Antibiootikumiresistentsus ja selle ületamise viisid. Mikroorganismide antibiootikumiresistentsus: määramismeetodid Kaasaegne vaade antibiootikumiresistentsuse probleemile
Viimastel aastatel põhjustavad haiglanakkusi üha enam gramnegatiivsed mikroorganismid. Suurima kliinilise tähtsuse on omandanud perekondadesse Enterobacteriaceae ja Pseudomonas kuuluvad mikroorganismid. Enterobacteriaceae perekonnast on Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia perekondadesse kuuluvaid mikroorganisme sageli mainitud kui operatsioonijärgsete tüsistuste, sepsise ja meningiidi põhjustajaid. Enamik enterobakteritest kuulub oportunistlikesse mikroorganismidesse, kuna tavaliselt on need bakterid (välja arvatud perekond Serratia) kohustuslikud või mööduvad esindajad. soolestiku mikrofloora, põhjustades teatud tingimustel nõrgestatud patsientidel nakkusprotsesse.
Enteraalsed gramnegatiivsed batsillid, mis on resistentsed kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide suhtes, tuvastati esmakordselt 1980. aastate keskel aastal Lääne-Euroopa. Enamik neist tüvedest (Klebsiella pneumoniae, teised Klebsiella liigid ja Escherichia coli) olid resistentsed kõigi beetalaktaamantibiootikumide suhtes, välja arvatud tsehamütsiinid ja karbapeneemid. Laiendatud spektriga beeta-laktamaaside kohta teavet kodeerivad geenid paiknevad plasmiidides, mis hõlbustab laiendatud spektriga beeta-laktamaaside levikut gramnegatiivsete bakterite seas.
Laia toimespektriga beetalaktamaase tootvate enterobakterite põhjustatud haiglanakkuste epideemiate uuringud näitasid, et need tüved tekkisid vastusena kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide intensiivsele kasutamisele.
Laiendatud toimespektriga beetalaktamaaside levimus gramnegatiivsetes batsillides on riigiti ja riigisiseselt erinev, sõltudes sageli kasutatud antibiootikumide segust. Suures USA uuringus oli 1,3–8,6% kliinilistest E. coli ja K. pneumoniae tüvedest tseftasidiimi suhtes resistentsed. Mõned selle uuringu isolaadid läbisid hoolikama uuringu ja leiti, et peaaegu 50% tüvedest oli resistentsus tingitud laiendatud spektriga beeta-laktamaaside tootmisest. Praeguseks on tuvastatud enam kui 20 laiendatud spektriga beetalaktamaasi.
Kliinilised uuringud antimikroobne ravi Laiendatud toimespektriga beetalaktamaase tootvate bakterite põhjustatud infektsioonid on praktiliselt olematud ja nende patogeenide tõrje tõendusbaas koosneb ainult anekdootlikest juhtumiaruannetest ja piiratud tagasiulatuvast teabest epidemioloogilistest uuringutest. Neid ensüüme tootvate gramnegatiivsete bakterite põhjustatud haiglaepideemiate ravi andmed näitavad, et mõningaid infektsioone (nt kuseteede infektsioone) saab ravida neljanda põlvkonna tsefalosporiinide ja karbapeneemidega, kuid rasked infektsioonid ei ole alati sellisele ravile alluvad.
Enterobakteri kui patogeeni roll on järsult kasvanud. Enterobacter spp. on kurikuulsa oma võime tõttu omandada ravi ajal resistentsus beetalaktaamantibiootikumide suhtes ja see on tingitud inaktiveerivatest ensüümidest (beetalaktamaasid). Multiresistentsete tüvede tekkimine toimub kahe mehhanismi kaudu. Esimesel juhul puutub mikroorganism kokku ensüümi indutseerijaga (näiteks beetalaktaamantibiootikumiga) ja resistentsuse tase suureneb seni, kuni indutseerija (antibiootikum) on olemas. Teisel juhul areneb mikroobirakus spontaanne mutatsioon stabiilselt derepresseeritud olekusse. Kliiniliselt seletatakse sellega peaaegu kõiki ravi ebaõnnestumise ilminguid. Indutseeritud beetalaktamaasid põhjustavad antibiootikumravi ajal multiresistentsuse teket ravimitele, sealhulgas tsefalosporiinide teise (tsefamandool, tsefoksitiin) ja kolmanda (tseftriaksoon, tseftasidiim) põlvkonna, samuti antipseudomonaalsete penitsilliinide (tikartsilliin ja piperatsilliin) korral.
Teadaanne haiglanakkuste puhangust osakonnas intensiivravi vastsündinutele näitab, kuidas tsefalosporiinide rutiinset kasutamist lai valik tegevused võivad põhjustada resistentsete mikroorganismide teket. Selles osakonnas, kus 11 aastat olid sepsise kahtluse korral standardsed empiirilised ravimid ampitsilliin ja gentamütsiin, tõsised infektsioonid, mida põhjustavad gentamütsiiniresistentsed K.pneumoniae tüved. Gentamütsiin asendati tsefotaksiimiga ja haiguspuhang likvideeriti. Kuid 10 nädalat hiljem tekkis teine tsefotaksiimiresistentse E. cloacae põhjustatud raskete infektsioonide puhang.
Heusser et al. hoiatada tsefalosporiinide empiirilise kasutamise ohtude eest kesknärvisüsteemi infektsioonide korral, mille põhjustavad gramnegatiivsed mikroorganismid, millel võivad olla indutseeritavad beetalaktamaasid. Sellega seoses pakutakse välja alternatiivsed ravimid, mis ei ole beetalaktamaaside suhtes tundlikud (trimetoprim/sulfametoksasool, klooramfenikool, imipeneem). Kombineeritud ravi aminoglükosiidide või muude antibiootikumide lisamisega võib olla vastuvõetav alternatiiv tsefalosporiini monoteraapiale Enterobacteri põhjustatud haiguste ravis.
1980. aastate keskel muutusid klebsiella nakkused Prantsusmaal ja Saksamaal terapeutiliseks probleemiks, kuna ilmnesid tsefotaksiimi, tseftriaksooni ja tseftasidiimi suhtes resistentsed K. pneumoniae tüved, mida peeti beetalaktamaaside hüdrolüütilise toime suhtes täiesti stabiilseks. Nendes bakterites on avastatud uusi beetalaktamaaside sorte. Väga resistentne Klebsiella võib põhjustada haavainfektsioonide ja sepsise nosokomiaalseid epideemiaid.
Pseudomonas ei ole erand antibiootikumiresistentsuse tekkest. Kõik P.aeruginosa tüved nende geneetiline kood neil on tsefalosporinaasi geen. Antipseudomonaalsete penitsilliinide eest kaitsmiseks võib importida TEM-1 beetalaktamaasi kandvaid plasmiide. Samuti edastatakse plasmiidide kaudu antipseudomonaalseid penitsilliini ja tsefalosporiine hüdrolüüsivate ensüümide geene. Harvad pole ka aminoglükosiide aktiveerivad ensüümid. Isegi amikatsiin, kõigist aminoglükosiididest kõige stabiilsem, on jõuetu. Üha rohkem on P. aeruginosa tüvesid, mis on resistentsed kõikide aminoglükosiidide suhtes ning see muutub sageli ületamatuks probleemiks tsüstilise fibroosi ja põletushaigete raviarstidele. P. aeruginosa muutub üha resistentsemaks imipeneemi suhtes.
Haemophilus influenzae – kui kaua tsefalosporiinid säilivad?
60ndatel ja 70ndatel järgisid arstid soovitusi ampitsilliini kasutamise otstarbekuse kohta H. influenzae vastu. 1974. aasta tähistas selle traditsiooni lõppu. Seejärel avastati plasmiidi kaudu leviv beetalaktamaas nimega TEM. Beeta-laktamaasi suhtes resistentsete H. influenzae tüvede eraldamise sagedus varieerub vahemikus 5–55%. Barcelonas (Hispaania) on kuni 50% H. influenzae tüvedest resistentsed 5 või enama antibiootikumi, sealhulgas klooramfenikooli ja ko-trimoksasooli suhtes. Esimene teade selle mikroorganismi resistentsuse kohta tsefalosporiinide, nimelt tsefuroksiimi suhtes, kui leiti tsefuroksiimi MIC tõus, ilmus Inglismaal juba 1992. aasta alguses.Võitlus bakterite antibiootikumiresistentsusega
Beeta-laktamaaside tootmisega seotud bakterite resistentsuse ületamiseks on mitu võimalust, sealhulgas:Uute keemiliste struktuuride antibiootikumide süntees, mis ei allu beetalaktamaaside toimele (näiteks kinoloonid), või teadaolevate looduslike struktuuride keemiline muundamine;
Uute beetalaktaamantibiootikumide otsimine, mis on resistentsed beetalaktamaaside hüdrolüütilise toime suhtes (uued tsefalosporiinid, monobaktaamid, karbapeneemid, tienamütsiin);
Beeta-laktamaasi inhibiitorite süntees.
Beeta-laktamaasi inhibiitorite kasutamine võimaldab säilitada teadaolevate antibiootikumide kasulikkust. Kuigi idee, et beetalaktaamstruktuurid võivad inhibeerida beetalaktamaase, pärineb 1956. aastast, hakati inhibiitoreid kliiniliselt kasutama alles 1976. aastal pärast avastamist. klavulaanhape. Klavulaanhape toimib "suitsidaalse" ensüümi inhibiitorina, põhjustades pöördumatut beeta-laktamaaside pärssimist. See beeta-laktamaaside inhibeerimine toimub atsüülimisreaktsiooni kaudu, mis on sarnane reaktsiooniga, mille käigus beeta-laktaamantibiootikum seondub penitsilliini siduvate valkudega. Struktuurselt on klavulaanhape beetalaktaamühend. Ilma antimikroobsete omadusteta seob see pöördumatult beetalaktamaase ja blokeerib need.
Pärast klavulaanhappe eraldamist saadi teised beetalaktamaasi inhibiitorid (sulbaktaam ja tasobaktaam). Kombinatsioonis beetalaktaamantibiootikumidega (ampitsilliin, amoksitsilliin, piperatsilliin jne) on neil lai toimespekter beetalaktamaasi tootvate mikroorganismide vastu.
Teine viis mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse vastu võitlemiseks on korraldada resistentsete tüvede levimuse seiret rahvusvahelise häirevõrgustiku loomise kaudu. Patogeenide tuvastamine ja nende omaduste, sealhulgas antibiootikumide tundlikkuse või resistentsuse määramine tuleb läbi viia kõigil juhtudel, eriti haiglanakkuse registreerimisel. Selliste uuringute tulemused tuleb üldistada iga sünnitusmaja, haigla, mikrorajooni, linna, piirkonna jne kohta. Saadud andmed epidemioloogilise seisundi kohta tuleb perioodiliselt raviarstidele tähelepanu juhtida. See võimaldab teil lapse ravimisel õigesti valida ravimi, mille suhtes enamik tüvesid on tundlikud, ja mitte välja kirjutada ravimit, mille suhtes enamik teatud piirkonnas või meditsiiniasutuses olevaid tüvesid on resistentsed.
Mikroorganismide resistentsuse teket antibakteriaalsete ravimite suhtes saab piirata, järgides teatud reegleid, sealhulgas:
Ratsionaalselt põhineva antibiootikumiravi läbiviimine, sealhulgas näidustused, sihipärane valik, võttes arvesse tundlikkust ja resistentsuse taset, annust (vähendatud annus on ohtlik!), kestust (vastavalt haiguse pildile ja individuaalsele seisundile) - see kõik eeldab täiendkoolitust arstidest;
Võtke mõistlik lähenemine kombineeritud ravile, kasutades seda rangelt vastavalt näidustustele;
Ravimite kasutamise piirangute ("barjääripoliitika") kehtestamine, mis eeldab arstide ja mikrobioloogide vahelist kokkulepet ravimi kasutamise kohta ainult siis, kui juba kasutatud ravimid ei ole tõhusad (reservantibiootikumide rühma loomine).
Resistentsuse teke on antimikroobsete ravimite laialdase kliinilise kasutamise vältimatu tagajärg. Hämmastav on mehhanismide mitmekesisus, mille abil bakterid omandavad antibiootikumide suhtes resistentsuse. Kõik see nõuab jõupingutusi, et leida tõhusamaid viise olemasolevate ravimite kasutamiseks, mille eesmärk on minimeerida resistentsuse teket ja selgitada välja kõige tõhusamad meetodid multiresistentsete mikroorganismide põhjustatud infektsioonide raviks.
ANTIBIOOTIKUD JA KEMOTERAAPIA, 1998-N4, lk 43-49.
KIRJANDUS
1. Burns J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 497-517.2. Kuld H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.
3. USA poolt heaks kiidetud uued antimikroobsed ained Food and Drug Administration 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1010.
4. Cohen M.L. Teadus 1992; 257: 1050-1055.
5. Gibbons A. Ibid 1036-1038.
6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.
7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.
9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.
10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.
11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.
12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.
13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11: 433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.
15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.
16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.
17. Kataloonia M.J., Fernandez M., Vasquez A. jt. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.
18. Sloas M.M., Barrett F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.
19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13: 281-286.
20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.
21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.
22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.
23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.
24. Gaines R, Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.
25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.
26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.
27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.
28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35: 770-776.
29. Häirete ja ennetamise keskused 1994; 59: 25758-25770.
30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.
31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.
32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.
33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.
34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimikroobsed ained Chemother 1978; 13: 399-404.
35. Gerber M.A. Pediaatria 1996; 97: Suppl: Osa 2: 971-975.
36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. jt. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.
37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46: 739-750.
39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Kemoteraapia 1993; 39: 400-404.
40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1334-1342.
41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.
42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.
43. Philippon A, Labia R, Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.
44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.
45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.
46. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233.
47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151:886-895.
48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.
49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.
50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.
51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. jt. Ibid 1993; 25: 287-294.
52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.
53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.
54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 1135-1144.
Ajalooallikate kohaselt võitlesid meie esivanemad tuhandeid aastaid tagasi nende vastu, seistes silmitsi mikroorganismide põhjustatud haigustega. kättesaadavad vahendid. Aja jooksul hakkas inimkond mõistma, miks teatud iidsetest aegadest kasutatud ravimid võivad mõjutada teatud haigusi, ja õppis leiutama uusi ravimeid. Nüüd on patogeensete mikroorganismide vastu võitlemiseks kasutatud rahaliste vahendite maht isegi lähiminevikuga võrreldes saavutanud eriti suure ulatuse. Vaatame, kuidas läbi ajaloo inimesed, mõnikord isegi teadmata, antibiootikume kasutasid ja kuidas teadmiste kogunedes neid praegu kasutavad.
Eriprojekt inimkonna võitlusest patogeensete bakteritega, antibiootikumiresistentsuse tekkest ja uuest ajastust antimikroobses ravis.
Eriprojekti sponsor on uute ülitõhusate binaarsete antimikroobsete ravimite väljatöötaja.
Bakterid ilmusid meie planeedile erinevate hinnangute kohaselt umbes 3,5–4 miljardit aastat tagasi, ammu enne eukarüoote. Bakterid, nagu kõik elusolendid, suhtlesid üksteisega, võistlesid ja võitlesid. Me ei saa kindlalt öelda, kas nad kasutasid juba antibiootikume, et võita teisi prokarüoote võitluses parema keskkonna või toitainete eest. Kuid on tõendeid geenide kohta, mis kodeerivad resistentsust beetalaktaamide, tetratsükliinide ja glükopeptiidantibiootikumide suhtes bakterite DNA-s, mis esinesid 30 000 aasta vanuses igikeltsas.
Antibiootikumide ametlikuks avastamiseks peetavast hetkest on möödas veidi vähem kui sada aastat, kuid uute antimikroobsete ravimite loomise ja juba tuntud ravimite kasutamise probleem nende suhtes kiiresti tekkiva resistentsuse tingimustes on inimkonda vaevanud juba viimased viiskümmend aastat. Mitte ilmaasjata hoiatas penitsilliini avastaja Alexander Fleming oma Nobeli kõnes, et antibiootikumide tarvitamisse tuleb suhtuda tõsiselt.
Nii nagu antibiootikumide avastamise hetk inimkonna poolt hilineb mitu miljardit aastat pärast nende esmast ilmumist bakteritesse, nii algas ka antibiootikumide kasutamise ajalugu ammu enne nende ametlikku avastamist. JA me räägime mitte 19. sajandil elanud Alexander Flemingi eelkäijatest, vaid väga kaugetest aegadest.
Antibiootikumide kasutamine iidsetel aegadel
Isegi Vana-Egiptuses kasutati lõikehaavade desinfitseerimiseks hallitanud leiba (video 1). Hallitusseentega leiba kasutati meditsiinilistel eesmärkidel teistes riikides ja ilmselt paljudes iidsetes tsivilisatsioonides üldiselt. Näiteks iidses Serbias, Hiinas ja Indias kasutati seda haavadele, et vältida infektsioonide teket. Ilmselt jõudsid nende riikide elanikud iseseisvalt järeldusele, et raviomadused hallitust ja kasutas seda haavade ja põletikuliste protsesside raviks nahal. Muistsed egiptlased määrisid hallitanud nisuleiva koorikuid peanaha haavanditele ja uskusid, et nende vahendite kasutamine aitab leevendada haiguste ja kannatuste eest vastutavaid vaime või jumalaid.
Video 1. Hallituse põhjused, selle kahju ja kasu, samuti selle kasutamine meditsiinis ja kasutamise võimalused tulevikus
Vana-Egiptuse elanikud kasutasid haavade raviks mitte ainult hallitanud leiba, vaid ka isevalmistatud salve. On andmeid, et umbes 1550 eKr. nad valmistasid seapeki ja mee segu, mida määrisid haavadele ja sidusid spetsiaalse lapiga. Sellistel salvidel oli teatav antibakteriaalne toime, sealhulgas tänu mees sisalduvale vesinikperoksiidile. Egiptlased ei olnud mee kasutamise pioneerid – selle raviomaduste esmamainimiseks peetakse kirjet sumeri tahvlil, mis pärineb aastatest 2100-2000. eKr, mis ütleb, et mett võib kasutada ravimi ja salvina. Ja Aristoteles märkis ka, et mesi on hea haavade raviks.
Kaasaegse Sudaani territooriumil elanud iidsete nuubialaste muumiate luude uurimisel avastasid teadlased neis kõrge tetratsükliini kontsentratsiooni. Muumiad olid umbes 2500 aastat vanad ja tõenäoliselt ei saanud antibiootikumi kõrge kontsentratsioon luudes tekkida juhuslikult. Isegi nelja-aastase lapse säilmete puhul oli selle kogus väga suur. Teadlased oletavad, et need nuubialased olid tetratsükliini juba pikka aega tarbinud. Tõenäoliselt olid selle allikaks bakterid Streptomyces või muud taimeteradest leitud aktinomütseedid, millest muistsed nuubialased õlut valmistasid.
Inimesed üle maailma on kasutanud taimi ka nakkuste vastu võitlemiseks. Millal mõnda neist täpselt kasutama hakati, on kirjalike või muude asitõendite puudumise tõttu raske aru saada. Mõnda taimi kasutati, kuna inimesed said nende põletikuvastastest omadustest teada katse-eksituse meetodil. Toiduvalmistamisel kasutati teisi taimi, millel oli koos maitseomadustega ka antimikroobne toime.
Nii on see sibula ja küüslauguga. Neid taimi on toiduvalmistamisel ja meditsiinis kasutatud pikka aega. Küüslaugu antimikroobsed omadused olid tuntud Hiinas ja Indias. Ja mitte nii kaua aega tagasi leidsid teadlased, et traditsiooniline meditsiin kasutas küüslauku põhjusega - selle ekstraktid depresseerivad Bacillus subtilis, Escherichia coli Ja Klebsiella kopsupõletik .
Koreas on iidsetest aegadest Schisandra chinensist kasutatud salmonella põhjustatud seedetrakti infektsioonide raviks. Schisandra chinensis. Juba täna, testides selle ekstrakti mõju sellele bakterile, selgus, et Schisandral on tegelikult antibakteriaalne toime. Või näiteks antibakteriaalsete ainete sisalduse suhtes testiti maailmas laialdaselt kasutatavaid vürtse. Selgus, et pune, nelk, rosmariin, seller ja salvei pärsivad patogeenseid mikroorganisme nagu nt. Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens Ja Listeria innocua. Euraasia territooriumil korjasid inimesed sageli marju ja kasutasid neid loomulikult, sealhulgas ravimisel. Teaduslikud uuringud on kinnitanud, et mõnedel marjadel on antimikroobne toime. Pilikutes ja vaarikates sisalduvad fenoolid, eriti ellagitaniinid, pidurdavad soolepatogeenide kasvu.
Bakterid kui relv
Patogeensete mikroorganismide põhjustatud haigusi on iidsetest aegadest kasutatud vaenlase kahjustamiseks minimaalsete isiklike kuludega.
Esialgu ei kasutatud Flemingi avastust patsientide raviks ja see jätkas oma elu eranditult labori uste taga. Veelgi enam, nagu Flemingi kaasaegsed teatasid, ei olnud ta hea kõneleja ega suutnud veenda avalikkust penitsilliini kasulikkuses ja tähtsuses. Selle antibiootikumi teiseks sünniks võivad nimetada selle taasavastamist Briti teadlased Ernst Chain ja Howard Florey aastatel 1940–1941.
NSV Liit kasutas ka penitsilliini ja kui Ühendkuningriigis kasutati mitte eriti tootlikku tüve, siis Nõukogude mikrobioloog Zinaida Ermolyeva avastas selle 1942. aastal ja tal õnnestus isegi sõja ajal antibiootikumi tootmine luua. Kõige aktiivsem tüvi oli Penicillium crustosum, ja seetõttu nimetati isoleeritud antibiootikumi algul penitsilliini-krustosiiniks. Seda kasutati Suure Isamaasõja ajal ühel rindel operatsioonijärgsete tüsistuste vältimiseks ja haavade raviks.
Zinaida Ermolyeva kirjutas väikese brošüüri, milles ta rääkis, kuidas avastati penitsilliini-krustosiin NSV Liidus ja kuidas toimus teiste antibiootikumide otsimine: “Bioloogiliselt aktiivsed ained”.
Euroopas kasutati penitsilliini ka sõjaväe raviks ja pärast seda, kui seda antibiootikumi hakati kasutama meditsiinis, jäi see sõjaväe ainuõiguseks. Kuid pärast tulekahju 28. novembril 1942 Bostoni ööklubis hakati penitsilliini kasutama tsiviilpatsientide raviks. Kõigil ohvritel olid erineva keerukusega põletushaavad ja sel ajal surid sellised patsiendid sageli nendesse bakteriaalsed infektsioonid mida põhjustavad näiteks stafülokokid. Merck & Co. saatis penitsilliini haiglatesse, kus selle tulekahju ohvreid hoiti, ja ravi edu tõi penitsilliini avalikkuse tähelepanu keskpunkti. 1946. aastaks oli seda kliinilises praktikas laialdaselt kasutatud.
Penitsilliin jäi avalikkusele kättesaadavaks kuni 20. sajandi 50. aastate keskpaigani. Loomulikult kasutati seda antibiootikumi kontrollimatu juurdepääsu tõttu sageli sobimatult. On isegi näiteid patsientidest, kes uskusid, et penitsilliin on imerohi kõigi inimeste haiguste vastu, ja kasutasid seda isegi millegi "ravimiseks", mis oma olemuselt ei olnud sellele vastuvõtlik. Kuid 1946. aastal märkas üks Ameerika haigla, et 14% haigetelt patsientidelt võetud stafülokoki tüvedest on penitsilliini suhtes resistentsed. Ja 1940. aastate lõpus teatas sama haigla, et resistentsete tüvede protsent on tõusnud 59%-ni. Huvitav on märkida, et esimesed tõendid penitsilliiniresistentsuse kohta ilmusid 1940. aastal – isegi enne antibiootikumi aktiivset kasutamist.
Enne penitsilliini avastamist 1928. aastal leiti loomulikult ka teisi antibiootikume. 19. ja 20. sajandi vahetusel märgati, et bakterite sinine pigment Bacillus pyocyaneus suudab paljusid tappa patogeensed bakterid, nagu Vibrio cholerae, stafülokokid, streptokokid, pneumokokid. Seda nimetati püotsüonaasiks, kuid see avastus ei olnud ravimite väljatöötamise aluseks, kuna aine oli mürgine ja ebastabiilne.
Esiteks kaubanduslikult taskukohane antibiootikum sai ravim "Prontosil", mille töötas välja Saksa bakterioloog Gerhard Domagk 1930. aastatel. On dokumentaalseid tõendeid selle kohta, et esimene inimene, kes terveks sai, oli tema enda tütar, kes oli pikka aega põdenud streptokokkide põhjustatud haigust. Ravi tulemusena paranes ta vaid mõne päevaga. Sulfoonamiidi ravimid, mis sisaldab Prontosili, kasutasid Teise maailmasõja ajal laialdaselt Hitleri-vastase koalitsiooni riigid, et vältida nakkuste teket.
Vahetult pärast penitsilliini avastamist, 1943. aastal, eraldas Selman Waksmani labori noor töötaja Albert Schatz selle mullabakterist. Streptomyces griseus antimikroobse toimega aine. See antibiootikum, mida nimetatakse streptomütsiiniks, oli aktiivne paljude tolle aja levinud infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi ja katku vastu.
Ja veel, kuni umbes 1970. aastateni ei mõelnud keegi tõsiselt antibiootikumiresistentsuse kujunemisele. Seejärel nähti kahte gonorröa ja bakteriaalse meningiidi juhtu, kus penitsilliini või penitsilliini antibiootikumidega ravile resistentne bakter põhjustas patsiendi surma. Need sündmused tähistasid aastakümnete pikkuse eduka haiguse ravi lõppu.
Peame mõistma, et bakterid on elusad süsteemid, seetõttu on nad muutlikud ja suudavad aja jooksul välja arendada resistentsuse mis tahes antibakteriaalse ravimi suhtes (joonis 2). Näiteks ei saanud bakterid linesoliidi suhtes resistentsust 50 aasta jooksul välja arendada, kuid suutsid sellegipoolest kohaneda ja elada selle juuresolekul. Ühe põlvkonna bakterite antibiootikumiresistentsuse tekkimise tõenäosus on 1:100 miljonit Nad kohanduvad antibiootikumide toimega erineval viisil. See võib olla rakuseina tugevdamine, mida näiteks kasutatakse Burkholderia multivorans, mis põhjustab immuunpuudulikkusega inimestel kopsupõletikku. Mõned bakterid nagu Campylobacter jejuni, mis põhjustab enterokoliiti, “pumpab” väga tõhusalt spetsiaalsete valgupumpade abil antibiootikumid rakkudest välja ja seetõttu pole antibiootikumil aega tegutseda.
Mikroorganismide antibiootikumidega kohanemise meetoditest ja mehhanismidest oleme juba pikemalt kirjutanud: “ Evolutsioon võidusõidus ehk miks antibiootikumid lakkavad töötamast". Ja veebipõhise haridusprojekti veebisaidil Coursera Seal on kasulik kursus antibiootikumiresistentsuse kohta Antimikroobne resistentsus – teooria ja meetodid. Selles kirjeldatakse üksikasjalikult antibiootikume, nende suhtes resistentsuse tekkemehhanisme ja resistentsuse leviku viise.
Esimene metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureus'e (MRSA) juhtum registreeriti Ühendkuningriigis 1961. aastal ja USA-s veidi hiljem, 1968. aastal. Staphylococcus aureusest räägime veidi lähemalt hiljem, kuid selle resistentsuse kujunemise kiiruse kontekstis tasub märkida, et 1958. aastal hakati selle bakteri vastu kasutama antibiootikumi vankomütsiini. Ta suutis töötada metitsilliini suhtes resistentsete tüvedega. Ja kuni 1980. aastate lõpuni arvati, et vastupanuvõime kujunemine selle vastu peaks kestma kauem või ei kujune üldse. 1979. ja 1983. aastal teatati aga juba paarikümne aasta pärast ka vankomütsiini suhtes resistentsuse juhtudest erinevates maailma paikades.
Sarnast suundumust täheldati ka teiste bakterite puhul ja mõnel õnnestus välja arendada resistentsus aasta jooksul. Kuid mõned kohanesid veidi aeglasemalt, näiteks 1980ndatel vaid 3–5%. S. kopsupõletik olid penitsilliini suhtes resistentsed ja 1998. aastal - juba 34%.
21. sajand - "innovatsioonikriis"
Viimase 20 aasta jooksul on paljud suured farmaatsiaettevõtted – nagu Pfizer, Eli Lilly and Company ja Bristol-Myers Squibb – vähendanud arenduste arvu või isegi sulgenud projekte uute antibiootikumide loomiseks. Seda võib seletada mitte ainult sellega, et uute ainete leidmine on muutunud keerulisemaks (sest kõik, mis oli lihtne leida, on juba leitud), vaid ka sellega, et on ka teisi populaarseid ja tulusamaid valdkondi, näiteks loomine. ravimid vähi või depressiooni raviks.
Kuid aeg-ajalt teatab üks või teine teadlaste meeskond või ettevõte, et nad on avastanud uus antibiootikum ja teatab, et "ta võidab kindlasti kõik bakterid / mõned bakterid / teatud tüvi ja päästab maailma." Pärast seda ei juhtu sageli midagi ja sellised avaldused tekitavad avalikkuses vaid skepsis. Tõepoolest, lisaks antibiootikumi katsetamisele Petri tassis olevate bakterite peal, on vaja väidetavat ainet testida ka loomadel ja seejärel inimestel. See võtab palju aega, on täis palju lõkse ja tavaliselt ühes neist etappidest asendatakse "imelise antibiootikumi" avastamine sulgemisega.
Uute antibiootikumide leidmiseks kasutatakse erinevaid meetodeid: nii klassikalist mikrobioloogiat kui ka uuemaid - võrdlevat genoomikat, molekulaargeneetika, kombinatoorne keemia, struktuuribioloogia. Mõned soovitavad loobuda nendest "traditsioonilistest" meetoditest ja pöörduda inimkonna ajaloo jooksul kogunenud teadmiste poole. Näiteks ühes Briti raamatukogu raamatus märkasid teadlased silmapõletike jaoks mõeldud palsami retsepti ja nad mõtlesid, mida see nüüd teha võiks. Retsept pärineb 10. sajandist, seega küsimus - kas see töötab või mitte? - oli tõeliselt intrigeeriv. Teadlased võtsid täpselt kindlaks määratud koostisained, segasid need õiges vahekorras ja testisid metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureuse (MRSA) vastu. Teadlaste üllatuseks suri see palsam enam kui 90% bakteritest. Kuid on oluline märkida, et seda mõju täheldati ainult siis, kui kõiki koostisosi kasutati koos.
Tõepoolest, mõnikord ei tööta loodusliku päritoluga antibiootikumid halvemini kui tänapäevased, kuid nende koostis on nii keeruline ja sõltub paljudest teguritest, et on raske olla kindlas tulemuses. Samuti on võimatu öelda, kas nende suhtes resistentsuse kujunemise tempo aeglustub või mitte. Seetõttu ei soovitata neid kasutada esmase ravi asendusena, vaid lisandina arstide range järelevalve all.
Resistentsusprobleemid – haiguste näited
Täielikku pilti mikroorganismide resistentsusest antibiootikumide suhtes on võimatu anda, sest see teema on mitmetahuline ja vaatamata ravimifirmade mõnevõrra vaibunud huvile, on seda aktiivselt uuritud. Sellest tulenevalt ilmub väga kiiresti teave üha enamate antibiootikumiresistentsuse juhtude kohta. Seetõttu piirdume vaid mõne näitega, et toimunust vähemalt pealiskaudselt pilti näidata (joonis 3).
Tuberkuloos: oht tänapäeva maailmas
Tuberkuloos on eriti levinud Kesk-Aasias, Ida-Euroopas ja Venemaal ning asjaolu, et tuberkuloosi mikroobid ( Mycobacterium tuberculosis) resistentsus mitte ainult teatud antibiootikumide, vaid ka nende kombinatsioonide suhtes, peaks tekitama ärevust.
HIV-ga patsientidel, mis on tingitud vähenenud immuunsus Oportunistlikke infektsioone põhjustavad sageli mikroorganismid, mis tavaliselt võivad inimkehas esineda ilma kahjudeta. Üks neist on tuberkuloos, mida peetakse ka HIV-positiivsete patsientide peamiseks surmapõhjuseks kogu maailmas. Tuberkuloosi levimust maailma piirkondade lõikes saab hinnata statistika põhjal – Ida-Euroopas elavatel HIV-nakkusega patsientidel on tuberkuloosihaigetel 4 korda suurem risk surra kui Lääne-Euroopas või isegi Ladina-Ameerikas. Muidugi väärib märkimist, et seda arvu mõjutab see, mil määral on piirkonna meditsiinipraktikas kombeks patsientide ravimitele tundlikkust testida. See võimaldab antibiootikume kasutada ainult vajaduse korral.
WHO jälgib ka tuberkuloosi olukorda. 2017. aastal avaldas ta aruande tuberkuloosi ellujäämise ja seire kohta Euroopas. Tuberkuloosi likvideerimiseks on olemas WHO strateegia ja seetõttu pööratakse suurt tähelepanu piirkondadele, kus on suur risk sellesse haigusesse nakatuda.
Tuberkuloos nõudis selliste minevikumõtlejate elu nagu saksa kirjanik Franz Kafka ja Norra matemaatik N.H. Abel. See haigus on aga murettekitav nii täna kui ka tulevikku vaadates. Seetõttu tasub nii avalikul kui ka riigi tasandil kuulata WHO strateegiat ja püüda vähendada riske haigestuda tuberkuloosi.
WHO raport rõhutab, et alates 2000. aastast on tuberkuloosi nakatumise juhtumeid registreeritud vähem: aastatel 2006–2015 vähenes haigestumiste arv aastas 5,4% ja 2015. aastal 3,3%. Vaatamata sellele suundumusele kutsub WHO siiski üles tähelepanu pöörama antibiootikumiresistentsuse probleemile Mycobacterium tuberculosis, ning hügieenitavasid ja elanikkonna pidevat jälgimist kasutades vähendada nakatumiste arvu.
Resistentne gonorröa
Resistentsuse ulatus teistes bakterites
Umbes 50 aastat tagasi hakkasid tekkima metitsilliiniresistentsed Staphylococcus aureuse (MRSA) tüved. Metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureuse põhjustatud infektsioonid on seotud rohkem surmajuhtumitega kui metitsilliinitundliku Staphylococcus aureuse (MSSA) põhjustatud infektsioonid. Enamik MRSA-d on resistentsed ka teiste antibiootikumide suhtes. Praegu on need levinud Euroopas, Aasias, Ameerikas ja Vaikse ookeani piirkonnas. Need bakterid muutuvad tõenäolisemalt kui teised antibiootikumide suhtes resistentseks ja tapavad Ameerika Ühendriikides 12 tuhat inimest aastas. On isegi tõsiasi, et USA-s tapab MRSA rohkem elusid kui HIV/AIDS, Parkinsoni tõbi, emfüseem ja mõrv kokku.
Aastatel 2005–2011 teatati vähem MRSA kui haiglas omandatud infektsiooni juhtudest. See on tingitud asjaolust, et meditsiiniasutused on võtnud range kontrolli hügieeni- ja sanitaarstandardite järgimise üle. Kuid elanikkonnas see suundumus kahjuks ei püsi.
Suureks probleemiks on antibiootikumi vankomütsiini suhtes resistentsed enterokokid. Võrreldes MRSA-ga pole need planeedil nii laialt levinud, kuid USA-s registreeritakse igal aastal umbes 66 tuhat nakkusjuhtu Enterococcus faecium ja harvemini E. faecalis. Nad on paljude haiguste põhjustajad ja eriti raviasutuste patsientide seas, st haiglanakkuste põhjustajad. Enterokokkidega nakatumisel esineb umbes kolmandikul juhtudest vankomütsiini suhtes resistentseid tüvesid.
Pneumokokk Streptococcus pneumoniae on bakteriaalse kopsupõletiku ja meningiidi põhjustaja. Sagedamini areneb haigus üle 65-aastastel inimestel. Resistentsuse tekkimine raskendab ravi ja põhjustab igal aastal 1,2 miljonit haigusjuhtu ja 7 tuhat surma. Pneumokokk on resistentne amoksitsilliini ja asitromütsiini suhtes. Samuti on tal välja kujunenud resistentsus vähemlevinud antibiootikumide suhtes ning 30% juhtudest on ta resistentne ühe või mitme ravis kasutatava ravimi suhtes. Tuleb märkida, et isegi kui antibiootikumi suhtes on väike resistentsus, ei vähenda see sellega ravi efektiivsust. Ravimi kasutamine muutub kasutuks, kui resistentsete bakterite arv ületab teatud läve. Kogukonnas omandatud pneumokokkinfektsioonide puhul on see lävi 20–30%. Viimasel ajal on pneumokokkinfektsiooni juhtumeid vähemaks jäänud, sest 2010. aastal lõid nad vaktsiini PCV13 uue versiooni, mis on efektiivne 13 tüve vastu. S. pneumoniae.
Vastupanu leviku teed
Ligikaudne diagramm on näidatud joonisel 4.
Tähelepanu tuleks pöörata mitte ainult juba arenevatele või resistentsuse kujunenud bakteritele, vaid ka neile, mis pole veel resistentsust omandanud. Kuna aja jooksul võivad need muutuda ja hakata tekitama keerulisemaid haigusvorme.
Keskendumine mitteresistentsetele bakteritele on seletatav ka asjaoluga, et isegi kui need on kergesti ravitavad, mängivad need bakterid rolli infektsioonide tekkes immuunpuudulikkusega patsientidel – keemiaravi saavatel HIV-positiivsetel patsientidel, enneaegsetel ja sünnijärgsetel vastsündinutel. ja inimesed pärast operatsiooni ja siirdamist. Ja kuna neid juhtumeid esineb piisavalt palju -
- 2014. aastal tehti maailmas ligikaudu 120 tuhat siirdamist;
- ainuüksi USA-s läbib aastas keemiaravi 650 tuhat inimest, kuid kõigil pole võimalust infektsioonide vastu võitlemiseks ravimeid kasutada;
- USA-s on HIV-positiivsed 1,1 miljonit inimest, Venemaal - veidi vähem, ametlikult 1 miljon;
See tähendab, et on võimalus, et aja jooksul tekib resistentsus nendes tüvedes, mis veel muret ei tekita.
Haiglast omandatud ehk haiglanakkused on tänapäeval üha tavalisemad. Need on nakkused, millega inimesed haigestuvad haiglates ja teistes raviasutustes haiglaravi ajal ja lihtsalt külastades.
Ameerika Ühendriikides 2011. aastal enam kui 700 tuhat haigust, mis on põhjustatud perekonna bakteritest Klebsiella. Need on peamiselt haiglanakkused, mis põhjustavad üsna paljusid haigusi, nagu kopsupõletik, sepsis ja haavainfektsioonid. Nagu paljude teiste bakterite puhul, algas alates 2001. aastast massiline antibiootikumiresistentse Klebsiella teke.
Ühes neist teaduslikud tööd teadlased püüdsid välja selgitada, kuidas antibiootikumiresistentsuse geenid jagunevad selle perekonna tüvede vahel Klebsiella. Nad leidsid, et 15 üsna kauget tüve ekspresseerisid metallo-beeta-laktamaasi 1 (NDM-1), mis on võimeline lagundama peaaegu kõiki beeta-laktaamantibiootikume. Need faktid muutuvad tugevamaks, kui selgitame, et andmed nende bakterite (1777 genoomi) kohta saadi aastatel 2011–2015 patsientidelt, kes viibisid erinevates haiglates. mitmesugused infektsioonid põhjustatud Klebsiellast.
Antibiootikumiresistentsuse teke võib tekkida, kui:
- patsient võtab antibiootikume ilma arsti retseptita;
- patsient ei järgi arsti määratud ravikuuri;
- arst ei ole nõuetekohaselt kvalifitseeritud;
- patsient jätab tähelepanuta täiendavaid meetmeid ennetamine (kätepesu, toit);
- patsient külastab sageli meditsiiniasutusi, kus on suurem tõenäosus patogeensete mikroorganismidega nakatuda;
- patsiendile tehakse plaanilisi ja plaaniväliseid protseduure või operatsioone, mille järel on infektsioonide tekke vältimiseks sageli vaja võtta antibiootikume;
- patsient tarbib lihatooteid piirkondadest, mis ei vasta antibiootikumide jääkide sisalduse standarditele (näiteks Venemaalt või Hiinast);
- patsiendil on haiguse tõttu vähenenud immuunsus (HIV, vähi keemiaravi);
- patsient läbib pika antibiootikumiravi, näiteks tuberkuloosi tõttu.
Kuidas patsiendid iseseisvalt antibiootikumi annust vähendavad, saate lugeda artiklist "Ravimite võtmise järgimine ja selle suurendamise viisid bakteriaalsete infektsioonide korral". Hiljuti avaldasid Briti teadlased üsna vastuolulist arvamust, et kogu antibiootikumidega ravikuuri ei ole vaja läbida. Ameerika arstid aga suhtusid sellele arvamusele suure skeptiliselt.
Olevik (mõju majandusele) ja tulevik
Bakterite antibiootikumiresistentsuse probleem hõlmab mitmeid inimelu valdkondi. Esiteks on see muidugi majandus. Erinevate hinnangute kohaselt on summa, mille valitsus kulutab ühe antibiootikumiresistentse infektsiooniga patsiendi ravile, vahemikus $ 18 500 kuni $ 29 000. See arv on arvutatud Ameerika Ühendriikide kohta, kuid võib-olla saab seda kasutada teiste riikide jaoks keskmise juhisena. mõista nähtuse ulatust. See summa kulub ühele patsiendile, aga kui see kõigi kohta välja arvutada, siis selgub, et kokku on vaja lisada 20 000 000 000 dollarit koguarvele, mille riik aastas tervishoiule kulutab. Ja see lisandub 35 000 000 000 dollarile sotsiaalkulutusteks. 2006. aastal suri 50 000 inimest kahe kõige levinuma haiglainfektsiooni, sepsise ja kopsupõletiku tõttu. See läks USA tervishoiusüsteemile maksma üle 8 000 000 000 dollari.
Oleme varem kirjutanud hetkeolukorrast antibiootikumiresistentsuse osas ja strateegiatest selle ennetamiseks: “ Vastasseis resistentsete bakteritega: meie kaotused, võidud ja tulevikuplaanid » .
Kui esimese ja teise rea antibiootikumid ei aita, siis peate kas suurendama annuseid lootuses, et need toimivad, või kasutama järgmise rea antibiootikume. Mõlemal juhul on suur tõenäosus ravimi suurenenud toksilisuseks ja kõrvalmõjud. Lisaks maksab suurem annus või uus ravim tõenäoliselt rohkem kui eelmine ravi. See mõjutab nii riigi kui ka patsiendi enda ravile kuluvat summat. Ja ka patsiendi haiglas või haiguslehel viibimise aja, arstivisiitide arvu ja majanduslikku kahju sellest, et töötaja ei tööta. Suur kogus haiguslehel oldud päevad pole tühjad sõnad. Tõepoolest, resistentse mikroorganismi põhjustatud haigust põdevat patsienti tuleb ravida keskmiselt 12,7 päeva, võrreldes 6,4 päevaga. levinud haigus.
Lisaks majandust otseselt mõjutavatele põhjustele - kulutused ravimitele, haigusraha ja haiglas veedetud aeg - on ka veidi looritatud. Need on põhjused, mis mõjutavad antibiootikumiresistentsete infektsioonidega inimeste elukvaliteeti. Mõned patsiendid - koolilapsed või üliõpilased - ei saa täielikult tundides osaleda ja seetõttu võivad nad kogeda viivitusi õppeprotsessis ja psühholoogilist demoraliseerumist. Patsientidel, kes läbivad tugevate antibiootikumide kuuri, võivad tekkida kroonilised haigused. Lisaks haigetele endile surub haigus moraalselt alla nende lähedasi ja ümbritsevaid ning mõned nakkused on nii ohtlikud, et haigeid tuleb hoida eraldi ruumis, kus nad sageli ei saa lähedastega suhelda. Samuti ei lase ravil olles lõõgastuda haiglanakkuste olemasolu ja nendesse nakatumise oht. Statistika kohaselt nakatub umbes 2 miljonit ameeriklast aastas haiglas omandatud nakkustesse, mis lõpuks nõuavad 99 tuhat inimelu. Enamasti tekib see antibiootikumide suhtes resistentsete mikroorganismidega nakatumise tõttu. Oluline on rõhutada, et lisaks eelnimetatud ja kahtlemata olulistele majanduslikele kahjudele kannatab suuresti ka inimeste elukvaliteet.
Tulevikuennustused on erinevad (video 2). Mõned märgivad pessimistlikult, et aastatel 2030–2040 ulatuvad kumulatiivsed rahalised kahjud 100 triljoni dollarini, mis võrdub 3 triljoni dollari suuruse keskmise aastakahjumiga. Võrdluseks, kogu USA aastaeelarve on sellest näitajast vaid 0,7 triljoni võrra suurem. Resistentsete mikroorganismide põhjustatud haigustesse suremiste arv läheneb WHO hinnangul aastaks 2030–2040 11–14 miljonile ja ületab vähisurmade arvu.
Video 2. Marin McKenna loeng TED-2015-l - Mida teha, kui antibiootikumid enam ei aita?
Pettumust valmistavad ka antibiootikumide kasutamise väljavaated põllumajandusloomade söödas (video 3). Ajakirjas avaldatud uuringus PNAS, hinnanguliselt lisati 2010. aastal kogu maailmas söödale üle 63 000 tonni antibiootikume. Ja see on ainult konservatiivne hinnang. See arv peaks 2030. aastaks kasvama 67%, kuid kõige murettekitavam on see, et see kahekordistub Brasiilias, Indias, Hiinas, Lõuna-Aafrikas ja Venemaal. Selge on see, et kuna lisanduvad antibiootikumide mahud kasvavad, siis tõuseb ka nende vahendite kulu. On arvamus, et nende söödale lisamise eesmärk ei ole sugugi loomade tervise parandamine, vaid kasvu kiirendamine. See võimaldab teil kiiresti loomi kasvatada, müügist kasu saada ja taas uusi loomi kasvatada. Kuid antibiootikumiresistentsuse suurenemisega on vaja lisada kas suuremaid koguseid antibiootikume või luua nende kombinatsioone. Kõigil neil juhtudel suurenevad nende ravimite kulud põllumeestele ja neid sageli subsideerivale riigile. Samas võib põllumajandussaaduste müük isegi langeda kas tõhusa antibiootikumi puudumisest tingitud loomade suremuse või uue kõrvalmõjude tõttu. Ja ka elanikkonna hirmu tõttu, kes ei soovi selle "täiustatud" ravimiga tooteid tarbida. Müügi vähenemine või toodete hinnatõus võib muuta põllumehed sõltuvamaks riigilt saadavatest toetustest, kes on huvitatud elanikkonna varustamisest hädavajalike toodetega, mida talunik ise varustab. Samuti võivad paljud põllumajandustootjad eelnimetatud põhjustel sattuda pankroti äärele ning sellest tulenevalt võib turule jääda vaid suured põllumajandusettevõtted. Ja selle tulemusena tekib suurte hiiglaslike ettevõtete monopol. Sellised protsessid mõjutavad negatiivselt iga riigi sotsiaal-majanduslikku olukorda.
Video 3. BBC räägib, kui ohtlik võib olla põllumajandusloomade antibiootikumiresistentsuse kujunemine
Üle maailma arenevad aktiivselt põhjuste väljaselgitamisega seotud teadusvaldkonnad. geneetilised haigused ja nende ravi, jälgime huviga, mis toimub meetoditega, mis aitavad inimkonnal "kahjulikest mutatsioonidest vabaneda ja terveks saada", kuna sünnieelsete sõeluuringumeetodite, CRISPR-Cas9 ja alles alustava geneetilise muundamise meetodi austajad. embrüotele meeldib mainida. Kuid see kõik võib olla asjata, kui me ei suuda vastu seista resistentsete mikroorganismide põhjustatud haigustele. Vaja on arendusi, mis vastupanuprobleemist jagu saavad, muidu jääb kogu maailm hätta.
Võimalikud muutused inimeste igapäevaelus lähiaastatel:
- antibiootikumide müük ainult retsepti alusel (ainult eluohtlike haiguste raviks, mitte banaalsete külmetushaiguste ennetamiseks);
- kiirtestid mikroorganismide resistentsuse määra määramiseks antibiootikumide suhtes;
- ravisoovitused, mis on kinnitatud teise arvamuse või tehisintellektiga;
- kaugdiagnostika ja -ravi ilma haigete kogunemiskohti külastamata (sh ravimite müügikohad);
- antibiootikumiresistentsete bakterite olemasolu testimine enne operatsiooni;
- hoidmise keeld kosmeetilised protseduurid ilma nõuetekohase kontrollita;
- liha tarbimise vähenemine ja selle hinna tõus, mis on tingitud tavapäraste antibiootikumideta kasvatamise kallinemisest;
- riskirühmade suurenenud suremus;
- tuberkuloosi suremuse suurenemine riskiriikides (Venemaa, India, Hiina);
- uusima põlvkonna antibiootikumide piiratud levik üle maailma, et aeglustada nende suhtes resistentsuse teket;
- diskrimineerimine sellistele antibiootikumidele juurdepääsul rahalise seisundi ja elukoha alusel.
Järeldus
Antibiootikumide laiaulatusliku kasutamise algusest on möödunud vähem kui sajand. Samas kulus meil vähem kui sajand, et tulemus saavutaks suurejoonelised mõõtmed. Antibiootikumiresistentsuse oht on jõudnud üleilmsele tasemele ning rumal oleks eitada, et just oma jõupingutustega oleme endale sellise vaenlase loonud. Tänapäeval tunnetab igaüks meist juba tekkiva resistentsuse ja kujunemisjärgus resistentsuse tagajärgi, kui saame arstilt välja kirjutatud antibiootikume, mis ei kuulu esimesse, vaid teise või isegi viimasesse rida. Nüüd on selle probleemi lahendamiseks võimalusi, kuid probleemid ise pole vähemad. Meie jõupingutused kiiresti resistentsete bakterite vastu võitlemiseks on nagu võidujooks. Mis saab edasi - aeg näitab.
Sellest probleemist räägib loengus “Meditsiinikriis ja bioloogilised ohud” endine RUSADA juht Nikolai Durmanov.
Ja tõepoolest, aeg paneb kõik oma kohale. Hakkavad ilmnema vahendid, mis võivad parandada olemasolevate antibiootikumide toimet. teaduslikud rühmad teadlased (praegu teadlased, kuid järsku naaseb see suund ravimifirmadesse) töötavad väsimatult uute antibiootikumide loomise ja testimise nimel. Selle kõige kohta saate lugeda ja oma vaimu elavdada sarja teisest artiklist.
Superbug Solutions on antibiootikumiresistentsuse eriprojekti sponsor
Ettevõte Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbugi lahendused", UK) on üks juhtivaid ettevõtteid, mis tegeleb ainulaadsete uurimis- ja lahenduste väljatöötamisega uue põlvkonna ülitõhusate binaarsete antimikroobsete ravimite loomise valdkonnas. Superbug Solutions sai 2017. aasta juunis Euroopa Liidu ajaloo suurima teadus- ja innovatsiooniprogrammi Horizon 2020 sertifikaadi, mis tõendab, et ettevõtte tehnoloogiad ja arendused on läbimurded antibiootikumide kasutuse laiendamise uuringute arengu ajaloos. .
Antibiootikumiresistentsus :: WHO strateegiaWHO globaalne strateegia antimikroobse resistentsuse piiramiseks
11. septembril 2001 avaldas Maailma Terviseorganisatsioon oma globaalse strateegia antimikroobse resistentsuse piiramiseks. Selle programmi eesmärk on tagada selliste elupäästvate ravimite nagu antibiootikumide tõhusus mitte ainult praeguse põlvkonna inimeste jaoks, vaid ka tulevikus. Ilma kõigi riikide kooskõlastatud tegevuseta võivad paljud arstiteadlaste viimase 50 aasta jooksul tehtud suured avastused antibiootikumiresistentsuse leviku tõttu kaduma minna.
Antibiootikumid on 20. sajandi üks olulisemaid avastusi. Tänu neile sai võimalikuks varem surmaga lõppenud haiguste (tuberkuloos, meningiit, sarlakid, kopsupõletik) ravi ja ravi. Kui inimkond ei suuda seda arstiteaduse suurimat saavutust kaitsta, siseneb ta antibiootikumijärgsesse ajastusse.
Viimase 5 aasta jooksul on ravimitööstus kulutanud üle 17 miljoni dollari nakkushaiguste raviks kasutatavate ravimite uurimisele ja arendustegevusele. Kui mikroobide ravimiresistentsus areneb kiiresti, võib enamik neist investeeringutest kaduda.
WHO strateegia antimikroobikumiresistentsuse ohjeldamiseks puudutab kõiki, kes on mingil moel seotud antibiootikumide kasutamise või väljakirjutamisega – patsientidest arstideni, haiglate administraatoritest tervishoiuministriteni. See strateegia on WHO ekspertide ja koostööd tegevate organisatsioonide 3-aastase töö tulemus. Selle eesmärk on edendada antibiootikumide mõistlikku kasutamist, et minimeerida resistentsust ja võimaldada tulevastel põlvkondadel kasutada tõhusaid antimikroobseid aineid.
Teadlikud patsiendid saavad vältida survet arstidele antibiootikume välja kirjutada. Haritud arstid määravad ainult neid ravimeid, mis on patsiendi raviks tõeliselt vajalikud. Haigla administraatorid saavad kohapeal läbi viia ravimite tõhususe üksikasjalikku järelevalvet. Tervishoiuministrid saavad tagada, et enamus on kehtiv vajalikud ravimid olid kasutamiseks kättesaadavad, kui ebaefektiivseid ravimeid ei kasutatud.
Antibiootikumiresistentsuse kasvule aitab kaasa ka antibiootikumide kasutamine toiduainetööstuses. Tänapäeval kasutatakse 50% kõigist toodetud antibiootikumidest põllumajandus mitte ainult haigete loomade raviks, vaid ka veiste ja kodulindude kasvustimulaatoritena. Resistentsed mikroorganismid võivad kanduda loomadelt inimestele. Selle vältimiseks soovitab WHO võtta mitmeid meetmeid, sealhulgas kõigi loomade raviks kasutatavate antibiootikumide kohustuslikud retseptid ja kasvustimulaatoritena kasutatavate antibiootikumide järkjärguline lõpetamine.
Antibiootikumiresistentsus on loomulik bioloogiline protsess. Me elame praegu maailmas, kus antibiootikumiresistentsus levib kiiresti ja üha suurem hulk elupäästvaid ravimeid muutub ebatõhusaks. Praegu on registreeritud mikroorganismide resistentsus meningiidi, sugulisel teel levivate haiguste, haiglanakkuste raviks kasutatavate antibiootikumide ja isegi uue klassi retroviirusevastaste ravimite suhtes, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks. Paljudes riikides on Mycobacterium tuberculosis resistentne vähemalt kahe kõige tõhusama tuberkuloosiravimi suhtes.
See probleem puudutab võrdselt nii kõrgelt arenenud kui ka tööstusriike ja arengumaid. Antibiootikumide liigne kasutamine paljudes arenenud riikides, ebapiisav ravi kestus vaestel – loob kokkuvõttes samasuguse ohu kogu inimkonnale.
Antibiootikumiresistentsus on ülemaailmne probleem. Pole riiki, mis saaks endale lubada seda ignoreerida, ega riiki, mis ei saaks endale lubada sellele mitte reageerida. Igas riigis on võimalik saavutada ainult samaaegseid meetmeid antibiootikumiresistentsuse kasvu ohjeldamiseks positiivseid tulemusi kogu maailmas.
WHO strateegia antimikroobse resistentsuse piiramiseks (PDF-vorming, 376 Kb)
Viimane uuendus: 02/11/2004
Antibiootikumiresistentsus bakteriaalsete infektsioonide korral mõjutab juba ülemaailmset tervishoidu. Kui tõhusaid meetmeid ei võeta, näeb lähitulevik välja nagu Apokalüpsis: ravimiresistentsuse tõttu sureb rohkem inimesi kui praegu sureb vähki ja diabeeti kokku. Siiski ei ilmu turule rohkelt uusi antibiootikume. Loe, millised on võimalused juba kasutusel olevate antibiootikumide töö parandamiseks, mis on bakterite “Achilleuse kand” ja kuidas kärbsevastsed teadlasi aitavad. Biomolekulil õnnestus saada infot ka firmalt Superbug solutions Ltd nende avastuse kohta - antibakteriaalne aine M13, mis on juba läbinud esimesed katsed loomade peal. Selle kombinatsioon tuntud antibiootikumidega aitab tõhusalt võidelda grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakteritega (sh antibiootikumiresistentsete), aeglustada bakterite resistentsuse teket antibiootikumide suhtes ja takistada biokilede teket.
Eriprojekt inimkonna võitlusest patogeensete bakteritega, antibiootikumiresistentsuse tekkest ja uuest ajastust antimikroobses ravis.
Eriprojekti sponsor on uute ülitõhusate binaarsete antimikroobsete ravimite väljatöötaja.
* - Et antibiootikumid jälle suurepäraseks teha(lit. “Make Antibiotics Great Again”) on praeguse USA presidendi Donald Trumpi parafraseeritud kampaanialoosung, kes muide ei ole pühendunud teaduse ja tervishoiu toetamisele.
Mida teha, kui nakkused, mida inimkond juba teab, väljuvad kontrolli alt ja muutuvad taas ohtlikuks? Kas antibiootikumide järgsel ajastul on elu? WHO teatas 2014. aasta aprillis, et võime siseneda sellesse ajastusse. Eriti murettekitav on see, et antibiootikumiresistentsus on juba muutunud arstide üheks peamiseks probleemiks kogu maailmas (selle päritolu on üksikasjalikult kirjeldatud eriprojekti esimeses osas - “ Antibiootikumid ja antibiootikumiresistentsus: antiikajast tänapäevani"). See on eriti levinud intensiivraviosakondades, kus esineb multiresistentseid mikroorganisme. Kõige levinumad haiglapatogeenid, millel on resistentsus, on saanud isegi nimeks ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acetinobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Ja Enterobacter spp.. Inglise keeles on siin sõnamäng: põgeneda tähendab "põgenemist", see tähendab, et need on patogeenid, mis põgenevad antibiootikumide eest. Raskused tekkisid eelkõige gramnegatiivsete bakteritega, kuna nende kesta struktuur raskendab ravimite sissetungimist ja need molekulid, mis on juba suutnud "läbi murda", pumbatakse spetsiaalsete pumbamolekulide abil bakteritest välja.
Maailmas on enterokokiresistentsus ilmnenud juba levinud ampitsilliini ja vankomütsiini suhtes. Resistentsus areneb isegi uusima põlvkonna antibiootikumide – daptomütsiini ja linesoliidi – suhtes. Venemaa andmete töötlemiseks loovad meie kaasmaalased juba kogu riigis kaarti mikroorganismide tundlikkusest antibiootikumide suhtes, mis põhineb antimikroobse keemiaravi uurimisinstituudi, põllumajandusteaduste uurimisinstituudi ja piirkondadevahelise kliinilise mikrobioloogia ühingu teadlaste uuringutel. ja antimikroobne kemoteraapia MAKMAH ( andmeid uuendatakse pidevalt).
Ennetavad meetmed ei suuda enam võidelda antibiootikumiresistentsuse levikuga, eriti uute ravimite puudumisel. Uusi antibiootikume on väga vähe, sealhulgas seetõttu, et ravimifirmade huvi nende arendamise vastu on vähenenud. Lõppude lõpuks, kes hakkab äri tegema ravimiga, mis võib peagi turult lahkuda, kui sellele tekib resistentsus (ja mõnel juhul võib see tekkida vaid kahe aastaga)? See pole lihtsalt majanduslikult tasuv.
Sellest hoolimata on uusi vahendeid bakteritega võitlemiseks vaja rohkem kui kunagi varem – praeguse olukorra all kannatavad tavalised inimesed. Antibiootikumiresistentsus mõjutab juba haigestumust, suremust ja patsientide ravikulusid. See protsess võib puudutada kõiki: ravile kulub rohkem raha, haiglas viibimine pikeneb ning tüsistuste ja surma risk suureneb. Britid hindavad ülemaailmseks aastaseks suremuse määraks vähemalt 700 tuhat inimest. Maailma Terviseorganisatsiooni viimastel andmetel on kümne peamise surmapõhjuse edetabelis kolm kohta hõivatud bakteriaalsete infektsioonide ja/või nende poolt vahendatud haigustega. See hingamisteede infektsioonid madalam hingamisteed(3. koht viimase bülletääni järgi - 2015. aasta kohta - 3,19 miljonit inimest), kõhulahtisuse haigused (8. koht - 1,39 miljonit inimest) ja tuberkuloos (9. koht - 1,37 miljonit inimest). Maailma 56,4 miljonist surmajuhtumist moodustab see enam kui 10%.
Laiaulatusliku uuringu hinnangul Antimikroobse resistentsuse ülevaade, Briti valitsuse tellimusel näib tulevik veelgi hirmutavam. Antibiootikumiresistentsusest tingitud surmajuhtumite arv maailmas ulatub 2050. aastaks kümne miljonini – kokku rohkem kui praeguste vähi- ja diabeedisurmade arv (vastavalt 8,2 miljonit ja 1,5 miljonit). cm. riis. 1). Kulud läheksid maailmale maksma tohutult: kuni 3,5% kogu SKTst või kuni 100 triljonit dollarit. Ettenähtavamas tulevikus väheneb maailma SKT 2020. aastaks 0,5% ja 2030. aastaks 1,4%.
Joonis 1. Ülemaailmne suremus 2050. aastaks Briti uuringu Review on Antimicrobial Resistance arvutuste kohaselt sureb antibiootikumiresistentsuse tõttu rohkem inimesi kui onkoloogiasse ja diabeeti kokku.
"Kui me ei saa sellega midagi ette võtta, seisame silmitsi peaaegu mõeldamatu stsenaariumiga, kus antibiootikumid lakkavad töötamast ja me pöördume tagasi meditsiini pimedasse ajastusse.", - kommenteeris tollane praegune Suurbritannia peaminister David Cameron.
Teine visioon: uued antibiootikumid, mis ei ole vastuvõtlikud resistentsusele
Kuidas tulla toime patogeensete bakterite resistentsusega antibiootikumide suhtes? Esimene mõte, mis pähe tuleb, on teha uusi antibiootikume, mille suhtes resistentsust ei teki. Seda teadlased praegu teevadki: nende jaoks mõeldud ravimite peamiseks sihtmärgiks on saanud bakterite rakusein.
Tema Majesteet Lipid-II
Joonis 2. Bakteriraku seina biosüntees ja selle mehhanismi eri osadele suunatud uute antibiootikumide sihtmärgid.
Pildi täissuuruses vaatamiseks klõpsake sellel.
Üks tuntumaid kliinilises praktikas kasutatavaid lipiid-II antibiootikume on vankomütsiin. Pikka aega aitas selle monoteraapia enterokokkidega võidelda, kuid nüüd on bakteritel selle vastu juba resistentsus kujunemas (kronoloogiat saab näha sarja esimesest artiklist). See oli neil eriti edukas E.faecium.
Rakusein: laudis!
Paljud uued antibiootikumid on suunatud bakteriraku seina biosünteesis osalevatele molekulidele, sealhulgas lipiid II. See pole üllatav: lõppude lõpuks on rakusein see, mis mängib omamoodi eksoskeleti rolli, kaitseb väljast tulevate ohtude ja stressi eest, säilitab kuju, vastutab mehaanilise stabiilsuse eest, kaitseb protoplasti osmootse lüüsi eest ja tagab raku terviklikkus. Selle "kaitsekindluse" funktsiooni säilitamiseks on bakterid seda pidevalt uuendamas.
Oluline rakuseina element on peptidoglükaan. See on peptiidsildade kaudu ristseotud lineaarsete glükaaniahelate polümeer. Gramnegatiivsetel bakteritel on peptidoglükaani kiht õhuke ja lisaks kaetud välismembraaniga. Gram-positiivsetel bakteritel on see palju paksem ja toimib rakuseina põhikomponendina. Lisaks on neil peptidoglükaani karkassiga seotud pinnavalgud ja sekundaarsed polümeerid: teikhoiin-, lipoteikoiin- ja teikhuroonhape. Mõne bakteri puhul võib rakusein olla lisaks ümbritsetud polüsahhariidkapsliga.
Rakkude elujõulisuse tagamiseks kasvu ja jagunemise ajal on vajalik rakuseina hävitamise (hüdrolüüsi) ja biosünteesi täpne koordineerimine. Selle mehhanismi isegi ühe käigu rike ähvardab kogu protsessi häirida. Seda loodavad teadlased, töötades välja ravimeid, mille sihtmärgid on bakteriraku seina biosünteesis osalevate molekulide kujul.
Vankomütsiin, liigu üle
Kaalutakse uut antibiootikumi, mis võib edukalt asendada vankomütsiini teiksobaktiin. Kim Lewise väljaanne ( Kim Lewis) ja kolleegid, kus sellest esimest korda räägiti, müristasid sisse Loodus aastal 2015. Teadlaste välja töötatud uus meetod aitas seda avastust teha. iChip : mullast pärit bakterid hajutati metallplaadil üksikutesse rakkudesse ja viidi seejärel tagasi samadesse pinnasesse ja keskkonnatingimustesse, kust bakterid „tulid”. Nii oli võimalik taastoota kõigi mullas elavate mikroorganismide kasvu looduslikud tingimused(joonis 3).
Joonis 3. Üldine vorm iChip ( a) ja selle komponendid: keskplaat ( b
), mis sisaldab kasvavaid mikroorganisme ja mõlemal küljel poolläbilaskvaid membraane, mis eraldavad plaadi keskkonnast, ning kahte toetavat külgpaneeli ( V
). Meetodi lühikirjeldus on tekstis.
Pildi täissuuruses vaatamiseks klõpsake sellel.
See meetod, autor Francis Collins ( Francis Collins), mida USA riiklike terviseinstituutide (NIH) (Maryland) direktor nimetas "hiilgavaks", kuna see laiendab võimalust otsida uusi antibiootikume pinnasest, mis on nende ravimite üks rikkamaid allikaid. Enne iChipi oli uute potentsiaalsete antibiootikumide eraldamine mullabakteritest piiratud keeruline protsess nende kasvatamine laboris: kunstlikes tingimustes ei saa kasvada rohkem kui 0,5% bakteritest.
Teiksobaktiinil on ulatuslikum toime kui vankomütsiinil. See ei seo mitte ainult lipiid-II, isegi vankomütsiiniresistentsetes bakterites, vaid ka lipiid-III, WTA eelkäijat - seina teikhoehapet. Selle topeltlöögiga võib see rakuseina sünteesi veelgi häirida. Seni katsetustes in vitro Teiksobaktiini toksilisus eukarüootidele oli madal ja bakterite resistentsuse teket selle suhtes ei tuvastatud. Kuid väljaanded selle toime kohta grampositiivsete enterokokkide vastu in vivo veel mitte ja see ei toimi gramnegatiivsete bakterite puhul.
Kuna lipiid II on antibiootikumide jaoks nii hea sihtmärk, pole üllatav, et teiksobaktiin pole sugugi ainus sellele suunatud molekul. Teised paljulubavad ühendid, mis võitlevad grampositiivsete bakteritega, on: nisiinilaadsed lipopeptiidid. mina ise madalikud on antimikroobsete peptiidide lantibiootilise perekonna liige. See seob lipiid-II pürofosfaatosa ja moodustab bakterimembraanis poorid, mis põhjustab rakkude lüüsi ja surma. Kahjuks on sellel molekulil halb stabiilsus in vivo ja oma farmakokineetiliste omaduste tõttu ei sobi süsteemseks manustamiseks. Sel põhjusel on teadlased nisiini "parandanud" vajalikus suunas ja saadud nisiinitaoliste lipopeptiidide omadusi uuritakse nüüd laborites.
Teine heade väljavaadetega molekul on mikrobisporitsiin, blokeerides peptidoglükaani biosünteesi ja põhjustades selle prekursori akumuleerumist rakus. Mikrobisporitsiini nimetatakse üheks kõige võimsamaks teadaolevaks lantibiootikumiks ja see võib mõjutada mitte ainult grampositiivseid baktereid, vaid ka mõningaid gramnegatiivseid patogeene.
Mitte ainult lipiid-II
Lipiid-II on kasulik kõigile ja eriti paljutõotavad on molekulid, mis on suunatud selle muutumatul kujul pürofosfaati. Kuid lipiid II peptiidse osa muutmisega saavutavad bakterid teraapia suhtes resistentsuse väljakujunemise. Seega lakkavad sellele suunatud ravimid (nt vankomütsiin) töötamast. Seejärel tuleb lipiid-II asemel otsida rakuseinas teisi ravimi sihtmärke. See on näiteks undekaprenüülfosfaat, mis on peptidoglükaani biosünteesi raja oluline osa. Praegu uuritakse mitmeid undekaprenüülfosfaadi süntaasi inhibiitoreid – need võivad grampositiivsetele bakteritele hästi mõjuda.
Antibiootikumid võivad olla suunatud ka teistele molekulidele, näiteks rakuseina teikhoehapetele ( seinale teachoic hape, WTA- seda mainiti eespool), lipoteikoiinhapped ( lipoteikoiinhape, LTA) ja aminohappemotiiviga pinnavalgud LPxTG(leutsiin (L) - proliin (P) - mis tahes aminohape (X) - treoniin (T) - glütsiin (G)). Erinevalt peptidoglükaani tootmisest ei ole nende süntees enterokokkide jaoks elulise tähtsusega. Kuid nendes radades osalevate geenide väljatõrjumine põhjustab bakterite kasvu ja elujõulisuse tõsiseid häireid ning vähendab ka nende virulentsust. Nendele pinnastruktuuridele suunatud ravimid ei suuda mitte ainult taastada tundlikkust tavapäraste antibiootikumide suhtes ega takistada resistentsuse teket, vaid muutuda ka iseseisvaks ravimite klassiks.
Täiesti uute agentide hulgast võime nimetada rühma oksasolidinoonid ja selle esindajad: linesoliid, tedisoliid, kadasoliid. Need sünteetilised antibiootikumid seovad bakteri ribosoomi 23S rRNA molekuli ja häirivad normaalset valgusünteesi – ilma milleta on mikroorganismil muidugi kehvasti. Osa neist on kliinikus juba kasutusel.
Seega pakuvad bakteriraku erinevad komponendid teadlastele ravimite väljatöötamiseks rikkalikku sihtmärke. Kuid on raske kindlaks teha, millised tooted "kasvavad" turu jaoks valmis tooteks. Väikest osa neist – näiteks tedisoliid – kasutatakse juba kliinilises praktikas. Enamik on siiski alles väljatöötamise algstaadiumis ja neid pole isegi kliinilistes uuringutes testitud – ja ilma nendeta on ravimite lõplikku ohutust ja efektiivsust raske ennustada.
Vastsed bakterite vastu
Tähelepanu köidavad ka teised antimikroobsed peptiidid (AMP). Juba avaldatud Biomolecule'is suurepärane ülevaade antimikroobsete peptiidide kohta ja eraldi artikkel selle kohta Lugdunin .
AMP-sid nimetatakse "looduslikeks antibiootikumideks", kuna neid toodetakse loomadel. Näiteks leidub erinevaid defensiine – ühte AMP-de rühma – imetajatel, selgrootutel ja taimedes. Äsja ilmus uuring, mis tuvastas mesilaste mesilaspiima molekuli, mida on rahvameditsiinis edukalt kasutatud haavade parandamiseks. Selgus, et see on defensiin-1 - see soodustab epiteliseerumist in vitro Ja in vivo .
Üllataval kombel on üks inimese kaitsepeptiididest katelitsidiin- osutus äärmiselt sarnaseks amüloid-beetaga, mida on pikka aega Alzheimeri tõve väljakujunemises "süüdistatud".
Looduslike AMP-de edasine uurimine võib aidata leida uusi ravimeid. Need võivad isegi aidata lahendada ravimiresistentsuse probleemi, kuna mõned sarnased looduses leiduvad ühendid ei arenda resistentsust. Näiteks avastati äsja õppimise käigus uus peptiidantibiootikum Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae- oportunistlik inimese bakter, üks kopsupõletiku tekitajatest. Talle pandi nimi klebsasolitsiin (klebsasolitsiin, KLB). See toimib järgmiselt: see inhibeerib valgusünteesi, seondudes peptiidi väljumistunnelis, ribosoomi subühikute vahelises ruumis, bakteri ribosoomiga. Selle tõhusust on juba tõestatud in vitro. Tähelepanuväärne on see, et avastuse autorid on Venemaa teadlased erinevatest Venemaa ja USA teadusasutustest.
Kuid võib-olla kogu loomamaailmast uuritakse praegu kõige rohkem putukaid. Juba iidsetest aegadest on rahvameditsiinis laialdaselt kasutatud sadu nende liike - Hiinas, Tiibetis, Indias, Lõuna-Ameerika ja mujal maailmas. Veelgi enam, isegi praegu saate kuulda "biokirurgiast" - haavade ravist vastsetega Lucilia sericata või muud kärbsed. Nii üllatav kui see tänapäeva patsiendile ka ei tundu, oli vastsete haavasse istutamine vanasti populaarne teraapia. Kui putukad sisenesid põletikupiirkonda, sõid nad surnud kudesid, steriliseerisid haavu ja kiirendasid nende paranemist.
Peterburi Riikliku Ülikooli teadlased Sergei Tšernõši juhtimisel tegelevad nüüd aktiivselt sarnase teemaga – ainult ilma elusate sülemlevate vastseteta. Teadlased uurivad AMP-de kompleksi, mida toodavad punapea-siniraibe vastsed (täiskasvanu - joonisel 4). See sisaldab nelja perekonna peptiidide kombinatsiooni: defensiinid, tsekropiinid, dipteritsiinid ja proliinirikkad peptiidid. Esimesed on suunatud peamiselt grampositiivsete bakterite membraanidele, teine ja kolmas - gramnegatiivsetele ning viimased on suunatud rakusisestele sihtmärkidele. Võib-olla tekkis see segu kärbeste evolutsiooni käigus just selleks, et tõsta immuunvastuse tõhusust ja kaitsta resistentsuse tekke eest.
Joonis 4. Punapea-sinine raip . Selle vastsed võivad anda inimkonnale antimikroobseid peptiide, mis ei põhjusta resistentsust.
Veelgi enam, sellised AMP-d on tõhusad biokilede - mis tahes pinnal elavate omavahel seotud mikroorganismide kolooniate vastu. Just need kogukonnad vastutavad enamiku bakteriaalsete infektsioonide ja paljude tõsiste tüsistuste, sealhulgas krooniliste põletikuliste haiguste tekke eest inimestel. Kui sellises koloonias tekib antibiootikumiresistentsus, muutub seda ülimalt raskeks ületada. Vene teadlased nimetasid seda ravimit, mis sisaldab vastsete AMP-sid FLIP7. Senised katsed näitavad, et see võib edukalt liituda antimikroobsete ravimitega. Kas tulevased katsed seda kinnitavad ja kas see ravim ka turule jõuab, on tuleviku küsimus.
Uus – taaskasutatud vana?
Lisaks uute ravimite väljamõtlemisele tekib veel üks ilmselge võimalus – muuta olemasolevaid ravimeid nii, et need uuesti toimiksid, või muuta nende kasutamise strateegiat. Muidugi kaaluvad teadlased mõlemat varianti, et parafraseerides praeguse USA presidendi loosungit, et antibiootikumid jälle suurepäraseks muuta.
Hõbekuul – või lusikas?
James Collins ( James Collins) Bostoni ülikoolist (Massachusetts, USA) ja kolleegid uurivad, kuidas suurendada antibiootikumide efektiivsust, lisades hõbedat lahustunud ioonide kujul. Metalli on kasutatud antiseptilistel eesmärkidel tuhandeid aastaid ja USA meeskond otsustas, et iidne meetod võib aidata võidelda antibiootikumiresistentsuse ohtudega. Teadlaste sõnul võib kaasaegne antibiootikum väikese koguse hõbeda lisamisega tappa 1000 korda rohkem baktereid!
See efekt saavutatakse kahel viisil.
Esiteks suurendab hõbeda lisamine membraani läbilaskvust ravimitele isegi gramnegatiivsetes bakterites. Nagu Collins ise ütleb, ei osutu hõbe mitte niivõrd "hõbekuuliks", mis tapab "kurjad vaimud" - bakterid -, vaid pigem hõbelusikas, mis " aitab gramnegatiivsetel bakteritel ravimeid võtta».
Teiseks häirib see mikroorganismide ainevahetust, mille tulemusena tekib liiga palju reaktiivseid hapniku liike, mis teatavasti hävitavad oma agressiivse käitumisega kõik ümberringi.
Antibiootikumide tsükkel
Miriam Barlow soovitab teist meetodit ( Miriam Barlow) California ülikoolist (Merced, USA). Sageli muudab resistentsus ühe antibiootikumi suhtes evolutsioonilistel põhjustel bakterid teiste antibiootikumide suhtes haavatavamaks, väidab nende meeskond. Seetõttu võib olemasolevate antibiootikumide kasutamine täpselt määratletud järjekorras sundida bakteripopulatsiooni arenema vastupidises suunas. Barlow rühm õppis E. coli spetsiifiline resistentsusgeen, mis kodeerib erinevates genotüüpides bakteriaalset ensüümi β-laktamaasi. Selleks lõid nad matemaatilise mudeli, mis näitas, et resistentsusgeeni algse versiooni juurde naasmise tõenäosus on 60–70%. Teisisõnu, kui ravi on õigesti rakendatud, muutuvad bakterid uuesti tundlikuks ravimite suhtes, mille suhtes neil on juba tekkinud resistentsus. Mõned haiglad üritavad juba samalaadset "antibiootikumitsükli" ideed ellu viia koos ravi muutmisega, kuid seni on teadlase sõnul neil katsetel puudus tõestatud strateegia.
Kiil kiilu haaval – bakteriaalsed meetodid
Veel üks huvitav areng, mis võib aidata antibiootikume nende raskes töös, on niinimetatud "mikroobsed tehnoloogiad" ( mikroobne tehnoloogia). Nagu teadlased on leidnud, võib antibiootikumiresistentsete infektsioonidega nakatumist sageli seostada soolestiku mikrobiomi – kõigi soolestikus leiduvate mikroorganismide kogumi – talitlushäiretega.
Terve soolestik on koduks paljudele erinevatele bakteritele. Antibiootikumide kasutamisel see mitmekesisus väheneb ja vabanenud "ruumid" võivad patogeenid hõivata. Kui neid on liiga palju, on soolebarjääri terviklikkus rikutud ja patogeensed bakterid võivad sellest läbi pääseda. Seega suureneb märkimisväärselt oht nakatuda seestpoolt ja sellest tulenevalt haigestuda. Lisaks suureneb ka resistentsete patogeenide teistele inimestele edasikandumise tõenäosus.
Selle vastu võitlemiseks võite proovida vabaneda konkreetsetest patogeensetest tüvedest, mis põhjustavad kroonilised infektsioonid näiteks bakteriofaagide, bakterite endi viiruste abil. Teine võimalus on kasutada kommensaalsete bakterite abi, mis pärsivad patogeenide kasvu ja taastavad terve soolestiku mikrofloora.
See meetod vähendaks ravi kõrvaltoimete riski ja krooniliste probleemide teket, mis on seotud ebatervisliku mikrobioomiga. Samuti võib see pikendada antibiootikumide kestust, kuna see ei suurenda resistentsuse tekke riski. Lõpuks väheneks haigestumise oht nii patsiendi enda kui ka teiste inimeste jaoks. Siiski on endiselt raske kindlalt öelda, millised bakteritüved annaksid patsiendile suuremat kasu ohutuse ja efektiivsuse osas. Veelgi enam, teadlased kahtlevad, kas praegusel tehnoloogiatasemel on võimalik rajada mikroorganismide tootmine ja kasvatamine vajalikus mahus.
Muide, on huvitav, et inimese mikrobiomi bakterid ise toodavad aineid, mis tapavad teisi baktereid. Neid nimetatakse bakteriotsiinid, ja "Biomolekul" rääkis neist eraldi.
Agent M13 – mis on koodnime all peidus?
Veel üks paljutõotav areng, mis võib juba olemasolevat täiendada olemasolevad ravimid, on fenoolne lipiid, mida nimetatakse M13, Suurbritannias registreeritud ettevõtte Superbug Solutions Ltd Venemaa teadlaste uurimistöö tulemus.
Nimetatakse ühendeid, mis on antibiootikumiga “seotud” ja suurendavad selle toimet potentsiaatorid, või võimendavad ained. Nende toimimises on kaks peamist mehhanismi.
Teadlaste jaoks on potentsiaatorid väga paljutõotav objekt, sest nad võitlevad juba ravile resistentsete bakteritega, ilma et oleks vaja välja töötada uusi antibiootikume ja vastupidi, nad saavad vanad antibiootikumid kliinikusse tagasi tuua.
Sellest hoolimata ei ole paljud selle ainete klassi toimemehhanismid täielikult mõistetavad. Seetõttu tuleb enne nende praktikas kasutamist - kui see puudutab - vastata veel paljudele küsimustele, sealhulgas: kuidas muuta nende mõju spetsiifiliseks ja mitte mõjutada patsiendi enda rakke? Võib-olla suudavad teadlased valida potentsiaatori annused, mis mõjutavad ainult bakterirakke ega mõjuta eukarüootide membraane, kuid ainult tulevased uuringud võivad seda kinnitada või ümber lükata.
Uurimistöö, mis kulmineerus M13 väljatöötamisega, sai alguse 80ndate lõpus (praegu kuulub see Venemaa Teaduste Akadeemia föderaalsesse uurimiskeskusesse “Biotehnoloogia põhialused”), mil Galina El-Registani (praegu) juhtimisel Superbug Solutionsi teaduskonsultant), avastati tegurid NSV Liidu eristumises ( tegurid d1) – rakuvälised metaboliidid, mis reguleerivad mikroobipopulatsioonide kasvu ja arengut ning uinuvate vormide teket. Oma keemilise olemuse järgi on d1 tegurid selle klassi alküüloksübenseenide isomeerid ja homoloogid. alküülresortsinoolid , üks fenoolsete lipiidide tüüpidest. Leiti, et nad täidavad autoregulaatorite rolli, mida mikroorganismid keskkonda vabastavad, et koordineerida populatsioonirakkude omavahelist interaktsiooni ja suhelda teiste liikide rakkudega, mis on osa ühendusest või osalevad sümbioosis.
Alküülresortsinoolid võivad baktereid mõjutada mitmel viisil. Peal molekulaarne tase nad modifitseerivad biopolümeere. Seega kannatab kõigepealt raku ensüümaparaat. Kui alküülresortsinoolid seostuvad ensüümidega, muudavad viimased valgugloobuli domeenide konformatsiooni, hüdrofoobsust ja kõikumist. Selgus, et sellises olukorras ei muutu mitte ainult mitmest allüksusest koosnev valkude tertsiaarne, vaid ka kvaternaarne struktuur! Sarnane tulemus alküülresortsinoolide lisamine muudab valkude katalüütilist aktiivsust. Samuti muutuvad mitteensümaatiliste valkude füüsikalis-keemilised omadused. Lisaks toimivad alküülresortsinoolid ka DNA-le. Need põhjustavad rakulise vastuse stressile geneetilise aparaadi aktiivsuse tasemel, mis viib stressi tekkeni.
Subtsellulaarsel tasemel rikuvad alküülresortsinoolid rakumembraani loomulikku struktuuri. Nad suurendavad membraani lipiidide mikroviskoossust ja inhibeerivad membraanide NADH oksüdaasi aktiivsust. Mikroorganismide hingamistegevus on blokeeritud. Alküülresortsinoolide mõjul on membraani terviklikkus häiritud ja sellesse ilmuvad mikropoorid. Tulenevalt asjaolust, et hüdratatsioonikestaga K + ja Na + ioonid lahkuvad rakust piki kontsentratsioonigradienti, toimub raku dehüdratsioon ja kokkutõmbumine. Selle tulemusena muutub membraan nende ainete mõjul passiivseks või passiivseks ning raku energia- ja konstruktiivne ainevahetus on häiritud. Bakterid lähevad hädasolekusse. Nende võime taluda ebasoodsaid tegureid, sealhulgas kokkupuudet antibiootikumidega, väheneb.
Nagu teadlased ütlevad, saavutatakse sarnane mõju rakkudele kokkupuutel madalate temperatuuridega, millega nad ei saa täielikult kohaneda. See viitab sellele, et ka bakterid ei suuda alküülresortsinoolide toimega harjuda. IN kaasaegne maailm, kui antibiootikumiresistentsus valmistab muret kogu teadusringkonnale, on selline kvaliteet äärmiselt oluline.
Alküülresortsinoolide kasutamise parimaid tulemusi saab saavutada, kombineerides ühte või mitut neist molekulidest antibiootikumidega. Sel põhjusel uurisid Superbug Solutionsi teadlased katse järgmises etapis alküülresortsinoolide ja antibiootikumide koosmõju mõju, mis erinevad üksteisest. keemiline struktuur ja sihtmärkidel mikroobirakus.
Esiteks viidi uuringud läbi mittepatogeensete mikroorganismide puhaste laborikultuuridega. Seega vähenes seitsme erineva keemilise rühma antibiootikumide minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (ravimi väikseim kontsentratsioon, mis katses täielikult pärsib mikroorganismide kasvu) peamiste mikroorganismide tüüpide vastu uuritud alküülresortsinoolide juuresolekul 10–50 korda. . Sarnast toimet demonstreeriti grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite ja seente puhul. Pärast antibiootikumi + alküülresortsinooli suurte annuste šokikombinatsiooniga ravi ellujäänud bakterite arv oli 3–5 suurusjärku väiksem kui ainult antibiootikumi toimel.
Hilisemad katsed patogeensete bakterite kliiniliste isolaatidega näitasid, et kombinatsioon toimib ka siin: minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon vähenes mõnel juhul 500 korda. Huvitaval kombel täheldati antibiootikumi efektiivsuse suurenemist nii ravimitundlike kui ka resistentsete bakterite puhul. Lõpuks vähenes suurusjärgu võrra ka antibiootikumiresistentsete kloonide tekke tõenäosus. Teisisõnu väheneb või kaob risk antibiootikumiresistentsuse tekkeks.
Seega on arendajad kindlaks teinud, et nende "super bullet" skeemi abil on nakkushaiguste ravi tõhusus ( superkuul) – suureneb isegi siis, kui haiguse põhjustasid antibiootikumiresistentsed patogeenid.
Olles uurinud paljusid alküülresortsinoole, valisid teadlased neist kõige lootustandvama - M13. Ühend toimib nii bakterite kui ka eukarüootide rakkudele, kuid erinevas kontsentratsioonis. Samuti areneb resistentsus uuele ainele palju aeglasemalt kui antibiootikumide suhtes. Selle antimikroobse toime peamised mehhanismid, nagu ka teised selle rühma esindajad, on mõju membraanidele ning ensümaatilistele ja mitteensümaatilistele valkudele.
Leiti, et M13 antibiootikumidele lisamise mõju tugevus varieerub olenevalt nii antibiootikumi tüübist kui ka bakteritüübist. Konkreetse haiguse raviks peate valima oma paari "antibiootikum + M13 või muu alküülresortsinool". Nagu uuringud on näidanud in vitro, ilmnes M13 koostoimel tsiprofloksatsiini ja polümüksiiniga kõige sagedamini sünergiat. Üldiselt täheldati liigeseefekti grampositiivsete bakterite puhul harvemini kui gramnegatiivsete bakterite puhul.
Lisaks minimeeris M13 kasutamine patogeensete bakterite antibiootikumiresistentsete mutantide teket. Nende esinemist on võimatu täielikult ära hoida, kuid on võimalik suurusjärgu võrra oluliselt vähendada nende esinemise tõenäosust ja suurendada tundlikkust antibiootikumi suhtes, mida Superbug Solutionsi agent tegi.
In vitro katsete tulemuste põhjal võime järeldada, et katsed, milles kasutati M13 ja antibiootikumide kombinatsiooni gramnegatiivsete bakterite vastu, tunduvad kõige lootustandvamad, mida uuriti edasi.
Niisiis, me tegime katseid in vivo et teha kindlaks, kas nakatunud hiirte ravi M13 kombinatsiooniga tuntud antibiootikumide polümüksiini ja amikatsiiniga on muutunud. Surmav Klebsiella infektsioon, mida põhjustab Klebsiella pneumoniae. Nagu esimesed tulemused näitasid, suureneb antibiootikumide efektiivsus koos M13-ga tegelikult. Kui hiiri raviti M13 ja antibiootikumiga (kuid mitte ainult ühe antibiootikumiga), ei täheldatud põrnas ja veres baktereemiat. Edasistes katsetes hiirtega valitakse spetsiifiliste infektsioonide raviks kõige tõhusamad M13 ja teiste alküülresortsinoolide kombinatsioonid teatud antibiootikumidega. Seejärel viiakse läbi standardsed toksikoloogilised uuringud ning 1. ja 2. faasi kliinilised uuringud.
Ettevõte esitab praegu arenduseks patendi ja loodab, et FDA (Ameerika Toidu- ja Ravimiamet) annab selle ravimi edaspidi kiirendatud heakskiidu. Superbug Solutions plaanib ka tulevasi katseid alküülresortsinoolide uurimiseks. Arendajad kavatsevad edasi arendada oma platvormi uute kombineeritud antimikroobsete ravimite otsimiseks ja loomiseks. Samas on paljud ravimifirmad taolistest arendustest tegelikult loobunud ning täna on sellistest uuringutest kõige rohkem huvitatud just teadlased ja lõpptarbijad. Ettevõte Superbug Solution kavatseb nad meelitada toetuseks ja arendamiseks ning selle tulemusena luua omalaadse asjaosaliste ja huvitatud inimeste kogukonna. Lõppude lõpuks, kes, kui mitte potentsiaalse ravimi otsene tarbija, saab selle turuletulekust kasu?
Mis järgmiseks?
Kuigi prognoosid antibiootikumiresistentsete infektsioonide vastu võitlemiseks pole veel kuigi julgustavad, püüab ülemaailmne üldsus võtta meetmeid, et vältida sünget pilti, mille eksperdid meile maalivad. Nagu eespool mainitud, töötavad paljud teadusrühmad välja uusi antibiootikume või ravimeid, mis kombinatsioonis antibiootikumidega võivad edukalt infektsioone tappa.
Näib, et praegu on palju paljulubavaid arenguid. Prekliinilised katsed annavad lootust, et ühel päeval jõuavad ravimiturule uued ravimid. Kuid juba praegu on selge, et ainult potentsiaalsete antibakteriaalsete ravimite väljatöötajate panusest ei piisa. Samuti on vaja välja töötada vaktsiinid teatud patogeensete tüvede vastu, vaadata üle loomakasvatuses kasutatavad meetodid, täiustada hügieeni- ja haiguste diagnostikameetodeid, harida avalikkust probleemist ning mis kõige olulisem – ühendada jõud selle vastu võitlemiseks (joonis 5). Sellest oli palju juttu sarja esimeses osas.
Pole üllatav, et uuenduslike ravimite algatus ( Innovatiivsete ravimite algatus, IMI) Euroopa Liidu, mis aitab ravimitööstusel teha koostööd juhtivate teaduskeskused, teatas uute ravimite halbade mikroobide vastu programmi käivitamisest ( Uued ravimid 4 halba viga, ND4BB). „Antibiootikumiresistentsuse vastane IMI programm on palju enamat kui antibiootikumide kliiniline arendus, ütleb Irene Norstedt ( Irene Norstedt), IMI direktori kt. - See hõlmab kõiki valdkondi: alates fundamentaalteadus antibiootikumiresistentsuse kohta (sh antibiootikumide viimine bakteritesse) kaudu varajased staadiumid ravimite avastamine ja arendamine kuni kliiniliste uuringute ja üleeuroopalise kliiniliste uuringute rühma loomiseni.. Tema sõnul on enamikul ravimiarendusega seotud osapooltel, sealhulgas tööstusel ja teadlastel, juba selge: antimikroobikumiresistentsuse mastaabis probleeme saab lahendada vaid kõigi koostöös. Programm sisaldab ka uute võimaluste leidmist antibiootikumiresistentsuse vältimiseks.
Muude algatuste hulka kuuluvad ülemaailmne antimikroobikumiresistentsuse tegevuskava ja iga-aastane kampaania "Antibiootikumid: kasutage ettevaatlikult!". tõsta meditsiinitöötajate ja avalikkuse teadlikkust probleemist. Näib, et antibiootikumide järgse ajastu vältimine võib nõuda kelleltki väikest panust. Kas olete selleks valmis?
Superbug Solutions on antibiootikumiresistentsuse eriprojekti sponsor
Ettevõte Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbugi lahendused", UK) on üks juhtivaid ettevõtteid, mis tegeleb ainulaadsete uurimis- ja lahenduste väljatöötamisega uue põlvkonna ülitõhusate binaarsete antimikroobsete ravimite loomise valdkonnas. Superbug Solutions sai 2017. aasta juunis Euroopa Liidu ajaloo suurima teadus- ja innovatsiooniprogrammi Horizon 2020 sertifikaadi, mis tõendab, et ettevõtte tehnoloogiad ja arendused on läbimurded antibiootikumide kasutuse laiendamise uuringute arengu ajaloos. .
19.12.2016
Ukraina anestesioloogide riikliku kongressi materjalide põhjal 21.-24. september Dnepr
Antibiootikumiresistentsuse (AR) pidev kasv on üks pakilisemaid ülemaailmseid tervise- ja sotsiaalprobleeme. ABR-i tagajärg on haigestumuse, haiglaravi pikkuse ja suremuse suurenemine. Tänaseks on inimkond jõudnud lähedale punktile, kus antibiootikumiresistentsus muutub rahvatervisele tõsiseks ohuks.
Uute antibiootikumide (AB) väljatöötamine on keeruline, pikk ja äärmiselt kulukas protsess. ABd kaotavad oma efektiivsuse nii kiiresti, et ettevõtetel muutub nende loomine kahjumlikuks: uute ravimite väljatöötamise kulud ei jõua lihtsalt ära tasuda. Uute AB-de loomise vastu huvi vähenemise peamiseks põhjuseks on majanduslikud tegurid. Paljud farmaatsiaettevõtted on rohkem huvitatud pikaajaliste ravimite kui lühiajaliste ravimite väljatöötamisest. Ajavahemikul 1930. aastatest 1970. aastateni ilmusid aktiivselt uued AB klassid, 2000. a. kliiniline praktika hõlmasid tsüklilisi lipopeptiide ja oksasolidinoone. Sellest ajast peale pole uusi AB-sid ilmunud. Riikliku Kardiovaskulaarkirurgia Instituudi nimelise riikliku asutuse direktori sõnul. N. M. Amosov Ukraina NAMS" (Kiiev), Ukraina NAMSi korrespondentliige, arst arstiteadused, professor Vassili Vassiljevitš Lazorishinets, ADB probleemi põhjalikuks uurimiseks ja lahenduse otsimiseks vajalik rahasumma varieerub suure hadronipõrguti ja rahvusvahelise kosmosejaama projekti maksumuse piires.
Antibiootikumide laialdane kasutamine loomakasvatuses on samuti võtmetegur resistentsuse kujunemisel, kuna resistentsed bakterid võivad inimesele edasi kanduda loomse toidu kaudu. Põllumajandusloomad võivad olla antibiootikumiresistentsete bakterite Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile, metitsilliini-/oksatsilliiniresistentsete Staphylococcus aureus'e (MRSA) ja vankomütsiiniresistentsete Enterococcus faecium'i (VRE) reservuaariks. Zoonootilise päritoluga MRSA erineb haigla- ja ambulatoorsetest MRSA tüvedest, kuid bakterite võime resistentsusgeene horisontaalselt üle kanda tõstab oluliselt erinevatele AB-dele resistentsete tüvede levimust. Horisontaalset geeniülekannet on täheldatud ka teiste patogeenide seas.
WHO hinnangul kasutatakse poolt maailmas toodetud AB-dest muudel eesmärkidel kui inimeste raviks. Pole üllatav, et isegi reserv-AB suhtes resistentsete patogeeni tüvede arv kasvab pidevalt. Seega oli metitsilliini/oksatsilliini suhtes resistentsete S. aureuse tüvede levimus USA-s 2012. aastaks 25–75% ja karbapeneemide suhtes resistentsete Acinetobacter baumannii tüvede levimus – mõnes osariigis kuni 80%. Euroopas on olukord veidi parem: karbapeneemide (karbapenemaaside tootjad) suhtes resistentsete patogeenide levimus ulatus 2013. aastal 25%ni ning Itaalias ja Kreekas üle 52%.
„Probleemsed“ mikroorganismid, millel on juba kujunenud resistentsuse mehhanismid laia toimespektriga antibiootikumide suhtes (tabel 1), on koondatud ESKAPE rühma:
Enterococcus faecium;
Staphylococcus aureus;
Klebsiella pneumoniae;
Acinetobacter baumannii;
Pseudomonas aeruginosa;
Enterobacter spp.
Riigiasutuses “Riiklik Kardiovaskulaarkirurgia Instituut. N.M. Amosov" aastatel 1982–2016 tehti palju tööd AB-le resistentsete mikroorganismide tuvastamiseks 2992 patsiendil, kelle hulgas oli 2603 nakkusliku endokardiidi, 132 sepsise episoodi, 257 baktereemiat. Lisaks tuvastati patogeen 1497 (50%) juhul.
Bakterioloogiline uuring tuvastas grampositiivseid patogeene 1001 (66,9%) patsiendil, gramnegatiivseid patogeene 359 (24,0%) patsiendil. Gram-positiivsetest patogeenidest on S. epidermidis (71,8% patsientidest), Enterococcus spp. (17,2%), S. aureus (7%) ja Streptococcus spp. (4%). Gram-positiivsetest nakkustekitajatest on P. aeruginosa (20,6% juhtudest), A. baumannii (22,3%), Enterobacter spp. (18,7%), E. coli (11,7%), Klebsiella spp. (10,3%), Moraxella (6,1%).
Seene mikrofloorat, mis tuvastati 137 (9,1%) patsiendil, esindasid Candida, Aspergillus ja Histoplasma liigid. Invasiivsete mükooside tekkele eelnesid riskitegurid, nagu pikaajaline kombineeritud antibiootikumravi, ravi kortikosteroidide ja/või tsütostaatikumidega, suhkurtõbi ja kaasnevad onkoloogilised haigused. Kõige sagedamini leiti seeni koos patogeensete bakteritega.
Ajavahemikul 2004–2015 on Enterococcus spp. V erinev aeg kõikus 5,5–22,4%. 2015. aastal vankomütsiini ja linesoliidi suhtes resistentsete Enterococcus spp tüvede osakaal. oli vastavalt 48,0 ja 34,2%, S. aureus'e avastamismäär oli 1,5-10%. Selle patogeeni resistentsus vankomütsiini ja linesoliidi suhtes saavutas 2015. aastal vastavalt 64,3 ja 14%. Täheldati Klebsiella spp. esinemissageduse olulist suurenemist: 0%-lt juhtudest 2004. aastal 36,7%-ni 2015. aastal. Samal ajal täheldati Klebsiella spp. to AB on samuti kõrged: 42,9% tüvedest on resistentsed fosfomütsiini, 10,0% kolomütsiini suhtes.
A. baumannii tuvastati 5,9-44,2% juhtudest, 15,4% selle patogeeni tüvedest olid resistentsed kolomütsiini suhtes ja 10,1% selle patogeeni tüvedest olid resistentsed fosfomütsiini suhtes. P. aeruginosa avastamismäär oli keskmiselt 11,8-36,6%. 2015. aastal osutus 65,3% Pseudomonas aeruginosa tüvedest resistentseks kolomütsiini, 44,0% fosfomütsiini toime suhtes. Enterobacter spp. tuvastati 5,9-61,9% juhtudest, selle patogeeni tüvede resistentsus kolomütsiini ja fosfomütsiini suhtes oli vastavalt 44,1 ja 4,2%.
Mis puudutab seenfloorat, siis seda tuvastati 2,3-20,4% patsientidest. Viimastel aastatel on sagenenud seen-mikroobsetest kooslustest põhjustatud raskete infektsioonide juhtumid koos elundikahjustusega. Seega on Ukraina territooriumil ESKAPE rühma patogeenide AB-resistentsete tüvede arv pidevalt kasvanud (tabel 2).
Praegu otsib kogu maailm alternatiivseid lähenemisviise nakkushaiguste ravile. Seega töötatakse välja antikehi, mis võivad patogeene siduda ja inaktiveerida. Selline ravim C. difficile vastu võitlemiseks on läbimas III faasi uuringuid ja tõenäoliselt ilmub see 2017. aastal.
Bakteriofaagide ja nende komponentide kasutamine on veel üks paljulubav suund infektsioonide vastu võitlemisel. Looduslike tüvede bakteriofaagid ja kunstlikult sünteesitud uute omadustega geneetiliselt muundatud faagid nakatavad ja neutraliseerivad bakterirakke. Fagolüsiinid on ensüümid, mida bakteriofaagid kasutavad bakteriraku seina hävitamiseks. Eeldatakse, et bakteriofaagidel ja fagolüsiinidel põhinevad ravimid võimaldavad võita AB suhtes resistentseid mikroorganisme, kuid need ravimid ei ilmu varem kui 2022-2023. Paralleelselt on käimas antibakteriaalsetel peptiididel põhinevate ravimite ja vaktsiinide väljatöötamine C. difficile, S. aureus ja P. aeruginosa põhjustatud infektsioonide ennetamiseks. Samas teeb muret see, et väljatöötamisel ja katsetamisel olevad ained on teiste ESKAPE patogeenide – E. faecium, K. pneumoniae, A. baumannii, Enterobacter spp. Tõenäosus, et järgmise 10 aasta jooksul töötatakse välja nende patogeenide jaoks tõhus alternatiiv AB-le, on väga väike.
Resistentse floora isoleerimisel riigiasutuse “Riikliku Kardiovaskulaarkirurgia Instituudi nimega kliinikus. N. M. Amosova" teraapia efektiivsuse tõstmiseks kasutatakse infektsioosse endokardiidiga patsientidel intraoperatiivselt üldist kontrollitud hüpertermilist perfusiooni, samuti kasutatakse passiivset immuniseerimist kombinatsioonis kombineeritud antibiootikumraviga, nn antikvoorse toimega ravimitega.
Ukraina Anestesioloogide Assotsiatsiooni presidendi, riikliku anestesioloogia ja intensiivravi osakonna dotsendi sõnul meditsiiniülikool neid. A. A. Bogomolets (Kiiev), meditsiiniteaduste kandidaat Sergei Aleksandrovitš Dubrov, multiresistentsete tüvede kõrge esinemissagedus tähendab, et nende patogeenide põhjustatud raskete infektsioonide ravi on enamikul juhtudel võimalik ainult reservantibiootikumidega, eriti karbapeneemidega. Tuleb meeles pidada, et meropeneem on võrreldes imipeneemiga tõhusam gramnegatiivsete patogeenide vastu, kuid vähem efektiivne grampositiivsete mikroorganismide vastu. Doripeneemil on võrdne terapeutiline toime grampositiivsete ja gramnegatiivsete patogeenide vastu. Samuti on teada, et toatemperatuuril (25 °C) ja temperatuuril 37 °C on doripeneemi lahuse stabiilsus kõrgem kui imipeneemil ja meropeneemil. Doripeneemi kõrge stabiilsus võimaldab seda kasutada pidevate infusioonidega režiimides ja vajaliku AB kontsentratsiooni pikaajalise säilitamise korral vereplasmas. Üks alternatiivsetest ravivõimalustest polü- ja pan-resistentse taimestiku olemasolul on teraapia AB-de kombinatsiooniga. Peaksite meeles pidama AB sünergia fenomeni ja kasutama seda raskete infektsioonide korral. Karbapeneemi kombineeritud kasutamist aminoglükosiidi või fluorokinolooniga peetakse ratsionaalseks.
Bakterioloogiline uuring koos antibiogrammi loomisega näib olevat võtmetähtsusega patsiendi ravis nakkushaigus. Individuaalne valik AB, mille suhtes nakkustekitaja on tundlik, pole mitte ainult eduka ravi võti, vaid ka AD teket takistav tegur.
Valmistatud Maria Makovetskaja
Seda teavet pakub MSD professionaalse toena tervishoiutöötajatele. Mis tahes toote(te)ga seotud teave ei pruugi vastata ravimi kasutusjuhendile. Palun lugege enne retsepti väljakirjutamist läbi täielikud juhised, et saada täpset teavet või andmeid selles väljaandes käsitletud toodete kohta.
AINF-1201819-0000