Kolmkümmend vananemise geeni. Igavene noorus: kuidas petta vanaduse geene Vananemise eest vastutav geen
Teadlased on tuvastanud geenid, mis reguleerivad vananemisprotsessi
Briti teadlased suutsid esimest korda tuvastada geenide rühma, mis reguleerivad "vananemise kiirust" Inimkeha. Nagu kirjutab Briti ajaleht The Guardian, võib see avastus muuta meditsiini lähenemist terviseprobleemile ja "vanusega seotud" haiguste ravile, nagu näiteks südame-veresoonkonna haigused, teatud tüüpi vähk ja seniilne dementsus.
Teadlased on avastanud mitu erinevat geeni, mis vastutavad inimkeha vananemise kiiruse eest. Leicesteri ülikooli ja Londoni King's College'i teadlased väidavad, et need samad geenid vastutavad ka erinevate vanusega seotud haiguste progresseerumise eest. Rangelt võttes on teadlased avastanud kõndimiskiiruse eest vastutavad geenid bioloogiline kell isik.
Nagu Briti teadlased on leidnud, võivad teatud mõlemalt vanemalt päritud geenid põhjustada inimese vananemist mitmel viisil bioloogilised omadused olla tervelt 8 aastat "vanemad" kui need, kellel see geneetiline materjal puudub. Selles kombinatsioonis leidub neid ainulaadseid vananemise "katalüsaatoreid" ligikaudu 7 protsendil elanikkonnast. 55 protsendil elanikkonnast ei leidu seda geneetilist materjali üldse.
Veel 38% inimestest on geenide tõttu keskmiselt 4 aastat vanemad kui nende eakaaslased. 55% elanikkonnast ei leidu seda geneetilist materjali üldse.
Teadlased väidavad, et inimese sünnihetkest alustab keha telomeeride pikkuse lühendamise protsessi, mis toimub rakkude jagunemise ajal ja kui need jõuavad teatud piiripunkti, muutuvad nad riskidele vastuvõtlikumaks. mitmesugused haigused. Teine seisukoht on, et mõned inimesed on sündinud DNA komplektidega, mille telomeerid on teatud pikkusest lühemad.
Ajakirjas Nature Genetics avaldatud artiklis väidavad teadlased, et nad analüüsisid 500 tuhat erinevat üksikut mutatsiooni (üksikute nukleotiidide asendused, DNA "tähed") 2,917 tuhande inimese vererakkude genoomis ning tuvastasid seose nende mutatsioonide esinemise ja nende vahel. nn telomeeride pikkus.
Telomeerid on inimkeha iga raku tuumas paiknevad kromosoomide otsad, mis lühenevad iga uue raku jagunemisega. Kui telomeeri pikkusest ei piisa uueks jagunemiseks, rakk sureb. Seda rakkude järkjärgulist surma keha kudedes nimetavad arstid "bioloogiliseks vananemiseks".
Väljaande autorid eesotsas professorite Nilesh Samani ja Tim Spectoriga vastavalt Ühendkuningriigi Leicesteri ülikoolist ja Londoni King's College'ist suutsid näidata, et ühe kromosoomi piirkond nimega 3q26 sisaldab variatsioonide piirkonda. "tähtedes "DNA, milles mõjutab telomeeride pikkust. Seega on inimestel, kellel on see DNA piirkonna variant, lühemad telomeerid, mis ajaliselt tähendab umbes 3,6 eluaastat vähem kui inimestel, kes neid variatsioone ei sisalda.
Teadlased märkisid, et need variatsioonid paiknevad kromosoomide piirkonnas, mis külgnevad TERC geeniga, mis omakorda oli varem geneetikute poolt tuvastatud ühe telomeeri pikkust määrava tegurina. Selle aktiveerimine viib inimese bioloogilise kella aeglustumiseni.
"Meie uurimistöö käigus tehti täpselt kindlaks, et inimese rakkudes esinevad täiendavad geenid võivad seda protsessi kas kiirendada või aeglustada. Mõned inimesed võivad esialgu olla geneetiliselt programmeeritud vananema kiiremini kui teised. Organismi bioloogiline vananemine on eriti oluline. kiireneb ebasoodsate tegurite mõjul - suitsetamine, istuv eluviis või rasvumine.Need inimesed võivad hakata kokku puutuma seniilsed haigused"ütleb Londoni King's College'i professor Tim Spector.
Seega suutsid teadlased näidata, et keha vananemine ja kulumine ei ole seotud ainult aja möödumisega, vaid teguritega. keskkond ja halvad harjumused, vaid ka bioloogilistel põhjustel, sest mõned inimesed sünnivad eelsoodumusega kiiremini vananeda.
Üks peamisi nende geenidega seotud avastusi on see, et nende geenide abil kavatsevad arstid tulevikus ravida mõnda südamehaigust samal ajal.
Londoni arstid märgivad, et tänapäeval on teada, et sellised haigused nagu Parkinsoni või Alzheimeri tõbi on tüüpilised vanusega seotud haigused, aga ka mõned tavalised südamehaigused. Nende sõnul vastutavad bioloogilise kella reguleerimise eest koos geenidega ka inimese kromosoomide osad, näiteks telomeerid, mis kannavad ka osa bioloogilisest geeniinfost.
Teadlased on avastanud vananemise inhibiitori
Ameerika teadlased leidsid, et elusolendite kehas on valk, mis toimib loomuliku vananemisprotsessi aeglustajana. Seda avastust peaks kasutama ennetamiseks degeneratiivsed muutused ja vanadusega seotud haiguste ravi.
RIA Novosti teatel viisid uuringu läbi San Diegos asuva California ülikooli töötajad. Nad uurisid Drosophila puuviljakärbeste keha ja avastasid, et üks nende keha valkudest vastutab ainevahetuse ja vananemisprotsesside eest. Samas paistab see silma juhul, kui elav rakk stressi kogemine.
Edasise töö käigus selgus, et selle valgu struktuur ja biokeemilised funktsioonid on kärbestel, suurtel loomadel ja isegi inimestel identsed. "Sestriini puudulikkusest põhjustatud patoloogiate hulka kuulusid keharasva kogunemine, südame rütmihäired ja lihaste degeneratsioon isegi noortel kärbestel. Need patoloogiad on märkimisväärselt sarnased tavaliste kehahäiretega, milleks on ülekaalulisus, südamepuudulikkus ja lihaste kadu, mis inimestel vananemisega kaasneb." , märkis uurimisrühma juhtinud professor Michael Karin.
Teadlaste järgmiseks eesmärgiks on uurida Sestrini mõju konkreetselt inimeste degeneratiivsetele seniilsetele haigustele, mille põhjust teadus veel kindlaks teha ei suuda. "Tõenäoliselt saame ühel päeval kasutada uuritud sestriiniga sarnaseid valgumolekule, et vältida vananemisega seotud nahasurma ja ravida tervet rida degeneratiivsed haigused, mille esinemist seostatakse vanadusega, näiteks kaotusega lihasmassi ja Alzheimeri tõbe,» teatas Karin.
Geneetilised eelised võimaldavad inimestel elada kauem kui ahvidel
Lääne geneetikute sõnul võimaldavad teatud geneetilised eelised inimestel elada kauem kui nende lähimad bioloogilised sugulased, eriti šimpansid. Samas toimub inimeste vananemisprotsess kiiremini ning vananemisperioodil võib geneetiline süsteem põhjustada rohkem tõrkeid, mis seab inimese suurema riski erinevate haiguste tekkeks.
Vaatamata sellele, et geneetiliselt on inimesed ja inimahvid nagu šimpansid ja orangutanid väga sarnased, ei ületa viimaste eluiga peaaegu kunagi 45-50 aastat. Davise Lõuna-California ülikooli professori Caleb Finchi sõnul on inimesed arenenud nii, et nad suudavad paremini kohaneda võitlusega haiguste ja mitmesuguste bioloogiliste infektsioonidega, aga ka suurest lihatarbimisest põhjustatud muutustega, eelkõige kolesteroolitaseme tõusuga.
Finch ütleb, et inimeste poolt miljonite aastate jooksul omandatud spetsiifilised geneetilised eelised on nüüdseks uurimisobjektiks, kuid juba praegu on selge, et geenid, mis ühelt poolt tõstavad inimese vastupanuvõimet erinevatele. välismõju, on ja tagakülg nagu onkoloogilised haigused, nagu vähk või leukeemia, ja ka südamehaiguste kujul. Gastronoomilised omadused on sadade tuhandete aastate jooksul muutnud inimesi ja nende lähimaid bioloogilisi sugulasi veelgi suuremaks. Näiteks on teadlased avastanud ainult inimkehas kolesterooli transpordigeeni, nn apolipoproteiini E, mille kõrvalmõjuks on kalduvus põletikulised protsessid ja aju ja arterite vananemise mitmed aspektid, samuti nende protsessidega seotud haigused.
Ülalmainitud ApoE3 geen on inimestele ainulaadne, pealegi tekkis selle geeni põhjal evolutsiooni käigus selle väike modifikatsioon - ApoE4, mille minimaalsed talitlushäired põhjustavad häireid aju neuraalses arengus, provotseerivad Alzheimeri tõbe. haigus ja suurendab oluliselt südamehaiguste riski. Finch ütleb, et ainuüksi selle geeni talitlushäire maksab inimestele keskmiselt neli eluaastat.
“Programm” võib olla 50, 60, 70 või 100 aastat. Tähtajani jõudmine on võimalik ainult ideaalsetes tingimustes, mida me loomulikult kunagi endale ei loo. Elame heitgaasides, müras, pidevas kontaktis üksteisega. Ja inimese jaoks on kõige võimsam ärritaja teine inimene: majakaaslased, bussikaaslased...
Kui 40-aastane naine näeb välja 25 või 25-aastane 40, kas siis on süüdi ka “head” või “halvad” geenid?
Ja geenid ja see, kuidas ta enda eest hoolitseb. Naine näeb oma vanusest palju noorem (või vanem) välja peamiselt tänu oma nahale. Ja tema seisund ei räägi üldisest bioloogiline vanus, ja oodatav eluiga sellest ei sõltu. Võib-olla näeb 40-aastane naine välimuselt välja 25-aastane, aga tema süda, vabandage, on 60-aastane. Või maks keeldub normaalselt töötamast. Inimene võib surra 10 aastat graafikust ees, hoolimata asjaolust, et kõik tema organid, välja arvatud üks, töötavad normaalselt. Inimkeha- see on süsteem ja me sõltume selle nõrgimast lülist.
Kuid nad ütlevad, et avastasid vananemisgeeni. Kas teadlased suudavad teda mõjutada ja sündides antud programmi muuta?
"Vananemisgeeni" avastamine on soovmõtlemine. Kõik meie genoomi 30 tuhat geeni on seotud vananemisprotsessiga. Telomeer, kromosoomi piirkond, mis vastutab raku eluea eest, on tegelikult avastatud. Iga raku jagunemisega telomeer väheneb ja selle piirini taandamisel lõpetab rakk jagunemise ja sureb. Kuid see ei tähenda, et ainult telomeer määrab raku eluea, selle protsessi eest vastutavad ühel või teisel määral ka teised kromosoomi osad. Teoreetiliselt saame juba geeniprogrammi sekkudes kunstlikult pikendada eluiga. Tõsi, selliste sekkumiste tulemusena muudetakse inimene mõneks teiseks olendiks. Sellised sekkumised on tuleviku asi ja neid tuleb teha väga ettevaatlikult, kuna võite sattuda koletisesse. Ühel või teisel viisil peab inimene lõpuks evolutsiooniväljalt lahkuma. Aga tema kui liik annab uuele elusolendiharule juurde kõrge tase arengut. Intellekti agressiivne sekkumine sellesse protsessi võib anda vastupidise tulemuse. Kuid enneaegse vananemise vastu võitlemine on võimalik, vajalik ja reaalne.
Mida täidlasem, seda...?
KUIDAS mitte "võita" oma aastaid enne tähtaega?
Kõige tähtsam on mitte olla noorena ulakas. Paljud arvavad: kuni 30–40. eluaastani teeme, mida tahame, ja siis rahuneme maha, nad leiutavad lihtsalt mingid pillid ja me paraneme. Ei midagi sellist! Paradoks on selles, et vananemise intensiivsus on noores eas palju suurem kui vanemas eas, sest metaboolsed protsessid mine kiiremini. Lihtsalt noor keha kompenseerib esialgu kõik halvad muutused. Et mitte kauemaks vananeda, tuleb järgida meie kaugete esivanemate poolt välja töötatud põhilisi eluseadusi: hoia hing ja keha puhas, liigu rohkem, ära söö üle.
Miks ülekaal kiirendab vananemisprotsessi?
U täis mees rasv ladestub mitte ainult makku, vaid ka südamesse ja teistesse organitesse ning see ei lase neil normaalselt töötada. Kannatab ka aju, sest veresooned on sklerootilised ning sellesse saadav toit on ebakvaliteetne ja saastunud. Ja aju on "peremees", mis määrab kõik eluprotsessid, sealhulgas vananemise.
Vanusega suureneb vaevuste arv. Aga öeldakse, et kõige kahjulikum on eakale teine arst konsultant, sest tema kirjutab talle kindlasti midagi muud...
Statistika järgi haigestub inimene 60–70. eluaastaks kuni 3–5 kroonilist haigust. Ja veelgi enam. Ta käib arstide juures. Ja ühel spetsialistil pole aimugi haigusest, mida teine juhendab. Kirjutas välja pilli, mis tähendab, et osutas sisulist abi. Eakad inimesed on sunnitud võtma kuni 10.–12 erinevad ravimid. Kõigil ravimitel on kõrvaltoimed, mis võivad koosmanustamisel suureneda. Seetõttu lihtne nõuanne: proovige uute kohtumiste osas konsulteerida ühe arstiga, keda usaldate või kes ravib põhihaigust.
Ära sõida!
NÜÜD räägivad paljud demograafilisest survest: eakate ja vanurite arv kasvab palju kiiremini kui noorte ja laste arv.
Arvatakse, et XXI keskpaik sajandil on meid 10–12 miljardit ja neist 30–50% on eakad. Kuid demograafiline koormus puudub. Peate lihtsalt andma eakale võimaluse enda eest hoolitseda. Kas meil on üleliigselt õpetajaid, konsultante, pädevaid insenere või samu ametnikke? Kuid samas on vanuseline diskrimineerimine meie riigis selgelt nähtav. Nii näiteks sisse töötamine riigiasutus peal avalik teenistus Kandideerida saab vaid kuni 60. eluaastani ning ettevõtted kutsuvad reeglina alla 35-aastaseid töötajaid. See on jama! Mitte kusagil maailmas pole midagi sellist. Pealegi on Inglismaal ja USA-s isegi seadusega omaks võetud, et kui inimesele vanuse alusel töökoht keeldutakse, on see kriminaalkuritegu. Kui inimene on 70-aastaselt täiesti produktiivne ja tahab töötada, miks ta siis riigiteenistusest välja visata? 60–70 aastat on tarkuse vanus. See tuleb ju mitte siis, kui tarkusehambad ilmuvad, vaid siis, kui need välja kukuvad.
Olete siis pensioniea tõstmise pooldaja?
Pensioniiga ei tohiks olla. See on põhiline inimõiguste rikkumine. Kontseptsioon " pensioniiga"Tuleb meie sõnavarast eemaldada. Inimesel peaks olema õigus oma äranägemise järgi minna pensionile millal ta soovib. Ta töötas 10 aastat, teenis endale mingisuguse pensionifondi ja ei taha enam töötada. Sellest rahast talle piisab. Aga ma arvan, et neid, kes tahavad 30-aastaselt pensionile minna, on vähe. Eriti kui töötasud ja mahaarvamised sellest on Pensionifond ebaõiglaselt madal. Lisaks tahavad kõik (vähemalt enamus) olla sotsiaalselt aktiivsed ning end ja oma perekonda inimväärsel tasemel ülal pidada. Lisaks on see, kui 55-aastase naise pensioniraamatusse kirjutatakse "vanaduspension", tõsine psühholoogiline löök, mis kiirendab järsult vananemisprotsessi. Vaata marju, mis meil 55-aastaselt on!
Pikaealisuse reeglid
Viska oma hingest välja viha, vihkamine, vaenulikkus. Kurjad inimesedära ela kaua.
Võtke jahedas või külm ja kuum dušš. See on koolitus immuunsussüsteem, õpetab teda kaitsma end külmetushaiguste ja muude nakkuste eest.
Leidke aega jalutuskäikudeks. Uuringud näitavad, et nende ajud, kes kõnnivad kasvõi 30 minutit päevas, töötavad 15-20% paremini kui nende ajud, kes oma liikumist piiravad. kehaline aktiivsus ainult kergete võimlemisliigutustega.
50 aasta pärast piira liha- ja kõrge kalorsusega toidud, liiga vürtsikas, soolane, magus. Sööge lihtsat toitu: puuvilju, köögivilju, teravilju.
Treeni oma aju. Aju on kõige laisem organ. Lisaks neile, kes järsult lõpetavad intellektuaalne tegevus, see kukub palju kiiremini kokku. Lugege, lahendage ristsõnu, kirjutage memuaare, koostage oma sugupuu. Lõpuks valda arvuti, kui oled seda seni kartnud, ava aken inforuumi globaalsetesse avarustesse. Elus on veel nii palju lahendamata probleeme – leidke nende hulgast need, mis on teie jaoks teostatavad. Me peame elama, mitte ajama end enneaegselt olematuse sfääri!
Rahvusvahelise inimgenoomi projekti kõige olulisem tulemus oli peaaegu kõigi inimese geenide tuvastamine, millest paljud, nagu näitasid edasised uuringud, on otseselt või kaudselt seotud vananemisprotsessiga.
Inimese vananemine, nagu ka tema genoom, on väga individuaalne.
Väga lihtsustatud versioonis on kõik vananemist ja inimese oodatavat eluiga määravad geenid üsna tinglikult jagatud kaheks suured rühmad: bioloogilise kella geenid (1) ja nõrga lüli geenid (tuntud ka kui eelsoodumusgeenid) (2).
7.З.1.1. Bioloogilise kella geenid
Praegu on teada väga suur grupp geene, mille osalemine vananemisprotsessis on katsetega tõestatud ning nende homoloogid (nn ortoloogilised geenid) on inimestel juba tuvastatud ja neid uuritakse gerontoloogias. Üksikasjalik ülevaade geenid
Tabel 7.3.1 Eksperimentaalselt kindlaks tehtud ja kinnitatud "bioloogilise kella" geenid
|
bioloogiline kell on toodud A. A. Moskalevi monograafias (2008). Mõned sellised geenid on toodud tabelis 7.3.1.
Eriti põhjalikult on uuritud glükoosi metabolismi tagava nn insuliinikaskaadi geene. Seda esindavad kasvuhormooni (HGF), türosiinkinaasi, insuliini kasvufaktori ja selle regulaatori (IGF-1 ja Klotho), IGF retseptori ja selle regulaatori (rIGF, FOXO1-4) geenid. Paljude bioloogiliste objektide ja inimese üksikute geenide puhul on näidatud, et nende geenide alleelsed variandid, mis inhibeerivad või osaliselt blokeerivad glükoosi metabolismi, avaldavad elueale väga soodsat mõju.
Seega on IGF geeni mutatsioonid ja polümorfism (korduste arvu varieerumine geeni promootorpiirkonnas, G/A polümorfism), mis vähendavad selle geeni ekspressiooni aktiivsust, seotud pikaealisusega. Daf-2 ja FoxO geenide (inimese IGF-1 ja FOX1-4 geenide ortoloogid) alleelsed variandid ja mutatsioonid võivad Drosophila ja hiirte eluiga peaaegu kahekordistada. Klotho geeni alleeli KL-VS-iga hiirte oodatav eluiga, mille produkt osaleb insuliini tootmise reguleerimises IGF-1 geeni kaudu ja luukoe ringluses läbi D-vitamiini retseptori geeni - VDR , suureneb 30%.
Eluea olulist pikenemist (kuni 150% keskmisest väärtusest) täheldatakse hiirtel ja rottidel, kes kannavad kääbusmutatsioone kasvuhormooni GF geenis, mis avab insuliinikaskaadi, samuti geenides, mis moduleerivad hormoonide taset ja hormonaalset aktiivsust. hüpofüüsi (PROP1). Oluline on märkida, et peaaegu kõigil juhtudel on oodatav eluiga pöördvõrdeline kaloritarbimise ja -kuluga. Insuliinikaskaadi geenide mutatsioonide ja alleelsete variantidega seotud metaboolsed toimed organismis on väga sarnased paastu või kaloripiirangu ajal esinevatele – katsetes ja kliinikus kõige tuntumad ja tõestatud eluea pikendamise meetodid.
Samuti on teada, et oodatav eluiga on pöördvõrdeline hingamise intensiivsusega ja ainevahetusprotsessidega, mille tulemusena tekivad organismile ohtlikud peroksiidid ja vabad radikaalid (ROS – Reactive Oxygene Substances). Pole juhus, et oodatavat eluiga (vt tabel 7.3.1) mõjutavad geenid on katalaasi geen (CAT), mis neutraliseerib peroksiidiühendeid, geen P66She, mille saadus hävitab vabu radikaale, ja Clock geeniperekond. mis reguleerib koensüümi Q-ubikvitiini sünteesi ja aktiivsust, mis neutraliseerib kõik raku metaboolsed toksiinid. Oodatavale elueale avaldab positiivset mõju ka CETP (kolersterooli estri ülekandevalgu) geen, mille mutatsioon koodonis 405 viib lipoproteiini (kolesterooli) osakeste suuruse suurenemiseni veres, mis takistab nende tungimist veresoonkonna seintesse. veresooned ja aterosklerootiliste naastude teke.
Tähelepanu väärib ka reguleeriv geen PPARA, mis kontrollib paljude rasvhapete ja glükoosi metabolismis osalevate geenide ekspressiooni. Selle geeni polümorfism (G asendamine C-ga koodonis 372) viib ülemineku aeroobselt glükolüüsilt (genotüüp G/G) anaeroobsele (genotüübid G/C või C/C).
Tänapäeval tõmbavad Sirtuinide perekonna geenid (SIRTUIN – vaikuse info regulaatorid) vananemisgeneetika probleemiga tegelevate teadlaste erilist tähelepanu. Üks selle perekonna geene, SIRT2, mille pärmis 2001. aastal avastas Lenny Gairente, osutus otseselt seotud erinevate organismide (pärm, ümaruss, Drosophila ja hiired) vananemisprotsesside reguleerimisega. Nagu edasised uuringud näitasid, geenid selle
pered aktiveeruvad kaloridefitsiidi mõjul, aga ka muude stressitegurite mõjul. Selle otseseks indutseerijaks osutus nikotiinamiiddinukleotiid (NAD), NAD-H oksüdatsiooniprodukt (vt lõik 7.1). SIRT geenivalgud stimuleerivad erinevate signaalmolekulide, näiteks insuliini tootmist, suurendavad DNA stabiilsust topeltheeliksi keeramise teel, aktiveerivad parandus- ja kaitsemehhanismid rakke, tõstavad energiavahetuse kiirust, pärsivad apoptootiliste geenide talitlust, koordineerivad raku ja organismi kui terviku reaktsiooni stressile (joonis 7.3.1).
Geeniaktiivsuse globaalse regulaatorina on SIRT1 geen parim kandidaat kaloripiirangu kasulike mõjude selgitamiseks tervisele ja pikaealisusele. Selle perekonna geenide koordineeriv toime realiseerub teiste regulatoorsete geenide: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, histoonide H3, H4 ja H1 ning histooni atsetüülimist reguleerivate geenide P300 kaudu. SIRT geenide töö tulemuseks on rakkude ja organismi kui terviku eluea pikenemine. Selliste geenide pikaealisuse mõju on juba näidatud pärmi, Drosophila, usside ja hiirte puhul, mille puhul nende geenide produkti liig pikendas eluiga 30–49%.
Tundub, et just Sirtuini perekonna geenide suurenenud aktiivsus võib seletada paastu kasulikku mõju inimese elueale.
Nende geenide aktiivsuse indutseerimist saab saavutada ka kasutades eksogeensed tegurid, näiteks ravim resveratrool, mida leidub punastes veinides. Umbes 18 muud ainet on juba teada taimset päritolu, mis võib aktiveerida SIRT geene. Mõned neist modulaatoritest on juba kasutusel Kliinilistes uuringutes(vt punkt 7.1).
Kõik need tähelepanekud võimaldavad mõnel teadlasel pidada Sirtuini perekonna geene peamisteks regulatoorseteks geenideks, mis kontrollivad inimeste vananemisprotsessi, täites koordineerivat (järelevalve) funktsiooni mitte ainult struktuurigeenide (orjageenide), vaid isegi paljude reguleerivate geenide üle. - transkriptsioonifaktorid (geenid - härrased). Selle huvitava perekonna edasised uuringud näitavad, kas nad tegelikult mängivad peaosa vananemisel või on loomulikult olulised, kuid mitte mingil juhul ainulaadsed geenid, mis seda keerulist mitmetasandilist protsessi juhivad. Eelkõige on tõendeid, mis viitavad SIRT1 geeni võimalikule onkogeensusele. Üllataval kombel on onkogeensuse ja oodatava eluea vahelist seost täheldatud ka mitmete teiste geenide puhul, nagu kasvaja supressorid P53 ja lgl (Drosophila), aga ka eelnevalt mainitud FOXO geen. Heterosügootsus nende geenide suhtes blokeerib kasvajate arengut, homosügootsus aga kiirendab vananemisprotsessi, mis on ilmselt tingitud apoptoosist ja tüvirakkude kiirest ammendumisest.
Pikaealisuse probleemi seisukohalt on eriti huvitav Nanogi geen, mille aktiveerumine toob kaasa imetajate ja inimese rakkude järsu noorendamise ning isegi soodustab nende muundumist tüvirakkudeks (esivanemate) rakkudeks, mis avab laialdased väljavaated sihipäraseks taastamiseks. kahjustatud elunditest ja kudedest.
7.З.1.2. "Nõrga lüli" geenid
Teine suur geenide rühm, mis on seotud vananemisprotsessiga või täpsemalt perioodi kestusega aktiivne pikaealisus puudutab "nõrga lüli" geene, mis on oma olemuselt identsed eelsoodumuse geenidega, millest paljusid on juba korduvalt mainitud ja kirjeldatud 5. peatükis, samuti 6. peatükis vastavaid haigusi käsitledes. Funktsionaalselt nõrgenenud
Pikaealisuse geenid – vananemine. Rahvastikuuuringud
Tabel 7.3.2
|
nende geenide polümorfsed variandid ja nende kombinatsioonid on kõigi multifaktoriaalsete inimeste haiguste aluseks.
Tabelis 7.3.2 on toodud lühendatud loend inimese geenidest, mille mutatsioonid on paljudes populatsiooniuuringutes näidanud, et need on seotud (seotud) pikaealisusega.
Nagu vastavate geenide alleelisageduste analüüsi populatsiooniuuringud näitavad, erinevad vanuserühmad Selliseid geene on väga palju ja need kuuluvad keha erinevatesse metaboolsetesse süsteemidesse. Niisiis, positiivne mõju Mõned mitokondriaalsete geenide (C150H, 517BA) mutatsioonid, mis aeglustavad protsesse, mõjutavad inimese oodatavat eluiga rakuhingamine, samuti anti-apoptootiline geen BCL2, valgu toode mis muudab mitokondri membraani hävimiskindlamaks (tabel 7.3.2). Nende hulka kuuluvad ka detoksikatsioonisüsteemi geenid (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17A1), mis vastutavad kõigi ksenobiootikumide metabolismi eest, lipiidide metabolismi geenid (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), mis määravad veresoonte seisundi, süsivesikud metabolismi geenid (IGF, rIGF), veresoonte toonust ja vere hüübimist reguleerivad geenid (ACE, PAI1, PON, MTHFR), mõned immuunvastuse geenid (IFNG, IL10), kasvufaktorid (TNFA, TGFB), mitmed onkogeenid, samuti geenid, mis kontrollivad hormoonide taset ja ainevahetust (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19A1). Lisainformatsioon neid ja teisi vastuvõtlikkuse geene ja neile vastavaid alleele võib leida töödest. Nimetagem vaid mõnda "geneetilist paradoksi", mis on täheldatud mõne loetletud geeni populatsiooniuuringute käigus. Eelkõige näitavad IFNG, IL10 ja TNF4 geenide polümorfsed variandid positiivset seost pikaealisusega ainult ühest soost isikutel. Ühel APOA1 (P) geeni alleelil on madal sagedus noortel ja keskealistel, kuid üsna levinud eakatel. Samamoodi on GSTM1 ja GSTT1 geenide null-alleelid keskealistel inimestel selgelt alaesindatud, kuid eakatel ja isegi saja-aastastel inimestel on need oluliselt tavalisemad.
Nende geenide alleelseid variante on tuvastatud nii populatsiooniuuringutes kui ka aastal võrdlev analüüs nende esinemissagedus patsientidel, kellel on vastav kroonilised haigused ja tervetel inimestel. Vastuvõtlikkusgeenide ja nende alleelide üksikasjalikuma arutelu juurde tuleme tagasi järgmises peatükis (vt 8. peatükk).
Kokkuvõtteks võib tõdeda, et tänu teaduse ja ennekõike geneetika saavutustele on ilmnenud genoomi määrav roll vananemisprotsessis. Selle pärilik alus koosneb spetsiaalsetest reguleerivatest geenidest, mida nimetatakse vananemisgeenideks. Mõned neist kandidaatgeenidest on juba tuvastatud. Nende toimemehhanismide uurimine ja teiste vananevate geenide otsimine käib aktiivselt.
Inimkeha vananemine on keeruline, keeruline protsess, olenevalt komplektist erinevaid tegureid. Nende hulgas on kõige olulisem koht nii geneetilistel teguritel kui ka keskkonnateguritel (stress, halvad harjumused, keskkonnategurid, tööalased ohud). Nende tegurite koostoime määrab ainevahetusprotsessid ning keha rakkude ja kudede kaitsesüsteemide töökindluse. Vananemise kiirus varieerub oluliselt erinevad tüübid Seetõttu ei põhjusta vananemist mitte ainult mehaaniline kulumine, vaid ka geneetilised tegurid.
Vananemise eest vastutav geen
Geneetika on tõestanud, et vananemisprotsessi käigus on teatud geenide ekspressioon (aktiivsus) häiritud. Kuid nende muutuste põhjuseks võib olla genoomi juhuslik kahjustus (vabade radikaalide mõjul tekkinud mutatsioonide tõttu). Või mitu (nn pleiotroopne) kõrvalfunktsioonid geenid, mis kontrollivad organismi arengut, kasvu ja ainevahetust. Seega on absoluutsed tõendid selle kohta peamine põhjus vananemine on spetsiifiline geneetiline programm, mida pole veel leitud.
Kui avastati vananemise eest vastutav geen, siis meetodite abil geenitehnoloogia, oleks võimalik selle geeni toimimine keelata. Siis lõpetaksid inimesed vananemise ja sünnitaksid lapsed, kes ei vanane.
Kuid kahjuks pole sellist geeni veel leitud ja vananemisprotsessid on väga keerulised ja seda ei määra mitte ainult üks, vaid suur hulk erinevaid inimkehas toimuvaid protsesse. Praegu jätkub aktiivne vananemise eest vastutavate kandidaatgeenide otsimine ja tõenäoliselt ei saa see olla ainult üks geen, vaid mitu (nn geenivõrk). Ja seda geenivõrgustikku saab tulevikus aktiivselt arendavate nanotehnoloogiate ja geenitehnoloogia meetodite abil muuta.
Mis täpselt määrab eluea
Arvestades erinevate loomaliikide eluea erinevusi, saame selgelt vastata küsimusele, kas geenid määravad eluea. Jah, kindlasti teevad. Mõned loomaliigid elavad alla aasta, nende kehas tekivad vanusega seotud muutused ja nad surevad. Vastupidi, on teada, et on krokodilliliike, kes ei vanane. Hariliku haugi eluiga on kuni 250 aastat ja mõne kilpkonnaliigi eluiga kuni 300 aastat, kuigi ebasoodsad keskkonnategurid mõjutavad neid loomi samamoodi nagu inimkeha. Ainsad erinevused on genoomi korralduses.
Lisaks on teadlased juba ammu märganud seost inimese pärilikkuse ja tema oodatava eluea vahel. Teadaolevalt elavad saja-aastaste järeltulijad ise oluliselt kauem.
Kunstlik mõju vananemise eest vastutavale geenile
Hiljuti viidi läbi edukad katsed, et keelata algloomade usside vananemise eest vastutava geeni funktsioon (knockout), mille tõttu tema eluiga pikenes kuus korda. Selle ussi keha koosneb vaid tuhandest rakust. Lisaks on nii selle ussirühma kui ka Drosophila kärbeste eripäraks see, et vanemas eas ei põe nad ei vähki ega suhkurtõbi Tüüp 2, kumbki mitte Alzheimeri tõvest.
Kahtlemata on need organismid inimkehaga võrreldes väga primitiivsed. Seega on teadlased geenitehnoloogia tehnikaid kasutades õppinud seni vaid indiviidi eluiga mõjutama lihtsad organismid. Kuid geenitehnoloogia ja nanotehnoloogia kiire areng lubab loota, et lähitulevikus on need tehnoloogiad rakendatavad inimese genoomi korrigeerimiseks.
Itaalia teadlase Pellici katsete tulemused, mis lülitasid hiire genoomis mitmekümnest tuhandest geenist välja vaid ühe, tõid kaasa hiire eluea pikenemise 30%. See mutatsioon takistas p66sch valgu moodustumist. See valk osaleb apoptoosi (programmeeritud raku enesetapu) mehhanismi käivitamises, lühendades seeläbi rakkude eluiga ja kiirendades seniilsete muutuste teket. Kui inimesel avastatakse ja välja lülitatakse sarnane geen, pikendab see inimese eluiga 30% ehk ligikaudu 30 aasta võrra.
Inimese vananemise geen
Tõenäoliselt ei osale seniilsete muutuste ilmnemisel mitte üks või isegi kümme geeni, vaid paljud geenid, millest igaüks määrab inimese vananemise kiiruse. Samas võib kõige olulisema vananemisgeeni otsimist võrrelda sipelgapesast kõige olulisema sipelga otsimisega, kes kamandab kõiki teisi sipelgaid. On vaja luua terved geenide võrgustikud ja hinnata geenide ja geenide koostoimeid.
Paljud teadlased usuvad, et pärilikud tegurid reguleerivad vananemise kiirust ligikaudu 25%, kuid see pole veel täielikult teada.
Nüüdseks on teada, et apolipoproteiin E (ApoE) geen määrab suuresti pikaealisuse. Saja-aastastel inimestel, kelle vanus oli üle 100 aasta, domineeris ApoE geeni E2 alleel selgelt E4 suhtes (Schachter et al., 1994). Ja E4 alleeli olemasolu soodustas vastupidiselt enneaegset vananemist, ateroskleroosi, eriti müokardiinfarkti ja Alzheimeri tõve arengut.
Peroksisoomid
Lisaks on pikaealisuse määravad geenid teatud tüüpi peroksisoomi proliferaatori retseptorite geenid. Peroksisoomid on inimkeha rakkude organellid, mis neutraliseerivad mürgiseid peroksiide ja vabu radikaale, mis kiirendavad oluliselt vananemiskiirust.
Peroksisoomi proliferaatori tüüpi geeni L162V polümorfism soodustab heterosügoote varajase müokardiinfarkti ja ateroskleroosi tekkeks. See piirab oluliselt eeldatavat eluiga. See polümorfism põhjustab retseptori tundlikkuse vähenemist selle ligandide suhtes. See vähendab kaitsefunktsioon peroksisoomid ja suurendab reaktiivsete vabade radikaalide põhjustatud oksüdatiivset stressi.
On teada, et looduslikud aktivaatorid Need retseptorid on 3-polüküllastumata rasvhape– tuntud geroprotektorid. Need ained on aga üsna nõrgad peroksisoomi proliferaatori tüüpi retseptorite aktivaatorid ja seetõttu pikendavad nad kahtlemata eluiga, kuid mitte paljude aastate võrra.
Fibraadid, mida kasutatakse ateroskleroosi ja düslipideemia ravis, on nende retseptorite tugevamad aktivaatorid, kuid neil on kahjuks palju kõrvaltoimeid. Nende retseptorite tugeva aktivaatori leiutamine ilma märkimisväärse kõrvalmõjud võimaldaks saavutada edu inimelu pikendamisel, millega paljud teadlased praegu tegelevad.
Pikaealisuse geenid
Samuti on pikaealisuse geenid angiotensiini konverteeriva ensüümi, MHC haplotüüpi kodeerivate geenide ja metüleentetrafolaadi reduktaasi geenid. Seos pikaealisuse ja mitokondriaalse DNA geenide, apoproteiinide A 4 ja B vahel on veenvalt tõestatud.
Viimase kümnendi vananemisgeenide uurimine on toonud tõsiseid tulemusi: erinevatel loomadel on katsetega tuvastatud kümneid geene, mille aktiveerimine või deaktiveerimine aeglustas vananemisprotsessi. Suurenes loomade stressitaluvus ja paljunemisvõime. Seega pole enam kaugel päev, mil on võimalik inimesel erinevate geenide aktiivsust muuta. Aktiveerige "pikaealisuse geenid" ja deaktiveerige "vananemisgeenid", pikendades seeläbi meie eluiga.
Üldiselt on aktsepteeritud, et rohkem lühike eluiga meestel on see seotud suurema tööstressiga. Kuid täna, kui töötingimuste erinevus sugude vahel on praktiliselt kadunud, ei vähene vahe sugugi. Teine laialdaselt tunnustatud teooria on see, et naised on vähem "alluvad" sõltuvustele, nagu suitsetamine või joomine, ja püüavad tõenäolisemalt süüa tervislikult. Kuid samas on vanemas eas naistel keskmiselt halvem tervis kui mehed, mida antud juhul ei tasuks oodata. Ja üldiselt kipuvad ka teiste liikide emased isastest kauem elama. Peab olema mingi muu põhjus.
Üldjuhul on organismi vananemine seotud väikeste “vigade” järkjärgulise kuhjumisega ning rakkude ja rakukomponentide, valkude, kromosoomide ja DNA kahjustustega. Meie keha taastumisvõimed on ebatäiuslikud ja vähehaaval paljunevad väikesed “defektid”, mis toob kaasa suuri tagajärgi.
1977. aastal esitas inglise professor Thomas Kirkwood idee, et meie kehad ei tohiks üldiselt oma struktuure veatult taastada, kuna see toimib liikide evolutsiooni kasuks: Homo sapiens vajab kvaliteetseid reproduktiivse vanuse esindajaid ja ressursside säästmiseks on parem vanad ära visata. Tema kirjelduses, sarnaselt Richard Dawkinsi "iseka geeni" kontseptsiooniga, näib organism omamoodi ajutise koduna geneetilisele materjalile, selle edasikandmiseks eelmiselt põlvkonnalt järgmisele. Kui ülekanne on tõhusalt tehtud, muutub keha energia raiskamiseks. Kirkwood nimetas oma hüpoteesi üsna provokatiivselt "ühekordseks kasutamiseks mõeldud sooma teooriaks" ja oma hiljutises artiklis laiendas ta seda seoses meeste varasema surma probleemiga.
Tõepoolest, arvukad laborikatsed näitavad, et pikema elueaga loomadel on rohkem tõhusad süsteemid rakkude ja nende struktuuride toetamine ja taastamine kui lühiealised. Üldiselt on need loomad suuremad ja intelligentsemad. Nende jaoks ei ole keha selline “ühekordne” objekt ja energiainvesteeringud selle toetamisse tasuvad end ära. Kasvõi juba tänu sellele, et seda tüüpi lastel on pikk periood küpsemine, mille jooksul nad vajavad vanemlikku hoolt (see on eriti väljendunud inimestel).
Lisaks on närilistega tehtud katsed näidanud, et isaste keha "parandussüsteemid" ei tööta nii tõhusalt kui emastel. Pealegi, kui emase närilise munasarjad kirurgiliselt eemaldada, kaob see erinevus. Samuti on teada, et kastreeritud isased kipuvad kauem elama. Kirkwood toob ka ajaloolise näite: Kansase osariigis oli kastreerimine kunagi (paraku) üks pidevaid vägivaldsete vaimuhaigete “ravimise” ja rahustamise tavasid, mis võimaldas koguda statistikat: kastraadid elasid keskmiselt sama palju. kui 14 aastat kauem. Kirkwood võtab veel ühe näite Jaapanist, kus teadlased lõid "superemase" hiire, ühendades paari emase geneetilise materjali ja kasvatades teda kunstlikult. Seega ei kandnud see hiir ühtegi isaselt saadud geeni. Ta elas kolmandiku võrra kauem kui keskmine emane hiir.
Mida see kõik tähendab? Kirkwood evolutsionistina teeb järgmised järeldused. Bioloogilised liigid tervis on tähtsam emased kui isased: emased peavad reeglina kandma ja kasvatama järglasi. Isaste reproduktiivne roll on sageli täiesti passiivne ja muutub nende tervise muutustega vähe. Liigi jaoks on "mugavam", et isane, olles täitnud oma paljunemisülesanded, "läheb ära ega sega" järgmist põlvkonda. Seda kinnitab kaudselt asjaolu, et suurenenud tase