М-холиномиметици. Има подвидове М-холинергични рецептори - М1-, М2- и М3-холинорецептори
Фигура 10 показва диаграма на синапс, в който възбуждането се предава с помощта на ацетилхолин. Ацетилхолинът се синтезира в цитоплазмата на холинергичните нервни окончанияот ацетилкоензим А и холин; чрез активен транспорт прониква във везикули и се отлага във везикули.
Когато пристигнат нервните импулси, мембраната на нервния край се деполяризира и зависи от напрежението калциеви канали, Ca 2+ йони навлизат в цитоплазмата на нервните окончания и подпомагат взаимодействието на мембранните протеини на везикулите с пресинаптичните мембранни протеини. В резултат на това везикулите се вграждат в пресинаптичната мембрана, отварят се към синаптичната цепнатина и освобождават ацетилхолин.
Ориз. 10.Холинергичен синапс.
ЧАТ - холин ацетилтрансфераза; AcCoA - ацетил коензим А; Acch - ацетилхолин;
AChE - ацетилхолинестераза.
Ацетилхолинът възбужда рецепторите на постсинаптичната мембрана (холинергични рецептори) и се разгражда от ензима ацетилхолин естераза до холин и оцетна киселина. Холинът се захваща обратно от нервните окончания (обратно невронално захващане) и отново участва в синтеза на ацетилхолин.
Известни са вещества, които действат на различни етапи от холинергичното предаване.
Vesamicol блокира навлизането на ацетилхолин във везикулите.
Mg 2+ йони и аминогликозиди предотвратяват навлизането на Ca 2+ в нервните окончания през волтаж-зависими калциеви канали (аминогликозидите могат да попречат на нервно-мускулното предаване).
Ботулиновият токсин причинява протеолиза на синаптобревин (протеин от мембраната на везикулите, който взаимодейства с протеините на пресинаптичната мембрана) и следователно предотвратява включването на везикулите в пресинаптичната мембрана. Това намалява освобождаването на ацетилхолин от холинергичния край. При ботулизъм нервно-мускулното предаване е нарушено; в тежки случаи е възможна парализа на дихателните мускули.
4-аминопиридинът блокира K + каналите на пресинаптичната мембрана. Това насърчава деполяризацията на мембраната и освобождаването на ацетилхолин. 4-аминопиридинът улеснява нервно-мускулното предаване.
Антихолинестеразните вещества инхибират ацетилхолинестеразата и по този начин предотвратяват разграждането на ацетилхолина; Активира се холинергичната трансмисия.
Веществата, които стимулират холинергичните рецептори, се наричат холинергични миметици (от гръцки mimesis - имитация; тези вещества "имитират" ацетилхолина в своето действие).
Веществата, които блокират холинергичните рецептори, се наричат холинергични блокери.
Хемихолиният предотвратява обратното захващане на ацетилхолин от невроните.
А. Лекарства, които стимулират холинергичните синапси
Сред лекарствата, които стимулират холинергичните синапси, в медицинската практика се използват вещества, които стимулират холинергичните рецептори - холиномиметици, както и антихолинестеразни лекарства (блокират ацетилхолинестеразата).
Холиномиметици
Холинергичните рецептори на различни синапси проявяват различна чувствителност към фармакологични вещества. Холинергичните рецептори на клетките на органите и тъканите в областта на окончанията на парасимпатиковите нервни влакна проявяват повишена чувствителносткъм стимулиращия ефект на мускарина (алкалоид от гъби мухоморки). Тези холинергични рецептори се наричат М-холинергични рецептори(мускарин-чувствителни холинергични рецептори).
Останалите холинергични рецептори на еферентната инервация се проявяват висока чувствителносткъм стимулиращия ефект на никотина (Никотин; тютюнев алкалоид), поради което се наричат N-холинергични рецептори(никотин-чувствителни холинергични рецептори). Има 2 вида N-холинорецептори: N N -холинорецептори и N m -холинорецептори (фиг. 11).
Ориз. 11. Локализация на хопинорецепторите.
Adr - адреналин; NA - норепинефрин; М - М-холинергични рецептори; N N - N-холинорецептор-
тори от невронален тип; N M - N-холинергични рецептори скелетни мускули.
N N-холинергичните рецептори включват ганглийни N-холинорецептори (N-холинергични рецептори на неврони на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии), както и N-холинергични рецептори на хромафиновите клетки на надбъбречната медула, които секретират адреналин и норепинефрин. Същите рецептори се намират в каротидните гломерули (разположени в местата на разделяне на общия каротидни артерии); при тяхното дразнене рефлекторно се възбуждат дихателните и вазомоторните центрове на продълговатия мозък.
NM-холинергичните рецептори включват N-холинергичните рецептори на скелетните мускули.
Както М-холинергичните рецептори, така и N-холинергичните рецептори също присъстват в централната нервна система.
В съответствие с разделянето на холинергичните рецептори на М- и N-холинорецептори, холиномиметиците се разделят на М-холиномиметици, N-холиномиметици и М, N-холиномиметици (стимулират както М-, така и N-холиномиметиците).
М-холиномиметици
Има подвидове М-холинергични рецептори - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецептори.
В централната нервна система М1-холинергичните рецептори са локализирани в ентерохромафиноподобни клетки на стомаха; в сърцето - М 2 -холинорецептори, в гладката мускулатура на вътрешните органи, жлези и в съдовия ендотел - М 3 -холинорецептори (Таблица 1).
Когато М, -холинергичните рецептори и М3 -холинорецепторите са възбудени, фосфолипаза С се активира чрез G протеини; образува се инозитол 1,4,5-трифосфат, който насърчава освобождаването на Ca 2+
Маса 1.Локализация на подтипове М-холинергични рецептори
1 При стимулиране на М3-холинергичните рецептори на ендотела кръвоносни съдовеосвобождава се ендотелен релаксиращ фактор NO, който разширява кръвоносните съдове.
от саркоплазмения (ендоплазмен) ретикулум. Нивото на вътреклетъчния Ca 2+ се повишава и се развиват възбудителни ефекти.
При стимулиране на М2-холинергичните рецептори на сърцето чрез G протеини, аденилатциклазата се инхибира, нивото на сАМР, активността на протеин киназата и нивото на вътреклетъчния Ca 2+ се намаляват. Освен това, когато М2-холинергичните рецептори се възбуждат чрез Go-протеини, К + каналите се активират и се развива хиперполяризация на клетъчната мембрана. Всичко това води до развитие на инхибиторни ефекти.
М2-холинергичните рецептори присъстват в окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна (върху пресинаптичната мембрана); когато са развълнувани, освобождаването на ацетилхолин намалява.
Мускаринстимулира всички подвидове М-холинергични рецептори.
Мускаринът не прониква през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма значителен ефект върху централната нервна система.
Поради стимулирането на М1-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха, мускаринът увеличава освобождаването на хистамин, което стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки.
Поради стимулирането на М2-холинергичните рецептори, мускаринът намалява сърдечните контракции (предизвиква брадикардия) и възпрепятства атриовентрикуларната проводимост.
Поради стимулирането на М3-холинергичните рецептори, мускаринът:
1) свива зениците (предизвиква свиване на орбикуларния мускул на ириса);
2) предизвиква спазъм на акомодацията (свиването на цилиарния мускул води до отпускане на канеления лигамент; лещата става по-изпъкнала, окото се насочва към близката точка на зрение);
3) повишава тонуса на гладките мускули на вътрешните органи (бронхите, стомашно-чревния тракт и пикочния мехур), с изключение на сфинктерите;
4) повишава секрецията на бронхите, храносмилателната и потни жлези;
5) намалява тонуса на кръвоносните съдове (повечето съдове не получават парасимпатикова инервация, но съдържат неинервирани М3-холинергични рецептори; стимулирането на М3-холинергичните рецептори на съдовия ендотел води до освобождаване на NO, което отпуска съдовата гладка мускули).
IN медицинска практикамускарин не се използва. Фармакологичният ефект на мускарина може да се прояви в случай на отравяне с мухоморка. Отбелязват се свиване на зениците на очите, силно слюноотделяне и изпотяване, чувство на задушаване (повишена секреция на бронхиалните жлези и повишен бронхиален тонус), брадикардия, понижено кръвно налягане, спазми в корема, повръщане и диария.
Поради действието на други алкалоиди от мухоморка, които имат М-антихолинергични свойства, е възможна стимулация на централната нервна система: тревожност, делириум, халюцинации, конвулсии.
При лечение на отравяне с мухоморка стомахът се промива и се прилага физиологичен разтвор на слабително средство. За отслабване на ефекта на мускарина се прилага М-антихолинергичният блокер атропин. Ако преобладават симптомите на възбуждане на централната нервна система, атропинът не се използва. За намаляване на възбуждането на централната нервна система се използват бензодиазепинови лекарства (диазепам и др.).
От М-холиномиметиците в практическата медицина се използват пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин- алкалоид на растение, което расте в Южна Америка. Лекарството се използва предимно локално в офталмологичната практика. Пилокарпинът свива зениците и предизвиква спазъм на акомодацията (увеличава кривината на лещата).
Свиването на зениците (миоза) възниква поради факта, че пилокарпинът предизвиква свиване на кръговия мускул на ириса (инервиран от парасимпатиковите влакна).
Пилокарпин увеличава кривината на лещата. Това се дължи на факта, че пилокарпинът предизвиква свиване на цилиарния мускул, към който е прикрепен лигаментът на Zinn, който разтяга лещата. Когато цилиарният мускул се свие, лигаментът на Zinn се отпуска и лещата придобива по-изпъкнала форма. Поради увеличаването на кривината на лещата, нейната пречупваща сила се увеличава, окото се насочва към близката точка на зрение (човек вижда добре близки обекти и зле далечни предмети). Това явление се нарича спазъм на акомодацията. В този случай се появява макропсия (виждане на обекти в увеличен размер).
В офталмологията пилокарпинът е под формата капки за очи, мехлем за очи, филми за очи се използват при глаукома - заболяване, което се проявява с повишена вътреочно наляганеи може да доведе до зрително увреждане.
При форма със затворен ъгълглаукома, пилокарпин намалява вътреочното налягане чрез свиване на зениците и подобряване на достъпа на вътреочната течност до ъгъла на предната камера на окото (между ириса и роговицата), в който е разположен пектинеалният лигамент (фиг. 12). Чрез криптите между трабекулите на пектинеалния лигамент (фонтанни пространства) има изтичане на вътреочна течност, която след това навлиза във венозния синус на склерата - канал на Schlemm (трабекуло-каналикуларен изход); повишеното вътреочно налягане намалява. Миозата, причинена от пилокарпин, продължава 4-8 ч. Пилокарпин под формата на капки за очи се използва 1-3 пъти дневно.
При форма с отворен ъгълглаукома, пилокарпинът може също да подобри изтичането на вътреочна течност поради факта, че когато цилиарният мускул се свие, напрежението се прехвърля към трабекулите на пектинеалния лигамент; в този случай трабекуларната мрежа се разтяга, фонтанните пространства се увеличават и изтичането на вътреочна течност се подобрява.
Понякога пилокарпин в малки дози (5-10 mg) се предписва перорално за стимулиране на секрецията слюнчените жлезиза ксеростомия (сухота в устата), причинена от лъчетерапиятумори на главата или шията.
Ацеклидин- синтетично съединение, по-малко токсично от пилокарпин. Ацеклидин се прилага подкожно за следоперативна чревна атония или Пикочен мехур.
Бетанехол- синтетичен М-холиномиметик, който се използва за следоперативна атония на червата или пикочния мехур.
Ориз. 12. Устройство на окото.
N-холиномиметици
N-холиномиметиците са вещества, които възбуждат N-xo-линорецепторите (никотин-чувствителни рецептори).
N-холинергичните рецептори са директно свързани с Na + каналите на клетъчната мембрана. Когато N-холинергичните рецептори са възбудени, Na + каналите се отварят и навлизането на Na + води до деполяризация на клетъчната мембрана и възбуждащи ефекти.
N N-холинергичните рецептори са разположени в невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, в хромафиновите клетки на надбъбречната медула и в каротидните гломерули. В допълнение, NN-холинергичните рецептори се намират в централната нервна система, по-специално в клетките на Ren-shaw, които имат инхибиторен ефект върху моторните неврони на гръбначния мозък.
Nm-холинергичните рецептори са локализирани в невромускулни синапси (в крайните пластини на скелетните мускули); когато се стимулират, скелетните мускули се свиват.
никотин- алкалоид от тютюневи листа. Безцветна течност, която става кафяв цвят. Добре се абсорбира през устната лигавица, респираторен тракт, през кожата. Лесно прониква през кръвно-мозъчната бариера. По-голямата част от никотина (80-90%) се метаболизира в черния дроб. Никотинът и неговите метаболити се екскретират главно чрез бъбреците. Период на полуелиминиране (tl /2) 1-1,5 ч. Никотинът се секретира от млечните жлези.
Никотинът стимулира главно NN-холинергичните рецептори и в по-малка степен Mm-холинергичните рецептори. При действието на никотина върху синапсите, които имат N-холинергични рецептори на постсинаптичната мембрана, с увеличаване на дозата се разграничават 3 фази: 1) възбуждане, 2) блок на деполяризация (постоянна деполяризация на постсинаптичната мембрана), 3) недеполяризираща блок (свързан с десенсибилизация на N-холинергичните рецептори). При пушене се проявява 1-вата фаза на действие на никотина.
Никотинът стимулира невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречните жлези и каротидните гломерули.
Поради факта, че никотинът едновременно стимулира симпатиковата и парасимпатиковата инервация на ганглийно ниво, някои от ефектите на никотина са непоследователни. По този начин никотинът обикновено причинява миоза и тахикардия, но са възможни и противоположни ефекти (мидриаза, брадикардия). Никотинът обикновено стимулира стомашно-чревния мотилитет и секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези.
Постоянният ефект на никотина е неговият вазоконстрикторен ефект (повечето съдове получават само симпатикова инервация). Никотинът свива кръвоносните съдове, защото: 1) стимулира симпатиковите ганглии, 2) увеличава освобождаването на адреналин и норепинефрин от хромафиновите клетки на надбъбречните жлези, 3) стимулира N-холинергичните рецептори на каротидните гломерули (вазомоторния център е активиран рефлекторно). Поради вазоконстрикция, никотинът повишава кръвното налягане.
Когато никотинът действа върху централната нервна система, се регистрират не само възбуждащи, но и инхибиращи ефекти. По-специално, чрез стимулиране на N N -xo-линорецепторите на клетките на Renshaw, никотинът може да инхибира моносинаптичните рефлекси на гръбначния мозък (например колянния рефлекс). Инхибиторният ефект на никотина, свързан с възбуждането на инхибиторните клетки, е възможен и в по-високите части на централната нервна система.
N-холинергичните рецептори в синапсите на ЦНС могат да бъдат локализирани както върху постсинаптичните, така и върху пресинаптичните мембрани. Въздействайки върху пресинаптичните N-холинергични рецептори, никотинът стимулира освобождаването на медиатори от ЦНС - допамин, норепинефрин, ацетилхолин, серотонин, β-ендорфин, както и секрецията на някои хормони (АКТХ, антидиуретичен хормон).
При пушачите никотинът предизвиква повишаване на настроението, приятно усещане за спокойствие или активиране (в зависимост от вида на високото нервна дейност). Повишава способността за учене, концентрацията, бдителността, намалява реакциите на стрес, проявите на депресия. Намалява апетита и телесното тегло.
Еуфорията, причинена от никотина, е свързана с повишено освобождаване на допамин, антидепресивни ефекти и намален апетит - с освобождаване на серотонин и норепинефрин.
Пушенето.Една цигара съдържа 6-11 mg никотин ( смъртоносна дозаникотинът за хора е около 60 mg). По време на пушене на цигара в тялото на пушача влизат 1-3 mg никотин. Токсичен ефектникотинът се намалява чрез бързото му елиминиране. Освен това бързо се развива пристрастяване към никотина (толерантност).
Още по-вредно, когато пушенето е причинено от други вещества (около 500), които се съдържат в тютюнев дими имат дразнещи и канцерогенни свойства. Повечето пушачи страдат възпалителни заболяваниядихателни органи (ларингит, трахеит, бронхит). Ракът на белия дроб се среща много по-често при пушачите, отколкото при непушачите. Тютюнопушенето допринася за развитието на атеросклероза (никотинът повишава нивото на LDL в кръвната плазма и намалява нивото на HDL), появата на тромбоза и остеопороза (особено при жени над 40 години).
Пушенето по време на бременност води до намаляване на теглото на плода, повишена следродилна смъртност при децата и забавяне на физическото и умственото развитие на децата.
Развива се психическа зависимост към никотина; При отказване от пушенето пушачите изпитват болезнени усещания: влошаване на настроението, нервност, тревожност, напрежение, раздразнителност, агресивност, намалена концентрация, намалени когнитивни способности, депресия, повишен апетит и телесно тегло. Повечето от тези симптоми са най-силно изразени 24-48 часа след спиране на тютюнопушенето. След това те намаляват за около 2 седмици. Много пушачи, разбирайки опасностите от тютюнопушенето, въпреки това не могат да се отърват от този лош навик.
За да се намали дискомфортпри спиране на тютюнопушенето се препоръчва: 1) дъвка, съдържащ никотин (2 или 4 mg), 2) трансдермална терапевтична система с никотин - специален пластир, който равномерно освобождава малки количества никотин в продължение на 24 часа (залепен върху здрави участъци от кожата), 3) мундщук, съдържащ патрон с никотин и ментол.
Тези никотинови препарати се опитват да се използват като лекарстваза болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, улцерозен колит, синдром на Турет (двигателен и вокални тиковепри деца) и някои други патологични състояния.
Остро отравяненикотинсе проявява със симптоми като гадене, повръщане, диария, коремна болка, главоболие, световъртеж, изпотяване, зрителни и слухови увреждания, дезориентация. В тежки случаи се развива кома, дишането се нарушава и кръвното налягане пада. Като терапевтична мярка се извършва стомашна промивка, предписана перорално Активен въглен, вземете мерки за борба със съдовия колапс и дихателните нарушения.
Цитизин(термопсис алкалоид) и лобелия(lobelia alkaloid) са подобни по структура и действие на никотина, но са по-малко активни и токсични.
За улесняване на отказването от тютюнопушенето се използват цитизин в таблетките Tabex и лобелия в таблетките Lobesil.
Cititone (0,15% разтвор на цитизин) и разтвор на лобелин понякога се прилагат интравенозно като рефлексни стимуланти на дишането.
M.N-холиномиметици
M,N-холиномиметиците включват основно ацетилхолин- медиатор, чрез който се предава възбуждането във всички холинергични синапси. Произвежда се лекарството ацетилхолин. Лекарството рядко се използва в клиниката поради краткото му действие (няколко минути; лекарството бързо се инактивира от плазмената холинестераза и ацетилхолинестераза). В същото време ацетилхолинът е любимо лекарство за експериментална работа; кратката продължителност на действие позволява лекарството да се прилага многократно по време на изследването.
Ацетилхолинът едновременно възбужда М- и N-холинорецепторите. Преобладава ефектът на ацетилхолина върху М-холинергичните рецептори. Поради това обикновено се наблюдават "мускаринови" ефекти на ацетилхолина. Ацетилхолинът има изразен ефект върху сърдечно-съдовата система:
1) намалява сърдечните контракции (отрицателен хронотропен ефект);
2) отслабва контракциите на предсърдията и в по-малка степен на вентрикулите (отрицателни инотропен ефект);
3) затруднява провеждането на импулси в атриовентрикуларния възел (отрицателен дромотропен ефект);
4) разширява кръвоносните съдове.
Повечето кръвоносни съдове не получават парасимпатикова инервация, но съдържат неинервирани М3-холинергични рецептори в ендотела и гладките мускули. Когато ацетилхолинът възбужда ендотелните М3-холинергични рецептори, ендотелният релаксиращ фактор NO се освобождава от ендотелните клетки, което причинява разширяване на кръвоносните съдове (когато ендотелиумът се отстрани, ацетилхолинът свива кръвоносните съдове - стимулиране на М3-холинергичните рецептори на съдовата гладка мускулатура). Освен това ацетилхолинът намалява вазоконстрикторния ефект на симпатиковата инервация (стимулира М2-холинергичните рецептори в краищата на симпатиковите адренергични влакна и по този начин намалява освобождаването на норепинефрин).
Във връзка с брадикардия и разширяване на артериите, ацетилхолин в експеримент с венозно приложениеизразяване понижава кръвното налягане. Но ако блокирате М-холинергичните рецептори с атропин, големи дозиацетилхолин предизвиква не понижаване, а повишаване на кръвното налягане (фиг. 13). На фона на блокадата на М-холинергичните рецептори се проявява "никотиноподобният" ефект на ацетилхолина: стимулиране на симпатиковите ганглии и хромафиновите клетки на надбъбречните жлези (освобождаване на адреналин и норепинефрин, които свиват кръвоносните съдове).
Ацетилхолинът повишава бронхиалния тонус, стимулира чревната подвижност, повишава тонуса на детрузора на пикочния мехур, повишава секрецията на бронхиалните, храносмилателните и потните жлези.
Чрез лека промяна на структурата на ацетилхолина той се синтезира карбахолин,който не се разрушава от ацетилхолинестеразата и действа по-дълго. Разтворите на карбахолин понякога се използват като капки за очи за глаукома.
Още преди откриването на ролята на ацетилхолина като химичен медиатор, G. Dale отбелязва значителни разлики в действието на ацетилхолина в различните синапси. Въздействие в областта на постганглионарните синапси парасимпатикови нервитой го нарича мускариноподобен, тъй като е подобен на действието на отровата на мухоморката - мускарин, и в областта на преганглионарните окончания, надбъбречната медула, както и в нервно-мускулните синапси
набраздените мускули са подобни на никотин поради сходния ефект на малки дози никотин.
Според модерни идеиефект, подобен на действието на никотина или мускарина, не зависи от качеството на ацетилхолина, а от разликите в структурата на рецепторите, с които ac взаимодейства. Тези разлики правят единия тип рецептори по-чувствителен към мускарин (мускарин-чувствителни М-холинорецептори), другия към никотина (никотин-чувствителни N-холинорецептори). М-холинергичните рецептори се блокират избирателно от атропин, а N-холинергичните рецептори от кураревия алкалоид d-тубокурарин.
Физиологично важна разлика между М-холинергичните рецептори и N-холинергичните рецептори е скоростта на реакция на входящ сигнал. Никотиновите холинергични рецептори осигуряват бързо предаване и краткотрайни ефекти, докато М-холинергичните рецептори реагират по-бавно и за дълго време. Това се обяснява с факта, че Н-холинергичните рецептори са бързодействащи йонотропни рецептори. Основата на йонотропния рецептор е протеин, който има места за свързване на медиатора и също така образува йонен канал. Промяна в конформацията на протеинова молекула в резултат на активиране на Н-холинергичния рецептор причинява отваряне на йонни канали за Na+ и K+. Отворен за няколко милисекунди при контакт с ацетилхолин, такъв канал успява да пропусне до 5 х 105 Na+ и K+ йони.
Мускариновите холинергични рецептори са бавно действащи метаботропни рецептори. Като вторични посредници, М-холинергичните рецептори произвеждат cAMP или cGMP (в централната нервна система, сърцето) или диацилглицерол и инозитол фосфат (в стомаха, симпатикови ганглии).
Групата М-холинергични рецептори е хетерогенна; включва М(-холинергични рецептори (в ганглиите и централната нервна система), М2-холинергични рецептори (в сърцето и централната нервна система) и М3-холинергични рецептори (в централната нервна система). система, гладката мускулатура на бронхите, стомашно-чревния тракт, пикочните пътища, клетки на екзокринните жлези), М4 рецептори, разположени главно в централната нервна система, и М5 холинергични рецептори (в централната нервна система и стомаха). В предсърдния миокард и невроните на мозъчния ствол възбуждането на М2-холинорецепторите води до активиране на калиеви канали: К+ интензивно напуска клетката, което води до хиперполяризация на клетъчната мембрана. Активирането на холинергичните рецептори в невроните на мозъчната кора и хипокампуса е придружено от деполяризация на клетъчната мембрана.
Групата на Н-холинергичните рецептори също е хетерогенна. Те се делят на ганглийни рецептори и видове мускули. Мускулните Н-холинергични рецептори са по-чувствителни към бунгаротоксин и тубокурарин, локализирани в скелетните мускули, а рецепторите от ганглионен тип са по-чувствителни към бензохексониум, те са концентрирани във автономните ганглии и надбъбречната медула.
М-холинергичните рецептори на периферната нервна система са разположени върху постсинаптичната мембрана на клетките на ефекторните органи в краищата на постганглионарните парасимпатикови влакна и следователно физиологичните ефекти на тяхното възбуждане (Таблица 1) като цяло съвпадат с ефектите на възбуждане на парасимпатиковия отдел на вегетативната нервна система.
По този начин, когато действа фармакологични веществавърху периферните М-холинергични рецептори се наблюдават: свиване на зениците поради свиване на зеничния сфинктер; обилно отделяне на течна слюнка; повишена секреция на други жлези на стомашно-чревния канал; изпотяване; бронхоспазъм; повишена перисталтика на червата и жлъчните пътища, преминаваща в спазъм; свиване на матката; повишен тон на пикочния мехур. Поради разширяването на капилярите (в резултат на спирането на симпатиковите импулси), кръвното налягане пада; в същото време настъпва рязко забавяне на пулса след стимулиране на М-холинергичните рецептори на водещите възли на сърцето.
При действие на атропин и други М-антихолинергици се получават противоположни ефекти: разширяване на зениците; суха уста; намалена секреция на други жлези стомашно-чревния тракт(в резултат на блокада на парасимпатиковите импулси, стимулиращи тези жлези); прекратяване на изпотяване; намалена подвижност на стомашно-чревния тракт и намалени контракции на бронхиалните мускули, причинени от парасимпатиковата инервация; повишен сърдечен ритъм (сърдечният ритъм на човек е под постоянно инхибиращо влияние на тонуса блуждаещ нерв).
N-холинергичните рецептори са разположени на постсинаптичната мембрана на ганглийните неврони в окончанията на всички преганглионарни влакна (симпатикови и парасимпатикови), в надбъбречната медула, каротидните гломерули, крайните пластини на скелетните мускули и в централната нервна система. В същото време Н-холинергичните рецептори на автономните ганглии се различават значително от Н-холинергичните рецептори на скелетните мускули.
Когато ганглиозните Н-холинергични рецептори са възбудени, се активират както симпатиковите, така и парасимпатиковите постганглионарни влакна. Получената реакция е комбинация от симпатикови и парасимпатикови ефекти: повишена кръвно налягане, стимулиране на дишането, повишена перисталтика и
Физиологични ефективъзбуждане на периферните
М-холинергични рецептори
маса 1
нерв | Орган | Ефект |
Окуломоторни нерв | Око - зеничен сфинктер Око - цилиарен мускул | Контракция, свиване на зеницата, спад на вътреочното налягане. Спазъм на акомодацията |
Клонове лицев нерв | Слъзни жлези Слюнчените жлези | Секреция на сълзи Секреция на течна слюнка |
Симпатични влакна, инервиращи потните жлези | Потни жлези | изпотяване |
Белодробни клонове на блуждаещия нерв | Бронхи - мускулен слой Бронхиални жлези | Бронхиален спазъм Секреция на слуз |
Сърдечни влакна на блуждаещия нерв | Синоатриален възел Атриовентрикуларен сноп Сърдечни мускули | Забавяне на ритъма Забавяне на проводимостта Намаляване на силата на контракция |
Коремни клонове на блуждаещия нерв | Стомах червата Жлъчни пътища Панкреас жлеза | Повишена подвижност и секреция Повишени контракции и спазми Повишени контракции и спазми Засилване на външната и вътрешната секреция |
Тазови спланхични нерви | Ректум Пикочен мехур Матка | Повишени двигателни умения Повишен тонус Повишени контракции |
спазъм на гладкомускулните органи, повишена секреция на жлезите. Освобождаването на адреналин от надбъбречната медула също допринася за повишаване на кръвното налягане. Учестеното дишане се превръща в рефлексен отговор на стимулацията на каротидните Н-холинергични рецептори.
Холинергичните рецептори са клетъчни молекули, които реагират на невротрансмитера ацетилхолин. Холинергичните рецептори са гликопротеини по природа и се състоят от няколко субединици. Повечето холинергични рецепторни клетки са тихи (излишни): в скелетните мускули броят на излишните рецептори варира от 40 до 99%, а в гладкомускулните клетки от 90 до 99%.
През 1914 г. сър Хенри Дейл установява, че в тъканите има 2 вида холинергични рецептори. Рецептори, които са били стимулирани от мускарин (отрова за мухоморка Аманита мускария) се наричат мускаринови (М-холинергични рецептори). Рецептори, които са били стимулирани от никотин (отровата на тютюна Никотиана табакум) се наричат никотинови (Н-холинергични рецептори).
Никотинови холинергични рецептори.Те са пентамерни протеини, т.е. се състоят от 5 субединици и принадлежат към семейството на мембранните рецептори, свързани с йонни канали.Рецепторната субединица съдържа активно място за свързване на ацетилхолин и механизми за затваряне, които отварят и затварят йонния канал. Субединиците , , и образуват самия йонен канал в мембраната, който позволява преминаването на натриевите йони. Рецепторът винаги включва 2 α-субединици и 3 канални протеинови субединици. Използвайки метода на молекулярно клониране, беше установено, че има 2 активни центъра на Н-холинергичните рецептори (следователно активирането на рецептора става само след като 2 молекули ацетилхолин се свържат с него):
H H -холинергичните рецептори са разположени в мембраните на невроните и се състоят от 2 и 3 субединици.
H M -холинорецептори – разположени в скелетните мускули, състоят се от 2-субединици и канален комплекс ,,.
Мускаринови холинергични рецептори.Те принадлежат към семейството на G протеин-свързани мембранни рецептори. С помощта на метода на молекулярно клониране е установено, че има 5 вида М-холинергични рецептори, които могат да бъдат комбинирани в 2 групи:
Семейството от M1, M3, M5 холинергични рецептори е свързано с Gq протеина и предава сигнал към фосфолипаза С, която хидролизира фосфатидилинозитол бифосфат (PIP 2) до инозитол трифосфат (IP 3) и диацилглицерол (DAG). Впоследствие IP 3 осигурява мобилизирането на калциеви йони от вътреклетъчните депа и активирането на калций-зависими ензими, а DAG активира протеин киназа С, която фосфорилира редица вътреклетъчни протеини, променяйки тяхната активност.
Семейството от М2 и М4 рецептори е свързано с G i -протеини, които намаляват активността на аденилатциклазата и чрез -субединиците, тези протеини активират K + каналите и блокират функционирането на Ca 2+ каналите в клетка.
Подробни характеристики на холинергичните рецептори, както и специфичните ефекти от тяхното активиране са представени в таблица 2.
Основните етапи на холинергичното предаване и тяхната фармакологична корекция
1. Синтез и отлагане на медиатора.Ацетилхолинът се синтезира в пресинаптичните терминали от ацетил-КоА и холин. Цитоплазмата на пресинаптичния терминал съдържа голям броймитохондриите, тук ацетил-КоА се синтезира чрез окислително декарбоксилиране на α-кето киселини. Холинът навлиза в клетката отвън благодарение на специален трансмембранен транспортер. Транспортът на холин в неврона е свързан с трансфера на натриеви йони и може да бъде блокиран от хемихолин.
Таблица 2. Сравнителни характеристики на клетъчните холинергични рецептори.
Агонист |
Антагонист |
Локализация |
функция |
Механизъм |
|
d-тубокурарин -бунгаротоксин |
Скелетни мускули |
Деполяризация на крайната пластина, мускулна контракция |
Отваряне на Na+ канал |
||
Епибатидин |
Триметафан |
Вегетативна Надбъбречна медула Каротидна гломерули |
Деполяризация и възбуждане на постганглионарния неврон Секреция на адреналин и норепинефрин Рефлексно стимулиране на дихателния център |
Отваряне на Na +, K + и Ca 2+ канали |
|
Мускарин оксотреморин |
Пирензепин |
Автономни ганглии (пресинаптично) |
Деполяризация, повишена секреция на трансмитер (късен постсинаптичен потенциал) Контрол на умствените и двигателните функции, когнитивните процеси. |
Активиране на фосфолипаза С чрез G q протеин и синтез на IP 3 (излизане на Са 2+ от магазина), DAG (активиране на Са 2+ канали, протеин киназа С). |
|
Мускарин Метахолин |
Метоктрамин Трипитрамин |
Самоходни оръдия: намаляване на автоматиката; AVU: намалена проводимост; Работен миокард: леко намаление на контрактилитета. |
Чрез -единицата на G i -протеина, инхибиране на аденилат циклазата (cAMP). Чрез -единици на G i -протеин, активиране на K + канали и блокада на L-тип Ca 2+ канали. |
||
Бетанехол |
дарифенацин |
Гладък мускул Съдов ендотел (екстрасинаптично) |
Контракция, тон Повишена секреция БЕЗ секреция и съдова дилатация |
Подобно на М 1 |
|
Алвеоли |
Подобно на М 2 |
||||
Слюнчените жлези Ирис на окото Моноцити |
Подобно на М 1 |
Забележка:-бунгаротоксин – отрова на тайванската усойница Бунгарис мултицинтуси кобри Наджа наджа.
PTMA – фенилтриметиламоний
DMPP – диметилфенилпиперазин
HHSDP – хексахидрозил дифенол
AVN - атриовентрикуларен възел
SAU – синоаурикуларен възел
Синтезът на ацетилхолин се осъществява от специален ензим, холин ацетилтрансфераза, чрез ацетилиране на холин. Полученият ацетилхолин навлиза във везикулите чрез транспортен антипортер в замяна на протон. Този транспортер може да бъде блокиран от вексамикол. Обикновено всяка везикула съдържа от 1000 до 50 000 молекули ацетилхолин, а общият брой на везикулите в пресинаптичния терминал достига 300 000.
2. Освобождаване на посредника.По време на фазата на покой единични кванти на трансмитера се освобождават през пресинаптичната мембрана (съдържанието на 1 везикула се излива). Една молекула ацетилхолин може да предизвика промяна в мембранния потенциал само с 0,0003 mV, а количеството, съдържащо се в 1 везикула - с 0,3-3,0 mV. Такива миниатюрни промени не предизвикват развитие на биологичен отговор, но поддържат физиологичната реактивност и тонуса на целевата тъкан.
Активирането на синапса възниква в момента, в който потенциалът за действие пристигне в пресинаптичната мембрана. Под въздействието на потенциала мембраната се деполяризира и това предизвиква отваряне на механизма на вратата на бавните калциеви канали. Чрез тези канали Ca 2+ йони навлизат в пресинаптичния терминал и взаимодействат със специален протеин в мембраната на везикулите - синаптобревин (VAMP). Synaptobrevin влиза в активирано състояние и започва да действа като вид "кука" или котва. С тази котва везикулите се фиксират към пресинаптичната мембрана в онези места, където лежат специални протеини - SNAP-25 и синтаксин-1. Впоследствие тези протеини инициират сливането на мембраната на везикулите с мембраната на аксона и избутват предавателя в синаптичната цепнатина като бутало на помпа. Когато потенциалът на действие преминава през пресинаптичната мембрана, 2000-3000 везикули се изпразват едновременно.
Схема 4. Предаване на сигнал в холинергичния синапс. CHAT – холин ацетилтрансфераза, B 1 – тиамин,ах– ацетилхолин, М 1 -Xr – М 1 -холинергични рецептори, AChE – ацетилхолинестераза, FlS – фосфолипаза С,P.I.P. 2 – фосфатидилинозитол бифосфат,IP 3 – инозитол трифосфат,DAG- диацилглицерол,PkC– протеин киназа С, В – ензимен протеин, B-PO 4 – фосфорилирана форма на ензимния протеин.
Процесът на освобождаване на медиатора може да бъде нарушен под въздействието на ботулинов токсин (бактериален токсин Clostridium ботулинов). Ботулиновият токсин предизвиква протеолиза на протеини, участващи в освобождаването на медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин) -латротоксин - отровата на паяка черна вдовица се свързва с протеина SNAP-25 (неврексин) и предизвиква спонтанна масивна екзоцитоза на ацетилхолин.
3. Развитие на биологичен отговор.В синаптичната цепнатина чрез дифузия ацетилхолинът навлиза в постсинаптичната мембрана, където активира холинергичните рецептори. При взаимодействие с Н-холинергичните рецептори се отварят натриеви канали и се генерира потенциал за действие върху постсинаптичната мембрана.
Ако ацетилхолинът активира М-холинергичните рецептори, сигналът се предава през G-протеиновата система към йонните канали на фосфолипаза С, К + и Са 2+ и всичко това в крайна сметка води до промяна в поляризацията на мембраната и фосфорилирането на вътреклетъчните протеини.
В допълнение към постсинаптичната мембрана, ацетилхолинът може да действа върху холинергичните рецептори на пресинаптичната мембрана (M 1 и M 2). Когато ацетилхолинът активира пресинаптичния рецептор М1, освобождаването на трансмитера се увеличава (положително Обратна връзка). Ролята на М2-холинергичните рецептори върху пресинапетичната мембрана не е достатъчно ясна, смята се, че те могат да инхибират секрецията на трансмитера.
Развитието на биологичен отговор може да бъде предизвикано от прилагането на лекарства, които стимулират холинергичните рецептори или предотвратено чрез въвеждането на лекарства, които блокират тези рецептори. Можете да повлияете върху развитието на ефекта, без да засягате рецепторите, а като действате само върху пострецепторни механизми:
Коклюшният токсин може да активира G i -протеина и да намали активността на аденилатциклазата чрез въздействие върху М-холинергичния рецептор;
Vibrio cholerae токсинът може да активира Gs протеина и да увеличи активността на аденилат циклазата;
Дитерпен форсколин от растението Колеус forskohliiе в състояние директно да активира аденилатциклазата, заобикаляйки рецепторите и G-протеините.
4. Краят на действието на посредника.Времето на живот на ацетилхолина в синаптичната цепнатина е само 1 mS, след което той се подлага на хидролиза до холин и остатъка от оцетна киселина. Оцетна киселинабързо използвани в цикъла на Кребс. Холинът е 1000-10 000 пъти по-малко активен от ацетилхолина, 50% от неговите молекули са обект на повторно улавянев аксона за ресинтеза на ацетилхолин, останалите молекули влизат в състава на фосфолипидите.
Хидролизата на ацетилхолина се осъществява от специален ензим - холинестераза. Понастоящем са известни 2 от неговите изоформи:
Ацетилхолинестераза (AChE) или истинска холинестераза - извършва високоспецифична хидролиза на ацетилхолин и е локализирана върху постсинаптичната мембрана на холинергичните синапси.
Бутирилхолинестераза (ButChE) или псевдохолинестераза - извършва нискоспецифична хидролиза на естери. Локализиран в кръвната плазма и перисинаптичното пространство.
Сравнителните характеристики на тези ензими са представени в таблица 3.
Таблица 3. Сравнителни характеристики на холинестеразите.
Параметър |
Ацетилхолинестераза |
Бутирилхолинестераза |
Източник Разпръскване |
Холинергични неврони Всички холинергични неврони, червени кръвни клетки, сива материямозък |
Хепатоцити Плазма, черен дроб, черва, бяло вещество |
Субстрати за хидролиза Ацетилхолин Метахолин Бутирилхолин |
Много бързо Не хидролизира |
Бавно Не хидролизира Бавно |
Антагонисти |
По-чувствителни към физостигмин |
По-чувствителни към FOS |
Край на действието на ацетилхолина |
Хидролиза на хранителни естери |
Ацетилхолинът, освободен от нервните окончания на постганглионарните парасимпатикови влакна, действа върху m-холинергичните рецептори; тези ефекти могат да бъдат блокирани от атропин.
Има три подтипа m-холинергични рецептори: M1, M2 и M3.
· М1-холинергичните рецептори се намират в мозъчните клетки и париеталните клетки на стомаха. Това са рецептори на ЦНС.
· М 2 -холинергичните рецептори са локализирани в сърцето (те намаляват сърдечната честота, атриовентрикуларната проводимост и миокардната нужда от кислород, отслабват предсърдните контракции);
· М3-холинергични рецептори – в гладката мускулатура (причиняват свиване на зениците, спазъм на акомодацията, бронхоспазъм, спазъм на жлъчните пътища, уретерите, свиване на пикочния мехур, матката, засилват чревната подвижност, отпускат сфинктерите); в жлезите (причиняват сълзене, изпотяване, обилна секреция на течна, бедна на протеини слюнка, бронхорея, секреция на кисел стомашен сок).
С изключение на пирензепин (гастрозепин), който селективно блокира М3-холинергичните рецептори, клинично използваните агонисти и антагонисти на М-холинергичните рецептори показват малка или никаква селективност за различните подвидове на тези рецептори.
Ефекти на ацетилхолин
Мускаринови (m-холиномиметични) ефекти на ацетилхолина се отбелязват, когато парасимпатиковата нервна система е възбудена (с изключение на изпотяване и вазодилатация), те обикновено са противоположни на ефектите на стимулация симпатикова система. Тези ефекти включват:
стесняване на зеницата (миоза), спазъм на акомодацията (окото е настроено на затворено виждане),
обилно слюноотделяне,
стесняване на бронхите,
повишена секреция на бронхиалните жлези,
артериална хипотония(поради брадикардия и вазодилатация),
повишена подвижност и секреция на стомашно-чревния тракт,
свиване на гладката мускулатура на пикочния мехур
повишено изпотяване.
Трябва да се отбележи, че чувствителността на различните ефекторни органи, получаващи парасимпатикова инервация, към действието на m-холинергичните блокери варира значително:
- слюнчените, бронхиалните и потните жлези са силно чувствителни към действието на тези лекарства,
- За разширяване на зеницата, парализа на акомодацията и елиминиране на влиянието на р. vagus върху сърцето са необходими големи дози m-антихолинергични блокери
- дори повече високи концентрациилекарствата са необходими за намаляване на парасимпатиковия ефект върху тонуса на гладката мускулатура на червата и пикочния мехур
- Секрецията на солна киселина в стомаха е най-устойчива на действието на m-антихолинергичните блокери.
Неселективни М-антихолинергици:
ПРЕПАРАТИ НА АТРОПИН, ПЛАТИФИЛИН, Беладона в дози, които инхибират секрецията на HCl, причиняват сухота в устата, разширени зеници, парализа на акомодацията, тахикардия и следователно в момента с пептична язварядко се използва. Единствената цел на тяхното използване е премахване на болезнени спазми на гладката мускулатура на стомаха и червата.
Форми за освобождаване:
Атропин инжекционен разтвор 0,1% 1 ml, прилага се подкожно или интрамускулно
Препарати от беладона - под формата на комплексни таблетки Беластезин, бекарбон, бесалол
Платифилин 0,2% инжекционен разтвор 1 мл. приложен подкожно.
ПИРЕНЗЕПИН (гастроцепин) селективно блокира М3-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобни клетки, разположени в стената на стомаха. Ентерохромафиноподобни клетки освобождават хистамин, който стимулира хистаминовите рецептори на париеталните клетки. По този начин блокадата на МЗ рецепторите на ентерохромафиноподобни клетки води до инхибиране на секрецията на солна киселина. Пирензепинът прониква слабо през хематогенните бариери и практически липсва странични ефекти, типично за антихолинергичните лекарства (възможна е сухота в устата).
Форма на освобождаване: таблетки 25 и 50 mg.
Обикновено се предписва 1 таблетка сутрин 30 минути преди хранене, ако е необходимо, 1 таблетка 3 пъти на ден.
ФУНКЦИИ НА ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ
Холинергични синапсилокализиран в централната нервна система (ацетилхолинът регулира двигателните умения, събуждането, паметта, ученето), както и във автономните ганглии, надбъбречната медула, каротидните гломерули, скелетните мускули и вътрешни органиполучаване на постганглионарни парасимпатикови влакна.
В скелетните мускули синапсите заемат малка част от мембраната и са изолирани един от друг. В горния цервикален ганглий около 100 000 неврони са опаковани в обем от 2 - 3 mm 3.
Ацетилхолинът се синтезира в аксоплазмата на холинергичните окончания от ацетил коензим А(от митохондриален произход) и основния аминоалкохол холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (холин ацетилаза). Имуноцитохимичният метод за определяне на този ензим позволява да се установи локализацията на холинергичните неврони.
Ацетилхолинът се отлага в синаптичните везикули (везикули) във връзка с АТФ и невропептиди (вазоактивен чревен пептид, невропептид Y).Той се освобождава квантово при деполяризация на пресинаптичната мембрана и възбужда холинергичните рецептори. В края на двигателния нерв има около 300 000 синаптични везикули, всяка от които съдържа от 1000 до 50 000 молекули ацетилхолин.
Целият ацетилхолин, намиращ се в синаптичната цепнатина, се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза (истинска холинестераза) за образуване на холин и оцетна киселина. Една трансмитерна молекула се инактивира в рамките на 1 ms. Ацетилхолинестеразата е локализирана в аксони, дендрити, перикария и върху пресинаптичните и постсинаптичните мембрани.
Холинът е 1000 - 10 000 пъти по-малко активен в сравнение с ацетилхолина; 50% от неговите молекули претърпяват невронално поемане и отново участват в синтеза на ацетилхолин. Оцетната киселина се окислява в цикъла на трикарбоксилната киселина.
Псевдохолинестеразата (бутирилхолинестераза) в кръвта, черния дроб и невроглията катализира хидролизата на естери растителен произходи лекарства.
Холинергичните рецептори са гликопротеини, състоящи се от няколко субединици. Повечето холинергични рецептори са резервни. На постсинаптичната мембрана в нервно-мускулния синапс има до 100 милиона холинергични рецептори, от които 40 - 99% не функционират. В холинергичния синапс на гладката мускулатура има около 1,8 милиона холинергични рецептори, 90-99% са резервни.
През 1914г Хенри Дейл установи, че холиновите естери могат да имат както мускаринови, така и подобни на никотинонови ефекти. В съответствие с химическата чувствителност холинергичните рецептори се класифицират на мускарин-чувствителни (M) и никотин-чувствителни (N) (Таблица 20). Ацетилхолинът има гъвкава молекула, способна да възбужда М- и Н-холинергичните рецептори в различни стереоконформации.
М - холинергични рецептористимулиран от отровата мухоморка мускарин и блокиран от атропин. Те са локализирани в нервната система и вътрешните органи, които получават парасимпатикова инервация (предизвикват сърдечна депресия, свиване на гладката мускулатура и повишават секреторната функция на екзокринните жлези) (Таблица 15 в Лекция 9). М-холинергичните рецептори са свързани с Ж-протеини и имат 7 сегмента, които пресичат клетъчната мембрана като змия.
Молекулярното клониране направи възможно идентифицирането на пет вида М-холинергични рецептори:
1. М1-холинергични рецепториЦНС (лимбична система, базални ганглии, ретикуларна формация) и автономни ганглии;
2. М2-холинергични рецепторисърце (намаляване на сърдечната честота, атриовентрикуларната проводимост и търсенето на миокарден кислород, отслабване на предсърдните контракции);
3. М3-холинергични рецептори:
· гладка мускулатура (предизвикват свиване на зениците, спазъм на акомодацията, бронхоспазъм, спазъм на жлъчните пътища, уретерите, свиване на пикочния мехур, матката, повишават чревната подвижност, отпускат сфинктерите);
· жлези (предизвикват сълзене, изпотяване, обилна секреция на течна, бедна на протеини слюнка, бронхорея, секреция на кисел стомашен сок).
Таблица 20.Холинергични рецептори
Рецептори | Агонисти | Антагонисти | Локализация | Функции | Ефекторен механизъм |
Чувствителен към мускарин | |||||
m 1 | оксотреморин | Пирензепин | ЦНС | Контрол на умствените и двигателни функции, пробуждащи реакции и учене | Активиране на фосфолипаза С чрез Ж q/11 -протеин |
Автономни ганглии | Деполяризация (късен постсинаптичен потенциал) | ||||
М 2 | Метоктрамин | Сърце: синусов възел | Забавяне на спонтанната деполяризация, хиперполяризация | Инхибиране на аденилат циклазата чрез Ж i-протеин, активиране на K + канали | |
предсърдия | Скъсен акционен потенциал, намален контрактилитет | ||||
атриовентрикуларен възел | Намалена проводимост | ||||
вентрикули | Леко намаляване на контрактилитета | ||||
М 3 | Хексахидросил дифенидол | Гладък мускул | Намаляване | Подобно на М 1 | |
Екзокринни жлези | Промоция секреторна функция | ||||
М 4 | Тропикамид Химбацин | Алвеоли на белите дробове | - | Подобно на М 2 | |
М 5 | - | - | ЦНС (черна субстанция на средния мозък, хипокампус) | - | Подобно на М 1 |
Чувствителен към никотин | |||||
n H | диметилфенил пиперазин цитизин епибатидин | Арфонад | ЦНС | Подобно на функциите на М, | Отваряне на канали за Na+, K+, Ca2+ |
Автономни ганглии | Деполяризация и възбуждане на постганглионарни неврони | ||||
Надбъбречна медула | Секреция на адреналин и норепинефрин | ||||
Каротидни гломерули | Рефлекторно тонизиране на дихателния център | ||||
N m | Фенилтриметил ламоний | Тубокурарин хлорид а-бунгаротоксин | Скелетни мускули | Деполяризация на крайната пластина, контракция |
ЕкстрасинаптиченМ 3 - холинергични рецепторисе намират в съдовия ендотел и регулират образуването на вазодилататорния фактор – азотен оксид (NO).
4. М 4 - и М 5 - холинергични рецепториимат по-малко функционално значение.
М 1 -, М 3 - и М 5 - холинергични рецептори, активиращи чрез G q /11-протеин фосфолипаза С на клетъчната мембрана, повишава синтеза на вторични посредници - диацилглицерол и инозитол трифосфат. Диацилглицеролът активира протеин киназа С, инозитол трифосфатът освобождава калциеви йони от ендоплазмения ретикулум,
М2- и М4-холинергични рецептори с участието G i -И Ж 0-протеините инхибират аденилат циклазата (инхибират синтеза на cAMP), блокират калциевите канали и също така повишават проводимостта на калиевите канали в синусовия възел.
Допълнителни ефекти на М-холинергичните рецептори са мобилизирането на арахидоновата киселина и активирането на гуанилат циклазата.
Н-холинергични рецептористимулирани от тютюневия алкалоид никотин в малки дози, блокирани от никотин в големи дози.
Биохимичната идентификация и изолирането на Н-холинергичните рецептори стана възможно благодарение на откриването на техния селективен високомолекулен лиганд а-бунгаротоксин - отровата на тайванската усойница Bungarus multicintusи кобри Наджа наджа.Н-холинергичните рецептори са разположени в йонни канали; за милисекунди те повишават пропускливостта на каналите за Na +, K + и Ca 2+ (5 - 107 натриеви йони преминават през един канал на мембраната на скелетната мускулатура за 1 s).
Таблица 21.Класификация на лекарства, засягащи холинергичните синапси (посочени са основните лекарства)
Холиномиметици | |
М, N-холиномиметици | ацетилхолин хлорид, карбахолин |
М-холиномиметици | пилокарпин, ацеклидин |
N-холиномиметици (ганглиостимуланти) | цитизин, лобелин |
Лекарства, които увеличават освобождаването на ацетилхолин | |
цизаприд | |
Антихолинестеразни лекарства | |
Обратими блокери | физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин |
Необратими блокери | армин |
Антихолинергици | |
М-антихолинергици | атропин, скополамин, платифилин, метацин, пирензепин, ипратропиум бромид |
N-холинергични блокери (блокери на ганглии) | бензохексоний, пентамин, хигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен |
Мускулни релаксанти | |
Антидеполяризиращ | тубокурарин хлорид, пипекурониев бромид, атракуриум безилат, меликтин |
Деполяризиращ | дитилин |
N-холинергичните рецептори са широко представени в тялото. Те се класифицират в N-холинергични рецептори от невронален (N n) и мускулен (N m) тип.
невронални N n - холинергични рецепториса пентамери и се състоят от субединици a 2 - a 9 и β 2 - β 4 (четири трансмембранни бримки). Локализацията на невронните N-холинергични рецептори е както следва:
· кора мозъчни полукълба, медула, клетки на Renshaw на гръбначния мозък, неврохипофиза (увеличават секрецията на вазопресин);
· автономни ганглии(участват в провеждането на импулси от преганглионарни влакна към постганглионарни влакна);
· медуланадбъбречни жлези (увеличават секрецията на адреналин и норепинефрин);
· каротидни гломерули (участват в рефлекторното тонизиране на дихателния център).
Мускулеста N m - холинергични рецепторипричиняват свиване на скелетните мускули. Те са смес от мономер и димер. Мономерът се състои от пет субединици (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ) заобикалящи йонни канали. За да отвори йонни канали, ацетилхолинът трябва да се свърже с две а-субединици.
Пресинаптичните М-холинергични рецептори инхибират, пресинаптичните N-холинергични рецептори стимулират освобождаването на ацетилхолин.