Тъй като полимерността на протеините се увеличава, тяхната имуногенност се увеличава. Фактори, определящи имуногенността
Остри респираторни и циркулаторни нарушенияса водещата причина за смърт поради злополука, инфаркт или тежка травма. Повече от 340 хиляди души умират годишно само по пътищата на различни страни, повече от 140 хиляди умират на вода и повече от 1 милион души умират от инфаркт.
Природата е определила строга „времева граница“ за живота на жертва с тежко увреждане на жизнените функции. Добре известно е, че спирането на кръвообращението за повече от 5 минути при нормални условия води до необратими промениклетките на мозъчната кора и процесът на ревитализация става безполезен. Това обяснява необходимостта от незабавна борба за живота на жертвата.
Първа помощ на жертвата практически може да бъде оказана само от някой, който се намира наблизо. Пристигането на линейка неизбежно е свързано със загуба на ценно време, често надхвърлящо границите на възможно съживяване. Статистиката показва, че в 30-50% от случаите смъртните случаи при спешни случаи могат да бъдат избегнати, ако на пострадалите се окаже навременна и правилна помощ.
Най-важната задача на практическото здравеопазване е да доближи максимално първата спешна помощ до населението. До известна степен системното обучение ще помогне не само за решаването на този проблем медицински персонал, но и организираната част от населението, простата и налични методиоказване на спешна помощ при животозастрашаващи състояния.
СПЕШНА ПОМОЩ ПРИ ОСТРИ ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ
Има много причини, които могат да доведат до животозастрашаващи проблеми с дишането. Те могат да бъдат представени по следния начин.
- Увреждане на централните механизми за регулиране на дишането: тежки наранявания на мозъка и гръбначния мозък, лезии токов ударили светкавица, кървене в мозъка (инсулт), отравяне от сънотворни или лекарства, пикантен възпалителни заболяваниямозък и менинги.
- Останете в атмосфера с ниско съдържаниекислород (задимени и загазени цехове, гаражи, силози, изоставени кладенци и мини, резервоари), водещи до кислородно гладуване(хипоксия), загуба на съзнание, конвулсии и последващ сърдечен арест.
- Пълна или частична обструкция на дихателните пътища. Наблюдава се при прибиране на корена на езика и долната челюст при пациенти в безсъзнание; когато чужди тела навлизат в орофаринкса, трахеята и бронхите, компресия на ларинкса и трахеята (оток, гуша, тумори); удавяне, спазъм на глотиса (ларингоспазъм) и бронхите (бронхиална астма, алергии). В тези случаи газообменът се нарушава, задушаването се увеличава, което води човека до критично състояние.
- Щета гръден коши белите дробове, отбелязани при тежка травма с множество фрактури на ребрата, компресия на гръдния кош, електрически удар, конвулсивни състояния (тетанус, епилепсия, треска), компресия на белите дробове поради контакт с плеврална кухина(тънкостенна торбичка около белия дроб) въздух, течност, кръв. В тези случаи нормалният механизъм на дишане при пациентите е нарушен, хипоксията се увеличава ( недостиг на кислород), което може да доведе до сърдечен арест.
- Белодробно заболяване или увреждане; възпаление, подуване, натъртване на белодробната тъкан. При тези състояния дихателните нарушения понякога нарастват постепенно, но въпреки това понякога представляват заплаха за живота.
- Нарушения на дишането поради нарушения на кръвообращението и газообмена: с инфаркт на миокарда и сърдечна слабост, сърдечен арест, шок, тежка загуба на кръв, отравяне с изгорели газове ( въглероден окис), анилинови багрила, цианидни съединения.
Респираторните нарушения, посочени в тази група, са вторични по природа, но при оказване на първа помощ дори в тези случаи е невъзможно да се направи без методи за изкуствено дишане.
Най-тревожните и опасен симптомживотозастрашаващо нарушение на дишането - спиране на дишането (апнея), което се определя от липсата на дихателни движения на гръдния кош и диафрагмата, липсата на дихателни звуци и движение на въздуха и нарастваща синкавост на лицето. В случай на съмнение (има дишане или не), трябва да се приеме, че няма дишане.
Признаците на респираторен дистрес също са задух, често и повърхностно или, напротив, рядко дишане (5-8 вдишвания в минута), затруднено дишане с продължително вдишване или издишване, чувство на задушаване и психомоторна възбуда. Важни знацидихателни нарушения са нарастващо посиняване на устните, лицето, върховете на пръстите, объркване (кома).
Спешната помощ при остри проблеми с дишането включва две стъпки:
- А - изчистване на дихателните пътища от слуз и чужди тела;
- Б - извършване на изкуствено дишане.
И двете техники са в основата на първата спешна реанимационна помощ и представляват своеобразна „азбука“ на съживяването, в която последователността от техники се определя условно от следния ред на буквите: A, B, C.
Ако първите две реанимационни техники нямат ефект, пострадалият не диша и няма пулс, тогава към предприетите мерки добавете трета!
- С - изкуствено кръвообращение чрез външен сърдечен масаж.
Тези техники за съживяване са в основата на първа помощ. Те са достъпни за всеки, който ще ги научи. За извършването им не са необходими допълнителни условия или специално оборудване, освен знания и практически умения.
Методи за освобождаване на дихателните пътища
Повечето обща каузаЗатварянето на дихателните пътища при пациенти или жертви, които са в безсъзнание, е прибиране на корена на езика и долната челюст поради отпускане на всички мускули, поддържащи долната челюст. Мускулите увисват и коренът на езика блокира входа на ларинкса.
По-често това се случва, когато пациентът е разположен по гръб, тъй като издишването в тези случаи е свободно, но вдишването е невъзможно, въпреки усилията на гръдните и коремните мускули. Обемът на въздуха в белите дробове прогресивно намалява, разреждането му в дихателните пътища се увеличава и езикът „всмуква“, потъвайки още по-дълбоко в орофаринкса. Ако не се помогне на пациента, той ще умре.
Техниката за освобождаване на дихателните пътища се състои в максимално изпъване на главата. За да направите това, лицето, което оказва помощ, поставя едната си ръка на тила, другата на челото и извършва леко, но енергично изпъване на главата назад. В този случай мускулите на дъното на устата и корена на езика и свързания с него епиглотис се разтягат, изместват нагоре и отварят входа на ларинкса.
Ако пациентът все още има независимо дишане, тогава след отстраняване на препятствието в дихателните пътища, то се подобрява значително и неговата дълбочина се увеличава. Заедно с това синкавият тен на пациента изчезва и съзнанието може да стане по-ясно.
Ако спонтанното дишане не е възможно, е необходимо изкуствено дишане по метода "уста в уста" или "уста в нос".. Поддържайки положението на главата на пациента в състояние на разширение, след дълбоко вдишване покрийте широко устата на жертвата и задръжте носа му с пръсти, издишайте силно в дихателните му пътища.
Ефективността на инсуфлацията може да се види от увеличаването на обема на гръдния кош и звука на издишания въздух. Ако при вкарване на въздух в дихателните пътища на жертвата се появи някакво съпротивление, гърдите не се изправят или въздухът навлезе в стомаха и изпъкналостта в епигастралната област се увеличи, това означава, че дихателните пътища не са изчистени и запушването остава.
Беше отбелязано, че при 20% от пациентите, особено при хора в напреднала и сенилна възраст, максималното удължаване на главата не осигурява пълно отваряне на дихателните пътища. В такива случаи пациентът трябва да премести долната челюст напред. За да направите това, натиск палциС двете ръце първо се измества надолу, а след това с помощта на показалците, разположени в ъглите на долната челюст, се избутва напред, така че зъбите на долната челюст да са пред горните резци.
Оптимални условия за освобождаване на дихателните пътища от ретракция на езика се постигат чрез комбинирана техника: максимално удължаване на главата, удължаване на долната челюст и отваряне на устата на пациента.
В този случай устната кухина става достъпна за проверка. Ако в устата има течно съдържимо или парчета храна, те трябва бързо да се отстранят (с пръст, увит в салфетка) и устата да се подсуши с кърпа или подръчен материал. След тоалет на устната кухина веднага се пристъпва към изкуствено дишане.
Ако пациентът в безсъзнание има спонтанно дишане, тогава, за да се предотврати повторно прибиране на корена на езика и долната челюст, е необходимо главата му да се държи в състояние на разширение през цялото време. Ако това не е възможно (ако има други пострадали, нуждаещи се от помощ), пациентът трябва да бъде поставен в стабилна странична позиция.
За да направите това, пациентът се обръща на дясната страна, дясната ръка се доближава до тялото, десният крак се огъва в колянната става и се довежда до стомаха, лява ръкаогънете в лакътната става, а дланта й е поставена под дясната половина на лицето на пациента. В същото време главата се накланя леко назад. В такава стабилна позиция отстрани се създават благоприятни условия за дишане, предотвратявайки прибирането на езика и изтичането на слуз или кръв в дихателните пътища. Пациентът трябва да бъде наблюдаван до пристигането на линейката.
Опасни нарушения на дишането възникват, когато в дихателните пътища навлязат чужди тела, например лошо сдъвкано месо. Болус от храна, заседнал в орофаринкса, води до притискане на епиглотиса и затваряне на входа на ларинкса. Жертвата спира да диша, няма глас (обяснява се с жестове) и не може да кашля, защото не може да диша. Впоследствие настъпва задушаване, съзнанието изчезва, появяват се конвулсии и е възможна смърт. Такъв човек се нуждае от спешна помощ.
За отстраняване на хранителен болус от орофаринкса се предлага следната техника: жертвата в изправено положение, леко наклонена, се прилага плъзнетес основата на дланта в интерскапуларната област. В този случай се получава мощен изкуствено предизвикан кашличен импулс, който след 2-3 удара първо спомага за изместване, а след това за отстраняване на хранителния болус.
Ако тази техника се окаже неефективна, може да се препоръча следното: спасителят застава зад жертвата, покрива го с дясната си ръка, така че дланта, стисната в юмрук, да се намира в епигастралната област; с лявата си ръка хваща дясната и с енергично движение притиска торса на жертвата отдолу нагоре. Така създаденото повишено налягане в горната част коремна кухинаи дихателните пътища се предава рязко до мястото на запушване в орофаринкса и насърчава изхвърлянето на чуждо тяло.
Ако пациентът е в безсъзнание и лежи на пода, тогава отстраняването на чуждо тяло от орофаринкса се извършва по следния начин: главата му се изпъва възможно най-много, устата му се отваря, езикът му се издърпва със салфетка, а с показалеца и средния пръст, потопени дълбоко в орофаринкса, се опитват да хванат или избутат хранителния болус.
Ако пациентът е отслабнал или няма самостоятелно дишане, след тоалетна на устната кухина започва изкуствена вентилация на белите дробове - изкуствено дишане по метода "уста в уста".
При същите условия може да се използва друга техника за отстраняване на чуждо тяло от орофаринкса. Пациентът се обръща в легнало положение. С лявата ръка хванете главата в областта на челото и я хвърлете назад, а с дланта на дясната ръка нанесете 3-4 удара в средната зона на междулопатъчната област. След това пациентът трябва да се обърне по гръб, да се направи дигитален преглед на половината от устата и да се отстрани чуждото тяло. Ако е необходимо, започнете изкуствена вентилация.
Ако течността навлезе в дихателните пътища (например по време на удавяне), е необходимо да поставите жертвата в положение с главата надолу, като окачите торса си над дясното коляно на спасителя. С лявата ръка главата се изнася максимално назад, а с дланта на дясната се нанасят 3-5 удара по гърба. Въздушният тласък, създаден в този случай, и силата на гравитацията допринасят за изтичането на течност от дихателните пътища.
Компресията в областта на стомаха под тежестта на тялото на жертвата насърчава изтичането на течност от храносмилателния канал, което създава по-благоприятни условия за последващо съживяване.
Ако спасителят не разполага с достатъчно физическа сила, тогава в такива случаи можете да обърнете жертвата на дясната му страна, да хвърлите главата му назад и да нанесете 4-5 удара от гърба в междулопатовата област с дланта на дясната си ръка. След това извършете хигиена на устната кухина и започнете изкуствена вентилация.
Ако течност или слуз попадне в дихателните пътища на малки деца или новородени, е необходимо да повдигнете детето с главата надолу за краката с лявата си ръка (течността изтича поради гравитацията си). Използвайте дясната си ръка, за да отворите устата на детето и използвайте пръст, увит в салфетка, за да подсушите устата на детето. Можете също така да използвате техниката на потупване по гърба. След това трябва да преминете към изкуствена вентилация, ако е необходимо.
Ако в дихателните пътища на детето попаднат твърди чужди тела, то трябва да се постави с лицето надолу върху лявата ръка и лявото бедро, леко сгънато в колянната става и притискайки краката му с рамото и предмишницата към тялото, да се спусне с главата надолу. Нанесете няколко потупващи удара по гърба с дясната ръка. Ако чуждо тяло се движи свободно в дихателните пътища поради гравитацията си, то ще се спусне към гласните струни. При вдишване или при потупване чуждо тяло може да изскочи от дихателните пътища.
Трябва да се помни, че ако такива спешни процедури са неуспешни, е необходимо да се обадите на линейка и да отведете пациента в болница, където ще се използват специални инструментални методи за отстраняване на чужди тела. Забавянето на медицинската помощ често води до тежки респираторни усложнения.
Когато чужди тела (течни или твърди) навлязат в дихателните пътища при възрастни, принципът на отстраняването им при нормални спешни условия остава същият като при деца: създаване на наклонена позиция и потупване по гърба. Наклонена позиция за възрастен може да се създаде с помощта на облегалката на стола, над който той „виси“ торса си и със спуснати ръце се държи и се обляга на седалката.
Тази позиция трябва да се създаде възможно най-дълго, като периодично се повтаря потупването на дланта по страничните повърхности на гърдите. Пациентът също трябва да бъде насочен лечебно заведение, извикване на линейка, за да се предотвратят възможни по-нататъшни усложнения.
Острите дихателни нарушения включват астматичен пристъп , който се характеризира с пристъп на задушаване (бронхоспазъм), типична поза на пациента с повдигнати рамене, кратко вдишване и продължително болезнено издишване с участието на всички мускули. Атаката е придружена от кашлица и хрипове в белите дробове, силно посиняване на лицето.
Първата помощ се състои в облекчаване на атака на бронхоспазъм със специални фармакологични средства, което пациентите обикновено знаят добре. Най-ефективните аерозолни инхалации са: салбутамол, еуспиран, етмопент, изадрин и др. Аерозолните инхалации (1-2 процедури) облекчават астматичния пристъп за няколко минути.
Това са най-простите методи за осигуряване на проходимост на дихателните пътища - първият най-важен компонент на "ABC" на съживяването.
В случаите на спиране на дишането или внезапно отслабване е необходимо да се започне следваща среща(B) - извършване на изкуствено дишане.
Методи за изкуствено дишане
До 60-те години на нашия век са широко разпространени ръчните методи за изкуствено дишане чрез външно въздействие върху гръдния кош. По отношение на тяхната ефективност те са значително по-ниски от експираторните, които се основават не на изстискване на гърдите, а на издухване на въздух в дихателните пътища на пациента по метода „уста в уста“ или „уста в нос“. Проучванията показват, че изкуственото дишане с помощта на инсуфлационни методи има редица предимства и практически е „изместило“ други методи за оказване на спешна помощ.
- Първо, методите за инжектиране на въздух са физиологично оправдани, за да се осигури обмен на газ, тъй като съдържанието на кислород в издишания въздух е 16-18 об.% и е достатъчно, за да поддържа живота на жертвата за дълго време.
- Второ, с този метод се инжектира достатъчно голям обем въздух и ефективността на инжектирането е лесна за контролиране. Лицето, което оказва помощ, наблюдава как гърдите на жертвата се повдигат и изправят.
- Трето, методът на издухване на въздуха не е много уморителен и може да се използва от ученици и тийнейджъри по всяко време в различни ситуации след получаване на кратки инструкции.
Методите за изкуствено дишане имат недостатък: използването им е противопоказано, ако съществува риск от инфекция ( инфекциозни заболявания, венерически болести).
Техника за изкуствено дишане уста в устасе състои в това, че лицето, което оказва помощ, след като е изпълнило техниката за изправяне на главата и отваряне на дихателните пътища, след дълбоко вдишване затваря устата на жертвата с широко отворена уста и извършва принудително впръскване на въздух в белите дробове. В този случай той трябва да затвори носните проходи на пациента с бузата или пръстите си, за да създаде пълно уплътнение.
В същото време се наблюдава екскурзията на гръдния кош. Първите 3-5 инжекции трябва да се правят бързо, а следващите - с честота 12-14 в минута. Инспираторният обем трябва да бъде приблизително 600-700 cm3 за възрастен, което е по-малко от половината от жизнения капацитет на човек на средна възраст.
След края на впръскването на въздуха лицето, което оказва помощ, отмества главата си настрани, а пострадалият пасивно издишва през отворените дихателни пътища. При всяко вдишване гърдите трябва да се повдигат, а при издишване да падат.
Ако има някакво съпротивление в дихателните пътища по време на вдишване на въздух или въздух отива в стомаха, е необходимо да изпълнявате техниката на удължаване на главата по-интензивно.
Също така е необходимо внимателно да се следи стомашното съдържимо да не се появи в орофаринкса, тъй като при следващото инжектиране на въздух може да навлезе в белите дробове на пациента и да причини усложнения. Съдържанието на устната кухина трябва незабавно да се отстрани със салфетка, кърпа или друг наличен материал.
За хигиенни цели устата на пациента трябва да бъде покрита с чиста салфетка или носна кърпа, която, без да пречи на издухването на въздуха, изолира лицето на пациента от директен контакт.
Преди извършване на изкуствено дишане, жертвата трябва да бъде положена на твърда равна повърхност, областта на врата и гръдния кош трябва да бъде освободена от дрехите, а коремната област трябва да бъде открита. Тези мерки са необходими за едновременен затворен сърдечен масаж.
При някои състояния на пострадалия (конвулсивно свиване на челюстите, травма на долната челюст и меките тъкани) не може да се извърши изкуствено дишане уста в уста. В тези случаи се започва изкуствено дишане по метода "уста в нос".
Неговата техника е проста. С едната си ръка, разположена върху скалпа и челото, те накланят главата на жертвата назад, с другата, повдигайки брадичката и долната челюст, затварят устата му. Можете допълнително да покриете устата си със салфетка и палец. Въздухът се издухва през носните проходи, покрити с чиста салфетка или носна кърпичка.
По време на периода на пасивно издишване устата на жертвата трябва да се отвори леко. След това духането се повтаря в същия ритъм. Ефективността на въздушните инжекции се оценява от степента на дихателни екскурзии на гръдния кош.
Изкуственото дишане при деца се извършва чрез едновременно издухване на въздух през устата и носа. Честотата на издухване трябва да бъде 18-20 в минута, но обемът на издухване трябва да е малък, за да не се увредят белите дробове от прекомерно разтягане. Обемът на издухан въздух се контролира от степента на движение на гърдите и зависи от възрастта на детето.
Почистването на дихателните пътища от слуз и чужди тела и извършването на изкуствено дишане при такова изключително сериозно усложнение като сърдечния арест не гарантира успешно възстановяване. В допълнение към вентилацията на белите дробове е необходимо да се реши още един много важен проблем: как да се достави кислород от белите дробове до жизненоважни органи и най-вече до мозъка и сърдечния мускул.
Този проблем се решава чрез третата техника от „АБВ” на съживяването, обозначена с буквата „С”. То е насочено към.
10.1. Антигени
10.1.1. Главна информация
Жизнената дейност на всеки макроорганизъм се осъществява в пряк контакт с чужди за него клетки, предклетъчни форми на живот и отделни биоорганични молекули. Тъй като са чужди, тези обекти са изпълнени с голяма опасност, тъй като могат да нарушат хомеостазата, да повлияят на хода на биологичните процеси в макроорганизма и дори да доведат до неговата смърт. Контактът с чужди биологични обекти е ранен сигнал за опасност за имунната система, те са основният дразнител и мишена на придобитата имунна система. Такива обекти се наричат антигени(от гръцки анти- против, генос- създавам).
Съвременната дефиниция на термина "антиген" е биополимер от органична природа, генетично чужд на макроорганизма, който, когато влезе в последния, се разпознава от неговата имунна система и предизвиква имунни реакции, насочени към неговото елиминиране. Изследването на антигените е ключово за разбирането на основите на молекулярно-генетичните механизми на имунната защита на макроорганизма, тъй като антигенът е движещата сила на имунния отговор, както и принципите на имунотерапията и имунопрофилактиката.
Антигените имат различен произход. Те са продукт на естествения биологичен синтез на всяка чужд организъм, могат да се образуват в собственото тяло поради структурни промени във вече синтезирани молекули по време на биоразграждане, нарушаване на нормалната им биосинтеза или генетична мутация на клетките. В допълнение, антигените могат да бъдат
получени изкуствено в резултат на научна работа или чрез насочен химичен синтез. Въпреки това, във всеки случай, молекулата на антигена ще се отличава с генетична чуждост по отношение на макроорганизма, в който е влязла. Теоретично, антигенът може да бъде молекула от всяко органично съединение.
Антигените могат да навлязат в макроорганизма по различни начини: през кожата или лигавиците, директно във вътрешната среда на тялото, заобикаляйки обвивката или образувайки се вътре в нея. Когато антигените попаднат в макроорганизъм, те се разпознават от имунокомпетентните клетки и предизвикват каскада от различни имунни реакции, насочени към тяхното инактивиране, унищожаване и отстраняване.
10.1.2. Свойства на антигените
Характерните свойства на антигените са антигенност, имуногенност и специфичност.
Антигенност- това е потенциалната способност на антигенна молекула да активира компоненти на имунната система и специфично да взаимодейства с имунни фактори (антитела, клонинг на ефекторни лимфоцити). В този случай компонентите на имунната система не взаимодействат с цялата антигенна молекула, а само с нейната малка част, която се нарича антигенна детерминанта,или епитоп.
Разграничете линеен,или последователен,антигенни детерминанти, като първичната аминокиселинна последователност на пептидната верига, и повърхностен,или конформационен,разположен на повърхността на антигенна молекула и произтичащ от вторична или по-висока конформация. В крайните части на антигенните молекули са разположени крайни епитопи,и в центъра на молекулата - централен.Също така има Дълбок,или скрит,антигенни детерминанти, които се появяват по време на разрушаването на биополимера.
Размерът на антигенната детерминанта е малък. Определя се от характеристиките на рецепторната част на фактора на имунитета и структурата на епитопа. Например, антиген-свързващият регион на имуноглобулинова молекула е способен да разпознае линейна антигенна детерминанта, състояща се от 5 аминокиселинни остатъка. Образуването на конформационна детерминанта изисква 6-12 аминокиселинни остатъка. Убиецът Т-рецепторен апарат за
определянето на чуждостта изисква нанопептид, включен в МНС клас I, Т-хелпер - олигопептид от 12-25 аминокиселинни остатъка в комплекс с МНС клас II.
Молекулите на повечето антигени са доста големи. Тяхната структура съдържа много антигенни детерминанти, които се разпознават от антитела и лимфоцитни клонове с различна специфичност. Следователно антигенността на дадено вещество зависи от наличието и броя на антигенните детерминанти в структурата на неговата молекула.
Структурата и съставът на епитопа са критични. Замяната на поне един структурен компонент на молекулата води до образуването на принципно нова антигенна детерминанта. Денатурацията води до загуба на съществуващи антигенни детерминанти или появата на нови, както и специфичност.
Чуждостта е предпоставказа осъзнаване на антигенността. Понятието „чуждост“ е относително, тъй като имунокомпетентните клетки не са в състояние директно да анализират чуждото генетичен код, но само продукти, синтезирани от чужда генетична матрица. Обикновено имунната система е имунизирана срещу собствените си биополимери, освен ако не е придобила чужди характеристики. В допълнение, при някои патологични състояния, в резултат на дисрегулация на имунния отговор (вижте автоантигени, автоантитела, автоимунитет, автоимунни заболявания), собствените биополимери могат да бъдат възприети от имунната система като чужди.
Чуждостта е пряко зависима от еволюционното разстояние между организма и източника на антигени. Колкото по-далеч са организмите един от друг в таксономично отношение, толкова по-чужди и следователно имуногенни са техните антигени. Чуждостта се проявява забележимо дори между индивиди от един и същи вид, тъй като заместването на поне една аминокиселина се разпознава ефективно от антитела в серологични реакции.
В същото време антигенните детерминанти на дори генетично несвързани същества или вещества могат да имат известно сходство и да са способни специфично да взаимодействат със същите имунни фактори. Тези антигени се наричат кръстосана реакция.Прилики бяха открити и в антигенните детерминанти на стрептококи, миокардна сарколема и базални
бъбречни мембрани, Treponema pallidumи липиден екстракт от миокарда на голям говеда, причинителят на чумата и човешките еритроцити от кръвна група 0(I). Феноменът, когато един организъм е маскиран от антигените на друг за защита срещу имунни фактори, се нарича антигенна мимикрия.
10.1.2.1. Имуногенност
Имуногенност- потенциалната способност на антигена да предизвика специфичен продуктивен отговор по отношение на себе си в макроорганизма. Имуногенността зависи от три групи фактори: молекулярните характеристики на антигена, кинетиката на антигена в организма и реактивността на макроорганизма.
Първата група фактори включва природа, химичен състав, молекулно тегло, структура и някои други характеристики.
Природатаантигенът до голяма степен определя имуногенността. Протеините и полизахаридите имат най-изразена имуногенност, нуклеиновите киселини и липидите - най-малко. В същото време техните съполимери - липополизахариди, гликопротеини, липопротеини - са способни да активират достатъчно имунната система.
Имуногенността зависи до известна степен от химичен съставантигенни молекули. За протеиновите антигени е важно разнообразието на техния аминокиселинен състав. Монотонните полипептиди, изградени от една аминокиселина, практически не активират имунната система. Наличието на ароматни аминокиселини, като тирозин и триптофан, в структурата на протеиновата молекула значително повишава имуногенността.
Важна е оптичната изомерия на структурните компоненти на молекулата на антигена. Пептидите, изградени от L-аминокиселини, са силно имуногенни. Напротив, полипептидна верига, изградена от дясновъртящи изомери на аминокиселини, може да прояви ограничена имуногенност, когато се прилага в малки дози.
В спектъра на имуногенността съществува определена йерархия на антигенните детерминанти: епитопите се различават по способността си да индуцират имунен отговор. При имунизиране с определен антиген ще преобладават реакциите към отделните антигенни детерминанти. Това явление се нарича имунодоминиране.от модерни идеипричинява се от разликите в афинитета на епитопите към рецепторите на антиген-представящите клетки.
Са от голямо значение размерИ молекулна масаантиген. Малките полипептидни молекули с тегло под 5 kDa обикновено са с ниска имуногенност. Олигопептидът, способен да индуцира имунен отговор, трябва да се състои от 6-12 аминокиселинни остатъка и да има молекулно тегло около 450 D. С увеличаването на размера на пептида се увеличава неговата имуногенност, но тази зависимост не винаги се среща на практика. Така, с еднакво молекулно тегло (около 70 kDa), албуминът е по-силен антиген от хемоглобина.
Експериментално е доказано, че високо диспергираните колоидни разтвори на антигена слабо предизвикват имунен отговор. Много по-имуногенни са агрегати от молекули и корпускулярни антигени – цели клетки (еритроцити, бактерии и др.). Това се дължи на факта, че корпускулните и силно агрегираните антигени са по-добре фагоцитирани от отделните молекули.
Пространствената стабилност на антигенната молекула също се оказа значителна. Когато протеините се денатурират до желатин, имуногенността се губи заедно с конформационната твърдост. Поради това желатиновите разтвори се използват широко за парентерално приложение.
Важно условие за имуногенност е разтворимостантиген. Например високомолекулните съединения кератин, меланин, естествена коприна и др. са неразтворими във вода, не образуват колоидни разтвори в нормално състояние и не са имуногени. Поради това свойство в клиничната практика за зашиване на органи и тъкани се използват конски косми, коприна, кетгут и др.
Втората група фактори е свързана с динамиката на навлизане на антигена в организма и неговото елиминиране. По този начин зависимостта на имуногенността на антигена от местаИ начиннеговият въведениякоето се дължи на структурните особености на имунната система в местата на антигенна интервенция.
Силата на имунния отговор зависи от количествавходящ антиген: колкото повече от него, толкова по-изразена е имунната реакция на макроорганизма.
Трета групасъчетава фактори, които определят зависимостта на имуногенността от състоянието на макроорганизма: наследственост и функционални характеристики. Добре известно е, че резултатът
Датата на имунизация е до известна степен свързана с генотипа на индивида. Има родове и видове животни, които са чувствителни и нечувствителни към определени антигени. Например, зайци и плъхове показват малка или никаква реакция към определени бактериални антигени, които могат да причинят изключително силен имунен отговор при морско свинче или мишка.
10.1.2.2. Специфичност
Специфичносте способността на антигена да индуцира имунен отговор към строго определен епитоп. Специфичността на антигена до голяма степен се определя от свойствата на съставните му епитопи.
10.1.3. Класификация на антигените
Въз основа на индивидуалните характерни свойства, цялото разнообразие от антигени може да бъде класифицирано според техния произход, природа, молекулна структура, степен на имуногенност, степен на чуждост, посока на активиране и наличие на имунен отговор.
от произходразграничават екзогенни (възникващи извън тялото) и ендогенни (възникващи вътре в тялото) антигени. Сред ендогенните, авто- и неоантигените заслужават специално внимание. Автогененантигени (автоантигени) са структурно непроменени антигени на собствения организъм, синтезирани в организма при физиологични условия. Обикновено автоантигените са неимуногенни поради образуваните имунологична толерантност(имунитет) или недостъпността им за контакт с фактори на имунитета – това са т.нар зад бариераантигени. Когато толерантността е нарушена или целостта на биологичните бариери е нарушена (възпаление, нараняване), компонентите на имунната система започват специфично да реагират на автоантигени, като произвеждат специфични имунни фактори (автоантитела, клонинг на автореактивни лимфоцити). неоантигени,за разлика от автоантигените, те възникват в тялото в резултат на генетични мутации или модификации и винаги са чужди.
от природа:биополимери от протеинов (протеиди) и непротеинов (полизахариди, липиди, липополизахариди, нуклеинови киселини и др.) характер.
от молекулярна структура:глобуларна (молекулата има сферична форма) и фибриларна (нишковидна).
от степен на имуногенност:пълно и непълноценно. Пълнаантигените имат изразена антигенност и имуногенност - имунната система на чувствителен организъм реагира на въвеждането им, като произвежда имунитетни фактори. Такива вещества, като правило, имат доста голямо молекулно тегло (повече от 10 kDa), голям размермолекули (частици) под формата на глобула и взаимодействат добре с имунните фактори.
Дефектенантигени, или хаптени(терминът е предложен от K. Landsteiner), те са антигенни - способни са специфично да взаимодействат с готови имунни фактори (антитела, лимфоцити), но не са способни да предизвикат имунен отговор в организма, когато се прилагат при нормални условия. . Най-често хаптените са съединения с ниско молекулно тегло (молекулно тегло под 10 kDa).
Ако изкуствено увеличите молекулата на хаптен - свързвайки я със силна връзка с достатъчно голяма протеинова молекула, е възможно да принудите имунната система на макроорганизма да реагира специфично на хаптена като пълноценен антиген и да произведе имунитетни фактори. Белтъчната молекула носител се нарича шлепер(трактор). В този случай специфичността на конюгатната молекула се определя от хаптенната част, а имуногенността се определя от протеина носител. Използвайки конюгати за имунизация, се получават антитела срещу хормони, лекарства и други нискоимуногенни съединения.
от степен на чуждост:ксено-, ало- и изоантигени. Ксеногененантигени (или хетероложни) - общи за организми на различни етапи на еволюционно развитие, например, принадлежащи към различни родове и видове. За първи път феноменът на сходство на редица антигени при животни от различни видове е отбелязан от D. Forsman (1911). Чрез имунизиране на заек със суспензия от органи на морско свинче, ученият получава имунен серум, способен да взаимодейства с червените кръвни клетки на овцете. По-късно беше установено, че морското свинче и овцата имат редица структурно подобни антигенни детерминанти, които реагират кръстосано. Впоследствие списъкът на такива ксеногенни антигени беше значително разширен и те получиха общото наименование "Форсманови антигени".
Алогененантигени (или група) - общи за генетично несвързани организми, но принадлежащи към същия вид. Въз основа на алоантигените общата популация на организмите може да бъде разделена на отделни групи. Пример за такива антигени при хората са кръвногруповите антигени (система АВ0 и др.). Алогенните тъкани по време на трансплантация са имунологично несъвместими – те се отхвърлят или лизират от реципиента. Микробите могат да бъдат разделени на серогрупи въз основа на групови антигени, които се използват в микробиологичната диагностика.
Изогененантигени (или индивидуални) - общи само за генетично идентични организми, например еднояйчни близнаци, инбредни линии на животни. Изографтите имат почти пълна имунна съвместимост и не се отхвърлят. Изоантигените при хората включват антигени на хистосъвместимост, а при бактерии те са типични антигени, които не се подлагат на допълнително разцепване.
В рамките на отделния организъм, в определени органи или тъкани, се откриват специфични за тях антигени, които не се срещат никъде другаде. Тези антигени се наричат органо-И тъканно специфични.
В зависимост от физикохимичните свойства на антигена, условията на неговото въвеждане, естеството на реакцията и реактивността на макроорганизма се разграничават имуногени, толерогени и алергени. Имуногениспособни да индуцират нормална продуктивна реакция на имунната система - производството на имунни фактори (антитела, антиген-реактивни клонове на лимфоцити). В клиничната практика имуногените се използват за имунодиагностика, имунотерапия и имунопрофилактика на много патологични състояния.
Толерогене точно обратното на имуноген. Той формира имунологична толерантност или липса на реакция към епитопи на дадено вещество (вижте точка 11.6). Толерогенът, като правило, е мономер с ниско молекулно тегло, висока епитопна плътност и висока дисперсност. Толерогените се използват за превенция и лечение на имунологични конфликти и алергии чрез предизвикване на изкуствена неотзивчивост към отделни антигени.
алерген,за разлика от имуногена, той образува патологична реакция на тялото под формата свръхчувствителностнезабавен или забавен тип (вижте точка 11.4). Според свойствата си
алергенът не се различава от имуногена. В клиничната практика алергените се използват за диагностициране на инфекциозни и алергични заболявания.
Според посоката на активиране и наличието на имунния отговор, т.е. необходимостта от включване на Т-лимфоцити в индуцирането на имунен отговор, разграничаване Т-зависимИ Т-независимантигени. Имунната реакция в отговор на въвеждането на Т-зависим антиген се осъществява със задължително участие на Т-хелперни клетки. Те включват повечето от известните антигени. Развитието на имунен отговор към Т-независими антигени не изисква участието на Т хелперни клетки. Тези антигени са способни директно да стимулират В-лимфоцити за производство на антитела, диференциация и пролиферация, както и да индуцират имунен отговор при атимусни животни. Т-независимите антигени имат относително проста структура. Това са големи молекули с молекулно тегло над 10 3 kDa, поливалентни са и имат множество епитопи от същия тип. Т-независимите антигени са митогени и поликлонални активатори, например полимерен флагелин (контрактилен протеин на бактериални флагели), липополизахарид, туберкулин и др.
Необходимо е да се разграничат от Т-независимите антигени суперантигени.Това е група вещества, предимно от микробен произход, които могат неспецифично да предизвикат поликлонална реакция. Суперантигенната молекула е способна да пречи на сътрудничеството на антиген-представящата клетка и Т-хелперната клетка и да генерира фалшив сигнал за разпознаване на чуждо вещество.
Суперантигените са способни едновременно неспецифично да активират огромен брой имунокомпетентни клетки (до 20% или повече), причинявайки хиперпродукция на цитокини и нискоспецифични имуноглобулини, масивна смърт на лимфоцити поради апоптоза и развитие на вторичен функционален имунодефицит. Суперантигенни свойства са открити в стафилококов ентеротоксин, протеини на вируса на Epstein-Barr, бяс, ХИВ и някои други микробни агенти.
10.1.4. Антигени на човешкото тяло
Изследването на алоантигенните свойства на тъканите започва с К. Ландщайнер, който през 1901 г. открива системата от групови антигени на еритроцитите (АВ0). В човешкото тяло
секретират голямо разнообразие от антигени. Те са необходими не само за пълноценното развитие и функциониране на целия организъм като цяло, но също така носят важна информация в клиничната и лабораторна диагностика, определяне на имунната съвместимост на органите и тъканите в трансплантологията, както и в научните изследвания. Сред алогенните антигени най-голям медицински интерес представляват антигените на кръвната група, сред изогенните антигени - антигените на хистосъвместимостта, а в групата на органо- и тъканно-специфичните антигени - раково-ембрионалните антигени.
10.1.4.1. Антигени на човешки кръвни групи
Антигените на човешките кръвни групи се намират върху цитоплазмената мембрана на клетките, но най-лесно се откриват на повърхността на червените кръвни клетки. Ето защо те получиха името "еритроцитни антигени".Към днешна дата са известни повече от 250 различни еритроцитни антигени. Въпреки това, антигените на системата ABO и Rh (Rh фактор) са от най-важно клинично значение: те трябва да се вземат предвид при извършване на кръвопреливания, трансплантация на органи и тъкани, профилактика и лечение на имуноконфликтни усложнения на бременността и др.
Антигени на системата АВ0намират се в кръвната плазма, лимфата, секретите на лигавиците и други биологични течности, но са най-силно изразени върху еритроцитите. Те се синтезират от много клетки на тялото, включително ядрени предшественици на червени кръвни клетки, и се секретират свободно в междуклетъчното пространство. Тези антигени могат да се появят върху клетъчната мембрана или като продукт на клетъчна биосинтеза, или в резултат на сорбция от междуклетъчни течности.
Антигените на системата АВ0 са силно гликозилирани пептиди: 85% са въглехидратни части и 15% са полипептидни части. Пептидният компонент се състои от 15 аминокиселинни остатъка. Той е постоянен за всички ABO кръвни групи и е имунологично инертен. Имуногенността на молекулата на антигена на системата АВ0 се определя от нейната въглехидратна част.
В антигенната система АВ0 има три варианта на антигени, които се различават по структурата на въглехидратната част: Н, А и В. Основната молекула е Н антигенът, чиято специфичност се определя от три въглехидратни остатъка. Антиген А има в структурата си допълнителен четвърти въглехидратен остатък - N-ацетил-D-галактоза, а антиген В - D-галактоза. Антигените на системата АВ0 имат независими
зависима алелна наследственост, която определя наличието на 4 кръвни групи в популацията: 0(I), A(II), B(III) и AB(IV). Освен това антигените А и В имат няколко алотипа (например А 1, А 2, А 3 ... или В 1, В 2, В 3 ...), които се срещат в човешката популация с различна честота.
Антигените на системата АВ0 се определят в реакция на аглутинация. Въпреки това, като се има предвид високият популационен полиморфизъм на тази антигенна система, преди кръвопреливане задължително се провежда биологичен тест за определяне на съвместимостта на кръвта на реципиента и донора. Грешка при определяне на груповата принадлежност и кръвопреливане на пациент с несъвместима кръвна група води до развитие на остра интраваскуларна хемолиза.
Друга важна система от еритроцитни антигени е Rh антигенна система(Rh) или Rh фактори.Тези антигени се синтезират от предшественици на червените кръвни клетки и се намират предимно в червените кръвни клетки, тъй като са неразтворими във вода. Rh антигенът е термолабилен липопротеин. Има 6 разновидности на този антиген. Генетична информацияотносно неговата структура е кодирана в множество алели на три свързани локуса (D/d, C/c, E/e). В зависимост от наличието или отсъствието на Rh антиген в човешката популация се разграничават две групи: Rh-положителни и Rh-отрицателни индивиди.
Съвпадението на Rh антигена е важно не само за кръвопреливането, но и за протичането и изхода на бременността. По време на бременността на Rh-отрицателна майка може да се развие Rh-положителен плод Резус конфликт.Това патологично състояние е свързано с производството на анти-Rh антитела, което може да причини имунологичен конфликт: спонтанен аборт или неонатална жълтеница (интраваскуларен имунен лизис на червени кръвни клетки).
Поради факта, че плътността на Rh антигена върху еритроцитната мембрана е ниска и неговата молекула има слаба антигенност, Rh факторът се определя върху еритроцитната мембрана в реакция на непряка аглутинация (реакция на Кумбс).
10.1.4.2. Антигени на хистосъвместимост
На цитоплазмените мембрани на почти всички клетки на макроорганизма се намират антигени на хистосъвместимост.Повечето от тях са свързани със системата основен комплекс
хистосъвместимост,или MHC (от англ. Основен комплекс за хистосъвместимост).Установено е, че антигените на хистосъвместимостта играят ключова роля в специфичното разпознаване на „приятел или враг” и индуцирането на придобит имунен отговор, определят съвместимостта на органи и тъкани по време на трансплантация в рамките на един и същи вид и други ефекти. Голяма заслуга за изследването на MHC принадлежи на J. Dosse, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R.V. Петров, които стават основатели имуногенетика.
MHC е открит за първи път през 60-те години на ХХ век при експерименти върху генетично чисти (инбредни) линии мишки по време на опит за интерлайн трансплантация на туморни тъкани (P. Gorer, G. Snell). При мишки този комплекс е наречен H-2 и е картографиран към хромозома 17.
При хората MHC е описан малко по-късно в трудовете на J. Dosset. Той беше определен като HLA(от английски човешки левкоцитен антиген),тъй като е свързан с левкоцитите. Биосинтеза HLAсе определя от гени, локализирани в няколко локуса на късото рамо на хромозома 6.
MHC има сложна структура и висок полиморфизъм. Антигените на хистосъвместимостта са гликопротеини, здраво свързани с цитоплазмената мембрана на клетките. Техните отделни фрагменти са структурно подобни на имуноглобулиновите молекули и следователно принадлежат към един суперсемейство.Има два основни класа МНС молекули (I и II), които комбинират много структурно подобни антигени, кодирани от много алелни гени. Не повече от две разновидности на всеки MHC генен продукт могат да бъдат експресирани едновременно в клетките на индивида. МНС клас I индуцира предимно клетъчен имунен отговор, а МНС клас II индуцира хуморален отговор.
МНС клас I се състои от две нековалентно свързани полипептидни вериги (α и β) с различно молекулно тегло (фиг. 10.1). α-Веригата има извънклетъчна област с доменна структура (α 1 -, α 2 - и α 3 домени), трансмембранна и цитоплазмена. β-веригата е β2-микроглобулин, прилепнал към α-домена след експресия на α-веригата върху цитоплазмената мембрана на клетката. α 1 - и α 2 - Домените на α веригата образуват празнината на Bjorkman - областта, отговорна за сорбцията и представянето на молекулите
Ориз. 10.1.Схема на структурата на антигените на главния комплекс за хистосъвместимост: I - MHC клас I; II - MHC клас II
антиген. Пропускът на MHC клас I на Bjorkmann побира нанопептид, който лесно се открива от специфични антитела.
Сглобяването на МНС клас I-антигенния комплекс се извършва вътреклетъчно непрекъснато в ендоплазмения ретикулум. Съставът му включва всички ендогенно синтезирани пептиди, включително вирусни, където те се прехвърлят от цитоплазмата с помощта на специален протеин, протеазоми.Пептидът, включен в комплекса, придава структурна стабилност на MHC клас I. При липсата му се изпълнява функцията на стабилизатор шаперон (калнексин).
MHC клас I се експресира на повърхността на почти всички клетки, с изключение на еритроцитите и клетките на вилосния трофобласт (предотвратяване на отхвърляне на плода). Плътността на МНС клас I достига 7000 молекули на клетка, като те покриват около 1% от нейната повърхност. Те се характеризират с висока скорост на биосинтеза - процесът завършва за 6 ч. Експресията на MHC клас I се засилва под въздействието на цитокини, например γ-интерферон.
В момента хората имат повече от 200 различни варианта HLA I клас. Те са кодирани от картирани гени
в три основни подблока на 6-та хромозома и се унаследяват и проявяват независимо: HLA-A, HLA-B и HLA-C.Локус А обединява повече от 60 варианта, B - 130, а C - около 40. Независимото наследяване на сублокусни гени в популация образува безкраен брой неповтарящи се комбинации HLA I клас. Всеки човек има строго уникален набор от антигени на хистосъвместимост, като единственото изключение са еднояйчните близнаци. Основна биологична роля HLAКлас I - определят биологичната индивидуалност (биологичен паспорт)и са „самостоятелни“ маркери за имунокомпетентни клетки. Инфекцията на клетка с вирус или неговата мутация променя структурата HLAКлас I, който е сигнал за активиране на Т-килъри (CD8 + лимфоцити) за унищожаване на обекта.
HLAКлас I се открива върху лимфоцити в реакцията на микролимфоцитолиза със специфични серуми, които се получават от многораждали жени, пациенти след масивно кръвопреливане, както и с помощта на моноклонални антитела.
Съществуват редица фундаментални разлики в структурата и функцията на MHC клас II. Комплексът се образува от две нековалентно свързани полипептидни вериги (α и β), имащи подобна доменна структура (виж фиг. 10.1). И двете вериги са трансмембранни пептиди и са „закотвени“ в цитоплазмената мембрана. Празнината на Bjorkmann в MHC клас II се формира едновременно от двете вериги. Съдържа олигопептид с размер от 12-25 аминокиселинни остатъка, който е недостъпен за специфични антитела. MHC клас II включва пептид, поет от извънклетъчната среда чрез ендоцитоза, вместо да се синтезира от самата клетка. Молекулите на МНС клас II се експресират на повърхността на ограничен брой клетки: дендритни клетки, В лимфоцити, Т хелперни клетки, активирани макрофаги, мастоцити, епителни клетки и ендотелни клетки. Откриването на MHC клас II върху атипични клетки понастоящем се счита за имунопатология. Биосинтезата на МНС клас II се осъществява в ендоплазмения ретикулум и се експресира върху цитоплазмената мембрана на клетката в рамките на 1 час след ендоцитозата на антигена. Експресията на комплекса може да бъде усилена от γ-интерферон и намалена от простагландин Е2.
При мишките антигенът на хистосъвместимостта се нарича Ia-антиген, а при хората по аналогия се нарича HLA II клас.
Според наличните данни човешкият организъм се характеризира с изключително висок полиморфизъм HLAКлас II, който до голяма степен се определя от структурните характеристики на β-веригата. Комплексът включва продукти от три основни локуса: HLA- DR, DQ и DP. В същото време локусът DR обединява около 300 алелни форми, DQ - около 400 и DP - около 500.
Наличието и типът на МНС клас II се определя чрез серология (микролимфоцитотоксичен тест) върху В-лимфоцити и клетъчни имунни отговори (смесена култура от лимфоцити). Специфичните антитела към MHC клас II се получават по същия начин, както към клас I. Тестването в смесена култура от лимфоцити позволява идентифицирането на второстепенни компоненти на MHC клас II, които не се откриват серологично.
МНС клас II участва в индуцирането на придобития имунен отговор. Фрагменти от антигенната молекула се експресират върху цитоплазмената мембрана на специална група клетки, т.нар. представяне на антиген.Основните са дендритна клетка, макрофаг и В-лимфоцит. Структурата на МНС клас II с пептида, включен в него в комплекс с кофакторни молекули на CD антигени, се възприема и анализира от Т хелперни клетки (CD4 + лимфоцити). В случай на разпознаване на чуждостта, Т-хелперът започва синтеза на съответните имуноцитокини и се активира механизмът на специфичен имунен отговор: пролиферация и диференциация на антиген-специфични клонове на лимфоцити.
В допълнение към антигените на хистосъвместимост, описани по-горе, са идентифицирани клас III МНС молекули. Локусът, съдържащ гените, които ги кодират, е вклинен между класове I и II и ги разделя. MHC клас III включва някои компоненти на комплемента (C2, C4), протеини на топлинен шок, фактори на туморна некроза и др.
10.1.4.3. Тумор-свързани антигени
През 1948-1949г виден руски микробиолог и имунолог Л.А. Зилбер, когато развива вирусната теория за рака, доказва наличието на антиген, специфичен за туморната тъкан. По-късно през 60-те години на ХХ век Г.И. Абелев (в експерименти с мишки) и Ю.С. Татаринов (при изследване на хора) открива ембрионална версия на серумен албумин в кръвния серум на пациенти с първичен рак на черния дроб - α-фетопротеин.Към днешна дата много тумор-свързани
ny антигени. Въпреки това, не всички тумори съдържат специфични маркерни антигени, нито всички маркери имат строга тъканна специфичност.
Тумор-свързаните антигени се класифицират по местоположение и генезис. Разграничете суроватка,секретирани от туморните клетки в междуклетъчната среда и мембранаПоследните бяха извикани тумор-специфични трансплантационни антигени,или TSTA(от английски Тумор-специфичен трансплантационен антиген).
Разграничават се също вирусни, ембрионални, нормални свръхекспресирани и мутантни тумор-асоциирани антигени. Вирусен- са продукти на онковируси, ембрионаленобикновено се синтезират в ембрионалния период. Добре известен α-фетопротеин (фетален албумин), нормален тестикуларен протеин (МАГ 1,2,3 и др.), маркери на меланома, рак на гърдата и др. Хорионгонадотропинът, който обикновено се синтезира в плацентата, се среща в хориокарцинома и други тумори. При меланом големи количествасе синтезира нормалният ензим тирозиназа. от мутантпротеини трябва да се отбележи протеин Ras- GTP-свързващ протеин, участващ в трансмембранното предаване на сигнала. Маркери за рак на гърдата и панкреаса, карцином на червата са модифицирани муцини (MUC 1, 2 и т.н.).
В повечето случаи свързаните с тумора антигени са продукти на експресията на гени, които обикновено се включват по време на ембрионалния период. Те са слаби имуногени, въпреки че в някои случаи могат да индуцират реакция на цитотоксични Т-лимфоцити (Т-лимфоцити убийци) и се разпознават като част от МНС молекули (HLA) I клас. Специфичните антитела, синтезирани към тумор-асоциирани антигени, не инхибират туморния растеж.
10.1.4.4. CD антигени
На клетъчната мембрана се намират групови антигени, обединяващи клетки с определени морфофункционални характеристики. Тези молекули се наричат клъстерни антигени на клетъчна диференциация или CD антигени. Антигени за клетъчна диференциация,или Дефиниция на клъстер).Структурно те са гликопротеини и принадлежат предимно към суперсемейството на имуноглобулините.
Списъкът с CD маркери е доста обширен и има около 200 опции. Сред разнообразието от CD антигени най-широко използвани са маркерите на имунокомпетентни клетки. Например, CD3 се експресира в популацията от Т-лимфоцити, CD4 - Т-хелперни клетки и CD8 - цитотоксични Т-лимфоцити - Т-лимфоцити убийци, CD11a - моно- и гранулоцити, CD11b - естествени клетки убийци, CD19-22 - В-лимфоцити. Информацията за структурата е кодирана в различни части на генома, а експресията зависи от етапа на клетъчна диференциация и нейното функционално състояние.
CD антигените са важни при диагностицирането на имунодефицитни състояния. Определянето на CD маркерите се извършва в имунологични реакции с използване на моноклонални антитела.
10.1.5. Антигени на микроби
10.1.5.1. Антигени на бактерии
По структура бактериална клеткаразграничават се флагеларни, соматични, капсулни и някои други антигени (фиг. 10.2). флагелати,или Н-антигениса локализирани в техните флагели и представляват епитопи на контрактилния протеин флагелин. При нагряване флагелинът денатурира и Н антигенът губи своята специфичност. Фенолът няма ефект върху този антиген.
соматично,или О-антиген,свързани с клетъчната стена на бактериите. Основава се на липополизахариди. О-антигенът е устойчив на топлина и не се разрушава при продължително кипене. Алдехидите (например формалдехид) и алкохолите обаче нарушават структурата му.
Ако имунизирате животно с живи бактерии, които имат камшичета, антитела ще бъдат произведени едновременно към О- и Н-антигените. Въвеждането на варена култура на животно стимулира биосинтезата на антитела към соматичен антиген. Бактериална култура, третирана с фенол, ще индуцира образуването на антитела срещу флагеларните антигени.
капсула,или К-антигенинамерени в капсулообразуващи бактерии. По правило К-антигените се състоят от киселинни полизахариди (уронови киселини). В същото време при антраксния бацил този антиген е изграден от полипептидни вериги. Въз основа на чувствителността към топлина има три вида К-антиген: A, B и L.
Ориз. 10.2.Основни бактериални антигени (обяснение в текста)
Най-голямата термична стабилност е характерна за група А - те не се денатурират дори при продължително кипене. Група B издържа на кратко нагряване (около 1 час) до 60 °C. Група L бързо се разпада при тази температура. Следователно е възможно частично отстраняване на К-антигена чрез продължително кипене на бактериалната култура.
На повърхността на причинителя на коремен тиф и други ентеробактерии, които са силно вирулентни, може да се открие специална версия на капсулния антиген. Получи името вирулентен антиген,или Vi-антиген.Откриването на този антиген или специфични за него антитела е от голямо диагностично значение.
Бактериалните бактерии също имат антигенни свойства. протеинови токсини, ензимии някои други вещества, които се отделят от бактерии в околната среда (например, туберкулоза
кулин). Сред силните пълноценни антигени са тетаничният, дифтерийният и ботулиновият токсин, поради което се използват за производството на молекулярни ваксини - токсоиди.
В антигенния състав на някои бактерии има група антигени със силно изразена имуногенност, чиято биологична активност играе ключова роля във формирането на патогенността на патогена - свързването на такива антигени със специфични антитела почти напълно инактивира вирулентните свойства на микроорганизма и осигурява имунитет към него. Тези антигени се наричат защитен.
10.1.5.2. Антигени на вируси
В структурата на вирусната частица има ядрен(или крави), капсид(или черупка) и суперкапсидантигени. На повърхността на някои вирусни частици има специални V антигени- хемаглутинин и ензим невраминидаза. Вирусните антигени се различават по произход. Някои от тях са специфични за вируса, кодирани в нуклеиновата киселина на вируса. Други, които са компоненти на клетката гостоприемник (въглехидрати, липиди), образуват суперкапсида на вируса при неговото раждане чрез пъпкуване.
Антигенният състав на вириона зависи от структурата на самата вирусна частица. В просто организираните вируси антигените са свързани с нуклеопротеини. Тези вещества са силно разтворими във вода и затова се означават като S-антигени (от лат. решение- решение). При сложните вируси някои от антигените са свързани с нуклеокапсида, а другият се намира във външната обвивка или суперкапсид.
Антигените на много вируси се характеризират с висока степен на вариабилност, която е свързана с постоянни мутации в генетичния материал на вирусите. Пример за това е грипният вирус,
10.1.6. Процеси, протичащи с антигена в макроорганизма
Антигенната интервенция е процес, който протича на етапи с определена динамика във времето. Освен това, на всеки етап от появата и разпространението в макроорганизма, антигенът е изправен пред мощна резистентност от развита мрежа от различни имунни фактори (Таблица 10.1).
Таблица 10.1.Преработка на антиген в макроорганизма
Има няколко начина за проникване и разпространение на антигена в макроорганизма. Те могат да се появят в самия макроорганизъм (ендогенен произход) или да идват отвън (екзогенен произход). Екзогенните антигени могат да проникнат в макроорганизма:
Чрез дефекти на кожата и лигавиците (в резултат на рани, микротравми, ухапвания от насекоми, одраскване и др.);
Чрез абсорбция в стомашно-чревния тракт (ендоцитоза от епителни клетки);
Междуклетъчен (с незавършена фагоцитоза);
В тялото антигенът може да се разпространи с лимфа (лимфогенен път) и кръв (хематогенен път) до различни органи и тъкани. В този случай най-често се филтрира в лимфните възли, далака, както и в лимфоидните натрупвания на черния дроб, червата и други органи, където влиза в контакт с факторите на имунната защита.
Реакцията на тези фактори настъпва почти веднага. Фактори, които влизат в действие първи вроден имунитет, тъй като тази система не изисква дълго време за активиране. Ако антигенът не е инактивиран или елиминиран в рамките на 4 часа, придобитата имунна система се активира: гарантира се специфично разпознаване "приятел или враг"произвеждат се регулаторни фактори (цитокини) и имунна защита (специфични антитела, клонове на антиген-реактивни лимфоцити).
Кумулативният ефект на всички звена и нива на имунната защита на макроорганизма, независимо от степента на тяхното участие в процеса, е насочен към:
Свързване и блокиране на биологично активни места на антигенната молекула;
Разрушаване или отхвърляне на антигена;
Унищожаване, изолиране (капсулиране) или отстраняване на антигенни остатъци от макроорганизма.
В резултат на това се постига възстановяване на хомеостазата и структурната цялост на макроорганизма. В същото време се формира имунна памет, толерантност или алергия.
10.2. Човешка имунна система
Специфичната функция за наблюдение на генетичното постоянство на вътрешната среда на организма и запазване на неговата биологична и видова индивидуалност се изпълнява от имунната система.
10.2.1. Структурни и функционални елементи на имунната система
Имунната система е специализирана, анатомично обособена лимфоидна тъкан. Разпространен е в цялото тяло под формата на различни лимфоидни образувания и отделни клетки и представлява 1-2% от телесното тегло. Анатомично имунната система е разделена на централни и периферни органи, функционално - на органи за възпроизводство и клетъчна селекция (костен мозък, тимус), контрол на външната среда или екзогенна намеса (лимфоидни системи на кожата и лигавиците), контрол на генетичното постоянство на вътрешната среда (далак, лимфни възли, черен дроб, кръв, лимфа).
Основните функционални клетки са лимфоцитите. Броят им в тялото достига 10 12. Функционалните клетки на имунната система също включват мононуклеарни и гранулирани левкоцити, мастоцити и дендритни клетки. Някои клетки са концентрирани в отделни органи на имунната система, докато други се движат свободно из тялото. Схематичната структура на имунната система е показана на фиг. 10.3.
10.2.1.1. Централни органи на имунната система
Централни органи на имунната система, костен мозък и тимусили тимус, са органи за възпроизвеждане и селекция на клетки на имунната система. Случва се тук лимфопоеза- раждане, възпроизвеждане (пролиферация) и диференциация на лимфоцити до етапа на предшественици или зрели неимунни (наивни) клетки, както и тяхното "обучение". При птиците централните органи на имунната система включват бурсата на Фабрициус. (бурса fabricii),локализиран в областта на клоаката.
Костен мозъкразположени в гъбестото вещество на костите (епифизи на тръбни кости, гръдна кост, ребра и др.). Ето плурипотентни стволови клетки (PPSC), които са ро-
Ориз. 10.3.Органи на човешката имунна система
предшествениците на всички профилирани елементикръв, включително имунокомпетентни клетки. В стромата на костния мозък се образуват предшественици на В- и Т-лимфоцити, които впоследствие мигрират съответно към В-зоните на макроорганизма и тимуса. Фагоцитите и някои дендритни клетки също се произвеждат в костния мозък. В него могат да се открият и плазмоцити – резултат от крайната диференциация на В-лимфоцитите.
Тимусна жлеза, тимус,или тимусната жлеза,разположен в горната част на ретростерналното пространство. Този орган се отличава със своята специална морфогенеза. Тимусът се образува по време на вътрематочно развитие. Към момента на раждането теглото на тимуса достига 10-15 g, окончателно узрява до петгодишна възраст и достига максималния си размер до 10-12-годишна възраст (тегло 30-40 g). След пубертета започва инволюцията на органа - лимфоидната тъкан се заменя с мастна и съединителна тъкан.
Тимусът има лобуларна структура. В структурата му се прави разлика между медулата и кортикалните слоеве. В стромата на кортикалния слой има голям брой епителни клетки на кората, наречени "клетки-медицински сестри", които със своите израстъци образуват мрежа с фина мрежа, където са разположени зреещите лимфоцити. В граничния кортикално-медуларен слой са разположени дендритни клетки на тимуса, а в медулата - епителни клетки на медулата.
Прекурсорите на Т-лимфоцитите идват от костния мозък до кортекса на тимуса. Тук, под въздействието на тимусни фактори, те активно се размножават, диференцират (трансформират) в зрели Т-лимфоцити и се „научават“ да разпознават чужди антигенни детерминанти.
Учебният процес включва положителенИ отрицателна селекция.Критерият за "обучение" е качеството на приемане на Т-клетъчния антиген (специфичност и афинитет) и жизнеспособността на клетките.
Положителна селекциявъзниква в кората с помощта на епителни клетки. Същността му е да поддържа клонинги на Т-лимфоцити, чиито рецептори ефективно се свързват с МНС молекули, експресирани върху епителни клетки, независимо от структурата на техните собствени включени олигопептиди. Кортикалните епителни клетки секретират тимусни растежни фактори, които активират пролиферацията на Т-лимфоцитите.
Отрицателна селекцияосъществява се от дендритни клетки в граничната кортикално-медуларна зона на тимуса. Целта му е да унищожи автореактивни Т-лимфоцитни клонове. Клетките, които реагират положително на МНС-автоложния пептиден комплекс, се унищожават чрез индуциране на апоптоза.
В резултат на селекция повече от 99% от Т-лимфоцитите не издържат тестовете и умират. Само по-малко от 1% от клетките се превръщат в зрели форми, способни да разпознават само чужди биополимери в комбинация с автоложни МНС. Всеки ден около 106 зрели „обучени“ Т-лимфоцити напускат тимуса с кръвния и лимфния поток и мигрират към различни органи и тъкани.
Съзряването и „обучението” на Т-лимфоцитите в тимуса е важно за формирането на имунитета. Липсата или недостатъчното развитие на тимусната жлеза поради вроден дефект в развитието на тимусната жлеза - аплазия или хипоплазия на органа, неговото хирургично отстраняване или радиационно увреждане води до рязко намаляване на ефективността на имунната защита на макроорганизма. Междувременно тимектомията при възрастни практически не води до сериозни дефекти в имунната система.
10.2.1.2. Периферни органи на имунната система
Периферните органи на имунната система включват далак, лимфни възли, апендикс, черен дроб, сливици на фарингеалния пръстен, групови лимфни фоликули, кръв, лимфа и др. В тези органи се извършва имуногенезата - възпроизвеждането и окончателното узряване на предшествениците на имунокомпетентни клетки и се провежда имунологично наблюдение. Във функционално отношение периферните органи на имунната система могат да бъдат разделени на органи, които контролират вътрешната среда на тялото (лимфни възли, далак, тъканни мигриращи клетки) и неговата кожа и лигавици (апендикс, лимфни фоликули и натрупвания).
Лимфните възли- малки кръгли анатомични бобовидни образувания, които са разположени по протежение на лимфните съдове. Всяка част от тялото има регионални лимфни възли. Общо в човешкото тяло има до 1000 лимфни възли. Лимфните възли изпълняват функцията на биологично сито – през тях се филтрира лимфата и антигените се задържат и концентрират. Средно около 10 9 лимфоцита преминават през лимфните възли на час.
В структурата на лимфните възли се прави разлика между кора и медула. Кортикалната строма е разделена на сектори от трабекули на съединителната тъкан. Разделен е на повърхностен кортикален слой и паракортикална зона. В секторите на повърхностния кортикален слой има лимфни фоликули с центрове за възпроизвеждане на В-лимфоцити (зародишни центрове). Тук също се намират фоликуларни дендритни клетки, които насърчават узряването на В лимфоцитите. Паракортикалният слой е зона от Т-лимфоцити и интердигитални дендритни клетки, потомци на дермални Лангерхансови клетки. Медулата е образувана от връзки съединителната тъкан, между които са разположени макрофагите и плазмоцитите.
В рамките на лимфния възел настъпва антигенна стимулация на имунокомпетентни клетки и се активира специфична система за имунен отговор, насочена към неутрализиране на антигена.
далак- Това е органът, през който се филтрира цялата кръв. Намира се в лявата илиачна област и има лобуларна структура. Лимфоидната тъкан образува бяла пулпа. По структура се различават първични, периартериални лимфоидни фоликули (обграждащи артериите по хода им) и вторични, разположени по границите на първичните фоликули. Първичните лимфоидни натрупвания са населени предимно с Т-лимфоцити, а вторичните - с В-лимфоцити и плазмоцити. Освен това в стромата на далака се откриват фагоцити и ретикуларни дендритни клетки.
Далакът, подобно на сито, задържа антигени, които са в кръвния поток и остарели червени кръвни клетки. Този орган се нарича гробище на червени кръвни клетки. Тук възниква антигенна стимулация на имунокомпетентни клетки, развитие на специфичен имунен отговор към антигена и неговата неутрализация.
Черен дробиграе специална роля в имунна система. Той съдържа повече от половината от всички тъканни макрофаги и повечето от естествените клетки убийци. Лимфоидните популации на черния дроб осигуряват толерантност към хранителните антигени, а макрофагите използват имунни комплекси, включително тези, сорбирани върху стареещите еритроцити.
Групови лимфни фоликули(Пейерови петна) представляват натрупвания на лимфоидна тъкан в лигавицата на тънките черва. Такива образувания има и в червеобразния апендикс на сляпото черво - апендикса. Освен това през
изследователски институт стомашно-чревния тракт, започвайки от хранопровода и завършвайки с ануса, има единични лимфни фоликули. Те осигуряват локален имунитетчревната лигавица и нейния лумен и регулират видовия и количествения състав на нормалната му микрофлора.
Натрупване на лимфоидни елементи във формата фарингеален пръстен сливициосигурява локален имунитет в назофаринкса, устната кухинаи горните дихателни пътища, предпазва техните лигавици от въвеждането на микроби и други генетично чужди агенти, предавани по въздушно-капков път или прах, и регулира местната нормална флора.
лимфа- течна тъкан на тялото, която се съдържа в лимфните съдове и възли. Той включва всички съединения, идващи от интерстициалната течност. Основните и практически единствените клетки на лимфата са лимфоцитите. По своя състав тези клетки осъществяват кръвообращението в организма.
IN кръвциркулират предшественици и зрели Т- и В-лимфоцити, полиморфонуклеарни левкоцити и моноцити. Лимфоцитите съставляват 30% от общия брой левкоцити. В даден момент в кръвта присъстват по-малко от 2% от общия брой лимфоцити.
10.2.1.3. Клетки на имунната система
Специфичната функция на имунната защита се изпълнява директно от голям набор от клетки от миелоидната и лимфоидната кръвна линия: лимфоцити, фагоцити и дендритни клетки. Това са основните клетки на имунната система. В допълнение към тях в имунния отговор могат да участват много други клетъчни популации (епител, ендотел, фибробласти и др.). Изброените клетки се различават морфологично, по функционална активност, маркери (специфични молекулни белези), рецепторен апарат и продукти на биосинтеза. Повечето клетки на имунната система обаче са тясно свързани генетично: те имат общ предшественик, плурипотентна стволова клетка от костен мозък (фиг. 10.4).
На повърхността на цитоплазмената мембрана на клетките на имунната система има специални молекули, които служат като техни маркери. През 80-те години на миналия век е приета международна номенклатура на мембранните маркери на човешките левкоцити, т.нар. "CD антигени"(Таблица 10.2)
Ориз. 10.4.Схема на имуногенеза (пояснения в текста)
Таблица 10.2.Основни CD маркери на клетки, участващи в имунния отговор
Продължение на таблицата. 10.2
Край на масата. 10.2
Забележка. ADCT - антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност; APC са антиген представящи клетки.
Въз основа на тяхната функционална активност клетките, участващи в имунния отговор, се разделят на регулаторни (индукторни), ефекторни и антиген-представящи. Регулаторенклетки контролират функционирането на компонентите на имунната система, като произвеждат медиатори - имуноцитокини и лиганди. Тези клетки определят посоката на развитие на имунния отговор, неговата интензивност и продължителност. Ефекториса преки изпълнители на имунната защита чрез директно въздействие върху обекта или чрез биосинтеза на биологично активни вещества със специфично действие (антитела, токсични вещества, медиатори и др.).
Антиген представящи клеткиизпълняват отговорна задача: те улавят, обработват (обработват чрез ограничена протеолиза) и представят антигена на имунокомпетентни Т клетки като част от комплекс с МНС клас II. APC липсва специфичност за самия антиген. Молекулата на МНС клас II може да включва всякакви олигопептиди, ендоцитирани от междуклетъчната среда, както собствени, така и чужди. Установено е, че повечето от МНС клас II комплекси съдържат автогенни молекули и само малка част съдържа чужд материал.
В допълнение към MHC клас II, APC експресират костимулиращи фактори (CD40, 80, 86) и много адхезионни молекули. Последните осигуряват близък, пространствено стабилен и дълготраен контакт на АПК с Т-хелпера. В допълнение, APCs експресират CD1 молекули, които могат да бъдат използвани за представяне на липидни или полизахаридни антигени.
Основните професионални APC са дендритни клетки с произход от костен мозък, В-лимфоцити и макро-
фаги. Дендритните клетки са почти 100 пъти по-ефективни от макрофагите. Функцията на непрофесионалните АПК може да се изпълнява и от някои други клетки в състояние на активиране - епителни клетки и ендотелни клетки.
Осъществяването на целенасочена имунна защита на макроорганизма е възможно благодарение на наличието на специфични антигенни рецептори (имунорецептори) върху клетките на имунната система. Според механизма на функциониране те се делят на директни и косвени. Директни имунорецепторидиректно се свързват с молекулата на антигена. Индиректни имунорецепторивзаимодействат с молекулата на антигена индиректно - чрез Fc фрагмента на имуноглобулиновата молекула (вижте раздел 11.1.2). Това е т.нар Fc рецептор (FcR).
Fc рецепторите варират по афинитет. Рецептор с висок афинитет може да се свърже с интактни IgE или IgG4 молекули и да образува рецепторен комплекс, в който антиген-специфичната корецепторна функция се изпълнява от имуноглобулинова молекула. Такъв рецептор имат базофилите и мастоцитите. Нисък афинитет FcRразпознава имуноглобулиновите молекули, които вече са образували имунни комплекси. Намира се в макрофаги, естествени клетки убийци, епителни клетки, дендритни клетки и различни други клетки.
Имунният отговор се основава на тясното взаимодействие на различни клетъчни популации. Това се постига чрез биосинтеза от клетките на имунната система на широк спектър от имуноцитокини. По-голямата част от клетките на имунната система постоянно се движат във вътрешната среда на тялото с кръвен и лимфен поток и поради амебоидната подвижност.
Клетъчният елементарен състав на имунната система непрекъснато се обновява поради деленето на стволовите клетки. Унищожават се остарели, изчерпани биологични ресурси, фалшиво активирани, заразени и генетично трансформирани клетки.
10.2.1.3.1. Лимфоцити
Лимфоцитите са подвижни мононуклеарни клетки. В зависимост от мястото на узряване, тези клетки се разделят на две популации: Т- (тимус) и В- (бурса на Фабрициус, костен мозък) лимфоцити.Лимфоцитите играят ключова роля в осигуряването на придобит (адаптивен) имунитет. Те изпълняват
специфично разпознаване на антиген, индукция на клетъчен и хуморален имунен отговор, различни форми на имунен отговор.
Лимфоцитните популации в тялото непрекъснато се обновяват, клетките активно мигрират между различни органи и тъкани. Въпреки това, миграцията и установяването на лимфоцитите в тъканите не е хаотичен процес. Той е насочен по природа и е строго регулиран от експресията на специални адхезионни молекули (интегрини, селектини и др.) върху мембраната на лимфоцитите, съдовия ендотел и клетъчните елементи на стромата. Така незрелите Т-лимфоцити активно мигрират към тимуса. Зрелите неимунни („наивни“) лимфоцити са тропични към периферните лимфоидни органи и тъкани. В този случай Т- и В-лимфоцитите заселват само „своите“ области - това е така нареченият ефект на самонасочване (от англ. У дома- къща). Зрелите имунни (активирани) лимфоцити разпознават епитела на мястото на възпалението. Клетките на имунологичната памет винаги се връщат на местата си на произход.
Продължителността на живота на неимунните лимфоцити е доста дълга. При Т-лимфоцитите достига няколко месеца или години, а при В-клетките продължава седмици или месеци. Клетките на имунологичната памет живеят най-дълго (вижте точка 11.5) - до 10 години или повече. Въпреки това, активираните или терминално диференцираните лимфоцити имат кратък живот (няколко дни). Остарелите, фалшиво активирани и автореактивни (реагиращи на автоантигени) лимфоцити се унищожават чрез индуциране на апоптоза. Мъртвите лимфоцити постоянно се заменят с нови поради пролиферацията им в централните и периферните органи на имунната система. Броят на лимфоидните популации е под строг контрол на клетките на самата имунна система.
За да изпълняват специфична функция, лимфоцитите носят директни антигенни рецептори на повърхността си и са имунокомпетентни клетки. Имунорецепторът на В лимфоцита и специален γδT лимфоцит разпознава нативния епитоп, т.е. директно разграничава чуждите вещества. Имунорецепторът на традиционния Т-лимфоцит е фокусиран върху олигопептиди в МНС, т.е. разпознава промененото „свое“.
Антиген-специфичните рецептори на лимфоцитите имат сложна молекулярна структура, уникална за всяка клетка. Например
Мерки, в Т-лимфоцитите те се състоят от няколко полипептидни субединици, които имат полигенно кодиране. Броят на гените, които определят структурата на V-областта на този рецептор (вариабилната област, отговорна за специфичното разпознаване) в една незряла клетка достига 100. Когато лимфоцитът узрее, в резултат на рекомбинационни пренареждания във V-гените, индивидът за всяка клетка се образува безкрайно голям брой варианти на антигенна специфичност на рецептора, достигайки 10 12, което е сравнимо с общата популация на Т-лимфоцитите. Образуването на В-клетъчния рецептор следва същите модели. Биологичният смисъл на явлението е изключително важен: тялото постоянно поддържа широк репертоар от специфични лимфоидни рецептори и клетките са готови по всяко време да отговорят със защитна реакция на всеки възможен антиген.
В такава ситуация появата на Т-лимфоцити, специфични за антигените на собственото тяло, е естествена. Те обаче трябва да бъдат елиминирани в тимуса в ранните етапи на тяхното развитие. Следователно те разграничават първиченИ репертоар за разпознаване на вторичен антигенлимфоидни популации. Първичният се характеризира с набор от специфични рецептори, които се образуват по време на образуването на лимфоцити в костния мозък на индивида. Вторичният или клонален репертоар е колекцията от рецепторни варианти след селекцията на автореактивни клетъчни клонове.
Антиген-специфичното приемане в лимфоцитите има стандартни механизми на изпълнение. Сигналът от дразнителя (антиген), получен от екстрацелуларната част на рецептора, се предава през трансмембранната област към неговата вътреклетъчна част, която вече активира вътреклетъчните ензими (тирозинкиназа, фосфорилаза и др.).
За да се задейства продуктивна реакция на лимфоцит, е необходима агрегация на неговите рецептори. Освен това са необходими спомагателни молекули за стабилизиране на взаимодействието рецептор-лиганд и възприемането на костимулиращия сигнал.
Сред лимфоцитите има клетки без отличителните черти на Т- и В-лимфоцитите. Те получиха името нулеви клетки.В костния мозък те представляват около 50% от всички лимфоцити, а в кръвта - около 5%. Функционалната дейност остава неясна.
В лимфоцити.В-лимфоцитите са предимно ефекторни имунокомпетентни клетки, които представляват около 15% от общия брой лимфоцити. Има две субпопулации от В-лимфоцити: традиционни В-клетки, които нямат CD5 - маркер, и CD5 + B1 лимфоцити.
С електронна микроскопия CD5 - B лимфоцитите имат грапава повърхност, върху нея се откриват CD19-22 и някои други. Антиген-специфична рецепторна функция (BCR)извършват специални мембранни форми на имуноглобулини. Клетките експресират MHC клас II, костимулиращи молекули CD40, 80, 86, FcRкъм имунни комплекси и нативни молекули от клас G имуноглобулин, рецептор за миши еритроцити, имуноцитокини и др.
Ориз. 10.5.Схема на диференциране на В-лимфоцити: P - плазмени клетки; MB - В-лимфоцит на имунологичната памет; Bαα - синтезира полимерен имуноглобулин А в лигавиците
Функцията на зрелите CD5 - B лимфоцити и техните потомци (плазмоцити) е производството на имуноглобулини. Освен това В-лимфоцитите са професионални APC. Те участват във формирането на хуморален имунитет, В-клетъчна имунологична памет и незабавна свръхчувствителност.
Диференциацията и съзряването на В-лимфоцитите (фиг. 10.5) се извършват първо в костния мозък и след това в периферните органи на имунната система, където те се заселват на етапа на предшественика. Потомците на В-лимфоцитите са клетки на имунологичната памет и плазмени клетки. Основните морфологични характеристики на последния са развитият ендоплазмен ретикулум и апаратът на Голджи с голям брой рибо-
сом Плазмоцитът има кратък периодживот - не повече от 2-3 дни.
В1 лимфоцитите се считат филогенетично за най-древния клон на клетките, произвеждащи антитела. Предшествениците на тези клетки мигрират рано към тъканите на лигавиците, където поддържат своята популация независимо от централните органи на имунната система. Клетките експресират CD5, синтезират IgA и IgM с нисък афинитет към полизахаридните и липидните антигени на микробите и осигуряват имунна защита на лигавиците от опортюнистични бактерии.
Функционалната активност на В-лимфоцитите се контролира от молекулярни антигени и имуноцитокини на Т-хелперни клетки, макрофаги и други клетки.
Т лимфоцити.Т лимфоцитие сложна група от клетки, която произхожда от плурипотентна стволова клетка от костен мозък и узрява и се диференцира от прекурсори в тимуса. Тези клетки представляват около 75% от цялата лимфоидна популация. На електронограмата всички Т-лимфоцити имат гладка повърхност, техният общ маркер е CD3, както и рецепторът за овчи еритроцити. В зависимост от структурата на антигенния рецептор (TCR)и функционална ориентация, Т-лимфоцитната общност може да бъде разделена на групи.
Има два вида TCR: αβ и γδ. Първият тип е хетеродимер, който се състои от две полипептидни вериги - α и β. Характерно е за традиционните Т-лимфоцити, известни като Т-хелперни и Т-клетки-убийци. Вторият се намира на повърхността на специална популация от γδT лимфоцити.
Т-лимфоцитите също са функционално разделени на две субпопулации: имунорегулатори и ефектори. Задачата за регулиране на имунния отговор се изпълнява от Т-хелперни клетки. Преди това се предполагаше, че има Т-супресори, които могат да инхибират развитието на имунния отговор (потискане). Клетката обаче все още не е морфологично идентифицирана, въпреки че самият супресорен ефект съществува. Ефекторната функция се осъществява от цитотоксични лимфоцити Т-убийци.
В тялото Т-лимфоцитите осигуряват клетъчни форми на имунния отговор (свръхчувствителност от забавен тип, трансплантационен имунитет и др.), Определят силата и продължителността на имунната реакция. Тяхното съзряване, диференциация и активност се контролират от цитокини и макрофаги.
Т-помощници.Т-хелперите или Т-хелперите са субпопулация от Т-лимфоцити, които изпълняват регулаторна функция. Те представляват около 75% от цялата популация на Т-лимфоцитите. Те носят CD4 маркера, както и αβ TCR, с помощта на който се анализира естеството на антигена, представен му от АПК.
Приемане на антиген от Т-хелпер, т.е. анализът на неговата чуждост е много сложен процес, който изисква висока точност. Той се подпомага (фиг. 10.6) от молекулата CD3 (в комплекс с TCR), CD4 корецепторни молекули (имат афинитет към МНС клас II молекулярен комплекс), адхезионни молекули (стабилизират междуклетъчния контакт), рецептори (взаимодействат с костимулиращите фактори на APC - CD28, 40L).
Ориз. 10.6.Схема за активиране на Т-хелпер (обяснение в текста)
Активирани хелперни Т клетки произвеждат широк обхватимуноцитоцити, с помощта на които контролира биологичната активност на много клетки, участващи в имунния отговор.
Популацията на Т хелперните клетки е хетерогенна. Активиран CD4 + T лимфоцит (T Ω хелпер) се диференцира в един от своите потомци: T 1 или T 2 хелпер (фиг. 10.7). Тази диференциация е алтернативна и насочена към цитокини. T 1 - или T 2 - помощниците се различават само функционално в спектъра на произведените цитокини.
Т1 хелперът произвежда IL-2, 3, γ-IFN, TNF и др., необходими за развитието на клетъчен имунен отговор, свръхчувствителност от забавен тип и имунно възпаление. Образуването на тази клетка се определя от активирани макрофаги, естествени клетки и клетки Т-убийци, които синтезират IL-12 и γ-IFN.
T 2 хелперът произвежда IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 и др., които поддържат хуморалния имунен отговор, както и свръхчувствителността
Ориз. 10.7.Схема на диференциране на Т-хелперите: Т-х - Т-хелпер; aM - активиран макрофаг; Т-к - Т-убиец; aEK - активиран естествен убиец; Е - еозинофил; B - базофил; Т - мастоцит; γδT - γδT лимфоцит
реалност от непосредствен тип. Диференциацията към Т2 хелпера се потенцира от γδT клетки, базофили, мастни клеткии еозинофили, които синтезират IL-4 и 13.
Тялото поддържа баланс на Т 1 -/Т 2 помощни клетки, което е необходимо за развитието на адекватен имунен отговор. T 1 - и T 2 - помощниците са антагонисти и инхибират взаимното развитие. Установено е, че в тялото на новородените преобладават хелперните клетки Т2. Нарушаването на колонизацията на стомашно-чревния тракт от нормалната микрофлора инхибира развитието на субпопулацията Т1 хелпер и води до алергизиране на тялото.
Т-клетки убийци (цитотоксични Т-лимфоцити).Т-убиецът е субпопулация от ефекторни Т-лимфоцити, които съставляват приблизително 25% от всички Т-лимфоцити. Молекулите CD8, както и αβ, се откриват на повърхността на Т-клетката убиец TCRкъм антиген в комбинация с МНС клас I, който разграничава „собствените“ клетки от „чуждите“ клетки. Молекулата CD3, която се комплексира с TCRи MHC клас I-тропни CD8 ко-рецепторни молекули (фиг. 10.8).
Т-клетката убиец анализира клетките на собственото си тяло в търсене на чужд MHC клас I. Мутантните клетки, заразени с вирус или алогенна трансплантация, носят на повърхността си такива признаци на генетична чуждост и следователно са мишена на Т-убиеца.
Ориз. 10.8.Схема за активиране на T-killer (обяснения в текста)
Killer T елиминира таргетните клетки чрез независима от антитялото клетъчно-медиирана цитотоксичност (ANCCT) (вижте раздел 11.3.2), за което синтезира редица токсични вещества: перфорин, гранзими и гранулизин. Перфорин- токсичен протеин, който се синтезира от цитотоксични лимфоцити-Т убийци и естествени клетки убийци. Има неспецифично свойство. Произвежда се само от зрели активирани клетки. Перфоринът се образува като разтворим прекурсорен протеин и се натрупва в цитоплазмата в гранули, които се концентрират около TCRконтакт с целевата клетка, за да се осигури локално, целенасочено увреждане на целевата клетка. Съдържанието на гранулите се освобождава в тясна синаптична цепнатина, образувана от близък контакт между цитотоксичния лимфоцит и целевата клетка. Благодарение на хидрофобните участъци, перфоринът се интегрира в цитоплазмената мембрана на клетката-мишена, където в присъствието на Ca 2+ йони полимеризира в трансмембранна пора с диаметър 16 nm. Полученият канал може да причини осмотичен лизис на целевата клетка (некроза) и/или да позволи на гранзимите и гранулизина да проникнат в нея.
Гранзимие общо наименование на серинови протеази, синтезирани от зрели активирани цитотоксични лимфоцити. Има три вида гранзими: A, B и C. След синтез гранзимите се натрупват в гранули като перфорин и заедно
Гранулизин- ефекторна молекула с ензимна активност, синтезирана от цитотоксични лимфоцити. Той е способен да предизвика апоптоза в целевите клетки, увреждайки мембраната на техните митохондрии.
Т-клетката убиец има огромен биологичен потенциал - тя се нарича сериен убиец. За кратък период от време може да унищожи няколко целеви клетки, като за всяка от тях отделя около 5 минути. Ефекторната функция на Т-клетката убиец се стимулира от Т1 помощника, въпреки че в някои случаи не е необходима неговата помощ. В допълнение към своята ефекторна функция, активираните Т клетки убийци синтезират γ-IFN и TNF, които стимулират макрофагите и потенцират имунното възпаление.
γδ Т лимфоцити.Сред Т-лимфоцитите има малка популация от клетки с фенотип CD4 - CD8, които носят на повърхността си специален TCRγδ-тип - γδТ-лимфоцити. Локализиран в епидермиса и лигавицата на стомашно-чревния тракт. Общият им брой не надвишава 1% от общия пул Т-лимфоцити, но в покривните тъкани може да достигне 10%.
γδT лимфоцитите произхождат от автономна линия на стволови клетки, които са мигрирали в покривната тъкан в ранните етапи на ембриогенезата. Когато са зрели, те заобикалят тимуса. Активиран от клетки на увреден епител на стомашно-чревния тракт и епидермиса, възпроизвеждането се засилва от IL-7.
Антигенният рецептор на γδT лимфоцита е подобен на BCR,неговият активен център се свързва директно с епитопа на антигена без неговата предварителна обработка и участие на МНС. Антигенните детерминанти могат да бъдат представени, например, чрез CD1 молекули. γδTCR са фокусирани върху разпознаването на някои широко разпространени микробни антигени (липопротеини, протеини на топлинен шок, бактериални суперантигени и др.).
γδT лимфоцитите могат да бъдат както ефекторни, цитотоксични клетки (участват в отстраняването на патогени в ранните етапи на антиинфекциозната защита), така и регулатори на имунореактивността. Те синтезират цитокини, които активират локалния имунитет и локалния възпалителен отговор, включително засилване на образуването на Т2 помощни клетки. В допълнение, γδ клетките произвеждат IL-7 и контролират собствената си популация.
МНС клас I рецепторът анализира плътността на своята експресия върху клетъчната мембрана. Дефицитът на тези молекули, наблюдаван по време на трансформация на ракови клетки, също потенцира цитотоксичността на NK.
ПлатЕК водят по-заседнал начин на живот и се намират в големи количества в черния дроб и децидуалната мембрана на бременната матка. Те носят маркера CD16 - CD56 много и много Fas-лиганд. Приложете ANCCT (вижте раздел 11.3.2). Прицелните клетки са лимфоцити, които се активират, например, от хранителни антигени или фетални алоантигени и експресират Fas.
В допълнение към цитотоксичните функции, ЕК произвежда цитокини (IL-5, 8, γ-IFN, TNF, гранулоцит-моноцит-колония-стимулиращ фактор-GM-CSF и др.), активира макрофаго-фагоцитната връзка, развитието на имунен отговор и имунно възпаление. Ефекторната функция на NK се усилва от цитокини (IL-2, 4, 10, 12, γ-IFN и др.).
фагоцити(виж раздел 9.2.3.1) - най-многобройната морфологично хетерогенна фракция на имунокомпетентните клетки. Изпълняват регулаторни и ефекторни функции. Произвеждат имуноцитокини, ензими, радикални йони и други биологични активни вещества, извършват екстра- и вътреклетъчно убиване и фагоцитоза. В допълнение, макрофагите са APC - те осигуряват обработката и представянето на антигена на Т хелперните клетки.
Еозинофили- гранулирани кръвни левкоцити. Съдържащи се в кръвта, разхлабена съединителна тъкан, се натрупват в големи количества в области на локално възпаление, причинено от хелминти, и осигуряват ADCT.
Еозинофилите също синтезират цитокини (IL-3, 5, 8, GM-CSF и др.), Които стимулират клетъчната имунна система и образуването на Т2 помощни клетки, както и липидни медиатори (левкотриени, тромбоцит-активиращ фактор и др.), които отключват възпалителна реакция в областта.внасяне на хелминт.
Мастни клетки- немигриращи морфологични елементи с неизвестен произход, разположени неподвижно по бариерните тъкани (собствена пластиналигавиците, в подкожната съединителна тъкан) и в съединителната тъкан на кръвоносните съдове. Въз основа на набора от синтезирани биологично активни съединения и локализацията се разграничават два вида мастоцити - клетки лигавициИ съединителната тъкан.
Базофили- гранулоцити, получени от стволови клетки на костен мозък и свързани с еозинофилите. Тяхната диференциация се определя алтернативно от цитокини. Те постоянно мигрират с кръвния поток, привлечени са от мястото на възпалението от анафилотоксини (C3a, C4a и C5a) и се задържат там с помощта на съответните хоуминг рецептори.
Базофилът и мастоцитите синтезират подобен набор от биологично активни вещества. Те произвеждат, натрупвайки се в гранули, вазоактивни амини (хистамин при хора и серотонин при гризачи), сулфатирани гликозаминогликани (хондроитин сулфат, хепарин), ензими (серинови протеази и др.), Както и цитокин α-TNF. Левкотриените (C4, D4, E4), простагландините се освобождават директно в междуклетъчното пространство (PGD2, PGE2),цитокини (IL-3, 4, 5, 13 и GM-CSF) и фактор, активиращ тромбоцитите.
На повърхността базофилите и мастоцитите носят висок афинитет FcRкъм IgE и G4. Образуваният рецепторен комплекс специфично взаимодейства с епитопа на антигена/алергена. Те също така изразяват FcRкъм IgG като част от имунния комплекс. Базофилите и мастните клетки се активират от алергени, анафилотоксини, медиатори на активирани неутрофили, норепинефрин и се инхибират от имунни комплекси.
Свързването на алергена с рецепторния комплекс причинява дегранулация на базофилите и мастоцитите - залп от биологично активни съединения, съдържащи се в гранулите, в междуклетъчното пространство, което води до развитие на незабавна свръхчувствителност (алергична реакция тип I).
Базофилът и мастоцитите насочват диференциацията на Т хелперните клетки към Т2 субпопулацията и засилват еозинофилогенезата.
Дендритни клетки- процесни клетки с произход от костен мозък. Локализиран в лимфоидни органи и бариерни тъкани. Те експресират MHC клас II и костимулиращи фактори (CD40, 80, 86) на повърхността си. Способен да абсорбира
запазване чрез ендоцитоза, процес (процес) и представяне (представяне) на антигена на Т хелперни клетки в комбинация с МНС клас II. Това е най-активният селскостопански сектор. Сред дендритните клетки, Лангерхансовите клетки (в епидермиса), интердигиталните клетки (в лимфни възли) и дендритни клетки на тимуса.
10.2.2. Организация на функционирането на имунната система
Имунната система има сложна организация – много различни клетъчни популации и разтворими имунни фактори участват в изпълнението на определена функция. Клетките постоянно циркулират в тялото, умират в процеса на жизнена дейност и се възпроизвеждат.
В зависимост от конкретната нужда, определена функция на имунната система може да бъде активирана или потисната (потисната). Всеки отговор на имунната система обаче се осъществява само при постоянно взаимодействие на почти всички видове нейни клетки, т.е. в условията на междуклетъчно сътрудничество. Дразнителът (активиращият сигнал) е антиген. В развитието на всеки имунен отговор може да се проследи каскада от последователно променящи се етапи.
10.2.2.1. Взаимодействие между клетките на имунната система
Необходимо условие за функционирането на имунната система е тясно междуклетъчно сътрудничество,чиято основа е взаимодействието рецептор-лиганд. За да комуникират помежду си, клетките използват различни далечни разтворими фактори и директен контакт.
Синтезът на разтворими фактори е един от универсалните методи за комутация на клетките една с друга. Те включват цитокини, от които понастоящем са известни повече от 25. Те представляват хетерогенно семейство от биологично активни молекули, които са различни по структура и функция и имат редица общи свойства:
По правило цитокините не се съхраняват в клетката, а се синтезират след подходящ стимул;
За да усети цитокинов сигнал, клетката експресира съответен рецептор, който може да взаимодейства с няколко различни цитокини;
Цитокините се синтезират от клетки от различни линии, нива и посоки на диференциация;
Субпопулациите на клетките на имунната система се различават по обхвата на синтезираните цитокини и техните рецептори;
Цитокините имат гъвкавост, множество ефекти и синергизъм;
Цитокините могат да засегнат както близката клетка (паракринна регулация), така и самия производител (автокринна регулация);
Цитокинова регулация е каскадна по природа: активирането на клетка от един цитокин предизвиква синтеза на друг;
По-голямата част от тях са медиатори на къси разстояния - техните ефекти се проявяват на мястото на производство. В същото време редица провъзпалителни цитокини (IL-1, 6, α-TNF и др.) Могат да имат системен ефект.
Цитокините се различават по своята водеща функционална ориентация:
Медиатори на преимунно възпаление (IL-1, 6,12, α-TNF);
Медиатори на имунно възпаление (IL-5, 9, 10, γ-IFN
Стимулатори на пролиферация и диференциация на лимфоцити (IL-2, 4, 13, трансформиращ растежен фактор - β-TGF
Фактори на клетъчен растеж или фактори, стимулиращи колониите
(IL-3, 7, GM-CSF и др.);
Хемокини или клетъчни хемоатрактанти (IL-8 и др.). кратко описание нанякои цитокини са изброени в
Директното междуклетъчно взаимодействие се основава на приемането на структури, експресирани върху мембраната на противниковата клетка. Това изисква достатъчно дълъг и стабилен клетъчен контакт. Този метод на превключване се използва от Т-хелперите и Т-убийците при анализиране на чуждостта на представените структури. Механизмът на действие на костимулаторните фактори (двойки CD40-CD40-лиганд, CD28-CD80, 86) също изисква директен контакт.
10.2.2.2. Активиране на имунната система
Активирането на имунната система предполага развитие на продуктивен имунен отговор в отговор на антигенно дразнене
Таблица 10.3. Характеристика на основните цитокини
Продължение на таблицата. 10.3
Продължение на таблицата. 10.3
Край на масата. 10.3
Забележка. MIF - миграционен инхибиторен фактор.
и появата на продукти от разрушаване на тъканите на макроорганизма. Това е сложен многоетапен процес, който изисква продължително време за индукцията му – около 4 дни. Критично събитие е невъзможността за елиминиране на антигена от вродени имунни фактори в рамките на определен период.
Задействащият механизъм на адаптивния имунитет е разпознаването на „приятел или враг“, което се извършва от Т-лимфоцитите с помощта на техните директни имунорецептори - TCR.Ако се установи чуждостта на биоорганична молекула, се активира вторият етап на отговора - започва интензивна репликация на клонинг на силно антиген-специфични лимфоцитни ефектори, способни да прекъснат антигенната интервенция. Това явление се нарича "клонинг разширение"Паралелно, но малко по-късно от пролиферацията, се стимулира диференциацията на имунните лимфоцити и образуването на клетки от имунологична памет от тях, гарантиращи оцеляване в бъдеще.
По този начин, продуктивното активиране на имунната система е свързано с пролиферацията и диференциацията на антиген-реактивни клонове на имунокомпетентни клетки. Антигенът в този процес играе ролята на индуктор и фактор на клонална селекция. Механизмите на основните етапи на активиране на имунната система са разгледани по-долу.
Активиране на Т-хелпера.Процесът (виж фиг. 10.6) се извършва, когато пряко участие APC (дендритни клетки, В лимфоцити и макрофаги). След ендоцитоза и обработка на антиген във вътреклетъчни везикули, APC интегрира получения олигопептид в молекула на МНС клас II и показва получения комплекс върху външната мембрана. На повърхността на APCs се експресират и костимулиращи фактори - молекули CD40, 80, 86, чиито мощни индуктори са продуктите на разрушаване на покривните тъкани на етапа на преимунното възпаление.
T-helper с помощта на адхезионни молекули се свързва здраво с повърхността на APC. Имунорецепторът Т-хелпер, заедно с молекулата CD3, с подкрепата на молекулата на корецептора CD4, взаимодейства с комплекса антиген-МНС клас II и анализира чуждостта на неговата структура. Продуктивността на приемане зависи от костимулаторните ефекти в двойките CD28-CD80/86 и CD40-лиганд-CD40.
Ако комплексът антиген-MHC клас II се разпознае като чужд (по-точно „не себе си“), Т-хелперът се активира. Той е експресивен
създава рецептор за IL-2 и започва да синтезира IL-2 и други цитокини. Резултатът от активирането на Т-помощника е неговото възпроизвеждане и диференциация в един от неговите потомци - Т 1 - или Т 2 - помощник (виж фиг. 10.2). Всяка промяна в условията на приемане спира активирането на Т-хелпера и може да предизвика апоптоза в него.
Активиране на В-лимфоцити.За активиране на В-лимфоцит (фиг. 10.9) е необходимо сумирането на три последователни сигнала. Първият сигнал е резултат от взаимодействието на антигенна молекула със специфичен BCR,вторият е интерлевкиновият стимул на активирани Т хелперни клетки и третият е резултат от взаимодействието на костимулиращи CD40 молекули с CD40 лиганда.
Активирането инициира пролиферацията и диференциацията на антиген-специфичния В лимфоцит (виж Фиг. 10.2). В резултат на това в зародишните центрове на лимфоидните фоликули се появява клонинг на специфични производители на антитела. Диференциацията ви позволява да превключите биосинтезата на имуноглобулини от класове M и D към по-икономични: G, A или E (рядко), да увеличите афинитета на синтезираните антитела и да образувате В клетки на имунологичната памет или плазмени клетки.
Активирането на В-лимфоцитите е много деликатен процес. Липсата на поне един от стимулите (нарушено междуклетъчно сътрудничество, неспецифичност на В-лимфоцитния рецептор или елиминиране на антиген) блокира развитието на имунния отговор на антитялото.
Активиране на Т-клетки убийци.За да изпълнява надзорната функция, Т-убиецът влиза в близък и продължителен контакт с потенциала
Ориз. 10.9.Схема на активиране на В-лимфоцитите (пояснения в текста)
таргетната клетка с помощта на адхезионни молекули (виж Фиг. 10.8). След това имунорецепторът на Т-клетката убиец (αβ TCR)заедно с молекулата CD3, с подкрепата на ко-рецепторната молекула CD8, взаимодейства с антигенния комплекс МНС клас I и анализира неговата структура. Откриването на отклонения в полза на алогенността активира Т-клетката убиец да експресира рецептора за IL-2 и да синтезира IL-2 и да освободи ефекторни молекули (перфорин, гранзими, гранулизин) от цитоплазмените гранули в синаптичната цепнатина на междуклетъчния контакт.
За адекватно развитие на клетъчната форма на имунния отговор са необходими активиращи стимули от Т1 помощника. Т-клетките убийци могат да функционират автономно, като независимо инициират и поддържат образуването на клонове поради автокринна стимулация на IL-2. Този имот обаче рядко се реализира.
10.2.2.3. Потискане на имунния отговор
Потискането или потискането на имунния отговор е физиологична реакция на тялото, която обикновено завършва имунния отговор и е насочена към инхибиране на експанзията на антиген-специфични клонове на лимфоцити. За разлика от имунологичната толерантност, вече започнал имунен отговор подлежи на потискане. Има три механизма на имуносупресия: унищожаване на клонове на имунокомпетентни клетки, инхибиране на активността на имунокомпетентни клетки, елиминиране на антигенния стимул.
Имунокомпетентните клетки могат да бъдат елиминирани чрез апоптоза. В този случай се елиминират следните групи клетки:
Терминално диференцирани лимфоцити, които са завършили своята биологична програма;
Активирани лимфоцити, които не са получили антигенен стимул;
"износени" лимфоцити;
Автореактивни клетки.
Естествените фактори, които инициират апоптозата, са глюкокортикоидните хормони, Fas-лиганд, α-TNF и други имуноцитокини, гранзими и гранулизин. Апоптозната деструкция на таргетните клетки може да бъде активирана от Т клетки убийци, NK клетки с фенотип CD16 - CD56 и Т1 помощни клетки.
В допълнение към апоптозата е възможна антитяло-зависима лимфоцитолиза. Например, за медицински цели антилимфоцит
серум, който в присъствието на комплемент предизвиква лизиране на лимфоцитите. Също така е възможно да се елиминира лимфоидната популация чрез излагане на йонизиращо лъчение или цитостатици.
Функционалната активност на имунокомпетентните клетки може да бъде инхибирана от разтворими фактори на техните конкуренти или потомци. Водеща роля принадлежи на имуноцитокините с множество ефекти. Известно е например, че Т2 хелперите, γδT лимфоцитите и мастните клетки с помощта на IL-4, 13 предотвратяват диференциацията на Т0 хелперните клетки в Т1 клетки. Последният от своя страна може да блокира образуването на Т2 хелпер чрез синтезиране на γ-IFN. Пролиферацията на Т и В лимфоцити е ограничена от β-TGF, който се произвежда от терминално диференцирани Т хелперни клетки. Вече споменатите Т2 помощни продукти (IL-4, 13 и β-TGF) потискат биологичната активност на макрофагите.
Потискането на хуморалната имунна система може да бъде причинено от имуноглобулини. Прекомерните концентрации на имуноглобулин G, свързващ се със специални рецептори на мембраната на В-лимфоцита, инхибират биологичната активност на клетката и способността й да се диференцира в плазмоцит.
Елиминирането на антиген от тялото в природата се наблюдава, когато тялото е напълно освободено от патогена с развитието на стерилен имунитет. В клиничната практика ефектът се постига чрез прочистване на организма чрез плазмена или лимфосорбция, както и чрез неутрализиране на антигена с антитела, специфични за високоимуногенни епитопи.
10.2.2.4. Промени, свързани с възрасттаимунна система
Има два различни етапа в развитието на имунната система. първо, антиген независим,което започва в ембрионалния период на развитие и частично продължава през целия живот. През този период се образуват стволови клетки и различни антиген-специфични клонове на лимфоцити. Прекурсорите на γδT и B1 лимфоцитите мигрират в покривните тъкани и образуват автономни лимфоидни линии.
Втора фаза, зависим от антигена,продължава от момента на раждането на индивида до неговата смърт. През този период имунната система се запознава с разнообразието от антигени около нас. С натрупването на биологичен опит, т.е. количеството и качеството на продуктивните контакти с антигени, възниква селекция
и репликация на отделни клонове на имунокомпетентни клетки. Особено интензивно разрастване на клонингите е характерно за детство. През първите 5 години от живота имунната система на детето трябва да усвои приблизително 90% от биологичната информация. Други 9% се възприемат преди пубертета, при възрастен състояниеостава само около 1%.
Имунната система на детето трябва да се справи с чудовищни натоварвания, които се падат главно на хуморалната част на имунната система. На места с висока гъстота на населението и чести междуиндивидуални контакти (големи градове) се създават условия за дългосрочно запазване на високи концентрации на различни патогени. Ето защо децата в големите градове често боледуват. Въпреки това, човек получава впечатлението за тотален имунен дефицит, генериран от изключителни екологични бедствия. Междувременно еволюционно присъщите механизми на имунната защита позволяват на тялото на детето успешно да се справи с трудни естествени тестове за жизнеспособност и да реагира адекватно на профилактиката на ваксината.
С възрастта имунната система променя структурата си. В тялото на възрастен до 50% от общия лимфоиден пул е представен от клонове на клетки, които са претърпели антигенна стимулация. Биологичният опит, натрупан от имунната система, се проявява чрез образуването на тясна „библиотека“ от жизненоважни (действителни) клонове на лимфоцити, специфични за основните патогени. Поради дълголетието на клетките на имунологичната памет, действителните клонове стават самодостатъчни с течение на времето. Те придобиват способността да се самоподдържат и стават независими от централните органи на имунната система. Функционалното натоварване на тимуса намалява, което се проявява чрез неговата свързана с възрастта инволюция. Въпреки това, тялото запазва широка гама от непотърсени „наивни“ клетки. Те са в състояние да отговорят на всяка нова антигенна агресия.
точни елементи на тялото. Следователно, след раждането, системата на адаптивния клетъчен имунитет започва интензивно да се развива, а с него и образуването на клонинги на Т1 помощни и Т клетки убийци. Беше отбелязано, че нарушаването на постнаталната колонизация на стомашно-чревния тракт от нормалната флора инхибира процеса на адекватно образуване на Т1 помощна популация в полза на Т2 клетки. Прекомерната активност на последния води до алергизиране на детския организъм.
Продуктивният имунен отговор след неговото завършване (неутрализиране и елиминиране на антигена от тялото) също е придружен от промени в клоналната структура на антиген-реактивните лимфоцити. При липса на активиращи стимули, клонингът инволюира. Неизползваните клетки умират с течение на времето поради стареене или индуциране на апоптоза и този процес започва с по-диференцирани ефекторни лимфоцити. Броят на клонингите постепенно намалява и се проявява с постепенно намаляване на имунния отговор. Клетките на имунологичната памет обаче продължават да съществуват в тялото дълго време.
Старческият период от живота се характеризира с доминирането на действителни клонове на антиген-специфични лимфоцити в имунната система, съчетано с нарастваща имуносупресия и намаляване на общата реактивност. Инфекциите, причинени дори от опортюнистични микроби, често стават продължителни или заплашителни. Клетъчният имунитет също губи своята ефективност, а обемът на злокачествено трансформираните клетки постепенно се увеличава. Следователно неоплазмите са често срещани при възрастните хора.
Задачи за самоподготовка (самоконтрол)
А.Маркирайте ефекторните клетки на имунната система:
1. Дендритни клетки.
2. В лимфоцити.
3. Т-хелпери.
4. Т-килъри. б.Маркирайте APK:
1. Дендритни клетки.
2. В лимфоцити.
3. Макрофаги.
4. Т-хелпери.
IN.Маркирайте клетките, върху които се експресира МНС клас 2 рецептор:
1. Т-убийци.
2. Дендритни клетки.
3. Макрофаги.
4. В лимфоцити.
Ж.Обърнете внимание на маркерите на B клетките:
1. MNS 2 клас.
Д.Маркирайте молекулите на Т хелперния рецептор:
д.Назовете клетките и медиаторите, които участват в образуването на Т1 помощни клетки:
2. Т-килъри.
3. γ-интерферон.
4. Активиран макрофаг.
5. Мастоцити.
И.Назовете клетките и медиаторите, които участват в образуването на Т2 помощни клетки:
1. Базофили.
2. Т-килъри.
3. Мастни клетки.
З.Назовете двойката рецептор-лигаза, необходима за костимулиране на Т-хелперни APC. Без тази костимулация, представянето на антигена на хелперната Т клетка може да доведе до нейното функционално инактивиране:
2. MHC клас 2/CD4.
3. MHC клас 1CD8.
4. MHC клас 2/TCR
И.Назовете двойката рецептор-лигаза, необходима за стимулиране на Т-клетки убийци (CD8):
1. MHC клас 2/CD4.
2. MHC клас 1/CD8.
ДА СЕ.Някои вируси и бактериални токсини имат свойството на суперантигени, причинявайки неспецифично активиране на лимфоцитите, което води до тяхната смърт. Обяснете механизма на тяхното действие.
антиген –това е биополимер от органична природа, генетично чужд на макроорганизма, който при попадане в него се разпознава от неговата имунна система и предизвиква имунни реакции, насочени към елиминирането му.
Антигените иматредица характерни свойства: антигенност, специфичност и имуногенност.
Антигенност. Под антигенност се разбира потенциалната способност на антигенна молекула да активира компоненти на имунната система и специфично да взаимодейства с имунни фактори (антитела, клонинг на ефекторни лимфоцити). С други думи, антигенът трябва да действа като специфичен дразнител по отношение на имунокомпетентните клетки. В този случай взаимодействието на компонента на имунната система не се осъществява едновременно с цялата молекула, а само с нейната малка част, която се нарича „антигенна детерминанта“ или „епитоп“.
Чуждостта е предпоставка за осъществяване на антигенност. Според този критерий придобитата имунна система разграничава потенциално опасни обекти от биологичния свят, синтезирани от чужда генетична матрица. Понятието „чуждост“ е относително, тъй като имунокомпетентните клетки не са в състояние директно да анализират чуждия генетичен код. Те възприемат само косвена информация, която като в огледало се отразява в молекулярната структура на веществото.
Имуногенност- потенциалната способност на антигена да предизвика специфична защитна реакция по отношение на себе си в макроорганизма. Степента на имуногенност зависи от редица фактори, които могат да бъдат обединени в три групи: 1. Молекулни характеристики на антигена; 2. Изчистване на антигена в организма; 3. Реактивност на макроорганизма.
Към първата група факторивключена природа, химичен състав, молекулно тегло, структура и някои други характеристики.
Имуногенността до голяма степен зависи от природата на антигена. Важна е и оптичната изомерия на аминокиселините, които изграждат белтъчната молекула. Размерът и молекулното тегло на антигена са от голямо значение. Степента на имуногенност също се влияе от пространствената структура на антигена. Пространствената стабилност на антигенната молекула също се оказа значителна. Друго важно условие за имуногенност е разтворимостта на антигена.
Втора група факторисвързани с динамиката на навлизането на антигена в организма и неговото елиминиране. По този начин, зависимостта на имуногенността на антигена от метода на неговото приложение е добре известна. Имунният отговор се влияе от количеството на входящия антиген: колкото повече е, толкова по-изразен е имунният отговор.
Третата група обединява фактори, определящи зависимостта на имуногенността от състоянието на макроорганизма. В това отношение на преден план излизат наследствените фактори.
Специфичносте способността на антигена да индуцира имунен отговор към строго определен епитоп. Това свойство се дължи на особеностите на формирането на имунния отговор - необходима е комплементарност на рецепторния апарат на имунокомпетентните клетки към специфична антигенна детерминанта. Следователно специфичността на антигена до голяма степен се определя от свойствата на съставните му епитопи. Трябва обаче да се вземат предвид произволните граници на епитопите, тяхното структурно разнообразие и хетерогенността на клоновете с антиген-реактивна лимфоцитна специфичност. В резултат на това тялото винаги отговаря на антигенна стимулация с поликлонален имунен отговор.
Специфичност - това е способността на антигена да взаимодейства със строго определени антитела или антигенни рецептори на лимфоцитите.
В този случай взаимодействието не се осъществява с цялата повърхност на антигена, а само с неговата малка част, която се нарича „антигенна детерминанта“ или „епитоп“. Една антигенна молекула може да има от няколко единици до няколкостотин епитопи с различна специфичност. Броят на епитопите определя валентността на антигена. Например: яйчният албумин (М 42 000) има 5 епитопа, т.е. 5-валентен, тиреоглобулин протеин (М 680 000) - 40-валентен.
В протеиновите молекули епитопът (антигенна детерминанта) се образува от набор от аминокиселинни остатъци. Размерът на антигенната детерминанта на протеините може да включва от 5 - 7 до 20 аминокиселинни остатъка. Епитопите, които се разпознават от антигенните рецептори на В и Т лимфоцитите, имат свои собствени характеристики.
В-клетъчните епитопи от конформационен тип (образувани от аминокиселинни остатъци от различни части на протеиновата молекула, но близки в пространствената конфигурация на протеиновата глобула) са разположени на външната повърхност на антигена, образувайки бримки и издатини. Обикновено броят на аминокиселините или захарите в един епитоп е от 6 до 8. Рецепторите за разпознаване на антиген на В клетките разпознават нативната конформация на епитопа, а не линейна последователност от аминокиселинни остатъци.
Т-клетъчните епитопи са линейна последователност от аминокиселинни остатъци, които съставляват част от антиген и включват по-голям брой аминокиселинни остатъци в сравнение с В-клетъчните епитопи. Разпознаването им не изисква запазване на пространствената конфигурация.
Имуногенност - способността на антигена да индуцира имунна защита на макроорганизма. Степента на имуногенност се определя от следните фактори:- Чуждостта . За да може дадено вещество да действа като имуноген, то трябва да бъде разпознато като „несвое“. Колкото по-чужд е антигенът, т.е. колкото по-малко е подобен на собствените структури на тялото, толкова по-силен е имунният отговор, който предизвиква. Например, синтезът на антитела срещу говежди серумен албумин е по-лесен за индуциране при заек, отколкото при коза. Зайците принадлежат към разреда на зайцеподобните и са по-отдалечени във филогенетичното си развитие от козата и бика, които принадлежат към парнокопитните.
- Естество на антигена . Най-мощните имуногени са протеините. Чистите полизахариди, нуклеинови киселини и липиди имат слаби имуногенни свойства. В същото време липополизахаридите, гликопротеините и липопротеините са способни да активират достатъчно имунната система.
- Молекулна маса . При равни други условия по-голямото молекулно тегло на антигена осигурява по-голяма имуногенност. Антигените се считат за добри имуногени, ако тяхното молекулно тегло е повече от 10 kDa. Колкото по-високо е молекулното тегло, толкова повече места на свързване (епитопи), което води до повишаване на интензивността на имунния отговор.
- Разтворимост. Корпускулярните антигени, свързани с клетки (еритроцити, бактерии), обикновено са по-имуногенни. Разтворимите антигени (серумен албумин) също могат да бъдат силно имуногенни, но се изчистват по-бързо. За да се увеличи времето на престоя им в организма, необходимо за развитието на ефективен имунен отговор, се използват адюванти (депозиращи вещества). Адювантите са вещества, които се използват за засилване на имунния отговор, напр. Вазелиново масло, ланолин, алуминиев хидроксид и фосфат, калиева стипца, калциев хлорид и др.
- Химическа структура на антигена . Увеличаването на броя на ароматните аминокиселини в синтетичните полипептиди повишава тяхната имуногенност. С еднакво молекулно тегло (около 70 000), албуминът е по-силен антиген от хемоглобина. В същото време протеинът колаген, чието молекулно тегло е 5 пъти по-голямо от това на албумина и възлиза на 330 000, има значително по-малка имуногенност в сравнение с албумина, което несъмнено се дължи на структурните особености на тези протеини.
Чуждостта. За да може една молекула да действа като имуноген, тя трябва да бъде разпозната от имунната система като „не-собствена“. Това качество на антигена изглежда очевидно. Въпреки това, не всички чужди молекули са способни да предизвикат имунен отговор с еднаква сила. Добре известно е, че филогенетичното разстояние на донора на антиген от реципиента и тежестта на имунния отговор са пряко свързани.
Например, синтезът на антитела срещу говежди серумен албумин е по-лесен за индуциране при заек, отколкото при коза. Зайците принадлежат към разред Lagomorpha, докато козите и биковете са включени в друг разред - парнокопитни. В зависимост от характеристиките на антигена, неговите имуногенни свойства ще се проявят и на интраспецифично (индивидуално) ниво. Получаването на антитела срещу антигени на хистосъвместимост или имуноглобулинови алотипове е обичайна процедура изследователска работа. В същото време антитела срещу албумин не се образуват по време на интраспецифична имунизация.
Промяната в конформацията на собствените протеини (например по време на термична или химическа денатурация) прави тези протеини чужди за собственото тяло, което реагира на тях чрез производство на антитела. Развитието на реакция към собствените, естествени антигени е известно, когато автоимунни заболявания. Въпреки това, такава патологична реактивност е свързана с нарушения в самата имунна система и не е свързана с никакви промени в автоантигените. Молекулна маса. Експериментаторите са добре запознати с връзката между размера на антигена и силата на имунния отговор.
Всички корпускулярни антигени (бактерии, хетероложни еритроцити) са добри имуногени. За протеиновите антигени, колкото по-голямо е молекулното тегло, толкова по-силен е имунният отговор. При равни други условия по-голямото молекулно тегло на антигена осигурява по-голяма имуногенност. Вирусът на тютюневата мозайка е най-мощният имуноген, за разлика от рибонуклеазата, която е слаб имуноген.
Химични свойства. Чуждостта и значителното молекулно тегло не са достатъчно условие за проява на антигенна имуногенност. Синтетичният поли-L-лизин с високо молекулно тегло не е имуноген. В същото време съполимерите, изградени от две или повече аминокиселини, придобиват способността да индуцират имунен отговор. Имуногенността се повишава значително, ако в съполимерната структура се включат ароматни аминокиселини. Например съполимер на две аминокиселини лизин и глутаминова киселина придобива имуногенност с минимално молекулно тегло от 30 - 40 kDa. Добавянето на тирозин към съполимера намалява минималното молекулно тегло, достатъчно за имуногенност, до 10 - 20 kDa.
С включването на друга ароматна аминокиселина, фенилаланин, имуногенността на съполимера се проявява при молекулно тегло от само 4 kDa. Тази категория явления също включва повишаване на имуногенността на много слаб желатинов антиген чрез добавяне на малко количество тирозин.
Друга особеност, свързана с химическата структура на полимерните молекули: антигенът се разпознава от Т хелперните клетки на повърхността на антиген-представящата клетка, където се експресира в имуногенна форма след обработка от хидролитични ензими. Ако лизозомните ензими не са в състояние да разградят макромолекулите, тогава те остават неимуногенни и слабо имуногенни. Ензимите на макрофагите разрушават протеините, изградени от L-аминокиселини и остават инертни към D-изомерите, което е причината за изключително ниската имуногенност на синтетичните полимери, изградени от D-аминокиселини.
Изисквания към тялото
Наличието на горните свойства в антигените (чуждост, достатъчно молекулно тегло, особености на химическата структура) не винаги гарантира развитието на пълноценен имунен отговор.
Това зависи от организма, който се имунизира и неговите индивидуални генетични характеристики – генотип.
Различните инбредни щамове мишки реагират различно на един и същи антиген. По този начин, мишки с хаплотип H-2b на основния комплекс за хистосъвместимост (МНС) развиват изключително слаб отговор на въвеждането на синтетичен съполимер: полихистидин-поліглутаминова киселина-полиаланин-полилизин [(H,G)-A-L]. В този случай мишките с хаплотип H-2k се характеризират с висок отговор. В силата на имунния отговор към друг съполимер [(T,G)-A-L], който се различава от предишния само с една аминокиселина, се отбелязва реверсия: линията с H-2b хаплотип развива силен отговор, линията H-2k - слаба. Такава фина антигенна диференциация се основава на разликите в гените на имунния отговор (Ir гени), локализирани в МНС.