравнен и по-нисък от токсичния атерогенен ефект на други фактори на увредения ендотел.
Поради високата нестабилност на NO директно измерванеконцентрацията му в кръвта е почти невъзможна. Следователно, за да се оцени NO-синтетичната функция на ендотела, се използва индиректен и неинвазивен метод, основан на изследването на реакцията на ендотела към различни стимули (по-специално към реактивна хиперемия). Това изследва промяната в диаметъра на брахиалната или радиалната артерия (използвайки ултразвуков доплер с висока разделителна способност) в отговор на нейното краткотрайно притискане (5 минути) с помощта на пневматичен маншет. Разширяването на брахиалната артерия след такова притискане се дължи на освобождаването на NO от ендотела на артериите. Доказателства за ендотелната зависимост на артериалната дилатация са получени при проучвания с използване на специфичен NO инхибитор - L-NMMA, който намалява наблюдавания дилатационен ефект с почти 70%. Обикновено ендотелиум-зависимото разширение на брахиалната артерия в отговор на реактивна хиперемия е 8-10%. Намаляването на този показател показва ниско производство на NO от съдовия ендотел.
В проучване, проведено в State ERC RAMS, беше убедително демонстрирано, че с увеличаване на тежестта на хипертонията и DN, ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия намалява, което показва изразено нарушениеендотелна функция при тези пациенти.