Kas kodumaine või imporditud on parem? Erinevate tootjate ravimi Amlodipiini võrdlus. Tüübid, vabastamisvorm ja koostis
Sisaldub preparaatides
ATX:C.08.C.A Dihüdropüridiini derivaadid
C.08.C.A.01 Amlodipiin
Farmakodünaamika:S(-) (levorotatory) amplodipiini isomeer, selektiivne blokaator kaltsiumi kanalid
II klass. Sellel on antianginaalne ja hüpertensiivne toime. Takistab rakuvälise kaltsiumi sisenemist koronaar- ja perifeersete arterite lihasrakkudesse. Suurtes annustes pärsib see kaltsiumiioonide vabanemist rakusisestest varudest. Ei mõjuta veenide toonust.Tugevdab koronaarset verevoolu, parandab verevarustust müokardi isheemilistes piirkondades, ei põhjusta "varastamise sündroomi". Laiendab perifeerseid artereid, vähendab üldist perifeerset takistust, järelkoormust ja müokardi hapnikuvajadust. Ei mõjuta südamestimulaatorit: sinoatriaalsed ja atrioventrikulaarsed sõlmed. Sellel on nõrk antiarütmiline toime.
Suurendab neerude verevoolu, põhjustab mõõdukat natriureesi.
Kliinilist toimet täheldatakse 2-4 tundi pärast manustamist ja see kestab 1 päev.
Farmakokineetika:Pärast suukaudset manustamist imendub see seedetraktist. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2-2,5 tunni pärast, plasmavalkudega seondub 65%. Tungib läbi hematoentsefaalbarjääri. Metaboliseerub maksas.
Poolväärtusaeg on 14-19 tundi Korduval kasutamisel - kuni 45 tundi.
Elimineerimine inaktiivsete metaboliitide kujul:
70 % - väljaheitega, 30 % - uriiniga. Seda ei eemaldata hemodialüüsiga. Näidustused: Kasutatakse raviks arteriaalne hüpertensioon monoteraapiana või kombinatsioonis teistega antihüpertensiivsed ravimid.IX.I10-I15.I15 Sekundaarne hüpertensioon
IX.I10-I15.I10 Essentsiaalne [primaarne] hüpertensioon
Vastunäidustused:- Äge müokardiinfarkt.
- Aordi stenoos.
- Aordi hüpotensioon.
- Individuaalne sallimatus.
- Mitraalklapi stenoos.
- Ägedad tserebrovaskulaarsed õnnetused.
- Neeru- ja maksapuudulikkus.
Suukaudselt hommikul samal ajal, olenemata toidu tarbimisest, 2,5 mg üks kord päevas. Vajadusel suurendatakse annust järk-järgult 5 mg-ni päevas. Ravimit võib jätkata määramata aja jooksul.
Suurim päevane annus: 5 mg.
Kõrgem ühekordne annus: 2,5 mg.
Kõrvalmõjud:Kesk- ja perifeerne närvisüsteem: pearinglus, peavalu, pikaajalisel kasutamisel - jäsemete paresteesia, depressioon.
Kardiovaskulaarsüsteem: Stenokardia võimalik ägenemine ravimi võtmise esimestel päevadel, näo punetus, tahhükardia.
Lihas-skeleti süsteem: müalgia, krambid ülemise ja alajäsemed.
Seedeelundkond: iiveldus, igemete hüperplaasia.
Kuseteede süsteem: harva - polüuuria.
Allergilised reaktsioonid.
Üleannustamine:Sümptomid: peavalu, arütmia; rasketel juhtudel - teadvusekaotus, kooma.
Ravi: sümptomaatiline. Antidoodid – kaltsiumipreparaadid. Hemodialüüs on ebaefektiivne, soovitatav on plasmaferees.
Interaktsioon:Kokkusobimatu alkoholiga.
Greibimahla võtmine aeglustab ravimi imendumist.
Samaaegne kasutamine ravim koos antihüpertensiivsete ravimitega, samuti inhaleeritavad anesteetikumid, tritsüklilised antidepressandid, nitraadid, tsimetidiin, diureetikumid põhjustavad hüpotensiivse toime suurenemist.
Ei ühildu rifampitsiiniga, kuna see kiirendab aeglaste kaltsiumikanali blokaatorite metabolismi.
Levamlodipiin suurendab kaudsete antikoagulantide plasmakontsentratsiooni.
Erijuhised:Ravim tuleb lõpetada järk-järgult.
Enne operatsiooni on vaja anestesioloogi teavitada ravimi võtmisest.
JuhisedKaasaegsete arteriaalse hüpertensiooni (AH) ravi soovituste kohaselt on pikatoimelised dihüdropüridiini CCB-d üks viiest antihüpertensiivsete ravimite klassist, mille efektiivsust ja ohutust on viimastel aastatel kliinilistes uuringutes tõestatud. Pikatoimelised dihüdropüridiini CCB-d on väga tõhusad suurte kardiovaskulaarsete sündmuste ja insuldi ennetamisel. Selle klassi ravimid on hästi talutavad ja neid võib kasutada ilma oluliste piiranguteta monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega kerge, mõõduka ja raske hüpertensiooniga patsientidel, olenemata vanusest. Tänapäeval on dihüdropüridiini CCB-d näidustatud eakatel patsientidel, kellel on isoleeritud süstoolne hüpertensioon, vasaku vatsakese müokardi hüpertroofia ja haigused. perifeersed veresooned, raseduse ajal, une- ja koronaararterite ateroskleroosiga.
CCB-de kasutamine on näidustatud südame isheemiatõve (CHD) raviks: stabiilne stenokardia, vasospastiline stenokardia. Dihüdropüridiini CCB-de kasutamisega kaasneb stenokardia episoodide ja müokardi vaikse isheemia episoodide sageduse, intensiivsuse ja kestuse tõhus vähenemine. Nendel ravimitel on märkimisväärne koronaare laiendav toime, mis aitab suurendada verevarustust müokardisse; põhjustada perifeerset vasodilatatsiooni, vähendada kogu perifeerset veresoonte resistentsust ja vähendada vasaku vatsakese järelkoormust, mis lõppkokkuvõttes viib müokardi hapnikutarbimise vähenemiseni. Uuring PREVENT näitas CCB-de mõju ateroskleroosi progresseerumise vähendamisele unearterid: amlodipiinil oli iseseisev ateroskleroosivastane toime ja see aitas vähendada koronaartõvega patsientide koronaarsete tüsistuste riski. Arutatakse, et CCB-de antiaterogeenne toime on seotud nende antioksüdantsete ja antiproliferatiivsete omadustega, kolesterooli estrite ladestumise vähenemisega veresoone seinas. Tavaliselt on need omadused omased eranditult paremale pööravale R(+) isomeerile. Metaanalüüs J.G. Wang et al. (2005), näitasid, et dihüdropüridiini CCB-d vähendavad suuremal määral kui teised antihüpertensiivsed ravimid unearterite intima-media kompleksi paksust.
Hiljutised metaanalüüsid on näidanud, et CCB-d on insuldi ennetamisel tõhusamad kui AKE-inhibiitorid ning nende efektiivsus insuldiriski vähendamisel ületab vererõhu langetamise.
Uuring VALUE, milles võrreldi amlodipiini ja valsartaani kõrge riskiga hüpertensiivsetel patsientidel, näitas insuldi esinemissageduse vähenemist CCB-de kasutamisel, mis on aga osaliselt seletatav parema vererõhu kontrolliga.
Laiaulatuslik kliiniline uuring ASCOT, milles uuriti pikaajalise antihüpertensiivse ravi efektiivsust ja ohutust kõrge kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga hüpertensiivsetel patsientidel, näitas märkimisväärset kasu. kombineeritud ravi põhineb CCB-del seoses suurte kardiovaskulaarsete tüsistuste – müokardiinfarkti ja insuldi – ennetamisega.
CAMELOTi uuringus vähendas 2000 normaalse vererõhuga patsiendil CCB kasutamine 2 aastat insuldi või mööduva tserebrovaskulaarse õnnetuse esinemissagedust 50,4% võrreldes patsientidega, kes võtsid AKE inhibiitorit. CCB-de insuldivastane efektiivsus võib olla tingitud nende skleroosivastasest toimest. Arvatakse, et CCB-de ateroskleroosivastane toime realiseerub kahjustatud veresoonte toonuse ja veresoonte seina seisundi taastamisega, mis on seotud CCB-de võimega positiivselt mõjutada endoteeli düsfunktsiooni, mis on ateroskleroosi ja ateroskleroosi arengu algus. aterotromboos.
Dihüdropüridiini CCB-d on metaboolselt neutraalsed, ei muuda plasma glükoosikontsentratsiooni, kusihappe, kreatiniini, aluselisi elektrolüüte, ei ole negatiivne mõju lipiidide metabolismi, bronhide lihastoonuse, kesknärvisüsteemi aktiivsuse, seedesüsteemi, seksuaalfunktsiooni kohta, mis viitab nende kasutamise võimalusele mitmesuguste kaasuvate patoloogiate korral paljudel hüpertensiooniga patsientidel. Mõnel juhul võib dihüdropüridiini CCB-de kasutamise piiramine põhjustada kõrvaltoimeid perifeerse turse kujul. Selle probleemi lahendamiseks loodi uued kaasaegsed dihüdropüridiini BCC-de kolmanda põlvkonna esindajad lerkanidipiin ja manidipiin.
IN Hiljuti Ukraina ravimiturule on ilmunud S-amlodipiini vasakule pööravaid stereoisomeere (enantiomeere) esindavad ravimid ning seetõttu arutatakse aktiivselt nende kasutamise efektiivsuse ja ohutuse, kliiniliste eeliste ja tõendusbaasi küsimusi.
Stereoisomeerid said esmakordselt tuntuks 19. sajandi keskel, kui L. Pasteur eraldas ja demonstreeris viinhappe isomeere. Stereoisomerism ehk ruumiline isomerism põhineb samade molekulvalemite ja aatomite järjestusega ühendite olemasolul molekulis, kuid ruumis erineva paigutusega aatomitel. Molekulide omadust mitte olla kombineeritud nende peegelpildiga nimetatakse kiraalsuseks (sellistel vormidel eksisteerivaid molekule nimetatakse kiraalseteks kreeka keelest χειρ - käsi). Kiraalse molekuli mõlemat stereoisomeeri nimetatakse enantiomeeriks ja need liigitatakse R- ja S-liikideks sõltuvalt sellest, kas polariseeritud kiire tasapind paindub paremale (päripäeva) või vasakule (vastupäeva). Ekvimolekulaarsetes kogustes enantiomeeride segu nimetatakse ratseemiliseks (ratsemaatiks). Ratseemilise ravimi optilistel isomeeridel (enantiomeeridel) võivad olla erinevad farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused, mis on suuresti määratud selle toime stereospetsiifilisusega. Kaasaegsed meetodid võimaldada saada konkreetseid isomeere puhtal kujul ja valida need, millel on kõige tugevam toime ja/või kõige väiksem toksilisus. Täiendavaid isomeere segus ei peeta enam "vaikivateks reisijateks", vaid potentsiaalseteks lisanditeks.
Amlodipiin on ratseemiline ühend (1:1) oma S- ja R-enantiomeeridest, millel on erinevad farmakoloogilised omadused. S(-)-amlodipiinil on suurem farmakoloogiline aktiivsus, ainult see isomeer on võimeline blokeerima aeglaseid L-tüüpi kaltsiumikanaleid ja omab vasodilataatorit. Samas on seos dihüdropüridiini retseptoritega stereoselektiivne ja seos S (-) isomeeriga 1000 korda tugevam kui R (+) isomeeriga, amlodipiini poolväärtusaja kestus on samuti seotud aktiivsusega. S-isomeerist. Lootus kasutada ainult terapeutiliselt aktiivset ravimivormi, erinevalt aktiivsete ja mitteaktiivsete vormide segust, põhineb asjaolul, et mitteaktiivse komponendi eemaldamine vererõhu alandamiseks võib vähendada kõrvaltoimete esinemissagedust. Amlodipiini puhta vasakule pöörava farmakoloogiliselt aktiivse S(-)-isomeeri kasutamisel ratseemilise segu asemel on mõnede autorite arvates teatud eelised: eelkõige saab vähendada vajalikku annust ja süsteemset toksilisust. Selle tõestuseks on Indias, Koreas, Venemaal ja Ukrainas läbi viidud kliinilised uuringud S(-)-amlodipiini ravimite kliinilise efektiivsuse, ohutuse ja talutavuse uurimiseks. Siiani ei ole S(-)-amlodipiin majanduslikult kõrgelt arenenud riikides (USA, Kanada, Jaapan, arenenud Euroopa riigid) veel kliinilist kasutust leidnud, tõenäoliselt seetõttu, et selle kohta on olemas tõsine tõendusbaas (kõvade tulemusnäitajatega uuringud). seda ravimit puudub.
Koreas läbi viidud randomiseeritud avatud kahefaasiline võrdlev ristuuring, milles osales 18 tervet vabatahtlikku vanuses 21–26 aastat, et võrrelda farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi omadusi ja ohutusprofiili, näitas, et S-amlodipiini farmakokineetika on võrreldav amlodipiiniga ja selle farmakodünaamiline profiil on võrreldav. amlodipiini ratsemaadi suhtes taluti mõlemat ravimit võrdselt.
Indias 4089 patsiendi (SESA 1859 ja SESA II 2230 osaleja) turustamisjärgne järelevalve kinnitas S-amlodipiini 2,5/5,0 mg ohutust ja paremat talutavust essentsiaalse hüpertensiooni ravis. Mitmed väikesed randomiseeritud uuringud, sealhulgas Venemaal ja Ukrainas, kinnitasid S-amlodipiini antihüpertensiivset ja anginaalset toimet: näidati, et S-amlodipiini optimaalse ravitoime saavutamiseks on vaja ravimi annuseid, mis on 2 korda väiksemad kui need. 5 mg S-amlodipiini ja 10 mg amlodipiini ratsemaadi farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste omaduste võrreldavus ja ohutusprofiil tervetel vabatahtlikel.
Samal ajal usuvad mitmed teadlased, kes ei suutnud saavutada perifeerse turse vähenemist S-amlodipiini kasutavatel patsientidel, et praegu ei ole selle ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta piisavalt andmeid ning teiste populatsioonide kohta saadud andmeid ei saa. ekstrapoleerida kõikidele populatsioonidele, kuna tulemused võivad geneetika, rassi, elustiili, toitumisharjumuste jms tõttu oluliselt erineda. Arutatakse, et perifeerse turse tekkimine amlodipiini võtmisel on seotud organismi reaktsiooniga S-amlodipiini terapeutilisele toimele, mistõttu selle enantiomeeri kasutamine üksi ei vähenda tõenäoliselt tursete esinemissagedust. Turse tekkemehhanism CCB-de kasutamisel on intrakapillaarse rõhu tõus, mis on tingitud selektiivsest arteriolaarsest vasodilatatsioonist, mille eest vastutab vasakule pöörav isomeer.
Praeguses kirjanduses käsitletakse ainuvõimalikku perifeerse turse esinemissageduse vähendamise mehhanismi – lämmastikoksiidi (NO) "liigse" tootmise vähendamist paremale pöörava isomeeri poolt, viidates American College of Cardiology uuringule. Kui pöördusime algallika poole, selgus, et antud töös ei räägi me mitte selle molekuli kasutamisest tingitud liigsest NO vabanemisest, vaid teadlaste ootamatust leiust, mida autorid tõlgendavad kui “potentsiaalselt olulist omadust. mis tagab Ca antagonistide suurema lämmastikoksiidi vabanemise, mis aitab kaasa nende laialdasemale kasutamisele südame-veresoonkonna haiguste ravis. R-amlodipiin, mis toimib kiniinist sõltuvate mehhanismide kaudu, stimuleerib lämmastikoksiidi sünteesi endoteelirakkudes ja see toime on annusest sõltuv. Teatavasti ei esine NO sünteesi otseselt stimuleerivatel ravimitel (nebivolool) või NO doonoreid, nagu nitraadid, kõrvaltoimena perifeerset turset. Praeguses kirjanduses ei ole kirjeldatud teaduslikult põhjendatud võimalikke mehhanisme, mille abil S-amlodipiini võib paremini taluda kui ratsemaadi.
Eeltoodu põhjal ei saa täna R-enantiomeeri, vaatamata kaltsiumikanalit blokeerivate omaduste puudumisele, pidada isomeerseks ballastiks. On teada, et CCB-del on omadus pärssida SMC-de migratsiooni. Ateroskleroosi eksperimentaalsetes mudelites on näidatud, et CCB isradipiin on võimeline vähendama SMC migratsiooni ja proliferatsiooni ning neointimaalset moodustumist veresoonte seina endoteelirakkude kahjustuse tõttu ateroskleroosi ajal pärast balloonangioplastiat ja seetõttu eeldati, et CCB-d on ravis kasulikud. SMC migratsiooniga seotud seisundid, sealhulgas ateroskleroos ja restenoos pärast angioplastiat.
Nüüdseks on kindlaks tehtud, et R(+)-amlodipiin on vaatamata kaltsiumikanali blokeeriva aktiivsuse puudumisele võimas SMC migratsiooni inhibiitor, nagu on deklareeritud USA patendis 6080761 "SMC migratsiooni inhibeerimine (R)-amlodipiini poolt". kasutamine on õigustatud ateroskleroosi ja restenoosi raviks, selle aktiivsus on 2 korda kõrgem kui ratseemilisel amlodipiinil. Autorid väitsid, et R(+)-amlodipiini kasutamine on vahend vaskulaarse SMC migratsiooni pärssimist nõudvate seisundite ravimiseks ja ennetamiseks.On kindlaks tehtud, et tulemuse saavutamiseks on efektiivne ööpäevane annus 2-20 mg. R(+)-isomeer, mis on võrreldav AG ratsemaadi ravimisel kasutatava omaga. Seega, nagu näitavad arvukate epidemioloogiliste uuringute ja nende metaanalüüside tulemused, suurenes arteriaalne rõhk, nii diastoolne kui ka süstoolne, on seotud insuldi, kõigi koronaararterite haiguse vormide, südamepuudulikkuse, kroonilise neerupuudulikkuse, aordi dissektsiooni ja muude südameväliste arterite kahjustuste suurenenud riskiga ning on seotud kardiovaskulaarse suremuse suurenemisega. Pealegi on see seos lineaarne, alates vererõhu tasemest 110/70 mm Hg. . Seetõttu on hüpertensiooniga patsiendi ravi peamine eesmärk vähendada üldist kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski. Arsti põhiülesanne on tänapäeval koos vererõhu sihttasemete saavutamisega mõjutada kõiki riskitegureid ja ravida kaasuvaid patoloogiaid.
Seetõttu ei saa paremale pöörava isomeerita ravimil olla kõiki organoprotektiivseid omadusi. Uuringutulemused näitavad kõrge tase kardiovaskulaarne ja üldine ohutus ning positiivne mõju kardiovaskulaarsele prognoosile on esitatud traditsiooniliste amlodipiini ja teiste dihüdropüridiini CCB-de puhul, mis on R- ja S-isomeeride ratseemiline segu. Nende andmete S-amlodipiinile ülekandmise kehtivus nõuab täiendavat uurimist. Dihüdropüridiini Ca antagonistide klassis on täiendava (vererõhu langetamisest sõltumatu) organite kaitse seisukohalt üks tähelepanuväärsemaid. kaasaegsed ravimid- lerkanidipiin. Täpsemalt näitas retrospektiivne Austraalia uuring esimest korda, et selle klassi neljast esindajast (amlodipiin, felodipiin, toimeainet prolongeeritult vabastav nifedipiin, lerkanidipiin) saavutati üldise suremuse maksimaalne vähenemine just tänu lerkanidipiini kasutamine. Selle tulemuse selgitamiseks võib tööhüpoteesiks pidada ravimi iseseisvaid neuroprotektiivseid omadusi, mida on korduvalt käsitletud ka kirjanduses, mis kliinilises praktikas väljendub tavaliselt tserebrovaskulaarsete tüsistuste arvu vähenemises. Tänaseks on meil lerkanidipiini neuroprotektiivsete omaduste kohta uued andmed Jaapani teadlastelt, mis ilmusid juba 2011. aastal. See uuring näitab esimest korda, et eksperimentaalse 10-minutilise kahepoolse unearteri oklusiooni ajal hoiab lerkanidipiin märkimisväärselt ära hipokampuse neuronite hilise (1 nädal pärast isheemiat) surma. Samal ajal, vaatamata peaaegu võrdsele vererõhu langusele, ei suudetud lisinopriili, valsartaani ja nikardipiini abil neuronite surma ära hoida. Jaapani teadlaste tehtud huvitav kliiniline järeldus on, et lerkanidipiin võib hüpertensiooniga patsientidel tõhusalt vähendada isheemilistest mikroinsultidest põhjustatud dementsust. Kõik eelnev lubab järeldada, et kõrgvererõhutõve ravis võib esmavaliku ravimiteks pidada ainult CCB klassi kuuluvaid kahest isomeerist koosnevaid ravimeid.
Nesukai E.G., professor, meditsiiniteaduste doktor, Kiiev
Bibliograafia
- Aleksejev V.V. Optiline isomeeria ja ravimite farmakoloogiline aktiivsus // Sorose haridusajakiri “Chemistry”. - 1998. - nr 1. - Lk 49-55.
- Arsenjeva K.E. Amlodipiini kasutamine kardioloogilises praktikas // RMZh. - 2009. - nr 17(8). — Lk 610-613.
- Voronkov L.G. Kiraalsete molekulide kliiniline kasutamine südame-veresoonkonna meditsiini uue suunana // Ukraina tervis. - 2007. - nr 21/1 (täiendav). - Lk 31-32.
- Galanova A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Kaltsiumikanali blokaatorite patofüsioloogilised aspektid südame-veresoonkonna haiguste ravis // Rinnavähk. - 2007. - nr 20. - Lk 1494-1497.
- Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. ja teised.S-amlodipiini kasutamine arteriaalse hüpertensiooni ja südame isheemiatõvega patsientide ravis // Health of Ukraine. - 2008. - nr 23-24. - Lk 54-55.
- Karpov Yu.A. Kaltsiumi antagonistide kasutamine arteriaalse hüpertensiooni ja südame isheemiatõvega patsientidel: praegune olek küsimus // Kardioloogia. - 2000. - 10. - 52-55.
- Lutai M.I., Lõssenko A.F. Lerkamen (lerkanidipiin) on uus kolmanda põlvkonna dihüdropüridiini kaltsiumi antagonist // Meditsiini ja farmaatsia uudised.
- Lutai M.I., Lõssenko A.F., Moiseenko O.I. Tuntud kardiovaskulaarsete ravimite optiliste isomeeride kasutamine on viis nende efektiivsuse ja talutavuse suurendamiseks // Ukr. kardiool. ajakiri - 2009. - nr 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
- Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. ja teised.Uue ravimi amlodipiini - S-amlodipiini efektiivsuse ja ohutuse võrdlev uuring I-II astme arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel // Ratsionaalne farmakoteraapia kardioloogias. - 2008. - nr 2. - Lk 34-37.
- Morozova T.E., Zakharova V.L. Amlodipiini koht kardioloogilises praktikas // Raviarst. - 2008. - nr 2. - Lk 14-17.
- Svištšenko E.P., Matova E.A., Gulkevitš O.V. Azomex N arteriaalse hüpertensiooniga eakate patsientide ravis // Ukraina tervis. - 2010. - nr 6.
- Sirenko Yu.N., Seljuk M.N. Arteriaalse hüpertensiooniga patsientide insultide ennetamise strateegia - kaltsiumikanali blokaatorite juhtiv roll // Sisemeditsiin. - 2008. - nr 1. - Lk 11-14.
- Farmaatsiaentsüklopeedia / Toim. V.P. Tšernik. - K.: Morion, 2005. - 845 lk.
- Abernethy D.R., Soldatov N.M. Inimese L-tüüpi Ca2+ kanali struktuurne ja funktsionaalne mitmekesisus: uute farmakoloogiliste sihtmärkide perspektiivid // J. Pharmacol. Exp. Seal. - 2002. - Vol. 300. - Lk 724-8.
- Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Kaltsiumikanali blokaad insuldi vältimiseks hüpertensioonis: 13 uuringu metaanalüüs 103 793 subjektiga // Am. J. Hüpertensioon. - 2004. - Vol. 7(9). - Lk 817-22.
- Birkett D.J. Ratsemaadid või enantiomeerid: regulatiivsed lähenemisviisid // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1989. - Vol. 16 lõige 6. - Lk 479-483.
- Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. jt Amlodipiini kaltsiumikanali blokeerivad omadused veresoonte silelihastes ja südamelihastes in vitro: tõendid veresoonte dihüdropüridiini retseptorite pinge modulatsiooni kohta // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Vol. 9. - Lk 110-9.
- 2007. aasta juhised arteriaalse hüpertensiooni juhtimiseks // J. of Hypertension. - 2007. - 25. - 1105-1187.
- Gurjar M. Tulevik peitub kiraalses puhtuses: perspektiiv // J. Indian Med. Assoc. - 2007. - Vol. 105. - Lk 177-178.
- Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. jt. Valsartaanil või amlodipiinil põhineva raviskeemiga ravitud kõrge kardiovaskulaarse riskiga hüpertensiivsete patsientide tulemused: VALUE, randomiseeritud uuring // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - Lk 2022-31.
- Kim S.S.A., Park S., Chung N. jt. Uue S(-)-amlodipiinnikotinaadi preparaadi efektiivsus- ja ohutusprofiilid võrreldes ratseemilise amlodipiinbesülaadiga kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga täiskasvanud Korea patsientidel: 8-nädalane, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, topeltnäiv, paralleelrühm, III faas, mittealaväärtuslikkuse kliiniline uuring // Kliiniline ravi. - 2008. - Vol. 30. - Lk 845-57.
- Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Vererõhu langetavate ravimite kasutamine südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel: 147 randomiseeritud uuringu metaanalüüs prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute ootuste kontekstis // BMJ. - 2009. - Vol. 338. - Lk 1665.
- Mcahon S., Peto R., Cutler J. jt. Vererõhk, insult ja CHD. Osa 1. Pikaajalised vererõhu erinevused: Prospektiivsed vaatlusuuringud, mis on kogutud regressioonilahjenduse eelarvamuse jaoks // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - Lk 765-774.
- Nayler W.G. Kaltsiumi antagonismi farmakoloogilised aspektid. Lühiajaline ja pikaajaline kasu // Narkootikumid. - 1993. - Vol. 46 (lisa 2). - Lk 40-47.
- Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Antihüpertensiivsete ainete mõju südame-veresoonkonna sündmustele koronaarhaiguse ja normaalse vererõhuga patsientidel. CAMELOT-uuring: randomiseeritud kontrollitud uuring // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - Lk 2217-2226.
- Ohmori M., Arakawa M., Harada K. jt. Amlodipiini stereoselektiivne farmakokineetika eakatel hüpertensiivsetel patsientidel // Am. J. Ther. - 2203. - Kd. 10 lõige 1. - Lk 29-31.
- Ortiz M., Calcino G. Dihüdropiridiini antihüpertensiivsete ravimite tuletatud suremuse erinevused // Hüpertensioon. - 2009. - Vol. 53. - Lk 1116.
- Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Uue S-amlodipiini preparaadi farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused tervetel Korea meessoost isikutel: randomiseeritud, avatud, kaheperioodiline, võrdlev ristuuring // Clin. Seal. - 2004. - Vol. 28(11). - Lk 1837-1847.
- Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multitsentriline kliiniline uuring S-amlodipiini 2,5 mg versus 5 mg amlodipiini kohta kerge kuni mõõduka hüpertensiooni ravis – randomiseeritud topeltpime kliiniline uuring // J. Assoc. India arstid. - 2004. - Vol. 52. - Lk 197-202.
- Patil P.A., Kothekar M.A. Ohutumate molekulide arendamine kiraalsuse kaudu // Indian J. Med. Sci. - 2006. - Vol. 60. - Lk 427-437.
- Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. S-amlodipiinist tingitud perifeerne turse — aruanne kolmest juhtumist // J. Clin. Diagnoos. Res. - 2007. - Vol. 6. - Lk 533-516.
- Sakurai-Yamashita Y., Harada N. ja Niwa M. Lercanidipine Rescues hipokampuse püramidaalneuroneid kergest isheemiast põhjustatud hilinenud neuronaalsest surmast SHRSP-s // Cell Mol. Neurobiol. — 2011 23. jaanuar — R. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
- Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., ASCOT Investigatorsile. Kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamine antihüpertensiivse režiimiga amlodipiiniga, lisades vastavalt vajadusele perindopriili ja atenolooli, lisades vajaduse korral bendroflumetiasiidi, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): mitmekeskuseline randomiseeritud kontrollitud uuring // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - Lk 895-906.
- SESA uuringurühm – S(-)amlodipiini ohutus ja efektiivsus // JAMA India. - 2003. - Vol. 2(8). - lk 87-92.
- SESA-II õpperühm, India. S(-) amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiooni ravis // Indian Med. Teataja. - 2005. - Vol. 529. - lk 33.
- Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. jt. Platseebo ja isoleeritud süstoolse hüpertensiooniga vanemate patsientide aktiivse ravi randomiseeritud topeltpime võrdlus // Lancet. - 1997. - Vol. 350.
- Thacker H.P. S-amlodipiin – 2007. aasta kliiniline ülevaade // J. Indian Med. Assoc. - 2007. - Vol. 1005. - Lk 180-190.
- Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Lämmastikoksiidi paradoksaalne vabanemine L-tüüpi kaltsiumikanali antagonisti, amlodipiini R+ enantiomeeri poolt // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - Vol. 39 lõige 2. - Lk 208-214.
- Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Antihüpertensiivse ravi vererõhust sõltuv ja sõltumatu mõju kliinilistele sündmustele VALUE uuringus // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - Lk 2049-2051.
Ilma amlodipiinita ei saa. See on üks kuulsamaid ja laialdasemalt kasutatavaid ravimeid kardioloogia-, neuroloogia-, ravi-, lastekliinikutes, aga ka paljudes sellega seotud meditsiinipraktika valdkondades.
Amlodipiini kasutatakse edukalt essentsiaalse ja sümptomaatilise arteriaalse hüpertensiooni, ateroskleroosi ja selle tüsistuste (tserebrovaskulaarsed ja koronaarsündroomid, perifeersete arterite haigus), arterite kahjustus süsteemsete sidekoehaiguste korral, samuti isoleeritud ja kaasuva metaboolse sündroomi ja suhkurtõvega bronhiaalastma korral, mis on kriitilise tähtsusega võrreldes teiste sarnase toimemehhanismiga rühmade ravimitega.
Märkimisväärse ravipotentsiaaliga amlodipiin avaldab positiivset mõju patsiendi üldisele tervisele, kvaliteedile ja eluea pikkusele.
Amlodipiini farmakokineetika ja farmakodünaamikaAmlodipiin? Aeglaste (L-tüüpi) kaltsiumikanalite dihüdropüridiini antagonist (blokaator). Aeglustades rakusisese kaltsiumi kineetikat, pärsib see veresoonte silelihasrakkude kontraktiilset aktiivsust ja selle tulemusena alandab vererõhku süsteemse ringi arterites, mõjutamata südame löögisagedust, juhtivust ja müokardi kontraktiilsust.
Amlodipiini mõjul langeb nii süstoolne kui ka diastoolne vererõhk.
Tänu samale toimele pärsib amlodipiin vasospastilisi reaktsioone südame isheemiatõve, aju ja teiste veresoonte ateroskleroosi korral. Suukaudsel manustamisel imendub amlodipiin seedetraktist aeglaselt ja peaaegu täielikult, sõltumata toidu tarbimisest. Selle biosaadavus ulatub 80%-ni jaotusruumalaga 20-21 l/kg kehakaalu kohta.
Veres seondub 95–98% allaneelatud amlodipiinist plasmavalkudega, maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 6–12 tundi pärast manustamist.
Amlodipiini poolväärtusaeg on 35...50 tundi. Stabiilne tasakaalukontsentratsioon (stabiilsusseisund) saavutatakse 7-8 päeva pärast manustamise algust. Toime kestus on tingitud aeglasest vabanemisest retseptoritega seondumisest.
Amlodipiin ei mõjuta autonoomse sümpaatilise ahela aktiivsust närvisüsteem, norepinefriini ja reniini taset vereplasmas.
Amlodipiin eritub neerude kaudu (kuni 10% muutumatul kujul ja 60% inaktiivsete metaboliitide kujul) ja seedetrakti kaudu. Biotransformatsioon inaktiivseteks metaboliitideks toimub maksas ja selle funktsiooni kahjustuse korral pikeneb.
Amlodipiini farmakodünaamilised toimedArterite silelihaste toonuse langus
- kogu perifeerse takistuse vähenemine
- vererõhu alandamine
- südame järelkoormuse vähendamine
- trombotsüütide agregatsiooni vähendamine (vähendab tromboosiriski)
- ei avalda negatiivset mõju lipiidide metabolismile
- elektrolüütide tasakaalu säilitamine
- ei mõjuta kursust negatiivselt suhkurtõbi
- bronhide läbilaskvuse säilitamine
- jõudluse säilitamine
- anti-isheemiline toime
- antianginaalne toime
- organoprotektiivne toime
- ateroskleroosivastane toime.
Näited amlodipiini organoprotektiivsest toimest? kardioprotektiivne (vasaku vatsakese hüpertroofia pöördumine), nefroprotektiivne (proteinuuria vähendamine, neeru hüpertroofia vähendamine, mesangiaalrakkude proliferatsioon, nefrokaltsinoosi ennetamine, vähendades parenhüümirakkude ülekoormust kaltsiumiioonidega ja aeglustades kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumist).
Amlodipiini farmakodünaamilised toimed mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel üks aasta pärast ravi alustamist (TOMHS-uuringu põhjal)Interventrikulaarse vaheseina paksus, mm -0,6
Vasaku vatsakese tagumise seina paksus, mm -1
Vasaku vatsakese massiindeks, g/m? -11.2
Vasaku vatsakese siseruumala, mm? -0,3
Parema vatsakese siseruumala, mm? -2.8
Naatriumi eritumine uriiniga, mmol/tunnis -9,4
Diastoolse vererõhu tõus, mm Hg. Art. -12.9
Süstoolse vererõhu tõus, mm Hg. Art. -15.6
Südame löögisageduse tõus, lööki/min -1,8
Amlodipiin mõjutab glükoositaluvust ja seda võib kasutada diabeediga patsientidel.
Võib kasutada bronhiaalastma ja podagraga patsientidel.
Amlodipiini võetakse üks kord päevas annuses 2,5 mg kuni 10 mg.
Ravi täiendamisel tiasiiddiureetikumide, beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini retseptori inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik.
Amlodipiin sobib hästi ka statiinide, südameglükosiidide, aldosterooni antagonistide, nitraatide, trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega jne. Amlodipiini kliinilist kasutamist piiravate kõrvaltoimete hulka kuulub võimalus jalgade turse ja hüpereemia tekkeks.
Amlodipiini S(-), R(+) isomeeria ehk "nisu puhastamine sõkaldest"
Amlodipiin on suurepärane ravim, kui ainult ilma kõrvaltoimeteta, ja selgub, et see probleem on lahendatav.
Enamikul looduses eksisteerivatest keemilistest ühenditest on optiline stereoisomeeria (kiraalsus - paremakäelistest vasakukäelisteks). Neid moodustavaid stereoisomeere nimetatakse ka enantiomeerideks. Sõltuvalt polariseeritud kiire tasandi hälbest (paremale - päripäeva, vasakule - vastupäeva) jagunevad need S(-) ja R(+) enantiomeerideks. Elusobjektides on üks enantiomeeridest tavaliselt aktiivne.
Farmaatsiatööstuse traditsioonilised tehnoloogiad hõlmavad ravimite tootmist eraldamata vasaku- ja paremakäeliste (kiraalsete) enantiomeerimolekulide segust vahekorras 1:1 (ratseemiline segu, ratsemaat). Pealegi on enamiku nende farmakoloogiline aktiivsus seotud ainult ühe enantiomeeri toimega. Teisel enantiomeeril on kas väiksem aktiivsus, see on üldse mitteaktiivne või sellel on erinevad farmakodünaamilised toimed.
Ravimite farmakodünaamilise toime ja optilise stereoisomeetria vahelise seose tuvastamine oli aluseks FDA-le, mis deklareeris enantiomeetriliselt puhaste ravimite väljatöötamise teostatavust. ravimid(kiraalne lüliti) eelmise sajandi 1980. aastate alguses. Need protsessid kiirenesid aastatuhande vahetusel, kui W. Noles, R. Noyori ja B. Charpless pakkusid välja uuendusliku tehnoloogia optiliste stereoisomeeride eraldamiseks.
Tavaline amlodipiin, mis koosneb kahest võrdses vahekorras levo-S(-) ja paremale pööravast R(+) enantiomeerist, milles farmakodünaamiliselt on aktiivne ainult vasakule pöörav S(-) enantiomeer, ei olnud enantiomeetiliselt puhaste farmatseutiliste ravimite väljatöötamisel erand. Just temal on omadus blokeerida veresoonte silelihasrakkude aeglased kaltsiumikanalid, millel on 1000 korda suurem afiinsus kaltsiumikanali retseptorite suhtes kui paremale pööraval R(+) enantiomeeril. Lisaks selgus, et tavalise amlodipiini kõrvaltoimed on seotud paremale pöörava R(+) enantiomeeri esinemisega selles.
Tootmise ja juurutamise valdamise positiivne tulemus kliiniline praktika amlodipiin, mida esindab ainult üks vasakule pöörav S(-)-isomeer, tähendab ravimi annuse kahekordset vähendamist ja selle kasutamisest tulenevate kõrvaltoimete tekkimise tõenäosuse olulist vähenemist.
Amlodipiini kliiniline efektiivsusAmlodipiini kasutamine võimaldab mono- ja kombineeritud ravi korral tõhusalt kontrollida süstoolse ja diastoolse vererõhu taset.
Kerge ja mõõduka arteriaalse hüpertensiooni monoteraapia on efektiivne 60–70% patsientidest ja on sageli parem kui teiste farmakoterapeutiliste rühmade antihüpertensiivsed ravimid.
Amlodipine Cardiovascular Community Trial'i andmetel on amlodipiin võrdselt efektiivne nii mustanahalistel kui valgetel ning naistel on tugevam antihüpertensiivne toime.
Amlodipiini pika poolväärtusaja tõttu võimaldab ühekordne amlodipiini annus hoida vererõhku kontrolli all kogu päeva jooksul ning ravimi enda antihüpertensiivset toimet iseloomustab lineaarne annuse ja kontsentratsiooni suhe vereplasmas, mis on mugav valida. selle efektiivne terapeutiline annus.
Pikaajalise ravi korral suureneb amlodipiini antihüpertensiivne toime järk-järgult, saavutades maksimaalselt 6 nädalat pärast ravi alustamist. Seega, kui vererõhk ei ole täielikult kontrolli all, ei ole ravimi annuse varajane suurendamine soovitatav.
Amlodipiini toime koronaararteritele on seda tugevam, mida suurem on koronaararterite spasm. Stabiilse stenokardia korral vähendab amlodipiin oluliselt hoogude sagedust, kestust ja raskust. Lisaks koronaarsele toimele vähendab see kardiomüotsüütide kaltsiumi ülekoormust kui üht kardiomüotsüütide kahjustuse põhjust. Nende omaduste tõttu on see leidnud kasutamist stabiilse ja variantse stenokardiaga patsientidel, sealhulgas pärast müokardiinfarkti.
Sellel on sarnane toime tserebrovaskulaarsete sündroomide ja teiste perifeersete arterite aterosklerootiliste kahjustuste korral. Amlodipiini kliiniline efektiivsus on kinnitatud arvukates autoriteetsetes rahvusvahelistes randomiseeritud kontrollitud uuringutes (PRAISE-1 ja 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA jne).
Seega vähendab amlodipiin TOMHS-uuringu (Treatment of mild hypertension study) kohaselt tõhusalt vasaku vatsakese müokardi massi ja vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeriski arteriaalse hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel. Nagu näitavad uuringu PREVENT andmed (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), põhjustab pikaajaline ravi amlodipiiniga unearterite intima-mediaalse kihi regressiooni, mis kinnitab selle ateroskleroosivastast toimet. Samal ajal väheneb stenokardia ja kroonilise südamepuudulikkuse aegse destabiliseerumise tõttu patsientide hospitaliseerimiste arv, samuti väheneb vajadus müokardi rejärele.
Vastavalt CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) uuringule vähendas amlodipiin märkimisväärselt ST-segmendi depressiooni episoodide sagedust, kogu isheemilist aega, valulike isheemiliste episoodide sagedust ja lisakasutus lühitoimelised nitraadid südame isheemiatõvega patsientidel.
Uuring PRAISE I (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) näitas, et isheemilise ja mitteisheemilise päritoluga kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle väljutusfraktsioon on alla 30%, vähendas amlodipiin kardiovaskulaarsete tüsistuste koguarvu 9% ja äkksurma risk 9%, 16%.
Kas mitteisheemilise südamepuudulikkusega patsientidel on tulemused veelgi muljetavaldavamad? kardiovaskulaarsete tüsistuste koguarvu vähenemine 31% ja äkksurma risk 46% võrra.
Tänapäeval on lugematu arv näiteid, mis kinnitavad amlodipiini kõrget kliinilist efektiivsust koos madala kõrvaltoimete ja mittesurmavate tagajärgede riskiga.
Räägime mõne sõna vasakule pöörava S(-) amlodipiini kohta
Üks suuremaid on SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) uuring, mis näitas S(-) amlodipiini efektiivsust ja talutavust ööpäevastes annustes 2,5 mg ja 5 mg 1859 arteriaalse hüpertensiooniga patsiendi ravis neljal. nädalaid. Annuses 2,5 mg S(-) võimaldas amlodipiin saavutada süstoolse vererõhu languse 161 mmHg-lt. kuni 129 mm Hg. Art., Diastoolne - alates 100 mm Hg. Art. kuni 84 mmHg ja annuses 5 mg vastavalt alates 179 mmHg. kuni 107 mm Hg. ja alates 107 mm Hg. kuni 86 mmHg
Oluline on märkida, et kuigi 314 uuringusse kaasatud patsiendil tekkis ratseemilise amlodipiini võtmise tõttu turse, siis pärast S(-) amlodipiinile üleminekut jäi see alles 4 patsiendil (turse esinemissageduse vähenemine 99%).
Kokku täheldati kõrvaltoimeid 30 patsiendil 1859-st (1,6% juhtudest) ja ükski neist ei vajanud ravimi kasutamise katkestamist ega mingit eriravi.
SESA-MICRO-SESA-1 alauuring näitas S(-)amlodipiini ohutust ja efektiivsust isoleeritud süstoolse hüpertensiooni ravis ning SESA-MICRO-SESA II alauuring näitas S(-)amlodipiini ohutust ja efektiivsust isoleeritud süstoolse hüpertensiooni ravi.
Milline amlodipiin on parem?Pole kahtlust, et amlodipiin on osa kaasaegsest kliinilisest praktikast.
Ja kui valida, siis ehk tavalise (ratseemilise) ja vasakule pöörava S(-) amlodipiini vahel.
Levorotatory S(-) amlodipiin on parem kui ratseemiline amlodipiin.
Ta on uus sõna tänapäevases keeles kliiniline farmakoloogia, tema taga on tema olevik ja tulevik.
Tsiteerimiseks: Baryshnikova G.A. Amlodipiini isomeeri võimalused arteriaalse hüpertensiooni ravis // RMZh. 2009. nr 7. Lk 431
Vaatamata hiljutistele edusammudele südame-veresoonkonna haiguste (CVD) ravis on need endiselt peamine surmapõhjus. Arteriaalne hüpertensioon (AH) on oma kõrge esinemissageduse (Venemaal kannatab hüpertensiooni all üle 40 miljoni inimese) ja ravi ebapiisava efektiivsuse tõttu kõige olulisem SVH riskitegur. Epidemioloogilised uuringud näitavad, et isegi vererõhu (BP) kerge tõusuga suureneb insuldi, müokardiinfarkti, südamepuudulikkuse ja kardiovaskulaarse surma risk.
Kaltsiumi antagonistid (CA) on aastaid olnud 5 peamise antihüpertensiivsete ravimite rühma (AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori blokaatorid, AA, beetablokaatorid, diureetikumid) hulgas. AK-d on nii keemiliselt kui ka farmakoloogiliselt heterogeenne ravimite rühm. On verapamiil koos diltiaseemiga (pulssi langetav AK) ja suur grupp dihüdropüridiini AK-d, millest paljud (kuid mitte amlodipiin!) on võimelised suurendama südame löögisagedust. Kõik AK-d, olles perifeersed vasodilataatorid (suuremal määral - dihüdropüridiin, vähemal määral - verapamiil ja diltiaseem), mõjutavad arteriaalse hüpertensiooni peamist patofüsioloogilist mehhanismi - perifeersete veresoonte suurenenud koguresistentsust.
Koos võimsa hüpotensiivse toimega on AA-l organoprotektiivne (peamiselt kardio- ja angioprotektiivne) toime, see vähendab vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) raskust, hoiab ära ateroskleroosi progresseerumise, ei avalda negatiivset mõju elektrolüütide, süsivesikute tasemele. , lipiidide ja puriinide metabolismi ning bronhide hüperreaktiivsuse vähendamiseks. Vastavalt VNOK ekspertkomitee Venemaa soovitustele “Arteriaalse hüpertensiooni diagnostika ja ravi” (kolmas redaktsioon) (2008) on esmased näidustused dihüdropüridiini AC-de kasutamiseks hüpertensioonis: ISAH (eakad), koronaararterite haigus, LVH, une- ja koronaararterite ateroskleroos, rasedus (joon. 1). Paljudes olukordades on AK-d ette nähtud teiste ravimite kasutamise vastunäidustuste olemasolu tõttu. Näiteks võib AK-d määrata obstruktiivsete kopsuhaiguste, vahelduva lonkamise, I tüüpi suhkurtõve korral, kui b-blokaatorite võtmine on vastunäidustatud või ebasoovitav. AK-d ei põhjusta ainevahetushäireid: need ei mõjuta veresuhkru taset (nagu diureetikumid), kaaliumi taset veres (nagu diureetikumid ja AKE inhibiitorid) ega kusihappe taset (nagu diureetikumid). AK-d ei põhjusta impotentsust (nagu b-blokaatorid ja diureetikumid) ega köha (nagu AKE inhibiitorid).
Tõttu kõrge efektiivsusega ja väike hulk vastunäidustusi nende kasutamisel (dihüdropüridiini AK-de kasutamine puudub absoluutsed vastunäidustused) AK-d saavutasid arstide ja patsientide seas kiiresti populaarsuse ning 20. sajandi 90. aastate keskpaigaks said neist üks sagedamini välja kirjutatud ravimeid kardioloogias hüpertensiooni raviks. Kuid samal ajal algasid arutelud AK-de pikaajalise kasutamise ohutuse üle, mille põhjuseks olid andmed lühitoimeliste dihüdropüridiini AK-de võime kohta mõjutada ebastabiilse stenokardiaga ja ägedat haigust negatiivselt. müokardiinfarkt. Peagi selgus, et hüpertensiooni raviks määratud lühi- ja pikatoimelisel AA-l on erinev mõju müokardiinfarkti riskile (joonis 2). 2000. aastal Lancetis avaldatud analüüs näitas seda pikaajaline kasutamine Pikaajaline AC hüpertensiooniga patsientidel ei ole mitte ainult ohutu, vaid vähendab oluliselt ka ajuinsuldi ja koronaararterite haiguse tüsistuste tekkimise tõenäosust. Praegu on AK T. Toyo-Oka tuntud klassifikatsiooni järgi W.G. Nayler, 1996 (tabel 1) on kõik AK-d jagatud 3 põlvkonda. Esimesse põlvkonda kuuluvad algsed AK-d (verapamiil, diltiaseem, nifedipiin), need kõik on lühitoimelised ja neid ei soovitata kasutada hüpertensiooni ravis (kasutamine on võimalik ainult kiireloomulistes olukordades, näiteks hüpertensiivse kriisi leevendamiseks). ). Selle klassifikatsiooni järgi kuulub amlodipiin AK-de kolmandasse põlvkonda.
Amlodipiin on üks sagedamini välja kirjutatud ravimeid dihüdropüridiini AK-de rühmast, mida kasutatakse edukalt hüpertensiooni raviks. Nagu teisedki dihüdropüridiini ACA-d, ei mõjuta amlodipiin nende funktsiooni siinusõlm ja atrioventrikulaarne juhtivus, suurendab koronaarset verevoolu, vähendab müokardi hapnikuvajadust, pakkudes anti-isheemilist ja antianginaalset toimet. Amlodipiinil on teiste AK-de hulgas ainulaadsed farmakokineetilised omadused (tabel 2): pikim poolväärtusaeg (35-50 tundi) ja jaotusruumala (21 l/kg kehakaalu kohta), mis tagab hüpotensiivse ja antianginaalse toime kestuse. ravim. Tähtis kliiniline tähtsus on selline farmakokineetiline parameeter nagu aeg vereplasmas maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks, mis määrab terapeutilise toime arengu kiiruse. See aeg pärast amlodipiini suukaudset manustamist jääb vahemikku 6 kuni 12 tundi, mis tagab vasodilateeriva toime järkjärgulise arengu ilma sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiivsuse väljendunud refleksi suurenemiseta, mis on iseloomulik nifedipiini lühitoimelisele vormile. siinustahhükardia ja muude kiirete vasodilateerivate mõjude areng. kõrvalmõjud(peavalu, pearinglus, südamepekslemine, mööduv hüpotensioon). Kui jätate kogemata järgmise amlodipiini annuse vahele, ei esine ärajätusündroomi väljendunud vererõhu tõusu näol, mis tõestab veel kord selle ravimiga ravi ohutust.
Amlodipiin on üks enim uuritud AK-sid tõenduspõhine meditsiin. Arvukates kontrollitud uuringutes hüpertensiooni pikaajalise ravi kohta kasutati amlodipiini tavaliselt antihüpertensiivse ainena. Kerge hüpertensiooniga (I astme vererõhu tõus) patsientidega läbiviidud TOMHS-uuringus võrreldi antihüpertensiivsete ravimite põhiklasside (amlodipiin, enalapriil, kloortalidoon, atsebutolool, doksasosiin) ja platseebo efektiivsust. Amlodipiin oli sama tõhus kui β-blokaatorid, diureetikumid, AKE inhibiitorid ja α-blokaatorid ning DBP vähenemine amlodipiiniga ravitud patsientide rühmas oli suurim.
ALLHAT uuringus, kus AK toimet uuriti enam kui 42 tuhandel patsiendil 6 aasta jooksul, AKE inhibiitor, diureetikumid ja α-blokaatorid hüpertensiooni tüsistuste tõenäosuse kohta, valiti amlodipiin ka kaltsiumi antagonistiks. See uuring näitas, et amlodipiin ei erinenud kloortalidoonist oma mõju poolest üldisele suremusele, koronaararterite haiguse ja selle tüsistuste ning ajuinsuldi esinemissagedusele, kuigi amlodipiin oli südamepuudulikkuse esinemissageduse osas kloortalidoonist madalam.
Uuring VALUE, mis kestis umbes 4 aastat, hõlmas 15 245 üle 50-aastast hüpertensiivset patsienti, kellel oli suurenenud kardiovaskulaarsete tüsistuste risk. Pooled uuringus osalenud patsientidest said peamise antihüpertensiivse ravimina angiotensiin II retseptori antagonisti valsartaani 80–160 mg päevas ja pooled amlodipiini 5–10 mg päevas. Eeldati, et sama vererõhu languse korral oleks valsartaan tõhusam hüpertensiooni tüsistuste ennetamisel, kuid kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedus valsartaani ja amlodipiiniga ravi ajal oli peaaegu sama (vastavalt 10,6 ja 10,4%). Insuldi esinemissagedus oli madalam amlodipiini rühmas. Tuleb märkida, et esimestel ravikuudel oli amlodipiini hüpotensiivne toime tugevam.
Uuringud PREVENT ja CAMELOT näitasid amlodipiini võimet aeglustada ateroskleroosi progresseerumist une- ja koronaararterites, mis on oluline selle väljakirjutamisel hüpertensiooni ja kaasuva koronaartõvega patsientidele.
ASCOT-BPLA mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollitud uuringus võrreldi kahe ravistrateegia mõju kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedusele 19 257 patsiendil, kellel oli hüpertensioon ja kolm või enam kardiovaskulaarset riskifaktorit. Selles uuringus jagati hüpertensiooniga patsiendid vanuses 40–79 aastat kahte rühma. Esimese rühma patsiendid (n=9639) said amlodipiini 5-10 mg/päevas, millele vajadusel lisati perindopriili annuses 4-8 mg/päevas; teise rühma patsientidele (n=9618) määrati atenolool 50-100 mg/ööpäevas, millele vajadusel lisati tiasiiddiureetikum bendroflumetiasiid 1,25-2,5 mg/päevas. Uuringu kestus oli 5,5 aastat. Lõpp-punktid olid mittefataalne müokardiinfarkt ja kardiovaskulaarne surm. Amlodipiinil põhinev ravi vähendas oluliselt surmaga lõppevate ja mittefataalsete insultide esinemissagedust, üldist kardiovaskulaarset tulemust või revaskularisatsiooniprotseduure ja üldist suremust. Koos sellega vähenes amlodipiini rühmas uute suhkurtõve ja neerupuudulikkuse juhtude esinemissagedus. Jõuti järeldusele, et täheldatud erinevusi sekundaarsete tulemusnäitajate esinemissageduses ei saa seletada ainult vererõhutasemete erinevustega (süstoolne vererõhk amlodipiini rühmas oli madalam 2,7 mmHg, diastoolne vererõhk 1,9 mmHg) võrreldes atenolooliga. rühm), kuid määravad amlodipiini lisaomadused (mõju endoteeli funktsioonile, ateroskleroosivastane toime, metaboolne neutraalsus jne).
IN viimased aastad Kaasaegses kardioloogias areneb aktiivselt uus paljutõotav suund - puhaste kiraalsete ravimite sihipärane kliiniline kasutamine. Stereoisomerismi ehk kiraalsuse olemasolust on ammu teada, kui molekul eksisteerib kahes struktuuriliselt identses vormis (stereoisomeeris), mis on üksteise peegelpildid, mida aga ruumiliselt samal tasapinnal orienteerituna ei saa üksteise peale asetada. üksteise peale. Kiraalse molekuli kahte stereoisomeeri nimetatakse enantiomeeriks või isomeeriks. Enantiomeerid jagunevad R- ja S-liikideks sõltuvalt sellest, kas nad kalduvad polariseeritud kiire tasandit paremale (päripäeva) või vasakule (vastupäeva). Traditsioonilise tehnoloogia kohaselt saadakse enamik ravimeid jagamata kiraalsete molekulide kujul, st nende vasak- ja parempoolsete enantiomeeride seguna vahekorras 1:1 (ratseemiline segu või ratsemaat). Ratseemilise ravimi optilised isomeerid (enantiomeerid) võivad vaatamata samale koostisele ja aatomite keemiliste sidemete järjestusele erineda farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste omaduste poolest. Eksperimentaalse ja kliinilise farmakoloogia arenedes saadi andmeid paljude praktikas kasutatavate ratseemiliste ravimite R- ja S-enantiomeeride erineva rolli kohta nii nende kasulike kui ka soovimatute mõjude rakendamisel. Sellega seoses on puhaste optiliste isomeeride tootmine muutunud väga teravaks keemilis-tehnoloogiliseks probleemiks ning kiraalsete molekulide kliinilist kasutamist soovitatakse käsitleda farmakoteraapia uue suunana. Uue tõuke “kiraalse” suuna arendamiseks kliinilises meditsiinis andis W. Noles’i, R. Noyori ja B. Charpless’i progressiivse optiliste stereoisomeeride eraldamise tehnoloogia väljatöötamine ( Nobeli preemia keemias 2001).
On kindlaks tehtud, et amlodipiin on samuti ratseemiline ühend ja koosneb kahest isomeerist (S ja R). Amlodipiini uuring näitas, et seondumine dihüdropüridiini retseptoritega on stereoselektiivne (joonis 3) ja seondumine S-isomeeriga on 1000 korda tugevam kui R-isomeeriga. Leiti, et just amlodipiini S-isomeeril on veresooni laiendav toime, st. Sellel on suurem farmakoloogiline aktiivsus. On ilmne, et puhta vasakule pöörava farmakoloogiliselt aktiivse amlodipiini S-isomeeri kasutamisel ratseemilise segu asemel on olulisi eeliseid, sest sel juhul võib annust ja vastavalt ka kõrvaltoimete riski vähendada. Selgus ka, et aktiivne S-vorm erineb mitteaktiivsest R-vormist pikema poolväärtusaja poolest (49,6 tundi versus 34,9 tundi). Amlodipiini puhta S-isomeeriga ravi suuremat ohutust soodustava tegurina võetakse arvesse olulist asjaolu, et selle kliirens varieerub vähem individuaalselt kui R-isomeeri kliirens.
S(-)amlodipiini kliinilise efektiivsuse, ohutuse ja talutavuse uurimiseks koostati mitmeid Kliinilistes uuringutes. Üks suuremaid uuringuid on mitmekeskuseline SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) uuring, mille eesmärgiks oli hinnata S(-)amlodipiini efektiivsust ja talutavust essentsiaalse hüpertensiooni ravis. Uuringus osales 1859 hüpertensiooniga patsienti; patsiendid jagati kahte rühma, kes said S(-)amlodipiini 2,5 või 5 mg päevas. 4 nädala jooksul. See uuring tõestas seda hüpotensiivne toime S(-)amlodipiin sõltub suuresti annusest (joonis 4). SESA uuringu raames analüüsiti S(-)amlodipiini efektiivsust ja ohutust isoleeritud süstoolse hüpertensiooni (ISAH) ravis – MICRO-SESA-1 uuring. SESA andmebaas tuvastas 90 ISAH patsienti, kelle keskmine vanus oli 54,6 ± 12,5 aastat. Kõik patsiendid said S(-)am-lodipiini 2,5–5 mg 4 nädala jooksul. S(-)amlodipiin vähendas oluliselt süstoolset vererõhku (SBP). SBP keskmine langus võrreldes algtasemega oli 21,5±13,9 mmHg. Ravivastuse määr oli 73,3%. Ühelgi patsiendil ei esinenud alajäsemete turset ega muid kõrvaltoimeid. 82 patsienti 90-st said S(-)amlodipiini annuses 2,5 mg üks kord ööpäevas ja ainult 8 patsienti vajasid annuse suurendamist 5 mg-ni. Seega S(-)amlo-dipiin on ohutu ja tõhus ravim ISAH raviks. Veelgi enam, eakatel patsientidel, võrreldes nooremate patsientidega, oli SBP algtasemega võrreldes märgatavam. Need andmed on eriti olulised, arvestades tõsiasja, et hüpertensiooni põdevatel eakatel on ülekaalus ISAH (üle 50%) ning südame-veresoonkonna tüsistuste risk suureneb oluliselt pulsisageduse tõustes. SESA uuringus viidi läbi täiendav analüüs, et määrata S(-)amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiooni ravis 339 eakal patsiendil (keskmine vanus 70,4±5,7) – MICRO-SESA II. Pärast 4 nädala möödumist S(-)amlodipiini võtmise algusest annuses 2,5-5 mg üks kord päevas oli SBP keskmine langus 37,8 ± 19,6 ja DBP - 17,8 ± 12,2 mm Hg. (lk<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-)amlodipiin on ohutu ja tõhus ravim hüpertensiooni raviks eakatel patsientidel, sealhulgas diabeetikutel..
Tuleb märkida, et SESA uuringus osales 314 patsienti, kellel oli varem ratseemilise amlodipiini võtmise ajal tekkinud turse. Pärast nende üleviimist S(-)amlodipiinile jäi turse alles 4 patsiendil, s.t. võrreldes ratseemilise amlodipiiniga leiti turse tekke vähenemist 98,7% võrra (joonis 5). Samad tulemused saadi ka teises kliinilises uuringus, kus amlodipiini ratsemaadi (5 mg/päevas) asendamine 256 patsiendil S(-)amlodipiiniga (2,5 mg/päevas) põhjustas varem tuvastatud turse kadumise 252 patsiendil (98 ,43%). ) patsiendid. See silmatorkav toime perifeersele tursele on seotud S(-)amlodipiini veresooni laiendava toime puudumisega prekapillaaridele ja nagu on teada, põhjustab just prekapillaaride laienemine ilma postkapillaaride vastava laienemiseta hüdrostaatilise rõhu suurenemise perifeerse ödeemi ilmnemine. Pretibiaalse ödeemi sagedane teke ratseemilise amlodipiini taustal on samuti seotud lämmastikoksiidi moodustumisega R-amlodipiini mõjul, mis suurendab prekapillaaride laienemist.
On kindlaks tehtud, et alajäsemete veresoonte prekapillaar-arteriolaarse sideme liigne laienemine, mis on põhjustatud NO liigsest moodustumisest, neutraliseerib olulise füsioloogilise mehhanismi rakendamise, mis takistab alajäsemete kudede turse teket, kui. keha on püstises asendis – nn prekapillaarne posturaalne vasokonstriktorrefleks.
Üldiselt tekkisid ainult 1,61% patsientidest kõrvaltoimed, mis olid kerged ja ei nõudnud ravimi kasutamise katkestamist. Seega on S(-)amlodipiin annustes 2,5 mg ja 5 mg tõhus ravim hüpertensiooni raviks, mille täiendavaks eeliseks on oluliselt vähem kõrvaltoimeid (peamiselt alajäsemete tursed). Eakad ja seniilsed patsiendid talusid S(-)amlodipiini hästi; selles vanuserühmas ei olnud S(-)amlodipiini annust vaja kohandada.
Venemaal on kogemusi ka S(-)amlodipiini kasutamisega. Seega randomiseeritud võrdlevas kliinilises uuringus, mis viidi läbi föderaalse osariigi ennetava meditsiini riikliku uurimiskeskuse baasil akadeemiku juhtimisel. RAMS, professor R.G. Oganovi sõnul leidis kinnitust S(-)amlodipiini eelis annuses 2,5 mg võrreldes esialgse ravimiga, mis sisaldas ratseemilist amlodipiini annuses 5 mg. Uuringus osales 36 mõõduka ja kerge hüpertensiooniga patsienti, kellest üks rühm sai 8 nädala jooksul 2,5 mg S(-) amlodipiini, teine (kontroll)rühm sai 5 mg ratseemilist amlodipiini. Pärast 4-nädalast ravi täheldati, et 2,5 mg S(-)amlodipiini alandas vererõhku efektiivsemalt kui ratseemiline amlodipiini 5 mg (joonis 4) ning pärast 8-nädalast ravi oli S(-)amlodipiini hüpotensiivne toime 2,5 mg amlodipiin ja 5 mg ratseemiline amlodipiin leiti olevat võrreldavad (joonis 6). Täheldati ka S(-)am-lo-di-männi kasutamise suuremat ohutust.
On näidatud, et kui võtta 2,5 mg S(-)amlodipiini üks kord päevas ja 5 mg ratseemilist amlodipiini veres, tekib sama maksimaalne tasakaalukontsentratsioon. Patsiendid taluvad S(-)amlodipiini hästi. Monoteraapia S(-)amlodipiiniga ei põhjusta sümpatoadrenaalse süsteemi aktiveerumist, ei leitud mõju süsivesikute ja lipiidide metabolismile (suhkru ja üldkolesterooli tase ei muutu). Kreatiniini sisaldus veres ei tõusnud, mis võimaldab seda ravimit välja kirjutada hüpertensiooni raviks suhkurtõve, aterogeense düslipideemia ja neerupuudulikkusega patsientidel. Võrreldes ratseemilise amlodipiiniga on S(-)amlodipiinil pärast 4-nädalast kasutamist tugevam antihüpertensiivne toime ja perifeerse turse tekkerisk on minimaalne. Viimane on äärmiselt oluline, kuna amlodipiini kõige sagedasem kõrvaltoime on pretibiaalne turse, mis mõnikord sunnib patsiente selle kasutamisest loobuma. Näiteks ASCOT-BPLA uuringus esines perifeerset turset peaaegu 4 korda sagedamini amlodipiini (ratseemilise) rühmas võrreldes atenolooli rühmaga (23% vs. 6%, p).<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.
Pre-para-S(-)amlodipiini on Venemaal registreerinud Actavis nime all “EsCordi tuum" "EsCordi Core" on ainus puhas vasakule pöörav amlodipiini isomeer Venemaal; Saadaval annustes 2,5 ja 5 mg ühe tabeli kohta, see on ülitõhus ja ohutu ravim hüpertensiooni raviks, mille hea talutavus on patsiendi kõrge ravisoostumuse võti.Yabluchansky N.I., ajakirja Medicus Amicus peatoimetaja
Ilma amlodipiinita ei saa. See on üks kuulsamaid ja laialdasemalt kasutatavaid ravimeid kardioloogia-, neuroloogia-, ravi-, lastekliinikutes, aga ka paljudes sellega seotud meditsiinipraktika valdkondades.
Amlodipiini kasutatakse edukalt essentsiaalse ja sümptomaatilise arteriaalse hüpertensiooni, ateroskleroosi ja selle tüsistuste (tserebrovaskulaarsed ja koronaarsündroomid, perifeersete arterite haigused), arterite kahjustuste korral süsteemsete sidekoehaiguste, samuti isoleeritud ja kaasuva metaboolse sündroomi ja bronhiaalhaiguste korral. astma koos suhkurtõvega, mis on kriitiline võrreldes teiste sarnase toimemehhanismiga rühmade ravimitega.
Märkimisväärse ravipotentsiaaliga amlodipiin avaldab positiivset mõju patsiendi üldisele tervisele, kvaliteedile ja eluea pikkusele.
Amlodipiini farmakokineetika ja farmakodünaamikaAmlodipiin? Aeglaste (L-tüüpi) kaltsiumikanalite dihüdropüridiini antagonist (blokaator). Aeglustades rakusisese kaltsiumi kineetikat, pärsib see veresoonte silelihasrakkude kontraktiilset aktiivsust ja selle tulemusena alandab vererõhku süsteemse ringi arterites, mõjutamata südame löögisagedust, juhtivust ja müokardi kontraktiilsust.
Amlodipiini mõjul langeb nii süstoolne kui ka diastoolne vererõhk.
Tänu samale toimele pärsib amlodipiin vasospastilisi reaktsioone südame isheemiatõve, aju ja teiste veresoonte ateroskleroosi korral. Suukaudsel manustamisel imendub amlodipiin seedetraktist aeglaselt ja peaaegu täielikult, sõltumata toidu tarbimisest. Selle biosaadavus ulatub 80%-ni jaotusruumalaga 20-21 l/kg kehakaalu kohta.
Veres seondub 95–98% allaneelatud amlodipiinist plasmavalkudega, maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 6–12 tundi pärast manustamist.
Amlodipiini poolväärtusaeg on 35...50 tundi. Stabiilne tasakaalukontsentratsioon (stabiilsusseisund) saavutatakse 7-8 päeva pärast manustamise algust. Toime kestus on tingitud aeglasest vabanemisest retseptoritega seondumisest.
Amlodipiin ei mõjuta autonoomse närvisüsteemi sümpaatilise osa aktiivsust, norepinefriini ja reniini taset vereplasmas.
Amlodipiin eritub neerude kaudu (kuni 10% muutumatul kujul ja 60% inaktiivsete metaboliitide kujul) ja seedetrakti kaudu. Biotransformatsioon inaktiivseteks metaboliitideks toimub maksas ja selle funktsiooni kahjustuse korral pikeneb.
Amlodipiini farmakodünaamilised toimedArterite silelihaste toonuse langus
- kogu perifeerse takistuse vähenemine
- vererõhu alandamine
- südame järelkoormuse vähendamine
- trombotsüütide agregatsiooni vähendamine (vähendab tromboosiriski)
- ei avalda negatiivset mõju lipiidide metabolismile
- elektrolüütide tasakaalu säilitamine
- puudub negatiivne mõju suhkurtõve kulgemisele
- bronhide läbilaskvuse säilitamine
- jõudluse säilitamine
- anti-isheemiline toime
- antianginaalne toime
- organoprotektiivne toime
- ateroskleroosivastane toime.
Näited amlodipiini organoprotektiivsest toimest? kardioprotektiivne (vasaku vatsakese hüpertroofia pöördumine), nefroprotektiivne (proteinuuria vähendamine, neeru hüpertroofia vähendamine, mesangiaalrakkude proliferatsioon, nefrokaltsinoosi ennetamine, vähendades parenhüümirakkude ülekoormust kaltsiumiioonidega ja aeglustades kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumist).
Amlodipiini farmakodünaamilised toimed mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel üks aasta pärast ravi alustamist (TOMHS-uuringu põhjal)Interventrikulaarse vaheseina paksus, mm -0,6
Vasaku vatsakese tagumise seina paksus, mm -1
Vasaku vatsakese massiindeks, g/m? -11.2
Vasaku vatsakese siseruumala, mm? -0,3
Parema vatsakese siseruumala, mm? -2.8
Naatriumi eritumine uriiniga, mmol/tunnis -9,4
Diastoolse vererõhu tõus, mm Hg. Art. -12.9
Süstoolse vererõhu tõus, mm Hg. Art. -15.6
Südame löögisageduse tõus, lööki/min -1,8
Amlodipiin mõjutab glükoositaluvust ja seda võib kasutada diabeediga patsientidel.
Võib kasutada bronhiaalastma ja podagraga patsientidel.
Amlodipiini võetakse üks kord päevas annuses 2,5 mg kuni 10 mg.
Ravi täiendamisel tiasiiddiureetikumide, beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini retseptori inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik.
Amlodipiin sobib hästi ka statiinide, südameglükosiidide, aldosterooni antagonistide, nitraatide, trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega jne. Amlodipiini kliinilist kasutamist piiravate kõrvaltoimete hulka kuulub võimalus jalgade turse ja hüpereemia tekkeks.
Amlodipiini S(-), R(+) isomeeria ehk "nisu puhastamine sõkaldest"
Amlodipiin on suurepärane ravim, kui ainult ilma kõrvaltoimeteta, ja selgub, et see probleem on lahendatav.
Enamikul looduses eksisteerivatest keemilistest ühenditest on optiline stereoisomeeria (kiraalsus - paremakäelistest vasakukäelisteks). Neid moodustavaid stereoisomeere nimetatakse ka enantiomeerideks. Sõltuvalt polariseeritud kiire tasandi hälbest (paremale - päripäeva, vasakule - vastupäeva) jagunevad need S(-) ja R(+) enantiomeerideks. Elusobjektides on üks enantiomeeridest tavaliselt aktiivne.
Farmaatsiatööstuse traditsioonilised tehnoloogiad hõlmavad ravimite tootmist eraldamata vasaku- ja paremakäeliste (kiraalsete) enantiomeerimolekulide segust vahekorras 1:1 (ratseemiline segu, ratsemaat). Pealegi on enamiku nende farmakoloogiline aktiivsus seotud ainult ühe enantiomeeri toimega. Teisel enantiomeeril on kas väiksem aktiivsus, see on üldse mitteaktiivne või sellel on erinevad farmakodünaamilised toimed.
Ravimite farmakodünaamilise toime ja optilise stereoisomeetria vahelise seose tuvastamine oli aluseks sellele, et FDA kuulutas eelmise sajandi 1980. aastate alguses välja enantiomeetriliselt puhaste farmaatsiaravimite (kiraalse lüliti) väljatöötamise teostatavuse. Need protsessid kiirenesid aastatuhande vahetusel, kui W. Noles, R. Noyori ja B. Charpless pakkusid välja uuendusliku tehnoloogia optiliste stereoisomeeride eraldamiseks.
Tavaline amlodipiin, mis koosneb kahest võrdses vahekorras levo-S(-) ja paremale pööravast R(+) enantiomeerist, milles farmakodünaamiliselt on aktiivne ainult vasakule pöörav S(-) enantiomeer, ei olnud enantiomeetiliselt puhaste farmatseutiliste ravimite väljatöötamisel erand. Just temal on omadus blokeerida veresoonte silelihasrakkude aeglased kaltsiumikanalid, millel on 1000 korda suurem afiinsus kaltsiumikanali retseptorite suhtes kui paremale pööraval R(+) enantiomeeril. Lisaks selgus, et tavalise amlodipiini kõrvaltoimed on seotud paremale pöörava R(+) enantiomeeri esinemisega selles.
Ainult ühe vasakule pöörava S(-)-isomeeriga esindatud amlodipiini tootmise ja kliinilisse praktikasse juurutamise positiivseks tulemuseks on ravimi annuse kahekordne vähendamine ja selle kasutamisest tulenevate kõrvaltoimete tekkimise tõenäosuse oluline vähenemine. .
Amlodipiini kliiniline efektiivsusAmlodipiini kasutamine võimaldab mono- ja kombineeritud ravi korral tõhusalt kontrollida süstoolse ja diastoolse vererõhu taset.
Kerge ja mõõduka arteriaalse hüpertensiooni monoteraapia on efektiivne 60–70% patsientidest ja on sageli parem kui teiste farmakoterapeutiliste rühmade antihüpertensiivsed ravimid.
Amlodipine Cardiovascular Community Trial'i andmetel on amlodipiin võrdselt efektiivne nii mustanahalistel kui valgetel ning naistel on tugevam antihüpertensiivne toime.
Amlodipiini pika poolväärtusaja tõttu võimaldab ühekordne amlodipiini annus hoida vererõhku kontrolli all kogu päeva jooksul ning ravimi enda antihüpertensiivset toimet iseloomustab lineaarne annuse ja kontsentratsiooni suhe vereplasmas, mis on mugav valida. selle efektiivne terapeutiline annus.
Pikaajalise ravi korral suureneb amlodipiini antihüpertensiivne toime järk-järgult, saavutades maksimaalselt 6 nädalat pärast ravi alustamist. Seega, kui vererõhk ei ole täielikult kontrolli all, ei ole ravimi annuse varajane suurendamine soovitatav.
Amlodipiini toime koronaararteritele on seda tugevam, mida suurem on koronaararterite spasm. Stabiilse stenokardia korral vähendab amlodipiin oluliselt hoogude sagedust, kestust ja raskust. Lisaks koronaarsele toimele vähendab see kardiomüotsüütide kaltsiumi ülekoormust kui üht kardiomüotsüütide kahjustuse põhjust. Nende omaduste tõttu on see leidnud kasutamist stabiilse ja variantse stenokardiaga patsientidel, sealhulgas pärast müokardiinfarkti.
Sellel on sarnane toime tserebrovaskulaarsete sündroomide ja teiste perifeersete arterite aterosklerootiliste kahjustuste korral. Amlodipiini kliiniline efektiivsus on kinnitatud arvukates autoriteetsetes rahvusvahelistes randomiseeritud kontrollitud uuringutes (PRAISE-1 ja 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA jne).
Seega vähendab amlodipiin TOMHS-uuringu (Treatment of mild hypertension study) kohaselt tõhusalt vasaku vatsakese müokardi massi ja vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeriski arteriaalse hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel. Nagu näitavad uuringu PREVENT andmed (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), põhjustab pikaajaline ravi amlodipiiniga unearterite intima-mediaalse kihi regressiooni, mis kinnitab selle ateroskleroosivastast toimet. Samal ajal väheneb stenokardia ja kroonilise südamepuudulikkuse aegse destabiliseerumise tõttu patsientide hospitaliseerimiste arv, samuti väheneb vajadus müokardi rejärele.
Vastavalt CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) uuringule vähendas amlodipiin oluliselt ST-segmendi depressiooni episoodide sagedust, kogu isheemilist aega, valulike isheemiliste episoodide sagedust ja lühitoimeliste nitraatide täiendava kasutamise sagedust. koronaararterite haigusega patsiendid.
Uuring PRAISE I (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) näitas, et isheemilise ja mitteisheemilise päritoluga kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle väljutusfraktsioon on alla 30%, vähendas amlodipiin kardiovaskulaarsete tüsistuste koguarvu 9% ja äkksurma risk 9%, 16%.
Kas mitteisheemilise südamepuudulikkusega patsientidel on tulemused veelgi muljetavaldavamad? kardiovaskulaarsete tüsistuste koguarvu vähenemine 31% ja äkksurma risk 46% võrra.
Tänapäeval on lugematu arv näiteid, mis kinnitavad amlodipiini kõrget kliinilist efektiivsust koos madala kõrvaltoimete ja mittesurmavate tagajärgede riskiga.
Räägime mõne sõna vasakule pöörava S(-) amlodipiini kohta
Üks suuremaid on SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) uuring, mis näitas S(-) amlodipiini efektiivsust ja talutavust ööpäevastes annustes 2,5 mg ja 5 mg 1859 arteriaalse hüpertensiooniga patsiendi ravis neljal. nädalaid. Annuses 2,5 mg S(-) võimaldas amlodipiin saavutada süstoolse vererõhu languse 161 mmHg-lt. kuni 129 mm Hg. Art., Diastoolne - alates 100 mm Hg. Art. kuni 84 mmHg ja annuses 5 mg vastavalt alates 179 mmHg. kuni 107 mm Hg. ja alates 107 mm Hg. kuni 86 mmHg
Oluline on märkida, et kuigi 314 uuringusse kaasatud patsiendil tekkis ratseemilise amlodipiini võtmise tõttu turse, siis pärast S(-) amlodipiinile üleminekut jäi see alles 4 patsiendil (turse esinemissageduse vähenemine 99%).
Kokku täheldati kõrvaltoimeid 30 patsiendil 1859-st (1,6% juhtudest) ja ükski neist ei vajanud ravimi kasutamise katkestamist ega mingit eriravi.
SESA-MICRO-SESA-1 alauuring näitas S(-)amlodipiini ohutust ja efektiivsust isoleeritud süstoolse hüpertensiooni ravis ning SESA-MICRO-SESA II alauuring näitas S(-)amlodipiini ohutust ja efektiivsust isoleeritud süstoolse hüpertensiooni ravi.
Milline amlodipiin on parem?Pole kahtlust, et amlodipiin on osa kaasaegsest kliinilisest praktikast.
Ja kui valida, siis ehk tavalise (ratseemilise) ja vasakule pöörava S(-) amlodipiini vahel.
Levorotatory S(-) amlodipiin on parem kui ratseemiline amlodipiin.
Ta on uus sõna kaasaegses kliinilises farmakoloogias, tema olevik ja tulevik.