Фармакология на холинергичния синапс. Вещества, действащи върху холинергичния синапс
Предаването на възбуждане по нервните влакна се осъществява под формата на нервни импулси (потенциали на действие, разпространяващи се по мембраната на нервните влакна). В точките на контакт между окончанията на нервното влакно и друга клетка прехвърлянето на възбуждане се извършва с помощта на медиатор.
Място на контакт нервна клеткас друга клетка, където се предават нервните импулси, се нарича нервен синапс.
Прехвърлянето на възбуждане в синапса става по следния начин. Нервният импулс причинява деполяризация на пресинаптичната мембрана. нервно окончаниеВ синаптичната цепнатина се освобождава предавател, който взаимодейства с рецепторите на постсинаптичната мембрана и предизвиква тяхното възбуждане. Активирането на рецепторите води до последователно преструктуриране на вътреклетъчните процеси, което в крайна сметка води до промени в клетъчните функции. Характерът на тези промени зависи от вида на рецепторите. След като е настъпил трансфер на възбуждане, взаимодействието на предавателя с рецептора спира, предавателят се използва по един или друг начин, рецепторът се активира отново и синапсът се връща в първоначалното си състояние и процесът на предаване на импулса може да се повтори отново .
Ацетилхолинът и норепинефринът се използват като медиатори в еферентната част на периферната нервна система.
Ацетилхолинът се синтезира в невроните от ацетил КоА и холин с участието на холин ацетилтрансфераза и се съхранява в специални везикули. Освобождаването на трансмитера се получава, когато потенциал за действие отвори зависими от напрежение Ca 2+ канали. Полученото увеличение на вътреклетъчното съдържание на Ca 2+ причинява екзоцитоза на ацетилхолин. Действието на ацетилхолиновия медиатор се спира от ензима ацетилхолинестераза, който предизвиква неговата хидролиза.
Ацетилхолинът се използва като предавател в синапсите:
автономни ганглии,
· в областта на окончанията на постганглионарните нервни влакна на парасимпатиковия отдел и някои влакна на симпатиковия отдел на автономната нервна система,
· в областта на окончанията на преганглионарните симпатикови нервни влакна, инервиращи хромафиновата тъкан на надбъбречните жлези,
в синапсите на централната нервна система.
· Баро- и хеморецепторите на синокаротидната зона са структурирани според вида на холинергичните синапси.
Норепинефринът се синтезира от тирозин. Първо се образува дихидроксифенилаланин (DOPA), след това допамин и след това норепинефрин. Освобождаването на норепинефрин под въздействието на нервен импулс, както и ацетилхолин, възниква, когато волтаж-зависимите Ca 2+ канали се отварят и вътреклетъчното съдържание на Ca 2+ се увеличава. Взаимодействието на норепинефрин с рецепторите престава поради намаляване на концентрацията му в синаптичната цепнатина. По-голямата част от норепинефриновия медиатор се улавя обратно в нервните окончания с помощта на активен транспорт и се везикулира. Въпреки това, той може да бъде частично унищожен под въздействието на ензима моноаминооксидаза (МАО). Остатъкът се поема от клетките изпълнителни органи, където се разрушава под въздействието на ензима катехол-орто-метил трансфераза (КОМТ).
Норепинефринът се използва като предавател в синапсите:
в областта на окончанията на симпатиковите постганглионарни нервни влакна
Някои симпатикови нервни влакна (инервиращи съдовете на бъбреците) използват допамин като медиатор. Процесът на предаване на импулси с помощта на допамин в общ контурсъвпада с този на норепинефрин.
Синтезът, съхранението, освобождаването, взаимодействието на медиатора с рецепторите и неговото използване представляват потенциални цели за фармакологична модификация на невротрансмитерните процеси.
Ефекти от стимулацията на симпатиковите и парасимпатиковите нерви:
Орган | Симпатикови нерви | Парасимпатикови нерви | ||
око · ирис (зеница) цилиарно тяло секреция на водниста течност | отделяне на влага отделяне на влага | циклоспазъм изтичане на влага |
||
миокарда проводим · работник | автоматизъм, възбудимост, проводимост контрактилност | автоматичност, възбудимост, проводимост |
||
Съдове кожна, висцерална ендотел | стеснение дилатация | БЕЗ синтез, разширяване |
||
Бронхиоли | б 2 | релаксация | М 3 | намаляване |
Стомашно-чревния тракт · гладка мускулатура · сфинктери секреция на жлезите | релаксация намаляване | намаляване релаксация повишение |
||
Пикочно-половата система · гладка мускулатура · сфинктери бъбречни съдове мъжки полови органи | релаксация намаляване вазодилатация еякулация | намаляване релаксация ерекция поради NO |
||
Кожа / потни жлези терморегулаторни апокринна | активиране активиране | |||
Метаболитни функции b-клетки | гликогенолиза секреция на ренин секреция на инсулин секреция на инсулин | |||
Миометриум | а 1 | намаляване релаксация | М 3 | намаляване |
Още по темата Холинергично и адренергично предаване: структура на синапсите, синтез и освобождаване на медиатори. Ефекти от стимулацията на симпатиковите и парасимпатиковите нерви:
- Лекарства, действащи върху холинергичните синапси (холинергични лекарства)
Холинергичните синапси са точката, в която възниква контакт между два неврона или неврон и ефекторна клетка, получаваща сигнал. Синапсът се състои от две мембрани - пресинаптична и постсинаптична, както и синаптичната цепнатина. Предаването се осъществява чрез медиатор, т.е. предавателно вещество. Това се случва в резултат на взаимодействието на рецептора и трансмитера върху постсинаптичната мембрана. Това е основната функция на холинергичния синапс.
Медиатор и рецептори
В парасимпатиковата нервна система медиаторът е ацетилхолин, рецепторите са два вида холинергични рецептори: Н (никотин) и М (мускарин). М-холиномиметиците, които имат директен тип действие, могат да стимулират рецепторите на мембраната от постсинаптичен тип.
Синтезът на ацетилхолин се осъществява в цитоплазмата на невронните холинергични окончания. Образува се от холин, както и от ацетил коензим-А, който е с митохондриален произход. Синтезът се осъществява под действието на цитоплазмения ензим холин ацетилаза. Ацетилхолинът се отлага в синаптичните везикули. Всяка от тези везикули може да съдържа до няколко хиляди молекули ацетилхолин. Нервен импулс провокира освобождаването на молекули ацетилхолин в синаптичната цепнатина. След това той взаимодейства с холинергичните рецептори. Структурата на холинергичния синапс е уникална.
Структура
Според данните, с които разполагат биохимиците, холинергичният рецептор на невромускулния синапс може да включва 5 протеинови субединици, които обграждат йонния канал и преминават през цялата дебелина на мембраната, състояща се от липиди. Двойка ацетилхолинови молекули взаимодействат с двойка α-субединици. Това води до отваряне на йонния канал и деполяризация на постсинаптичната мембрана.
Видове холинергични синапси
Холинергичните рецептори са локализирани по различен начин и също така са различно чувствителни към ефектите на фармакологичните вещества. В съответствие с това те разграничават:
- Чувствителните към маскарин холинергични рецептори са така наречените М-холинергични рецептори. Мускаринът е алкалоид, открит в редица отровни гъби, например, мухоморки.
- Чувствителните към никотин холинергични рецептори са така наречените Н-холинергични рецептори. Никотинът е алкалоид, открит в тютюневите листа.
Тяхното местоположение
Първите са разположени в постсинаптичната мембрана на клетките като част от ефекторни органи. Те са разположени в края на постганглионарните парасимпатикови влакна. В допълнение, те се намират и в невронни клетки на автономните ганглии и в мозъчната кора. Установено е, че М-холинергичните рецептори с различна локализация са хетерогенни, което причинява различна чувствителност на холинергичните синапси към вещества от фармакологичен характер.
Видове в зависимост от местоположението
Биохимиците разграничават няколко вида М-холинергични рецептори:
- Намира се във вегетативните ганглии и в централната нервна система. Особеността на първите е, че те са локализирани извън синапсите - М1-холинорецепторите.
- Намира се в сърцето. Някои от тях помагат за намаляване на освобождаването на ацетилхолин - М2-холинорецепторите.
- Намира се в гладката мускулатура и в повечето ендокринни жлези - М3 холинергични рецептори.
- Разположени в сърцето, в стените на белодробните алвеоли, в централната нервна система - М4-холинорецептори.
- Намира се в централната нервна система, в ириса на окото, в слюнчените жлези, в мононуклеарни клетки кръвни клетки- М5-холинергични рецептори.
Ефект върху холинергичните рецептори
Повечето от ефектите, упражнявани от известни фармакологични вещества, засягащи М-холинергичните рецептори, са свързани с взаимодействието на тези вещества и постсинаптичните М2 и М3 холинергични рецептори.
Нека разгледаме класификацията на лекарствата, които стимулират холинергичните синапси по-долу.
N-холинергичните рецептори са разположени в постсинаптичната мембрана на ганглиозните неврони в края на всяко от преганглионарните влакна (в парасимпатиковите и симпатиковите ганглии), в синокаротидната зона, в надбъбречната медула, в неврохипофизата, в клетките на Реншоу, в скелетни мускули. Чувствителността на различните Н-холинергични рецептори към веществата не е еднаква. Например, структурата на Н-холинергичните рецептори (рецептори от неутрален тип) има значителни разлики от Н-холинергичните рецептори в скелетните мускули (рецептори от мускулен тип). Именно тази особеност им позволява селективно да блокират ганглиите със специални вещества. Например веществата от курарепод могат да блокират нервно-мускулното предаване.
Пресинаптичните холинергични рецептори и адренергичните рецептори участват в регулирането на процеса на освобождаване на ацетилхолин в невроефекторните синапси. Стимулирането на тези рецептори ще инхибира освобождаването на ацетилхолин.
Ацетилхолинът взаимодейства с Н-холинергичните рецептори и променя тяхната конформация, повишавайки нивото на пропускливост на постсинаптичната мембрана. Ацетилхолинът има вълнуващ ефект върху натриевите йони, които след това проникват в клетката и това води до деполяризация на постсинаптичната мембрана. Първоначално възниква локален синаптичен потенциал, който достига определена стойност и започва процес на генериране на потенциал за действие. След това локалното възбуждане, което е ограничено до синаптичната област, започва да се разпространява в цялата клетъчна мембрана. Ако М-холинергичният рецептор се стимулира, тогава вторичните месинджъри и G-протеините играят значителна роля в предаването на сигнала.
Ацетилхолинът действа за много кратко време. Това се дължи на факта, че той бързо се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза. Холинът, който се образува по време на хидролизата на ацетилхолин, ще бъде уловен в половината обем от пресинаптичните окончания и транспортиран в клетъчната цитоплазма за последваща биосинтеза на ацетилхолин.
Вещества, които действат върху холинергичните синапси
Фармакологични и различни химически веществаспособен да повлияе на много процеси, които са свързани със синаптичното предаване:
- Процесът на синтез на ацетилхолин.
- Процесът на освобождаване на медиатор. Например, карбахолинът може да подобри процеса на освобождаване на ацетилхолин или може да попречи на процеса на освобождаване на медиатора.
- Процесът на взаимодействие между ацетилхолин и холинергичния рецептор.
- Хидролиза на ацетилхолин с ензимен характер.
- Процесът на усвояване на холин, образуван в резултат на хидролизата на ацетилхолин, от пресинаптични окончания. Например, хемихолиният е способен да инхибира невронното поглъщане и транспорт на холин в клетъчната цитоплазма.
Класификация
Лекарствата, които стимулират холинергичните синапси, могат да имат не само този ефект, но и антихолинергичен (депресивен) ефект. Като основа за класифициране на такива вещества биохимиците използват посоката на действие на тези вещества върху различни холинергични рецептори. Ако се придържаме към този принцип, тогава веществата, които засягат холинергичните рецептори, могат да бъдат класифицирани, както следва:
Разгледахме подробно агентите, които засягат холинергичните синапси.
Ацетилхолинът (ACh), трансмитер в постганглионарните синапси, се натрупва в висока концентрациявъв везикулите на аксоплазмата на нервното окончание. ACh се образува от холин и се активира оцетна киселина(ацетил коензим А) под действието на ензима ацетилхолин трансфераза.
Силно полярен холин се поема активно от аксоплазмата. На мембраната на холинергичния аксон и нервните окончания има специална транспортна система. Механизмът на освобождаване на медиатора не е напълно разкрит. Везикулите са закотвени в цитоскелета от протеина синапсин по такъв начин, че тяхната концентрация близо до пресинаптичната мембрана е висока, но няма контакт с мембраната. При възникване на възбуждане концентрацията на Са2+ в аксоплазмата се повишава, активират се протеинкинази и настъпва фосфорилиране на синапсина, което води до отделяне на везикулите и тяхното свързване с пресинаптичната мембрана. След това съдържанието на везикулите се освобождава в синаптичната цепнатина. Ацетилхолинът незабавно преминава през синаптичната цепнатина (молекулата на ACh е с дължина около 0,5 nm, а ширината на цепнатината е 30-40 nm). На постсинаптичната мембрана, т.е. мембраната на целевия орган, ACh взаимодейства с рецепторите. Тези рецептори също се възбуждат от алкалоида мускарин и затова се наричат мускаринови ацетилхолинови рецептори (М-холинергични рецептори). Никотинът имитира ефекта на ацетилхолина върху рецепторите в ганглийните синапси и крайната пластина. Никотинът възбужда холинергичните рецептори в ганглиозните синапси и крайната пластина на моторния неврон (n. 190), поради което този тип рецептори се наричат никотинови ацетилхолинови рецептори (Н-холинергични рецептори).
В синаптичната цепнатина ацетилхолинът бързо се инактивира от специфична ацетилхолинестераза, разположена в цепнатината, както и от по-малко специфична серумна холинестераза (бутирилхолинестераза), открита в кръвния серум и интеротичната течност.
Въз основа на тяхната структура, метод на предаване на сигнала и афинитет към различни лиганди, М-холинорецепторите се разделят на няколко типа. Нека разгледаме Mi-, M2- и M3 рецепторите. Mt-рецепторите са разположени върху нервните клетки, като ганглии, и тяхното активиране насърчава прехода на възбуждане от първия към втория неврон. М2 рецепторите се намират в сърцето: отварянето на калиеви канали води до по-бавна диастолна деполяризация и намаляване на сърдечната честота. М3 рецепторите играят роля в поддържането на тонуса на гладките мускули, например в червата и бронхите. Възбуждането на тези рецептори води до активиране на фосфолипаза С, деполяризация на мембраната и повишен мускулен тонус. М3 рецепторите също се намират в клетките на жлезите, които се активират от фосфолипаза С. В мозъка има различни видовеМ-холинорецептори, които играят роля в много функции: предаване на възбуждане, памет, учене, чувствителност към болка, контрол на дейността на мозъчния ствол. Активирането на М3 рецепторите в съдовия ендотел може да доведе до освобождаване на азотен оксид NO и по този начин да разшири кръвоносните съдове (стр. 132).
ФУНКЦИИ НА ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ
Холинергичните синапси са локализирани в централната нервна система (ацетилхолинът регулира двигателната активност, събуждането, паметта, ученето), както и във автономните ганглии, надбъбречната медула, каротидните гломерули, скелетните мускули и вътрешните органи, които получават постганглионарни парасимпатикови влакна.
В скелетните мускули синапсите заемат малка част от мембраната и са изолирани един от друг. В горния цервикален ганглий около 100 000 неврона са опаковани в обем от 2 - 3 mm3.
Ацетилхолинът се синтезира в аксоплазмата на холинергичните окончания от ацетил коензим А (митохондриален произход) и основния аминоалкохол холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (холин ацетилаза). Имуноцитохимичният метод за определяне на този ензим позволява да се установи локализацията на холинергичните неврони.
Ацетилхолинът се отлага в синаптичните везикули (везикули) във връзка с АТФ и невропептиди (вазоактивен интестинален пептид, невропептид Y). Той се освобождава квантово при деполяризация на пресинаптичната мембрана и възбужда холинергичните рецептори. В края на двигателния нерв има около 300 000 синаптични везикули, всяка от които съдържа от 1000 до 50 000 молекули ацетилхолин.
Целият ацетилхолин, намиращ се в синаптичната цепнатина, се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза (истинска холинестераза) за образуване на холин и оцетна киселина. Една трансмитерна молекула се инактивира в рамките на 1 ms. Ацетилхолинестеразата е локализирана в аксони, дендрити, перикария и върху пресинаптичните и постсинаптичните мембрани.
Холинът е 1000 - 10 000 пъти по-малко активен в сравнение с ацетилхолина; 50% от неговите молекули претърпяват невронално поемане и отново участват в синтеза на ацетилхолин. Оцетната киселина се окислява в цикъла на трикарбоксилната киселина.
Псевдохолинестеразата (бутирилхолинестеразата) в кръвта, черния дроб и невроглията катализира хидролизата на естери от растителен произход и лекарства.
Холинергични рецептори
Холинергичните рецептори са гликопротеини, състоящи се от няколко субединици. Повечето холинергични рецептори са резервни. На постсинаптичната мембрана в нервно-мускулния синапс има до 100 милиона холинергични рецептори, от които 40 - 99% не функционират. В холинергичния синапс на гладката мускулатура има около 1,8 милиона холинергични рецептори, 90-99% са резервни.
През 1914г Хенри Дейл установи, че холиновите естери могат да имат както мускаринови, така и подобни на никотинонови ефекти. В съответствие с химическата чувствителност холинергичните рецептори се класифицират на мускарин-чувствителни (M) и никотин-чувствителни (N) (Таблица 20). Ацетилхолинът е гъвкава молекула, способна да стимулира M1-холинергичните рецептори в различни стереоконформации.
М-холинергичните рецептори се стимулират от отровата на мухоморката мускарин и се блокират от атропин. Те са локализирани в нервната система и вътрешните органи, които получават парасимпатикова инервация (предизвикват сърдечна депресия, свиване на гладката мускулатура и повишават секреторната функция на екзокринните жлези) (Таблица 15 в Лекция 9). М-холинергичните рецептори са свързани с G-протеини и имат 7 сегмента, които пресичат клетъчната мембрана като серпентина.
Молекулярното клониране направи възможно идентифицирането на пет вида М-холинергични рецептори:
- М-холинергични рецептори на централната нервна система (лимбична система, базални ганглии, ретикуларна формация) и автономни ганглии;
- М2-холинергичните рецептори на сърцето (намаляват сърдечната честота, атриовентрикуларната проводимост и миокардната нужда от кислород, отслабват предсърдните контракции);
- М3-холинергични рецептори:
- гладка мускулатура (причинява свиване на зениците, спазъм на акомодацията, бронхоспазъм, спазъм на жлъчните пътища, уретерите, свиване Пикочен мехур, матката, засилват чревната подвижност, отпускат сфинктерите);
- жлези (причиняват сълзене, изпотяване, обилна секреция на течна, бедна на протеини слюнка, бронхорея, секреция на кисел стомашен сок).
Таблица 20. Холинергични рецептори
Рецептори |
Агонисти |
Антагонисти |
Локализация |
Функции |
Ефективен механизъм |
Чувствителен към мускарин |
|||||
M1 |
оксотреморин |
Пирензепин |
ЦНС |
Контрол на умствените и двигателни функции, пробуждащи реакции и учене |
Активиране на фосфолипаза С от Gq/11 протеин |
Автономни ганглии |
Деполяризация (късна постсинаптичен потенциал) |
||||
М2 |
|
Метоктрамин |
Сърце: синусов възел |
Спонтанно забавяне деполяризация, хиперполяризация |
Инхибиране на аденилат циклаза от G; -протеин, активиране на К+ канали |
предсърдия |
Скъсен акционен потенциал, намален контрактилитет |
||||
атриовентрикуларен възел |
Намаляване проводимост |
||||
вентрикули |
Незначителен намаляване контрактилност |
||||
М3 |
|
Хексахидросила дифенидол |
Гладък мускул |
Намаляване |
Подобно на М1 |
Екзокринни жлези |
Промоция секреторна функция |
||||
M4 |
|
Тропикамид Химбацин |
Алвеоли на белите дробове |
- |
Подобно на М2 |
M5 |
|
|
ЦНС (черна субстанция на средния мозък, хипокампус) |
|
Подобно на М1 |
Чувствителен към никотин |
|||||
Nn |
Диметилфенил пиперазин Цитизин Епибатидин |
Арфонад |
ЦНС |
Подобно на функциите на М, |
Отваряне на канали за Na+, K+, Ca2+ |
Автономни ганглии |
Деполяризация и възбуждане на постганглионарни неврони |
||||
Надбъбречна медула |
Секреция на адреналин и норепинефрин |
||||
Каротидни гломерули |
Рефлекторно тонизиране на дихателния център |
||||
nm |
Фенилтримети ламоний |
тубокурарин- хлорид а- Бунгаротоксин |
Скелетни мускули |
Деполяризация на крайната пластина, контракция |
Екстрасинаптичните М3 холинорецептори се намират в съдовия ендотел и регулират образуването на вазодилататорния фактор – азотен оксид (NO).
- М4 и М5 холинергичните рецептори имат по-малко функционално значение.
M2 и M4 холинергичните рецептори, с участието на G и G0 протеини, инхибират аденилатциклазата (инхибират синтеза на сАМР), блокират калциевите канали и също така повишават проводимостта на калиевите канали в синусовия възел.
Допълнителни ефекти на М-холинергичните рецептори са мобилизирането на арахидоновата киселина и активирането на гуанилат циклазата.
N-холинергичните рецептори се възбуждат от тютюневия алкалоид никотин в малки дози и се блокират от никотин в големи дози.
Биохимичната идентификация и изолирането на Н-холинорецепторите стана възможно благодарение на откриването на техния селективен високомолекулен лиганд α-бунгаротоксин – отровата на тайванската усойница Bungarus multicintus и кобрата Naja naja. Н-холинергичните рецептори са разположени в йонните канали, за милисекунди те повишават пропускливостта на каналите за Na+, K+ и Ca2+ (5-107 натриеви йони преминават през един канал на мембраната на скелетната мускулатура за 1 s).
Таблица 21. Класификация на лекарства, засягащи холинергичните синапси (посочени са основните лекарства)
Холиномиметици |
|
М, N-холиномиметици |
ацетилхолин хлорид, карбахолин |
М-холиномиметици |
пилокарпин, ацеклидин |
N-холиномиметици (ганглиостимуланти) |
цитизин, лобелин |
Лекарства, които увеличават освобождаването на ацетилхолин |
|
|
цизаприд |
Антихолинестеразни лекарства |
|
Обратими блокери |
физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин |
Необратими блокери |
Армин |
Антихолинергици |
|
М-антихолинергици |
атропин, скополамин, платифилин, метацин, пирензепин, ипратропиум бромид |
N-холинергични блокери (блокери на ганглии) |
бензохексоний, пентамин, хигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен |
Мускулни релаксанти |
|
Антидеполяризиращ |
тубокурарин хлорид, пипекурониев бромид, атракуриум безилат, меликтин |
Деполяризиращ |
дитилин |
N-холинергичните рецептори са широко представени в тялото. Те се класифицират в Н-холинергични рецептори от невронален (Nn) и мускулен (Nm) тип.
Невроналните Hn-холинергични рецептори са пентамери и се състоят от субединици a2 - a9 и b2 - b4 (четири трансмембранни бримки). Локализацията на невронните N-холинергични рецептори е както следва:
- кора мозъчни полукълба, продълговатия мозък, клетки на Renshaw на гръбначния мозък, неврохипофиза (увеличават секрецията на вазопресин);
- автономни ганглии (участват в провеждането на импулси от преганглионарни влакна към постганглионарни влакна);
- надбъбречна медула (увеличава секрецията на адреналин и норепинефрин);
- каротидни гломерули (участват в рефлексното тонизиране на дихателния център). Мускулните Nm-холинергични рецептори причиняват свиване на скелетните мускули. Те представляват
Пресинаптичните М-холинергични рецептори инхибират, пресинаптичните N-холинергични рецептори стимулират освобождаването на ацетилхолин.
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИЦИ
АЦЕТИЛХОЛИН ХЛОРИД, синтезиран през 1867 г. от А. Бейер, има силно холиномиметично действие. Ефектът на ацетилхолина е краткотраен поради бързата хидролиза от ензими от холинестеразната група.
Ефектите на ацетилхолин хлорид зависят от дозата:
- в дози от 0,1 - 0,5 mcg/kg повлиява М-холинергичните рецептори и предизвиква ефекти на възбуждане парасимпатикова система;
- в дози от 2 - 5 mcg/kg повлиява М- и N-холинорецепторите, докато N-холиномиметичният ефект съответства на ефектите на симпатиковата система.
Ацетилхолинът, когато се прилага във вена, има значителен ефект върху сърдечно-съдовата система:
- предизвиква генерализирана вазодилатация и артериална хипотония (освобождава NO от ендотела);
- потиска спонтанната диастолна деполяризация и удължава рефрактерния период в синусовия възел, което е придружено от намаляване на сърдечната честота;
- отслабва предсърдните контракции, скъсява техния акционен потенциал и рефрактерен период (опасност от трептене и мъждене);
- удължава рефрактерния период и нарушава проводимостта в атриовентрикуларния възел (опасност от блокада);
- намалява автоматичността на влакната на Purkinje, умерено отслабва вентрикуларните контракции. Ацетилхолин хлорид се използва предимно в експерименталната фармакология. Понякога
КАРБАХОЛИН - естер на холин и карбаминова киселина (H2N - COOH), не се хидролизира от холинестеразата, има слаб и дълго действие. Това лекарство се използва в капки за очиза глаукома, инжектиран подкожно или в мускулите за атония на червата и пикочния мехур (основно стимулира гладката мускулатура на червата и пикочната система).
М-ХОЛИНОМИМЕТИЦИ
М-холиномиметиците селективно възбуждат М-холинергичните рецептори на централната нервна система и вътрешни органи. За афинитет към М-холинергичните рецептори най-висока стойностима разстояние между активните центрове – катионната глава и етерната връзка. Трябва да има два въглеродни атома (0,3 nm). Повечето съединения имат разклонение при въглерода, който е най-близо до етерния кислород. В типично лекарство от тази група, пилокарпин, разстоянието между азота на имидазоловия хетероцикъл и кислорода на лактонния пръстен е пет въглеродни атома, но когато молекулата се върти около метиленовия мост, функционалните групи се доближават до разстояние от 0,3 nm. Друго лекарство, ацеклидин, е естер на оцетна киселина и аминоалкохол с хинуклидинова структура. В ацеклидина разстоянието между активните центрове е равно на два въглеродни атома.
ПИЛОКАРПИН - алкалоид от листата на южноамериканския храст Pilocarpus pinnate (Haborandi), изолиран през 1875 г., използван за лечение на глаукома.
Пилокарпин има локален и резорбтивен ефект. Неговият локален ефект върху окото се дължи на стимулирането на М3 холинергичните рецептори, което е придружено от свиване на кръговите и цилиарните мускули. Ефектите на пилокарпин са както следва:
- свиване на зениците (миоза; гръцки meiosis - намаляване) - резултат от свиване на кръговия мускул на ириса;
- упадък вътреочно налягане- при свиване на зениците ирисът изтънява, коренът му освобождава ъгъла на предната камера, което улеснява изтичането на вътреочната течност в дренажната система на окото - фонтанни пространства, Шлемов канал и вени очна ябълка;
- спазъм на акомодацията (изкуствена миопия) - при свиване на цилиарния (акомодационен) мускул, напрежението на зонулата и капсулата на лещата намалява; лещата, придобивайки изпъкнала форма поради еластичност, създава ясно изображение върху ретината от близки обекти;
- макропсия - обектите изглеждат уголемени и не се виждат ясно.
- PILAREN филми за очи (с адреналин хидрохлорид), FOTIL капки за очи (с тимолол) и PROXOPHELINE (с проксодолол).
При пациенти с глаукома, които използват пилокарпин продължително време, фиброзна дегенерация на вътреочните мускули, необратима миоза, задни синехии (сливане на ириса с лещата), повишен капилярен пермеабилитет (оток, кръвоизлив), промени в състава на вътреочния течност и нарушена тъмна адаптация поради изместване стъкловидно тяло(работата при лошо осветление е трудна).
Резорбтивният ефект на пилокарпин е насочен към М2-холинергичните рецептори на сърцето и М3-холинергичните рецептори на гладките мускули и екзокринните жлези. Пилокарпин се използва за лечение на стоматит и уремия, тъй като при подкожно приложение на 10-15 mg от лекарството за 2-3 часа, 1 литър богата на лизозим слюнка и 2-3 литра пот, съдържащи голям бройазотни шлаки.
АЦЕКЛИДИН според фармакологични свойстваблизо до пилокарпин. Инжектира се подкожно при атония, паралитична чревна непроходимост, атония на пикочния мехур, намален тонус и субинволюция на матката, кървене от матката V следродилен период, а също така се използва в капки за очи за глаукома. При продължителна употребаацеклидин в капки за очи може да причини дразнене на конюнктивата, инжектиране на очни съдове и болка в окото.
М, N-холиномиметиците и М-холиномиметиците в капки за очи и филми са противопоказани при ирит и иридоциклит. Не се използват за резорбтивно действие при брадикардия, стенокардия, органични заболяваниясърце, атеросклероза, бронхиална астма, хронична обструктивна белодробна болест, кървене от стомаха и червата, възпалителни заболявания коремна кухинапреди операция, механична чревна непроходимост, епилепсия, други конвулсивни заболявания, бременност.
Отровата MUSCARINE се съдържа в мухоморката в много ниска концентрация (0,003%), кватернерен амин и не прониква в централната нервна система. Мускаринът причинява брадикардия, атриовентрикуларен блок, артериална хипотония, бронхоспазъм, бронхорея, цианоза, повръщане, повишена болезнена чревна подвижност, диария, изпотяване, слюноотделяне, свиване на зениците, спазъм на акомодацията.
Мухоморът съдържа и третични амини - изоксазолови производни - иботенова киселина и нейния метаболит мусцимол (0,02 - 0,17%). Muscimol, нарушавайки функцията на GABAergic синапсите на централната нервна система, причинява еуфория, халюцинации, сън с ярки сънища, атаксия, мускулна фибрилация. При тежко отравянеразвиват се хипертермия, миоклонус, конвулсии и кома. Смъртта настъпва от парализа на дихателния център. Известно е, че великият драматург на Древна Гърция Еврипид (ок. 480 - 406 г. пр. н. е.) със съпругата си и трите си деца са починали от отравяне с мухоморка.
Спешни меркипомощ при отравяне с мухоморка - стомашна промивка с активен въглен, ентеросорбция, вдишване на кислород, инфузионна терапия. Конкурентният антагонист на мускарина, М-антихолинергичният блокер атропин, се инжектира в мускулите. За разхлабване токсични ефектиизползват се мусцимол-блокери калциеви канали. В продължение на две седмици след премахване на симптомите на остро отравяне, ограничете консумацията на храни, съдържащи тирамин.
АРЕКОЛИН е алкалоид от бетел (плодът на палмата арека катеху, роден в Югоизточна Азия). Дъвченето на бетелов орех (бетелов орех с добавка на лайм и пипер) е широко разпространено в Индия и други страни в региона, тъй като ареколинът, стимулирайки М1 холинергичните рецептори на централната нервна система, предизвиква еуфория.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИЦИ (ГАНГЛИОСТИМУЛАНТИ)
Агонистите на невронните НН-холинергични рецептори на каротидните гломерули, симпатиковите и парасимпатиковите ганглии и надбъбречната медула имат Н-холиномиметичен ефект.
Лекарствата от тази група не засягат Nm-холинергичните рецептори на скелетните мускули.
Възбуждането на Н-холинергичните рецептори на каротидните гломерули е от терапевтично значение.
Както е известно, в каротидните гломерули ацетилхолинът играе ролята на медиатор, но не еферентни, както обикновено, а аферентни импулси. Клетките на каротидните гломерули са богати на митохондрии и синаптични везикули, съдържащи ацетилхолин. Краищата на каротидния клон на глософарингеалния нерв се приближават до тези клетки. Тъканта на каротидните гломерули се характеризира с богато кръвоснабдяване и значителна консумация на кислород. Междувременно каротидните гломерули не произвеждат механична контрактилна работа и не поемат енергийни разходи за химичен синтез. Енергията се изразходва за функционирането на помпата Na +, K +, тъй като натриевите йони навлизат през мембраната на клетките на каротидните гломерули дори при потенциал на покой (мембраната лесно се деполяризира). Спирането на помпата по време на хипоксия е придружено от деполяризация и освобождаване на ацетилхолин. Медиаторът, стимулиращ N-холинергичните рецептори в окончанията на каротидния нерв, създава поток от импулси за рефлексно тонизиране на дихателния център.
Н-холиномиметиците, които рефлекторно тонизират дихателния център, имат растителен произход:
- CITIZINE е алкалоид от метлица и термопсис копиевиден, производно на пиримидин,
- ЛОБЕЛИЯ - алкалоид от лобелия, растящ в тропическите страни, производен
И двата агента действат за кратко - в рамките на 2 - 5 минути. Те се инжектират венозно (без разтвор на глюкоза) при потискане на дихателния център при пациенти със запазена рефлексна възбудимост, например при отравяне наркотични аналгетици, въглероден окис.
Лобелия, стимулираща центъра блуждаещ нерв V продълговатия мозък, причинява брадикардия и артериална хипотония. По-късно кръвното налягане се повишава поради стимулация на симпатиковите ганглии и надбъбречната медула. Цитизинът има само пресорен ефект.
При подкожно и мускулно приложение на N-холиномиметици за тонизиране на дихателния център е необходимо да се използват дози 10-20 пъти по-високи от дозите за интравенозно приложение. В този случай цитизинът и лобелия, като третични амини, проникват в централната нервна система и, стимулирайки H-холинергичните рецептори на мозъка, причиняват повръщане, тонично-клонични конвулсии, брадикардия и сърдечен арест.
Трябва да се отбележи, че при проблеми с дишането изкуствена вентилациябелите дробове са винаги по-надеждни и по-ефективни от всички дихателни пътища
аналептици. Към последното се прибягва само когато е невъзможно да се направи изкуствено дишане.
Н-холиномиметиците са противопоказани при артериална хипертония, атеросклероза, кървене от големи съдове, белодробен оток.
Цитизинът, лобелия и алкалоидът от ракообразна ракообразна анабазин, който е подобен по действие на тях, са намерили приложение като помощни средства за отказване от тютюнопушенето. Приемът на таблетки "ТАБЕКС" (цитизин), "ЛОБЕСИЛ" (лобелия), залепването на филми с цитизин и анабазин в устната кухина и използването на дъвка "ГАМИБАЗИН" (анабазин) намаляват никотиновото влечение и облекчават болезнените явления, свързани с отказване от тютюнопушенето. . Механизмът на действие на тези лекарства се дължи на стимулирането на централните Н-холинергични рецептори (силно лекарство се заменя с по-слабо). Успехът на такава терапия е възможен, ако човекът, който пуши, вземе твърдо решение да спре да пуши.
Употребата на таблетки с лобелин, цитизин и анабазин е противопоказана при пептична язвастомаха и дванадесетопръстника, органична патология на сърдечно-съдовата система. В случай на предозиране на лекарства се развиват слабост, раздразнителност, замайване, тахикардия, артериална хипертония, разширени зеници, гадене, повръщане.
ЛЕКАРСТВА, КОИТО ПОВИШАВАТ ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА АЦЕТИЛХОЛИН
ЦИЗАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулиращ гладката мускулатура храносмилателен тракт, действа като прокинетичен агент. Той е агонист на пресинаптичните серотонинови 5-НТ4 рецептори, които улесняват освобождаването на ацетилхолин и следователно увеличава
освобождаване на ацетилхолин от окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна на мезентериалния плексус. Цизапридът тонизира долния сфинктер на хранопровода, предотвратява рефлукса на стомашното съдържимо в хранопровода, ускорява перисталтиката на стомаха, тънките и дебелите черва.
Цизаприд се предписва перорално в таблетки и суспензии за рефлуксен езофагит, стомашна пареза и хроничен запек. В педиатрията това лекарство е показано при продължителна регургитация и повръщане при кърмачета.
Страничен ефектцизаприд - коремна болка, диария, главоболие, световъртеж, алергични реакции, в редки случаи се появяват екстрапирамидни нарушения и аритмия. Цизаприд е противопоказан в случай на кървене от храносмилателния тракт, неговата перфорация, съмнение за обструкция чревна непроходимост, бременност, алергии. При лечение с цизаприд, прекъснете кърмене. Лекарството се предписва с повишено внимание при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, намалени концентрации на калий и магнезий в кръвта и пациенти в напреднала възраст.
И ацетил коензим А (митохондриален произход) с участието на цитоплазмения ензим холин ацетилаза (холин ацетилтрансфераза). Ацетилхолинът се отлага в синаптичните везикули (везикули). Всеки от тях съдържа няколко хиляди молекули ацетилхолин. Нервните импулси причиняват освобождаването на ацетилхолин в синаптичната цепнатина, след което той взаимодейства с холинергичните рецептори.
Според наличните данни холинергичният рецептор на нервно-мускулния синапс включва 5 протеинови субединици (α, α, β, γ, δ), обграждащи йонния (натриев) канал и преминаващи през цялата дебелина на липидната мембрана. Две молекули ацетилхолин взаимодействат с две α-субединици, което води до отваряне на йонния канал и деполяризация на постсинаптичната мембрана.
Видове холинергични рецептори
Холинергичните рецептори с различна локализация имат различна чувствителност към фармакологични вещества. Това е в основата на идентифицирането на т.нар
- мускарин-чувствителни холинергични рецептори - m-холинергични рецептори (мускаринът е алкалоид от редица отровни гъби, като мухоморки) и
- никотин-чувствителни холинергични рецептори - n-холинорецептори (никотинът е алкалоид от тютюневи листа).
М-холинергичните рецептори са разположени в постсинаптичната мембрана на клетките на ефекторните органи в краищата на постганглионарните холинергични (парасимпатикови) влакна. Освен това те присъстват върху невроните на автономните ганглии и в централната нервна система - в кората на главния мозък, ретикуларната формация). Установена е хетерогенността на m-холинергичните рецептори с различна локализация, което се проявява в тяхната нееднаква чувствителност към фармакологични вещества.
Разграничават се следните видове m-холинергични рецептори:
- m 1 -холинергични рецептори в централната нервна система и в автономните ганглии (последните обаче са локализирани извън синапсите);
- m 2 -холинергични рецептори - основният подтип на m-холинергичните рецептори в сърцето; някои пресинаптични т2-холинергични рецептори намаляват освобождаването на ацетилхолин;
- m 3 -холинорецептори - в гладките мускули, в повечето екзокринни жлези;
- m 4 -холинергични рецептори - в сърцето, стената на белодробните алвеоли, централната нервна система;
- m 5 -холинергични рецептори - в централната нервна система, в слюнчените жлези, ириса, в мононуклеарните кръвни клетки.
Ефект върху холинергичните рецептори
Основните ефекти на известните фармакологични вещества, засягащи m-холинергичните рецептори, са свързани с тяхното взаимодействие с постсинаптичните m2- и m3-холинергични рецептори.
N-холинергичните рецептори са разположени в постсинаптичната мембрана на ганглийните неврони в окончанията на всички преганглионарни влакна (в симпатиковите и парасимпатиковите ганглии), надбъбречната медула, синокаротидната зона, крайните пластини на скелетните мускули и централната нервна система (в неврохипофизата, клетките на Реншоу и др.). Чувствителността към вещества на различните n-холинергични рецептори не е еднаква. По този начин n-холинергичните рецептори на автономните ганглии (неврален тип n-холинергични рецептори) се различават значително от n-холинергичните рецептори на скелетните мускули (мускулен тип n-холинергични рецептори). Това обяснява възможността за селективен блок на ганглии (лекарства, блокиращи ганглии) или нервно-мускулно предаване (лекарства, подобни на кураре)
Пресинаптичните холинергични и адренергични рецептори участват в регулирането на освобождаването на ацетилхолин в невроефекторните синапси. Тяхната възбуда инхибира освобождаването на ацетилхолин.
Взаимодействайки с n-холинергичните рецептори и променяйки тяхната конформация, ацетилхолинът повишава пропускливостта на постсинаптичната мембрана. С възбуждащия ефект на ацетилхолина натриевите йони проникват в клетката, което води до деполяризация на постсинаптичната мембрана. Първоначално това се проявява чрез локален синаптичен потенциал, който, достигайки определена стойност, генерира потенциал за действие. Тогава локалното възбуждане, ограничено до синаптичната област, се разпространява в цялата клетъчна мембрана. При стимулиране на m-холинергичните рецептори при предаване на сигнала важна роля G-протеини и вторични посредници (цикличен аденозин монофосфат - cAMP; 1,2-диацилглицерол; инозитол (1,4,5) трифосфат) играят роля.
Действието на ацетилхолина е много краткотрайно, тъй като той бързо се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза (например в нервно-мускулните синапси или, както във автономните ганглии, дифундира от синаптичната цепнатина). Холинът, образуван при хидролизата на ацетилхолин, се улавя в значително количество (50%) от пресинаптичните окончания и се транспортира в цитоплазмата, където отново се използва за биосинтеза на ацетилхолин.
Вещества, които действат върху холинергичните синапси
Химически (включително фармакологични) вещества могат да повлияят на различни процеси, свързани със синаптичното предаване:
- синтез на ацетилхолин;
- освобождаване на медиатора (например, карбахолин повишава освобождаването на ацетилхолин на нивото на пресинаптичните терминали, както и ботулинов токсин, който предотвратява освобождаването на медиатора);
- взаимодействие на ацетилхолин с холинергични рецептори;
- ензимна хидролиза на ацетилхолин;
- улавяне от пресинаптични окончания на холин, образуван по време на хидролизата на ацетилхолин (например хемихолин, който инхибира невронното поемане - транспортирането на холин през пресинаптичната мембрана).
Веществата, които засягат холинергичните рецептори, могат да имат стимулиращ (холиномиметичен) или инхибиторен (холинергичен) ефект. Основата за класифицирането на такива лекарства е фокусът на тяхното действие върху определени холинергични рецептори. Въз основа на този принцип лекарствата, които засягат холинергичните синапси, могат да бъдат систематизирани, както следва:
- Лекарства, повлияващи m- и n-холинорецепторите
- M,n-холиномиметици
- M,n-антихолинергици
- Антихолинестеразни лекарства
- Лекарства, повлияващи m-холинергичните рецептори
- М-холиномиметици (мускариномиметични средства)
- М-холинергични блокери (антихолинергични, атропиноподобни лекарства)
- платифилин хидротартарат
- ипратропиев бромид
- скополамин хидробромид
- Лекарства, повлияващи n-холинергичните рецептори
- N-холиномиметици (никотиномиметици)
- cititon
- лобелин хидрохлорид
- Блокери на n-холинергични рецептори или свързани йонни канали
- Средства, блокиращи ганглии
- арфонада
- Лекарства, подобни на кураре (периферни мускулни релаксанти)
- тубокурарин хлорид
- панкурониев бромид
- пикурониев бромид
- Средства, блокиращи ганглии
- N-холиномиметици (никотиномиметици)
Литература
- Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2004
Вижте също
Фондация Уикимедия. 2010 г.
Вижте какво представляват „холинергичните синапси“ в други речници:
- (от холин и гръцки érgon работа) (съкратено наименование на ацетилхолинергични влакна), нервните влакна в края на които при предаване на импулс освобождават медиатора ацетилхолин. Съдържа се в периферната и централната нервна система... ... Wikipedia
I Синапс (гръцки synapsis контакт, връзка) специализирана контактна зона между процесите на нервните клетки и други възбудими и невъзбудими клетки, осигуряващи предаването на информационен сигнал. Морфологично С. се формира... ... Медицинска енциклопедия
Холин ацетатен естер: CH3COOCH2CH2C(CH3)3OH; безцветни кристали, лесно разтворими във вода, алкохол, хлороформ, неразтворими в етер. Молекулна маса 163.2. А. биологично активно вещество, широко разпространен в природата. В…… Велика съветска енциклопедия
Трансмитери (биол.), вещества, които пренасят възбуждане от нервно окончание към работен орган и от една нервна клетка към друга. Предположението, че прехвърлянето на възбуждане (виж Възбуждане) е свързано с образуването на някои... ... Велика съветска енциклопедия
антихолинергици, фармакологични вещества, блокиране на предаването на възбуждане от холинергични нервни влакна (Виж Холинергични нервни влакна), антагонисти на медиатора ацетилхолин. Принадлежат към различни групи...... Велика съветска енциклопедия
I Медицина Медицината е система от научни знания и практически дейности, чиято цел е укрепване и запазване на здравето, удължаване на живота на хората, предотвратяване и лечение на човешки заболявания. За да изпълни тези задачи, М. изучава структурата и... ... Медицинска енциклопедия