Ендотелни заболявания. Ендотелната дисфункция като нова концепция за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания
В момента нараства интересът към ролята на ендотелната функция в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания.
Ендотелът е монослой от ендотелни клетки, който функционира като транспортна бариера между кръвта и съдовата стена, реагирайки на механичните ефекти на кръвния поток и напрежението в съдовата стена и чувствителен към различни неврохуморални агенти. Ендотелът непрекъснато произвежда огромно количество биологично важни активни вещества. По същество това е гигантски паракринен орган в човешкото тяло. Неговата главната ролясе определя от поддържането на сърдечно-съдовата хомеостаза чрез регулиране на равновесното състояние на най-важните процеси:
а) съдов тонус (вазодилатация/вазоконстрикция);
б) хемоваскуларна хемостаза (производство на прокоагулантни/антикоагулантни медиатори);
в) клетъчна пролиферация (активиране/инхибиране на растежни фактори);
г) локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори) (Таблица 1).
Сред изобилието от биологично активни вещества, произвеждани от ендотела, най-важен е азотният оксид – NO. Азотният оксид е мощен вазодилататор, освен това е медиатор на производството на други биологично активни вещества в ендотела; краткотраен агент, чиито ефекти се проявяват само локално. Азотният оксид играе ключова роля в сърдечно-съдовата хемостаза не само чрез регулиране на съдовия тонус, но и чрез инхибиране на адхезията и агрегацията на циркулиращите тромбоцити, предотвратявайки пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки, различни окислителни и миграционни процеси на атерогенеза.
маса 1
Функции и медиатори на ендотела
Ендотелни медиатори |
|
Вазорегулаторни (секреция на вазоактивни медиатори) |
Вазодилататори (NO, простациклин, брадикинин) Вазоконстриктори (ендотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II, ендопероксиди) |
Участие в хемостазата (секреция на коагулационни фактори и фибринолиза) |
Прокоагуланти (тромбин, инхибитор на плазминогенния активатор) Антикоагуланти (NO, простациклин, тромбомодулин, тъканен плазминогенен активатор) |
Регулиране на разпространението |
Секреция на ендотелен растежен фактор, тромбоцитен растежен фактор, фибробластен растежен фактор) Секреция на хепарин-подобни инхибитори на растежа, NO |
Регулиране на възпалението |
Секреция на адхезионни фактори, селектини Производство на супероксидни радикали |
Ензимна активност |
Секреция на протеин киназа С, ангиотензин-конвертиращ ензим |
Понастоящем ендотелната дисфункция се дефинира като дисбаланс на противоположни медиатори, появата на „порочни кръгове“, които нарушават сърдечно-съдовата хомеостаза. Всички основни сърдечно-съдови рискови фактори са свързани с ендотелна дисфункция: тютюнопушене, хиперхолестеролемия, хипертония и захарен диабет. Нарушенията в ендотелната функция изглежда заемат едно от първите места в развитието на редица сърдечно-съдови заболявания - хипертония, исхемична болест на сърцето, хронична сърдечна недостатъчност, хрон. бъбречна недостатъчност. Ендотелната дисфункция е най-ранният стадий в развитието на атеросклерозата. Многобройни проспективни проучвания показват връзката между ендотелната дисфункция и развитието на нежелани сърдечно-съдови усложнения при пациенти с коронарна артериална болест, хипертония и периферна атеросклероза. Ето защо вече е формулирана концепцията за ендотела като целеви орган за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания.
При пациенти с хипертония ендотелната дисфункция се проявява предимно чрез нарушена ендотелиум-зависима вазодилатация (EDVD) в артериите на различни региони, включително кожа, мускули, бъбречни и коронарни артерии и микроваскулатура. Механизмът за развитие на ендотелна дисфункция при хипертония е хемодинамичен и оксидативен стрес, който уврежда ендотелните клетки и разрушава системата на азотния оксид.
Диагностика на ендотелна дисфункция
Методите за изследване на функцията на ендотела на периферните артерии се основават на оценка на способността на ендотела да произвежда NO в отговор на фармакологични (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, хистамин) или физически (промени в кръвния поток) стимули, директно определяне на нивото на NO и други NO-зависими медиатори, както и върху оценката на "сурогатните" показатели на ендотелната функция. За това се използват следните методи:
Най-практичният неинвазивен метод е дуплексно сканиране на периферни артерии, по-специално оценка на промените в диаметъра на брахиалната артерия преди и след краткотрайна исхемия на крайника.
Методи за коригиране на ендотелната дисфункция
Терапията на ендотелната дисфункция е насочена към възстановяване на баланса на факторите, описани по-горе, ограничаване на действието на някои ендотелни медиатори, компенсиране на дефицита на други и възстановяване на функционалния им баланс. В тази връзка данните за ефекта на различни лекарства върху функционалната активност на ендотела са от голям интерес. Способността да повлияват NO-зависимата вазодилатация е показана за нитрати, ACE инхибитори, калциеви антагонисти, както и за нови бета-блокери последно поколение, които имат допълнителни съдоразширяващи свойства.
Небивололът е първият от бета-блокерите, чийто вазодилатиращ ефект е свързан с активирането на освобождаването на NO от съдовия ендотел. В сравнителни клинични проучвания това лекарство повишава вазодилатиращата активност на ендотела, докато b-блокерите от второ поколение (атенолол) не повлияват съдовия тонус. При изследване на фармакологичните свойства на небиволол беше показано, че той е рацемична смес от D- и L-изомери, като D-изомерът има бета-адренергичен блокиращ ефект, а L-изомерът стимулира производството на NO.
Комбинацията от блокада на b-адренергичните рецептори и NO-зависима вазодилатация осигурява не само хипотензивния ефект на небиволол, но и благоприятен ефект върху систолната и диастолната миокардна функция. Ранните проучвания на вазодилататорните ефекти на небиволол при здрави доброволци показват, че когато се прилага остро интравенозно или интраартериално, той причинява зависима от дозата вазодилатация на артериалните и венозни съдовеопосредствано чрез NO. Вазодилататорният ефект на небиволол се проявява в различни области на съдовата и микроваскулатурата и е придружен от повишаване на еластичността на артериите, което се потвърждава при пациенти с хипертония. Доказателства за NO-зависимия механизъм на вазодилатиращия ефект на небиволол са получени не само в експериментални проучвания, но също и в клинични настройкиизползвайки тестове с ацетилхолин, инхибитор на системата аргинин/NO. Хемодинамичното разтоварване на миокарда, осигурено от небиволол, намалява нуждата от миокарден кислород и увеличава сърдечния дебит при пациенти с диастолна миокардна дисфункция и сърдечна недостатъчност. Това е способността да се модулира намаленото производство на азотен оксид, който има ангиопротективни и вазодилатиращи свойства, което е в основата на антиатеросклеротичния ефект на лекарството.
IN съвременни изследванияпосветен на изследването на вазодилатиращия ефект на небиволол при пациенти с хипертония, беше показано, че небиволол в доза от 5 mg на ден в сравнение с бизопролол в доза от 10 mg или атенолол в доза от 50 mg на ден причинява значително намаляване на индекса на съдовата резистентност, повишаване на сърдечния индекс, увеличаване на микроваскуларния кръвен поток в различни отделисъдово легло, при липса на разлики в степента на намаляване на кръвното налягане и липсата на тези ефекти при атенолол и бисопролол.
Следователно небивололът има клинично значими предимства пред другите бета-блокери. Възможно е наличието на NO-зависим вазодилатиращ ефект на небиволол при пациенти с хипертония голямо значениеот гледна точка на защитната роля на азотния оксид срещу сърдечно-съдови рискови фактори и особено развитието на атеросклероза. Чрез възстановяване на баланса в системата на азотния оксид, небиволол може да елиминира ендотелната дисфункция при пациенти с хипертония както в артериалната, така и в микроваскулатурата и да има органопротективен ефект, което беше целта на нашето изследване.
Изследване на вазопротективния ефект на небиволол
Изследване на вазопротективния ефект на небиволол в сравнение с АСЕ инхибитора квинаприл е проведено при 60 пациенти с хипертония (средна възраст 56 години). Вазопротективният ефект се оценява чрез динамиката на вазодилатиращата функция на ендотела с помощта на неинвазивни тестове за вазодилатация с реактивна хиперемия (ендотелиум-зависима вазодилатация) и нитроглицерин (ендотелиум-независима вазодилатация) и състоянието на комплекса интима-медия стена каротидни артериибифуркационни зони.
Пациентите са подложени на общ клиничен преглед, оценка на офисното кръвно налягане и ABPM, дуплексно сканиране на каротидните артерии с определяне на дебелината на комплекса интима-медия (IMT), оценка на ендотелиум-зависима вазодилатация (EDVD) и ендотелиум-независима вазодилатация (ENIVD) по време на ултразвуково изследванебрахиална артерия. Повишаване на артериалната дилатация от 10% се приема за нормално EDVD; увеличение от повече от 15% се приема за нормално EDVD; освен това се оценява индексът на вазодилатация (VDI) - съотношението на степента на увеличение на EDVD към увеличението на EDVD (нормален индекс 1,5-1,9). При оценката на IMT до 1,0 mm се счита за нормално, 1,0-1,4 mm се счита за удебеляване, а повече от 1,4 mm се счита за образуване на атеросклеротична плака.
Данни за “офисното” кръвно налягане след 6 месеца лечение
небиволол и квинаприл
След 6-месечно лечение понижението на SBP/DBP по време на терапия с небиволол е 17/12,2 mmHg. чл., по време на терапия с квинаприл – 19,2/9,2 mm Hg. Изкуство. Nebivolol показва по-изразено понижение на нивата на DBP: според измерванията в офиса, DBP достига 86,8 срещу 90 mmHg. Изкуство. (Р
Анализ на вазодилатиращата функция на брахиалната артерия
Първоначално при пациенти с хипертония се наблюдават значителни нарушения във вазодилатиращата функция на брахиалната артерия, главно под формата на намаляване на EDVD: нормална стойност на EDVD при тест с реактивна хиперемия (увеличаване на диаметъра на артерията с повече от 10 %) е регистриран само при един пациент; 22 пациенти (36%) са имали нормални начални показатели на EPVD в нитроглицериновия тест (увеличение на артериалния диаметър с повече от 15%), докато IPV е 2,4 ± 0,2.
След 6-месечна терапия диаметърът на брахиалната артерия в покой се увеличава с 1,9% в групата на nebivolol и с 1,55% в групата на quinapril (p = 0,005), което е проява на вазодилатиращия ефект на лекарствата. Подобряването на вазодилатиращата функция на кръвоносните съдове се отбелязва в по-голяма степен поради ендоскопията: увеличението на диаметъра на съда в теста с реактивна хиперемия достигна 12,5 и 10,1% по време на терапията съответно с небиволол и квинаприл. Тежестта на ефекта на небиволол върху EDVD е по-голяма както по отношение на степента на повишаване на EDVD (p = 0,03), така и по отношение на честотата на нормализиране на показателите на EDVD (при 20 пациенти (66,6%) срещу 15 пациенти (50%) в групата на квинаприл). Подобрението при ENVD е по-слабо изразено: само 10% от пациентите показват увеличение на вазодилатацията при тест с нитроглицерин и в двете групи (фиг. 1). IPV в края на лечението е 1,35 ± 0,1 в групата на небиволол и 1,43 ± 0,1 в групата на квинаприл.
Резултати от изследване на комплекса интима-мадия на каротидните артерии
Първоначално нормални показатели на комплекса интима-медия на каротидните артерии в областта на бифуркацията (IMT 1,4 mm).
След 6 месеца лечение броят на пациентите с атеросклеротични плаки не се променя; останалите имат намаление на IMT с 0,06 mm (7,2%, p
При анализиране на корелационните връзки между EDVD и EPVD и нивото на първоначалното „офисно“ BP беше разкрита статистически значима отрицателна корелация между нивото на SBP и DBP и степента на увеличение на EDVD и EDVD. Това предполага, че колкото по-високо е началното ниво на кръвното налягане при пациенти с хипертония, толкова по-ниска е способността на кръвоносните съдове да претърпят нормална вазодилатация (Таблица 2). При анализиране на връзките между EDVD и ENVDP и тежестта на хипотензивния ефект след 6 месеца терапия се открива статистически значима отрицателна корелация между постигнатото ниво на DBP и степента на повишаване на EDVD и ENVDP, което показва ролята на нормализирането на DBP за осигуряване на вазодилатиращата функция на кръвоносните съдове и тази зависимост се наблюдава само по отношение на небиволол и липсва за квинаприл.
таблица 2
Корелационен анализ на връзката между кръвното налягане и вазодилатиращата съдова функция
Индикатори |
н |
Копиеносец |
стр |
Първоначално увеличаване на EDV и SBP офис |
|||
Първоначално увеличение на EDV и DBP офис |
|||
Първоначално повишаване на EPVD и офис систолично кръвно налягане |
|||
Първоначално увеличение на EPVD и DBP офис |
|||
Повишаване на EDV и офис систолично кръвно налягане след 6 месеца |
|||
Увеличение на EPV и SBP офис след 6 месеца |
|||
Увеличение на EDV и DBP офис след 6 месеца |
|||
Увеличение на EPVD и DBP офис след 6 месеца |
По този начин нашето проучване показа, че почти всички пациенти с хипертония имат ендотелна дисфункция под формата на бавен и недостатъчен вазодилатиращ ефект по време на тест с реактивна хиперемия, което показва нарушена EDVD, с леко намаление на EDVD (при една трета от пациентите EDVD остава нормално), което корелира със степента на повишаване на кръвното налягане. В резултат на лечението са наблюдавани по-изразени промени във вазодилататорната съдова функция в групата на небиволол, предимно EDVD, което може да показва наличието на NO-зависими механизми на действие в лекарството. В допълнение, ефектът върху ендотелната функция е придружен от по-изразен хипотетичен ефект на небиволол, особено върху нивото на DBP, което е допълнително потвърждение на вазодилатиращия ефект на този b-блокер. Чрез нормализиране на ендотелната функция небиволол намалява IMT при пациенти с хипертония и спомага за инхибиране на прогресията на атеросклеротичните плаки. Този ефект на небиволол е сравним с най-силно липофилния и тъканно-специфичен АСЕ инхибитор, квинаприл, чиито антиатерогенни свойства са показани в голямото проучване QUIET.
Проучване на нефропротективния ефект на небиволол
Ендотелната дисфункция е отключващият патогенетичен механизъм за развитие на нефропатия при пациенти с хипертония. Повишаването на системното кръвно налягане и нарушаването на интрагломерулната хемодинамика, увреждане на ендотела на гломерулните съдове, увеличава филтрацията на протеини през базалната мембрана, което води до ранни стадиипроявява се с микропротеинурия и впоследствие с развитие на хипертонична нефроангиосклероза и хронична бъбречна недостатъчност. Най-значимите медиатори на развитието на нефроангиосклероза са ангиотензин II и по-нисък прекурсор на NO - анормален диметиларгинин, който допринася за развитието на дефицит в образуването на азотен оксид. Следователно, възстановяването на функцията на гломерулните ендотелни клетки може да осигури нефропротективен ефект на фона антихипертензивна терапия. В тази връзка проучихме възможностите за ефекта на небиволол върху микропротеинурията при 40 пациенти с хипертония (средна възраст 49,2 години) в сравнение с квинаприл.
Според измерванията на кръвното налягане в офиса, хипотензивният ефект на nebivolol и quinapril след 6 месеца терапия е сравним: 138/85 и 142/86 mmHg. st съответно. Въпреки това, постигане на таргетното ниво на кръвното налягане до края на лечението се наблюдава при 41% от пациентите, получаващи небиволол, и само при 24% от пациентите, получаващи квинаприл, а добавянето на HCTZ се налага съответно в 6 и 47% от случаите .
Първоначално микропротеинурия се открива при 71% от пациентите с хипертония и при тези пациенти нивото на кръвното налягане е значително по-високо, отколкото при пациенти без микропротеинурия. По време на лечението с небиволол и квинаприл е наблюдавано намаляване на екскрецията на албумин нормални показателикакто в дневните, така и в сутрешните порции урина; нивото на екскреция на b2-микроглобулин остава повишено през целия период на лечение и в двете групи (фиг. 2).
По този начин и двете лекарства ефективно подобряват гломерулната филтрация и в резултат на това намаляват албуминурията при пациенти с хипертония. Известно е, че механизмът на нефропротективно действие АСЕ инхибиторквинаприл е да елиминира увреждащите ефекти на ангиотензин II; за небиволол, който няма директен ефект върху ангиотензин II, нефропротективният ефект се осъществява само чрез директен вазодилатиращ ефект през системата NO.
Заключение
Nebivolol, представител на ново поколение b-блокери с вазодилатиращ ефект, принадлежи към класа на съвременните вазоактивни лекарства, които регулират ендотелната функция чрез NO системата. Небиволол показва изразени органопротективни свойства при пациенти с хипертония. Като се има предвид клиничното значение на ендотелната дисфункция за развитието на сърдечно-съдови заболявания, небиволол може да бъде алтернатива на АСЕ инхибиторите.
Литература
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Регулаторни функции на съдовия ендотел // N.Engl. J. Med. 1990. Т. 323. С. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Съдов ендотел: интегратор на патофизиологични стимули при атеросклероза // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Ендотелна дисфункция: клинични последици // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Ендотелна дисфункция, оксидативен стрес и риск от сърдечно-съдови инциденти при пациенти с коронарна болест // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Прогностично значение на ендотелната дисфункция при пациенти с хипертония // Circulation. 2001. Т. 104. С. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания: ролята на ендотела като мишена и медиатор // Atherosclerosis.1995. V. 118 (доп.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Ендотелиум-зависима вазодилатация при хипертония – Преглед // Кръвно налягане. 2000. Т. 9. С. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Ендотелна дисфункция при есенциална хипертония: клинични последици // J. Hypertens. 2002. Т. 20. С. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Ролята на азотен оксид, получен от ендотел, в анормалната ендотелиално-зависима съдова релаксация на пациенти с есенциална хипертония // Circulation. 1993. Т. 87. С. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Селективният дефект в синтеза на азотен оксид може да обясни нарушената ендотел-зависима вазодилатация при есенциална хипертония // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Небиволол:Трети -
Генерация на ß-блокер, който увеличава освобождаването на съдов азотен оксид, медиирано от ендотелния ß2-адренергичен рецептор производство на азотен оксид // Circulation. 2000. Т. 102. С. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. и др. Вазодилататорното действие на небиволол върху васкулатурата на предмишницата на пациенти с есенциална хипертония // Br. .J Клин. Pharmacol. 1994. Т. 48. С. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Бета-блокадата с небиволол засилва индуцираната от ацетилхолин кожна вазодилатация. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. Т. 69. С. 238-244.
14. Цемос Н., Лим П.О., Макдоналд Т.М. Небиволол обръща ендотелната дисфункция при есенциална хипертония. Рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване // Circulation. 2001. Т. 104. С. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Благоприятни ефекти върху систолната и диастолната левокамерна функция на небиволол в сравнение с атенолол при пациенти с неусложнена есенциална хипертония // Am.J.Cardiol. 2003. Т. 92. С. 344-348.
16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. и др. Сравнение на ефектите на небиволол и бисопролол върху системната съдова резистентност при пациенти с есенциална хипертония // Clin.Drug Invest. 2002. Т. 22. С. 355-359.
17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Неинвазивно откриване на ендотелна дисфункция при деца и възрастни с риск от атеросклероза // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.
Татяна Хмара, кардиолог, Градска клинична болница на името на I.V. Давидовски за неинвазивен метод за диагностициране на атеросклероза ранна фазаи избор на индивидуална програма за аеробна физическа активност за периода на възстановяване на пациенти с миокарден инфаркт.
Днес тестът FMD (оценка на ендотелната функция) е „златен стандарт“ за неинвазивна оценка на състоянието на ендотела.
ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ
Ендотелът е единичен слой от клетки, покриващи вътрешната повърхност на кръвоносните съдове. Ендотелните клетки изпълняват много съдови функции, включително вазоконстрикция и дилатация, за да контролират кръвното налягане.
Всички сърдечно-съдови рискови фактори (хиперхолестеролемия, артериална хипертония, нарушен глюкозен толеранс, тютюнопушене, възраст, наднормено тегло, заседнал начин на живот, хронично възпаление и други) водят до дисфункция на ендотелните клетки.
Ендотелната дисфункция е важен прекурсор и ранен маркер на атеросклерозата, позволява доста информативна оценка на избора на лечение за артериална хипертония (ако изборът на лечение е адекватен, тогава съдовете реагират правилно на терапията), а също така често позволява навременна идентификация и корекция на импотентността в ранните етапи.
Оценката на състоянието на ендотелната система е в основата на теста за шап, който позволява идентифициране на рискови фактори за развитие на сърдечно-съдови заболявания.
КАК СЕ ПРАВИТЕСТ ЗА шап:
Неинвазивният метод на шап включва съдов стрес тест (аналогично на стрес теста). Последователността на теста се състои от следните стъпки: измерване на първоначалния диаметър на артерията, клампиране на брахиалната артерия за 5-7 минути и повторно измерване на диаметъра на артерията след отстраняване на скобата.
По време на компресията обемът на кръвта в съда се увеличава и ендотелът започва да произвежда азотен оксид (NO). Когато скобата се отстрани, кръвният поток се възстановява и съдът се разширява поради натрупания азотен оксид и рязко увеличаване на скоростта на кръвния поток (300–800% от оригинала). След няколко минути разширяването на съда достига своя връх.Така основният параметър, наблюдаван чрез тази техника, е увеличаването на диаметъра на брахиалната артерия (% FMD обикновено е 5–15%).
Клиничната статистика показва, че при хора с повишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания, степента на съдова дилатация (%FMD) е по-ниска, отколкото при здрави хора, поради факта, че ендотелната функция и производството на азотен оксид (NO) са нарушени.
КОГА ДА НАПРАВИТЕ СЪДОВ СТРЕС ТЕСТ
Оценката на ендотелната функция е отправна точкада разбере какво се случва със съдовата система на тялото дори по време на първоначалната диагноза (например, пациент е приет с неясна болка в гърдите). Сега е обичайно да се разглежда първоначалното състояние на ендотелното легло (има спазъм или не) - това ви позволява да разберете какво се случва с тялото, дали има артериална хипертония, дали има вазоконстрикция, дали има болка, свързана с коронарна болест на сърцето.
Ендотелната дисфункция е обратима. С коригиране на рисковите фактори, довели до нарушения, ендотелната функция се нормализира, което дава възможност да се следи ефективността на прилаганата терапия и при редовно измерване на ендотелната функция да се избере индивидуална програма за аеробна физическа активност.
ИЗБОР НА ИНДИВИДУАЛНА ПРОГРАМА ЗА АЕРОБНА ФИЗИЧЕСКА АКТИВНОСТ
Не всяко натоварване се отразява добре на кръвоносните съдове. Твърде интензивните упражнения могат да доведат до ендотелна дисфункция. Особено важно е да се разберат границите на натоварването на пациентите в периода на възстановяване след сърдечна операция.
За такива пациенти в Градската клинична болница на името на. I.V. Davydovsky, под ръководството на ръководителя на Университетската клиника по кардиология, професор A.V. Shpektra, разработи специален метод за избор на индивидуална програма за физическа активност. За да изберем оптималната физическа активност за пациента, измерваме %FMD в покой, с минимална физическа активност и при максимално натоварване. Така както долната, така и горен лимитнатоварвания, като за пациента се избира индивидуална програма за натоварване, максимално физиологична за всеки човек.
В началото на 80-те години Furchgott и Zawadzki установиха, че ацетилхолинът придава вазодилатация само когато ендотелиумът е непокътнат. Оттогава нивото на познания за функцията и патофизиологията на ендотела се е увеличило експоненциално.
Днес знаем, че ендотелът изпълнява ключова функция в регулацията на съдовия тонус, съдовия растеж, в процесите на левкоцитна адхезия и в баланса на профибринолитичната и протромбогенната активност. Решаваща роля тук играе азотният оксид (NO), произвеждан в ендотела. Азотният оксид изпълнява важна функция в регулирането на коронарния кръвен поток, а именно разширява или стеснява лумена на кръвоносните съдове според нуждите. Увеличаването на кръвния поток, например по време на физическа активност, поради силите на срязване на течащата кръв, води до механично дразнене на ендотела. Това механично дразнене стимулира синтеза на NO, който, напускайки лумена, предизвиква отпускане на съдовата мускулатура и по този начин действа като вазодилататор. Други фактори, например ацетилхолинът, който също влияе върху синтеза на NO чрез специфични рецептори, едновременно имат способността да предизвикват вазоконстрикция директно чрез контракции на гладкомускулните клетки (фиг. 1). Ако ендотелната функция е нормална, тогава вазодилататорният ефект на ацетилхолина надделява. При увреждане на ендотела балансът се нарушава към вазоконстрикция. Този дисбаланс между вазодилатацията и вазоконстрикцията характеризира състояние, наречено ендотелна дисфункция. На практика това означава: интракоронарното приложение на ацетилхолин при здрав ендотел и неговата нормална функция предизвиква дилатация на коронарните артерии. А при развитие на атеросклероза или при наличие на коронарни рискови фактори се наблюдава парадоксална вазоконстрикция.
Причини за ендотелна дисфункция
Незащитеното положение на ендотела, който като едноклетъчен вътрешен слой покрива стените на кръвоносните съдове отвътре, го прави уязвим на различни влияния и известни сърдечно-съдови факторириск. Например, при хиперхолестеролемия, липопротеиновият холестерол с ниска плътност се натрупва по стените на кръвоносните съдове. Липопротеиновият холестерол с ниска плътност се окислява, освобождавайки кислородни радикали, което отново привлича моноцитите. Те могат да проникнат през съдовата стена и да взаимодействат с окислени липопротеини с ниска плътност и да увеличат освобождаването на кислородни радикали. Така ендотелиумът е изложен на оксидативен стрес. Оксидативният стрес се отнася до повишеното разграждане на NO от кислородни радикали, което води до отслабена вазодилатация. Съответно пациентите с хиперхолестеролемия проявяват парадоксална вазоконстрикция след стимулация с ацетилхолин.
Артериалната хипертония също променя морфологията и функцията на ендотела. В сравнение с пациенти с нормално наляганев тези случаи се развива повишено взаимодействие на тромбоцитите и моноцитите с ендотелните клетки и високо кръвно наляганекръвта също благоприятства оксидативния стрес върху съдовата стена, което води до намаляване на зависимата от ендотела вазодилатация. С възрастта ендотелният синтез на NO намалява и, също така, се развива повишена ендотелна реактивност към вазоконстрикторни фактори. Пушенето е значително вреден фактор за ендотелната функция. След консумация на никотин, циркулиращите ендотелни клетки в периферната кръв се удвояват и това е признак за засилен клетъчен цикъл и десквамация („сквамация“) на ендотела. Още в млада възраст пушачите показват повишена ендотелна уязвимост и тенденция към повишена ендотелна дисфункция в съответствие с възрастта и количеството консумиран никотин.
В страдащите захарен диабетЧесто се открива изключително ускорена форма на артериосклеротични промени. Ендотелната дисфункция, причинена от хронично повишени нива на кръвната захар, се обсъжда като нейна причина. Експериментални проучвания показват, че повишените концентрации на глюкоза водят до парадоксална вазоконстрикция в отговор на приложението на ацетилхолин. Очевидно причинната роля тук се играе не толкова от нарушение на метаболизма на NO, колкото от повишеното образуване на вазоконстрикторни простагландини, които противодействат на вазодилатацията, предавана от NO. Наред с класическите рискови фактори за атеросклеротични промени в кръвоносните съдове, развитието на ендотелна дисфункция с намалена активност на синтеза на NO може да бъде повлияно и от липсата на физическа подвижност.
Терапевтични стратегии за ендотелна дисфункция
Целта на лечението на ендотелната дисфункция е да се елиминира парадоксалната вазоконстрикция и чрез повишена наличност на NO в съдовата стена да се създаде защитна среда срещу атеросклеротични промени. Основните задачи за ефективна терапияе елиминиране на сърдечно-съдови рискови фактори и подобряване на наличността на ендогенен NO поради стимулиране на NO синтетазата или инхибиране на разграждането на NO (Таблица 1).
Нелекарствените методи за лечение на ендотелна дисфункция включват: диетична терапия, насочена към намаляване на нивата на серумния холестерол, систематично стрес от упражненияи спиране на консумацията на цигари и алкохол. Смята се, че употребата на антиоксиданти, например витамини Е и С, може да подобри ситуацията с ендотелна дисфункция.Така Levine GE et al. (1996) показват, че след перорално приложение на 2 g витамин С при пациенти с коронарна артериална болест има значително краткотрайно подобрение в ендотелиум-зависимата вазодилатация на Arteria brachialis по време на реактивна хиперемия. Освен това авторите обсъждат улавянето на кислородни радикали от витамин С и по този начин по-добрата наличност на NO като механизъм на действие. Според някои автори има и доказателства за използването на блокери на калциевите канали и естрогенна заместителна терапия във връзка с положителния ефект върху ендотелната дисфункция. Все още обаче не е възможно да се обясни подробно механизмът на действие. За терапевтични ефекти върху коронарния тонус отдавна се използват нитрати, които, независимо от функционално състояниеендотел за освобождаване на NO към стените на кръвоносните съдове (фиг. 1). Но въпреки че нитратите, поради дилатацията на стенозиращите съдови сегменти и техните хемодинамични ефекти, със сигурност са ефективни за намаляване на миокардната исхемия, те не водят до дългосрочно подобрение в ендотелиум-медиираната васкуларна регулация на коронарното съдово легло. Както Harrison DG и Bates JN (1999) установиха, ориентираната към търсенето ритмичност на промените в съдовия тонус, която се контролира от ендогенния NO, не може да бъде стимулирана от екзогенно администриран NO. От гледна точка на справяне с причината за ендотелната дисфункция, подобрение може да се постигне чрез намаляване на повишени показателихолестерола и съответния оксидативен стрес в съдова стена. И всъщност вече е доказано, че след 6 месеца терапия с инхибитори на коензим А редуктазата гонадотропен хормонПри хора е възможно да се постигне подобрение във вазомоторния отговор на коронарните артерии (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показаха, че много драматично намаляване на холестерола само след 6 седмици води до функционално подобрение на миокардната перфузия при стрес.
Ролята на ренинангиотензиновата система (RAS) по отношение на ендотелната дисфункция се основава главно на вазоконстрикторната ефективност на ангиотензин II. Едно от първите проучвания, които показват подобрение на ендотелната дисфункция с АСЕ инхибитора квинаприл, е проучването TREND (завършено през 1996 г.). След 6 месеца терапия с квинаприл това проучване наблюдава значително подобрение на парадоксалната индуцирана от ацетилхолин епикардна вазоконстрикция коронарни съдовев сравнение с пациентите в плацебо групата. Изкушаващо е да се отчете този резултат поради намаленото образуване на ангиотензин II. Като допълнителна полза, намаленото разграждане на вазодилататорния брадикинин чрез инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим може да играе значителна роля за подобряване на ендотелно-медиираната вазодилатация по време на терапия с АСЕ инхибитор. Вече е завършено друго проучване (Quo Vadis (1998)), което показва, че пациентите с коронарна артериална болест след присаждане на коронарен артериален байпас, които са били лекувани с АСЕ инхибитора квинаприл, развиват исхемични усложнения много по-рядко от пациентите, които не са получавали такова лечение. До каква степен подобряването на ендотелната дисфункция с инхибитори на човешки гонадотропин хормон коензим А редуктаза и АСЕ инхибитори е епифеномен или благоприятните ефекти на тези два класа вещества играят причинно-следствена роля за увеличаване на продължителността на живота при пациенти с коронарна болест на сърцето (4S, SOLVD, проучвания SAVE), КОНСЕНСУС II). Към момента тези въпроси остават отворени.
Практическото значение на ендотелната дисфункция се състои в разбирането на дисбаланса между вазопротективните фактори и факторите на съдовото увреждане. Диагностика на ендотелно увреждане въз основа на парадоксална вазоконстрикция, например с прилагане на ацетилхолин, може да се извърши дори преди появата на макроскопски видимо увреждане на съдовете. Това прави възможно, особено при рискови пациенти, например с фамилна хиперхолестеролемия или артериална хипертония, чрез минимизиране на рисковите фактори и специфичните фармакологични ефекти (инхибитори на човешкия ганадотропен хормон коензим А редуктаза, АСЕ инхибитори, антиоксиданти, инхибитори на синтеза на холестерол и др.) побеждават ендотелната дисфункция или поне я намаляват и може дори да подобрят прогнозата при такива пациенти.
Ендотелна дисфункцияпредполага функционално увреждане на ендотела - слоя от клетки, покриващи лумена на всички кръвоносни съдове. Тези клетки, освобождавайки различни фактори, реагират на механични (предимно хемодинамични) влияния и химически вещества, съдържащи се в кръвта. В допълнение към свойствата, описани по-горе, ендотелът има бариерна функция между кръвта и тъканите, като контролира транспорта различни веществамежду тях. И най-важното е, че ендотелът определя анатомичното и функционално състояние на съдовете. Ендотелната дисфункция води до нарушаване на това състояние, чийто краен резултат е намаляване на релаксиращата функция на васкуларните гладкомускулни клетки, насърчаване на патологична вазоконстрикция, с последващо иницииране на процеси, водещи до атеросклеротични лезии. Въпреки това, почти всички изследователи смятат, че еректилната дисфункция може да не е само проява соматично заболяване, но и да бъде независимо заболяване. Същите изследователи са доказали, че еректилната дисфункция се предхожда от ранни проявиатеросклеротична лезия големи съдове.
Трябва да се има предвид, че при част от пациентите, диагностицирани с атеросклеротични лезии на големи съдове, по време на еректилна дисфункция не е имало органично стесняване на вътрешните генитални и кавернозни артерии с малък диаметър. От което следва, че артериогенната ЕД не винаги е свързана с атеросклеротични лезии на кавернозните артерии и може да се дължи на ендотелна дисфункция. Това предположение се доказва от скорошни проучвания, които показват възможността за възстановяване на ерекцията при някои пациенти след елиминиране на рисковите фактори, както и след лекарствена терапия. Висока ефективност на PDE-5 инхибиторите, както и на вазоактивните лекарства за интракавернозно приложение, надвишаваща 70% за периода на действие на лекарствата и водеща до частично или пълно възстановяванееректилната функция, също не е в съответствие с данните за лечението на атеросклероза на големите съдове.
Следователно, въпреки нарушаването на функционалните свойства на ендотелните клетки, произтичащо от увреждане на кавернозните артерии, придружено от разрушаването на тези клетки и тяхната непълна регенерация, когато рисковите фактори са елиминирани, възстановяване на ерекциятапри някои пациенти.
Изнесените данни сочат, че в въз основа на артериогенни еректилна дисфункцияНякои пациенти имат не органични, а функционални, потенциално обратими артериални увреждания .
През последните години се появиха убедителни доказателства, че NO е важен компонент за защита на ендотелната функция. Хедлунд и Асзоди установиха, че случайното увреждане на ендотела води до загуба на способността на съдовете да се отпускат под въздействието на ацетилхолин и предполагат, че някакъв нестабилен фактор вероятно е бил освободен от ендотела, който те нарекоха ендотелен релаксиращ фактор, който те идентифицирани като NO. В допълнение към тази важна функция, ролята на NO в пениса е много сложна и включва регулирането на биохимичния механизъм на ерекцията.
По този начин NO е вещество, което постоянно се произвежда и освобождава от автономните нервни окончания и ендотелните клетки в кавернозната тъкан. Синтезът на NO в тялото възниква в резултат на 5-електронното окисление на крайния гуанидинов азотен атом на аминокиселината L-аргинин, използвайки семейство от ензими, определени като NO синтази (NOS) и принадлежащи към класа на хем-съдържащите циторедуктази подобен на цитохром Р-450.
Оценявайки ролята на NO в ерекцията на пениса, основно внимание се обръща на неговите конститутивни - ендотелни и неврални източници, които са функционално свързани с плазмената мембрана, постоянно се експресират и осигуряват базално освобождаване на NO.
В левкоцитите се образува и индуцируема NO синтетаза, т.нар. макрофаг, чиято функция е ограничена в осъществяването на техния цитотоксичен ефект. Докато ендотелните и невралните изоформи са конституционалните варианти на ензима, индуцируемата NO синтетаза се експресира основно по време на възпаление или инфекция.
NO, произведен от ендотелни клетки и нехолинергични неадренергични нервни окончания кавернозни телапениса, поради релаксацията на гладкомускулните клетки на артериите и трабекулите, осигурява увеличаване на артериалния кръвен поток с последващо повишаване на интракавернозното налягане и развитие на ерекция на пениса. Системен процес, водещ до намаляване на способността на ендотела да синтезира и секретира азотен оксид NO, както и намаляване на бионаличността на последния, е пряката причина за развитието на еректилна дисфункция.
NO, образуван в нервните влакна и ендотела, преминава в гладкомускулни клеткикръвоносни съдове, стимулиране на разтворената гуанилин циклаза, което води до повишаване на нивата на cGMP чрез превръщане на гуанозин трифосфат в цикличен гуанозин монофосфат.
Класическата регулаторна роля на cGMP е да стимулира релаксацията на мускулните клетки, дегранулацията на неутрофилите и инхибирането на тромбоцитната агрегация. Изследванията на NO\cGMP-медиирана релаксация ясно показват, че спусъкът в каскадата от реакции е цикличната гуанозин монофосфат-зависима киназа I, която намалява вътреклетъчната концентрация на калций в резултат на инхибиране на активността на калциевите канали и отваряне на Са2+-зависими К+ канали , което води до хиперполяризация и увреждане на фосфора на леките вериги на гладкомускулните клетки. Медиаторът, блокиращ физиологичния ефект на цикличния гуанозин монофосфат, е ензим от семейството на фосфодиестераза, който чрез хидролиза на връзката 3"5" води до разкъсване на тази верига.
Причината за дефицит на азотен оксид в ендотела може да бъде: намаляване на производството на ендотелен NO, бързото му окисление от излишък на свободни радикали, увеличаване на производството на ендотелни вазоконстрикторни фактори, които противодействат на вазодилататорния ефект на NO или го маскират. Необходимо е също така да се има предвид, че самата молекула NO е нестабилна и нейният живот е около 10 секунди. Експресията на NO синтетазата може да варира в определени граници, като е пряко зависима от концентрацията на L-аргинин. Намаляването на неговата вътреклетъчна концентрация поради влошаване на транспорта на L-аргинин в ендотелните клетки, както и повишаването на активността на ензима аргиназа, който разгражда аргинина, може да наруши функцията на ендотелната NO синтетаза и също да доведе до ендотелна дисфункция. Тези данни обясняват високата конкурентна ефективност на L-аргинин при коригиране на ендотелната дисфункция.
Известно е също, че нивото на eNO синтетазата намалява, когато е изложено на ендотелни клетки. медиаторни клетки - възпаление и липопротеини с ниска плътност. Важно е да се вземе предвид разрушаването на структурата на NO синтетазата чрез инхибиране на този ензим с ендогенни инхибитори N-монометиларгинин и асиметричен диметиларгинин. . Този процес, както и намаляването на концентрацията на тетрахидробиоптерин, възникват главно при различни патологични състояния, включително хиперхолестеролемия,. хипертония, периферна и сърдечна атеросклероза; недостатъчност
И накрая, отговорът на гладките мускули към NO може да бъде променен на ниво йонни канали или рецептори. Очевидно намаляването на чувствителността на рецепторите на гладкомускулните клетки към NO не е значима причина за развитието на ендотелна дисфункция; което се доказва от запазения съдов отговор към употребата на нитрати при пациенти с, изразени нарушенияендотелна функция. . Трябва също така да се отбележи, че в ендотелната NO синтетаза комплексът Ca2+ - калмодулин е субединица на ензима и следователно активността на този подтип NOS зависи от промените в концентрацията на вътреклетъчния калций.
Сравнително наскоро започнаха да се включват потенциални рискови фактори за атеросклероза хомоцистеинемия. Хомоцистеинът е аминокиселина, съдържаща сяра, образувана по време на метаболизма на метионин.
Хомоцистеинводи до ендотелна. дисфункция чрез отслабване на съдовия тонус и кръвния поток в тях, активиране и адхезия на възпалителни клетки, митогенен ефект върху гладкомускулните клетки, стимулиране на натрупването на протеини в атерома и биосинтеза на колаген, както и чрез отслабване на антитромботичната функция на ендотелните клетки. Увеличаването на концентрацията на хомоцистеин в кръвта води до създаване на условия за развитие и прогресиране на атеросклероза, които се осъществяват чрез няколко механизма.
В кръвната плазма хомоцистеинът лесно се окислява до образуване на хомоцистеин, смесени хомоцистеинови дисулфиди и хомоцистеин-тиолактон, които са токсични за ендотелните клетки.
Хомоцистеинът насърчава образуването на дисулфидни производни на протеини, натрупването на липопротеини с ниска (LDL) и много ниска плътност (VLDL) в клетъчните мембрани и междуклетъчното пространство и тяхното окисление, както и намаляване на синтеза на съдържащи сяра гликозаминогликани , което води до намаляване на еластичността на съдовите стени. В резултат на това съдовете губят своята еластичност, способността им да се разширяват намалява, което до голяма степен се дължи на дисфункция на ендотела.
По този начин, излишъкът от хомоцистеин в тялото създава проблеми: той е първият, който прониква в съдовия ендотел и го уврежда, и едва тогава холестеролът започва да работи.
Хомоцистеинът засяга и друга връзка в патогенезата на атеросклерозата - тромбогенезата. В литературата има доказателства, че хомоцистеинът повишава агрегационната способност на тромбоцитите и техните адхезивни свойства, нарушава функцията на тъканния плазминогенен активатор, блокирайки свързването му с ендотелните клетки, стимулира коагулационните фактори V, X и XII, а също така инхибира функцията на естествени антикоагуланти, като антитромбин III и протеин С, повишаващи активността на тромбина.
Тежестта на хомоцистеинемията корелира с риска от развитие на ЕД, установена е значителна връзка между нивата на хомоцистеин и тежестта на ЕД
Хомоцистеинът води до инхибиране на ефектите на азотния оксид, намалява неговата бионаличност и влияе върху чувствителността на тъканите към него. Д. Ланг, М. Кредан и др. изрази мнение, че хомоцистеинът е свързан с производството на азотен оксид (NO) чрез NO синтаза, което направи възможно да се обясни механизмът на ендотелната дисфункция.
Получените резултати потвърждават данните за атеросклероза като дифузен процес, при който ендотелна дисфункция, инициирана от рискови фактори, се проявява както в системните, така и в периферните артерии. Съдовото ремоделиране и ендотелната дисфункция са взаимосвързани аспекти на един и същи процес.
Плазмените нива на хомоцистеин са склонни да се повишават с възрастта, особено при хора с артериална хипертонияи хиперхолестеролемия, която е свързана с физиологични промени, свързани с възрастта.
По този начин резултатите от горното изследване потвърждават хипотезата, че ендотелната дисфункция предшества атеросклерозата, тъй като има ясно видима връзка между нарушената ендотелно-зависима вазодилатация и рисковите фактори и възможността за възстановяването й след тяхната корекция. Откажи по-високо нивохомоцистеин, LDL холестерол и подобряването на ендотелната функция е приоритет във вторичната профилактика на коронарната артериална болест. Трябва да се има предвид, че независимо от преобладаването на определени механизми за развитие на ендотелна дисфункция, те са взаимосвързани.
Обобщавайки данните за патогенезата на ендотелната дисфункция, може да се приеме, че всички изброени механизми могат да участват в различна степен в нейното развитие при различни заболявания, което подчертава ролята на ендотелните нарушения като основен патологичен процес в резултат на действието на неблагоприятни фактори върху съдовете. Откриването на точната причина за ендотелната дисфункция е много важно за разработването на таргетни терапии за артериогенна еректилна дисфункция.
Гасанов Р.В. Ефектът от регулаторното приложение на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 върху еректилната и ендотелната функция при пациенти с артериогенна еректилна дисфункция
Подобни материали
?■ .: ...
1. Развитие на атеросклероза и нейните усложнения (исхемична болест на сърцето, остър миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове, сърдечна недостатъчност и, накрая, фатален изход) е последователна верига от събития, обединени от концепцията за сърдечно-съдовия континуум (CVC). Отключващата точка за SSC са редица заболявания и фактори, като артериална хипертония, нарушения на липидния и въглехидратния метаболизъм, тютюнопушене и др. (т.нар. „рискови фактори”).
2. Влиянието на рисковите фактори върху развитието на КСС може да се осъществи с участието на различни механизми. Една от най-важните сред тях е ендотелната дисфункция (ЕД). ЕД се определя като загуба на свойствата на ендотелната бариера, способността да се регулира тонуса и дебелината на съда, да се контролират процесите на коагулация и фибринолиза и да има имунен и противовъзпалителен ефект. Основните механизми на ЕД са свързани с намаляване на синтеза и повишено разграждане на NO - универсален биологичен медиатор, който блокира вазоконстриктивните, пролиферативните и агрегатните ефекти, провокирани от рискови фактори. Хиперактивирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) играе ключова роля в нарушенията на метаболизма на NO и развитието на ЕД. Повишеният синтез на ангиотензин II на повърхността на ендотелните клетки води не само до намаляване на експресията на NO, но и до ускоряване на пролиферацията на SMC (развитието на хипертрофия на съдовата стена - HSS и лявата камера LVH), до повишена адхезивност и пропускливост на съда и развитие на микроангиопатия, засилване на възпалителния компонент на отговора на съдовата стена към рискови фактори.
Загубата на бариерни качества от ендотела, повишената пропускливост на стената за богати на холестерол липопротеини и макрофаги служи като основа за развитието на атеросклеротични промени (липидни петна, ивици и след това плаки) в интимата на съда. Постепенното развитие на хроничен стенотичен процес в коронарните артерии на коронарните артерии и последващата хибернация на самия миокард постепенно водят до сърдечно ремоделиране. Това се улеснява и от енергоемките и хемодинамично (чрез повишаване на периферното съдово съпротивление) взаимосвързани GSS и LVH.
Значително ускоряване на развитието на SSC се получава, когато атеросклеротичната плака се дестабилизира и разкъса и на мястото на разкъсването се образува тромб. Клиничният израз на тази ситуация е остър коронарен синдром (ОКС) и ОМИ. (или инсулт по отношение на мозъка). Главната причинадестабилизирането на плаката и развитието на ACS е ED: развитието на възпаление на повърхността му, повишаване на пропускливостта на ендотела за макрофаги и кръвни клетки, укрепване на коагулацията и отслабване на фибринолитичните свойства на кръвта.
Смекчаване съдов инцидент(ОМИ, инсулт) и намаляването на смъртта на кардиомиоцитите (CMC) е основната цел на следващия етап на SSC. Постигането на тази цел стана възможно с появата на лекарствени и хирургични методи за елиминиране (предотвратяване) на стеноза. Най-ефективният и достъпен от тях е ангиопластиката със стентиране на целевите съдове. Въпреки това, механичното въздействие върху съда и премахването на стенозата, особено в условията на ЕД, след известно време често провокира развитието на рестеноза, което може да допринесе за образуването на още повече CMC и да влоши хода на основното заболяване. Същото важи и за реконструктивните операции на съдовете на сърцето (мозък и др.).
На следващия етап от SSC - по време на постинфарктно сърдечно ремоделиране, липсата на защитна роля на съдовия ендотел води до бързо развитие на клинично значима сърдечна недостатъчност и, без подходящо лечение, до смърт. Пролиферативни процеси в миокарда с преобладаване на фиброза, липса на резерв за дилатация на микроваскуларното легло като следствие, намаляване на контрактилитета на миокарда, особено при натоварване, е пряк резултат от ЕД. Проява на ЕД в периферията при пациенти с ХСН е нарушение на микроциркулацията в набраздените мускули и свързаното с това намаляване на толерантността към стрес, склонност към оток и развитие на кахексия.
Централната роля на ЕД в развитието на CVS се дължи на факта, че 90% от компонентите на RAAS са разположени в тъканите: в сърцето, бъбреците, надбъбречните жлези, но главно на повърхността на съдовите ендотелни клетки. Следователно хиперактивирането на RAAS най-често и бързо засяга съдовия ендотел. Познаването на механизмите и движещите сили на развитието на CVS ни въоръжава с разбирането, че оптималните средства за превенция и лечение на CVS заболявания са, наред с други, мерките за премахване на ЕД. Тъй като хиперактивирането в тъканния (ендотелен) RAAS играе ключова роля в развитието на ЕД, най-ефективните лекарства ще бъдат АСЕ инхибиторите. имащи най-висок афинитет към тъканните компоненти на RAAS. Лекарството на избор сред другите АСЕ инхибитори е quinapril (Accupro), лекарство с най-добри показатели за блокиране на тъканната RAAS.