химически- фармацевтична индустрияпроизвежда огромен брой терапевтични и профилактични лекарства. Над 3000 регистрирани и вписани в Държавния регистър у нас. лекарства. Фармаколозите и химиците обаче са изправени пред задачата постоянно да търсят и създават нови, по-ефективни терапевтични и профилактични средства.

Особен успех в създаването на нови лекарства беше постигнат от фармакологията и фармацевтичната индустрия през втората половина на миналия век. 60-90% от съвременните лекарства не са били познати преди 30-40 години. Разработването и производството на нови лекарства е дълъг процес на задълбочени, многоетапни фармакологични изследвания и многостранна организационна дейност на фармаколози, химици и фармацевти.

Създаване лекарстваможе да се раздели на няколко етапа:

1) изготвяне на план за търсене на отделно вещество или общо лекарство, което може да бъде получено от различни източници;

2) получаване на веществата, които са предвидени;

3) първично изследване на ново лекарство върху лабораторни животни. В същото време се изследват фармакодинамиката на веществата (специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие) и фармакокинетиката на лекарството (абсорбция, разпределение, трансформация в тялото и екскреция). Също така определя страничния ефект, токсичността, канцерогенността, тератогенността и имуногенността, ефективността на веществата при патологични състояния;

4) по-подробно изследване на избрани вещества и тяхното сравнение с известни лекарства;

5) прехвърляне на обещаващи лекарства към фармакологичния комитет, състоящ се от експерти от различни специалности;

6) клинични изпитвания на нови лекарства. От лекарите в този момент се изисква творчески, строго научен подход при определяне на дозите, режимите на употреба, установяването на показания, противопоказания и странични ефекти;

7) вторично представяне на резултатите клинични изпитваниякъм фармакологичната комисия. При положително решениелекарственото вещество получава „акт за раждане“, присвоява му се фармацевтично наименование и се издава препоръка за промишлено производство;

8) разработване на технология за промишлено производство на лекарства.

Източниците на лекарства включват:

· - минерали;

- суровини от растителен и животински произход;

- синтетични съединения;

- продукти от жизнената дейност на микроорганизми и гъбички.

В момента търсенето на наркотици се извършва в следните области:

- химичен синтез на лекарства;

- получаване на препарати от лекарствени суровини;

· - биосинтеза на лекарствени вещества - отпадъчни продукти на микроорганизми и гъбички;

- Генно инженерство на лекарства.

Химическият синтез на лекарства е разделен на две области:

насочен синтез;

емпиричният път.

Насочен синтезможе да се извърши чрез възпроизвеждане на биогенни вещества, синтезирани от живи организми. По този начин са получени адреналин, норепинефрин, окситоцин и др.. Търсенето на антиметаболити - антагонисти на естествените метаболити - принадлежи към насочения синтез. Например, антиметаболити на пара-аминобензоена киселина, необходими за растежа и развитието на микроорганизми, - сулфатни лекарства. Създаването на нови лекарствени вещества може да се извърши чрез химическа модификация на молекулите на съединения с известна биологична активност. По този начин са синтезирани много по-ефективни сулфаниламидни препарати. От особен интерес е начинът за създаване на нови лекарства, основан на изучаването на химичните трансформации на лекарствата в организма и техните метаболитни продукти, както и механизмите на химичните трансформации на веществата. Например, по време на биотрансформацията на имизин в организма се образува диметилимипрамин, който има по-висока активност. Получаването на нови лекарства също е възможно чрез комбиниране на структурите на две или повече известни съединения с необходимите свойства.

Определена стойностпри създаването на нови лекарства има и емпиричен път.В резултат на случайни находки са открити редица наркотици. Преди около 40 години козметични компаниизапочна да произвежда крем за бръснене с добавка на вещества, които дразнят мускулни влакнаповдигане на косата (настръхналата брада се бръсне по-лесно). Случайно един любознателен фризьор обърнал внимание на факта, че неговите клиенти, които били болни хипертония, след нанасяне на нов крем кръвно наляганенамалява. Клонидинът, който беше част от крема, сега се използва широко за намаляване кръвно налягане. Случайно откри слабителното фенолфталеин и антидиабетното лекарство будамид.

Основно се извършва емпиричният начин за откриване на нови лекарства чрез скрининг(от англ. to screen - пресявам). Този път се основава на опита на мнозина химични съединенияза идентифициране на нови ефективно лекарство. Това е неефективен и отнемащ време начин за търсене на лекарствени вещества. Средно за 5-10 хиляди изследвани съединения има едно оригинално лекарство. Цената на едно получено по този начин лекарство е около 7 милиона долара.

Биотехнология- едно от бъдещите направления за получаване на лекарства от суровини от растителен и животински произход и микроорганизми.

Обещаващо направление за фармакологията в създаването на нови лекарства е използване на постиженията на генното инженерство.Така манипулациите с гени направиха възможно създаването на бактерии, които произвеждат инсулин, човешки растежен хормон и интерферон. Тези лекарства са стотици пъти по-евтини от техните собствени. естествени аналози, а често могат да бъдат получени и в по-пречистена форма. И като се има предвид, че сериалът активни веществапротеинов произход присъства в човешкото и животинското тяло в оскъдни количества и дори за тяхното изследване е необходимо да се обработват килограми биоматериал, тогава перспективите за тази посока във фармакологията стават ясни. Въз основа на методите на генното инженерство са получени протеини, които регулират имунния отговор; протеини, които са в основата на зъбния емайл; протеини с изразен противовъзпалителен ефект; протеини, които стимулират растежа и развитието на кръвоносните съдове.

Редица страни вече са започнали да използват генетично модифициран плазминогенен активатор, който прави възможно бързото и ефективно разтваряне на кръвни съсиреци в кръвоносни съдове. Генетично модифицираният фактор на туморна некроза все повече се използва като ефективен противораков агент.

Техническите стандарти за производство на лекарствен продукт и неговите форми, методите за контрол на тяхното качество се одобряват от Руската фармакопейна комисия. Само с негово одобрение лекарственият продукт се освобождава за широка медицинска или ветеринарна употреба.

Средно всички изследвания и разработки, необходими за предоставяне на ново лекарство на пациентите, отнемат повече от 12 години и повече от 1 милиард евро.

е рискован бизнес. Повечето съединения в процес на разработка (около 98%) никога не достигат до пазара. Това се случва, защото при сравняване на ползите и рисковете (отрицателни странични ефекти), открити по време на разработването на нови лекарства, е трудно да се намери превъзходство в сравнение с лекарствата, които вече са на пазара.

Процесът на разработване на ново лекарство може да бъде представен в 10 стъпки. Следващата статия описва първата стъпка. Предварителни изследвания.

Описание на процеса на разработване на медицински продукти

Стъпка 1: Предварително проучване

Определяне наличието на „незадоволена потребност“.". По време на предварителния етап на изследване, изследователи в образователни институции (университети) и участници в индустрията ( фармацевтични компании) работа по изследване на болестта.

Има незадоволена нужда, когато има нужда от лечение на конкретно заболяване или

• Не е наличен подходящи лекарства или
• лекарството е налично, но причинява непоносимост при някои пациенти, което ги прави невъзможни за приема на лекарството.

Процесът на изследване и развитие използва голям бройресурси и Пари. Случва се компаниите да започнат работа по задоволяване на потребност едва когато има търговска обосновка за това. Факт е, че компаниите трябва да печелят от нови лекарства, за да покрият разходите за тяхното разработване и да инвестират в проекти, свързани с нови лекарства. Има много незадоволени нужди от нови лекарства, за които в момента не се разработват. Европейското законодателство е наясно с това и се опитва да насърчи разработването на лекарства за лечение на по-сложни заболявания, като редки и детски болести, чрез помощи и стимули.

Основните етапи на разработване на лекарството са показани на фигурата. Важен етап е подаването на заявление за одобрение на лекарството от регулаторните органи и получаването на такова одобрение. Тя трябва да бъде премината преди лекарството да се появи на пазара (за продажба). Успешното съпоставяне обаче не зависи от компанията производител.

Всеки етап от разработването на лекарства изисква някакъв вид споразумение относно финансови ресурси (инвестиции) и човешки ресурси - това се нарича „инвестиционно решение“. В бъдеще трябва да изучавате резултатите от всяка стъпка, преди да преминете към следващата. Моделът се повтаря през целия процес на разработка "инвестиционно решение - работа - резултат - инвестиционно решение". Ако резултатите от една от стъпките на разработка са незадоволителни, проектът се затваря. В такива случаи финансовите и човешките ресурси се използват в други проекти.

Справочна литература

1. Едуардс, Л., Фокс, А. и Стоние, П. (Ред.). (2010). Принципи и практика на фармацевтичната медицина(3-то издание). Оксфорд: Wiley-Blackwell.

Приложения

• Информационен лист Откриване на нови лекарства
  Размер: 1 247 915 байта, Формат: .docx
  Търсене на нови лекарства. Този информационен лист описва процеса на откриване и разработване на лекарства, който протича преди дадено вещество да може да бъде тествано при хора, от предварителния етап (събиране на информация за болестта) до предклиничните проучвания за безопасност с използване на животни.

Разходи за създаване на нови лекарства: от 5 до 15 години q от $1 милион до $1 милиард q 2

Основните етапи в създаването на лекарства: n n n Създаване на биологично активно вещество (екстракт от растителни или животински тъкани, биотехнологичен или химичен синтез, използване на естествени минерали) Фармакологични изследвания (фармакодинамични, фармакокинетични и токсикологични изследвания) социално развитие(FGU " Научен центърпроверка на фондовете медицинска употреба”) Клинични изпитвания (фази 1-4) Разглеждане на документи за клинични изпитвания във Федералната служба за надзор на здравеопазването и социалното развитие (ФГУ „Научен център за експертиза на лекарствени продукти”) Заповед на Министерството на здравеопазването и Руската федерация и вписване в държавния регистър на лекарствата лечебни заведения) 4

Идентифициране на биологично активни вещества (лечебни вещества) А. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини. Б. Химичен синтез на лекарства В. Биотехнологични методи (клетъчни и Генното инженерство) 5

А. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини n n n растителни животински тъкани от минерални извори 6

B. Химичен синтез на лекарства: n Емпиричен път q n Случайни находки Скрининг Насочен синтез q q q q Енантиомери (хирален преход) Антисенс пептиди Антиидиопатични антитела Антисенс нуклеотиди Създаване на пролекарства Създаване на биопрепарати Клонирани лекарства (аз също) C. Биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство) 7

Методи за насочено търсене на биологично активни вещества: q q Скрининг Високопроизводителен скрининг § Въз основа на изследване на зависимостта биологично действиевърху химическата структура (създаване на фармакофор) § На основата на зависимостта на биологичното действие от физикохимичните свойства на съединенията. § Регресионни методиизучаване на връзката между химичната структура и биологичната активност § Анализ за разпознаване на образи за предсказване на биологичната активност на химичните съединения (от молекула до дескриптор) (комбинаторна химия). 8

q Виртуален скрининг § Сравнение на структури с база данни за биологично активни вещества (програми Flex, Catalyst, Pass, Microcosm и др.). § Квантово-химично моделиране на взаимодействието на лекарство с рецептор (изграждане на 3D модел и докинг). § Фрагментно-ориентиран дизайн на лиганди. § Комбинаторен дизайн на лиганди. 9

Методи за скрининг на биологично активни вещества: n n n Върху животни Върху изолирани органи и тъкани Върху изолирани клетки Върху клетъчни фрагменти (мембрани, рецептори) Върху протеинови молекули (ензими) 10

Изследвания във фармакологична лаборатория (GLP-стандарт) n n n Върху непокътнати животни Върху животни с експериментална патология Изследване на механизма на действие Изследване на токсикологичните свойства Количествени аспекти на фармакологията (ED 50, LD 50, IC 50 и др.) 11

12

Изследване в лабораторията на готови лекарствени форми n n Разработване на лекарствени форми на лекарството. Разработване на иновативни лекарствени форми ( с продължително действие, насочена доставка, със специални фармакокинетични свойства и др.). Изследване на бионаличността на дозираната форма на лекарството Разработване на фармакопейна статия на лекарството и фармакопейна статия на лекарствения стандарт. 13

Изследвания в лабораторията по фармакокинетика на лекарствени форми n n n Разработване на методи за количествено определяне на лекарството в биологични тъкани. Определяне на основните фармакокинетични параметри на лекарството в експериментални изследвания и в клиниката. Определяне на корелацията между фармакокинетиката и фармакологични параметрилекарство. 14

Биоетичен преглед на изпитванията на лекарства n n n Правният и етичен контрол на предклиничните изпитвания се основава на международни стандарти. Условия за отглеждане и хранене. Хуманност на отношението. Условия за клане на животни (анестезия). Съгласуване на протокола от изследването с Комисията по биоетика. 15

Изследвания в лабораторията по лекарствена токсикология. n n n n n Определяне на остра токсичност (LD 50, два животински вида и различни начини на приложение). Изследване на способността за натрупване (фармакокинетичен или токсикологичен метод). Изследване на подостра или хронична токсичност (в три дози по начин на приложение според клиничната употреба). Определяне на действието върху мъжките и женските полови жлези (гонадотропно действие). Идентифициране на трансплацентарни ефекти (ембриотоксичност, тератогенност, фетотоксичност и действие в постнаталния период). Изследване на мутагенни свойства. Определяне на алергенност и локален дразнещ ефект на лекарството. Идентифициране на имунотропизма на лекарството. Изследване на канцерогенни свойства. 16

Изисквания за провеждане на клинични изпитвания на нови лекарства n n n n Контролна група пациенти. Рандомизиране на пациентите по проучвателни групи. Използване на "двойно-сляпо" изследване и плацебо. Ясни критерии за включване и изключване на пациенти от проучването (за подбор на хомогенна популация от пациенти с подобна тежест на патология). Ясни критерии за постигнат ефект. Количествено определяне на ефектите. Сравнение с референтно лекарство. Спазване на етичните принципи (информирано съгласие). 17

Права на пациентите, участващи в клинични изпитвания. n n n Ø Ø Доброволно участие в изследването (писмено съгласие) Информираност на пациента относно изследването Задължителна застраховказдравето на пациента. Право на отказ от участие в изследването. Не е позволено клинични изследваниянови лекарства за непълнолетни. Забранени клинични изпитвания на нови лекарства върху: непълнолетни, бременни жени без родители, военни затворници. 18

Фази на клинични изпитвания на лекарства. n n n 1-ва фаза. Провежда се върху здрави доброволци (оптимални дози, фармакокинетика). 2-ра фаза. Провежда се на малка група пациенти (до 100-200 пациенти). Плацебо-контролирани рандомизирани проучвания. 3-та фаза. Рандомизирани проучвания върху голяма група пациенти (до няколко хиляди) в сравнение с известни лекарства. 4-та фаза. Следрегистрационни клинични проучвания. Рандомизация, контрол. Фармакоепидемиологични и фармакоикономически изследвания. 19

Проследяване на дългосрочните ефекти от употребата на лекарства. n n n Събиране на информация за вредни и токсични свойства. Провеждане на фармакоепидемиологични изследвания (изследване на фармакотерапевтични и токсични свойства). Заявление от производителя или други организации за оттегляне на лекарството от регистрация. 20

Въпрос 1. Принципи на откриване на нови лекарства, начини за въвеждането им в медицинската практика

Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови лекарства. Създаването на лекарства започва с изследванията на химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е абсолютно необходимо при откриването на нови лекарства. В същото време търсенето на нови средства се развива в няколко посоки.

Основният път е ХИМИЧНИЯТ синтез на лекарства, който може да се реализира под формата на НАСОЧЕН синтез или да има ЕМПИРИЧЕН път. Ако целевият синтез е свързан с възпроизвеждането на биогенни вещества (инсулин, адреналин, норепинефрин), създаването на антиметаболити (PABA-сулфаниламиди), модификацията на молекули на съединения с известна биологична активност (промени в структурата на ацетилхолина - ганглиоблокерът хигроний) и т.н., тогава емпиричният път се състои или от случайни находки, или от търсене чрез скрининг, т.е. различни химични съединения за фармакологична активност.

Един пример за емпирични открития е случаят с откриването на хипогликемичен ефект при използване на сулфонамиди, което впоследствие доведе до създаването на сулфонамидни синтетични перфорални антидиабетни средства (бутамид, хлорпропамид).

Много трудоемък е и друг вариант на емпиричния начин за създаване на лекарства – СКРИНИНГОВИЯТ МЕТОД. Това обаче е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят (неефективен начин). И тук в момента огромна роля играе компютъризацията на научните изследвания.

Понастоящем лекарствата се получават главно чрез насочен химичен синтез, който може да се извърши а) чрез сходство (въвеждане на допълнителни вериги, радикали) б) чрез комплементарност, т.е. чрез съвпадение с всякакви рецептори на тъкани и органи.

В арсенала на лекарствата, в допълнение към синтетичните лекарства, значително място заемат лекарства и отделни вещества от ЛЕКАРСТВЕНИ СУРОВИНИ от растителен или животински произход, както и от различни минерали. Това са преди всичко галенови, новогаленови препарати, алкалоиди, гликозиди. Така морфин, кодеин, папаверин се получават от опиум, резерпин от rauflphia serpentine и сърдечни гликозиди - дигитоксин, дигоксин - от напръстник; от редица ендокринни жлези говеда- хормони, имуноактивни лекарства (инсулин, тиреоидин, тактивин и др.).

Някои лекарства са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми. Пример са антибиотиците. Лекарствените вещества от растителен, животински, микробен, гъбичен произход често служат като основа за техния синтез, както и последващи химични трансформации и производство на полусинтетични и синтетични лекарства.

Те набират скорост в създаването на лекарства чрез използването на методи на генното инженерство (инсулин и др.).

Ново лекарство, преминало през всички тези "сита" (изследване на фармакоактивността, фармакодинамиката, фармакокинетиката, изследване на страничните ефекти, токсичността и т.н.), е разрешено за клинични изпитвания. Използва се методът на „сляп контрол“, плацебо ефектът, методът на двойния „сляп контрол“, когато нито лекарят, нито пациентът знаят кога се използва плацебо. Само специална комисия знае. Провеждат се клинични изпитвания върху хора, а в много страни това се прави и върху доброволци. Тук, разбира се, има маса правни, деонтологични, морални аспекти на проблема, които изискват тяхното ясно развитие, регулиране и утвърждаване на закони в това отношение.

Някои открития в областта на фармакологията и прилагането им в медицинската практика:

1865 г. - установено е действието на сърдечните гликозиди върху сърцето

1879 - откриване на нитроглицерина

1921 г. - откриване на инсулина

1939 г. - откриване на пеницилина

1942 г. - откриване на първите противоракови лекарства

1952 г. - откриване на психотропни лекарства

1955 - орални контрацептиви

1958 г. - първите β-блокери

1987 г. - група статини (липидопонижаващи лекарства)

1992 - АСЕ инхибитори

1994 Инхибитори на протонната помпа

въпрос2. . Мускулни релаксанти с периферно действие (курареподобни лекарства). Класификация, механизъм на действие, фармакодинамика. Лекарства: пипекурониев бромид (ардуан), суксаметониев йодид (дитилин), атракуриум (тракриум), тубокурарин. Показания и противопоказания за употреба. Мерки при предозиране.

Класификация:

1) Антидеполяризиращи агенти:

тубокурарин хлорид

Панкурониев бромид

Пипекурониев бромид

2) Деполяризиращи агенти:

3) In-va смесен тип действие:

диоксоний

1 .Антидеполяризиращите лекарства блокират n-холинергичните рецептори и предотвратяват деполяризиращото действие на ацетилхолина. Блокиращият ефект върху йонните канали е от второстепенно значение. Антидеполяризиращите средства могат да бъдат конкурентни и неконкурентни n-антихолинергици. По този начин е възможен истински конкурентен антагонизъм между курариформно вещество (например тубокурарин) и ацетилхолин по отношение на неговия ефект върху n-холинергичните рецептори. Ако на фона на невромускулна блокада, причинена от тубокурарин, в областта на n-холинергичните рецептори на крайната пластина, концентрацията на ацетилхолин се повиши значително, това ще доведе до възстановяване на нервно-мускулната трансмисия (конкурентно действащият ацетилхолин ще измести тубокурарина, свързан с холинергичните рецептори). Ако в същото време концентрацията на тубокурарин отново се повиши до определени стойности, тогава блокиращият ефект ще се появи отново. Curariform лекарства, действащи на този принцип, се наричат ​​конкурентни. Конкурентните лекарства също включват панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Освен това има лекарства от неконкурентен тип (например престонал). В този случай изглежда, че лекарството, подобно на кураре, и ацетилхолинът реагират с различни, но свързани субстрати на рецептора на крайната плоча.

2. Деполяризиращите агенти (например дитилин) възбуждат n-холинергичните рецептори и причиняват персистираща деполяризация на постсинаптичната мембрана. Първоначално развитието на деполяризация се проявява чрез мускулни потрепвания-фасцикулации (невромускулното предаване се облекчава за кратко време). След кратък период от време настъпва миопаралитичен ефект.

3. Отделните курариформни лекарства имат смесен тип действие (може да има комбинация от деполяризиращи и антидеполяризиращи свойства). Тази група включва диоксоний (деполяризиращо-неконкурентно лекарство). Първо, предизвиква краткотрайна деполяризация, която се замества от недеполяризиращ блок.

Според продължителността на миопаралитичното действие курареподобните лекарства могат условно да се разделят на три групи: кратко действие(5-10 минути) - дитилин, средна продължителност (20-50 минути) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.

Повечето лекарства, подобни на кураре, имат висока селективност на действие по отношение на нервно-мускулните синапси. Те обаче могат да засегнат и други части на рефлексната дъга. Редица антидеполяризиращи вещества имат умерена ганглиоблокираща активност (особено тубокурарин), една от проявите на която е понижаване на кръвното налягане, както и депресивен ефект върху n-холинергичните рецептори на зоната на каротидния синус и надбъбречната медула. За някои вещества (панкуроний) се отбелязва изразен m-антихолинергичен (ваголитичен) ефект върху сърцето, което води до тахикардия.

Тубокурарин и някои други лекарства могат да стимулират освобождаването на хистамин, което е придружено от понижаване на кръвното налягане, повишаване на тонуса на бронхиалните мускули.

Деполяризиращите курареподобни агенти имат известен ефект върху електролитния баланс. В резултат на деполяризацията на постсинаптичната мембрана се освобождават калиеви йони скелетни мускулии съдържанието им в извънклетъчната течност и кръвната плазма се повишава. Това може да е причината за сърдечни аритмии.

Деполяризиращите куриформни вещества стимулират анулоспиралните окончания на скелетните мускули. Това води до увеличаване на аферентните импулси в проприоцептивните влакна и може да причини инхибиране на моносинаптичните рефлекси.

Лекарства, подобни на кураре, които са кватернерни амониеви съединения, се абсорбират слабо в стомашно-чревния тракт, така че се прилагат парентерално, обикновено интравенозно.

Подобните на кураре лекарства се използват широко в анестезиологията по време на различни хирургични интервенции. Причинявайки релаксация на скелетните мускули, те значително улесняват много операции на органите на гръдния кош и коремна кухина, както и на върха и долните крайници. Използват се за трахеална интубация, бронхоскопия, намаляване на луксации и репозиция на костни фрагменти. В допълнение, тези лекарства понякога се използват при лечението на тетанус, с електроконвулсивна терапия.

Страничните ефекти на лекарства, подобни на кураре, не са заплашителни. Кръвното налягане може да се понижи (тубокурарин) и да се повиши (дитилин). За редица лекарства тахикардията е типична. Понякога има сърдечни аритмии (дитилин), бронхоспазъм (тубокурарин), повишено вътреочно налягане (дитилин). За деполяризиращи вещества, болка в мускулите. При лица с генетично обусловен дефицит на плазмена холинестераза дитилин може да причини продължителна апнея (до 6-8 часа или повече вместо обичайните 5-10 минути).

Курареподобните лекарства трябва да се използват с повишено внимание при заболявания на черния дроб, бъбреците, както и в напреднала възраст.

Трябва да се помни, че курареподобните лекарства потискат или напълно спират дишането. Следователно те могат да се използват в медицинската практика само в присъствието на антагонисти и всичко останало необходими условияза изкуствено дишане.

Въпрос 3. Антиангинални средства, бета-блокери и блокери калциеви канали. Механизъм на антиангинозно действие, фармакодинамика. Сравнителна характеристика- пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), верапамил (изоптин), нифедипин. Индикации за назначаване. Страничен ефект.

БЕТА-БЛОКЕРИ

Тази група средства последните годиние намерил широко приложение при лечението на редица терапевтични заболявания.

Има неселективни бета-блокери (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.) И селективни бета-1-блокери (метопролол, атенолол, ацебутолол и др.).

Терапевтичната активност на тази група лекарства при ангина пекторис се дължи на способността им да блокират влиянието на симпатиковата нервна система върху сърцето, което води до намаляване на неговата работа и намаляване на потреблението на кислород от миокарда.

АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; табл. 0,01 и 0,04) е некардиоселективен бета-блокер без собствена симпатикомиметична активност с кратка продължителност на действие. Анаприлин намалява всичките 4 функции на сърцето, предимно контрактилитета на миокарда. Най-изразеният ефект се наблюдава в рамките на 30-60 минути, терапевтичният ефект се дължи на кратък периодполуживот (2, 5-3, 2 часа), продължава 5-6 часа. Това означава, че лекарството трябва да се приема 4-5 пъти на ден. Анаприлин се използва само за предотвратяване на пристъпи на стенокардия, само в типичната си форма, тъй като при вазоспастична форма на стенокардия на фона на блокирани бета-адренергични рецептори, катехоламините ще увеличат спазма на коронарните съдове.

Странични ефекти: намаляване на контрактилитета на миокарда, брадикардия, AV блокада, бронхоспазъм; гадене, повръщане, диария, обща слабост, замаяност, понякога алергични реакции. Възможна е депресия. При едновременна употреба на хипогликемични средства - рискът от хипогликемия.

КАЛЦИЕВИ АНТАГОНИСТИ (БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ)

Значението на калция в изпълнението на жизнените функции на организма е огромно. Калцият е необходим за регулирането на възбудните и инхибиторните процеси както в гладките, така и в скелетните мускули. Постъпвайки от външната среда или от вътреклетъчното депо под въздействието на различни стимули, калцият взаимодейства с калций-свързващи цитоплазмени протеини, които действат като регулатори.

За сърцето и кръвоносните съдове стойността на калция е малко по-различна, което се свързва с преобладаването (в сърцето или кръвоносните съдове) на специфични калций-свързващи протеини. В миокардиоцитите има специален протеин - тропонин (лейотонин), а в гладкосъдовите миоцити - специален термостабилен калций-зависим протеин калмодулин. В зависимост от това дали действат повече върху тропонина или калмодулина, някои блокери на калциевите канали засягат в по-голяма степен сърцето, а други - съдовете. Например, такъв калциев антагонист като VERAPAMIL има по-голям ефект върху сърцето (неговият антиаритмичен ефект е много важен).

Антиангинозният ефект на тази група лекарства се свързва както с директното им действие върху миокарда, така и преди всичко с ефекта върху периферната хемодинамика. Калциевите антагонисти блокират навлизането му в гладкомускулната клетка, като по този начин намаляват способността й да се съкращава. Действието на тези лекарства върху коронарните съдове се характеризира като антиспастично, в резултат на което се увеличава коронарният кръвен поток и поради действието върху периферни съдове- кръвното налягане се понижава. Това намалява последващото натоварване на сърцето, подобрява притока на кръв в исхемичната зона. Тези лекарства намаляват механичната работа на сърцето и миокардната нужда от кислород, увеличават броя на обезпеченията. Когато се използва при пациенти, честотата и интензивността на пристъпите на стенокардия намалява и толерантността към физическа активност се увеличава.

Най-често за тази цел се използва нифедипин (синоними: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; табл. 0, 01). Ефектът настъпва след 15-20 минути и продължава 4-6 часа. Лекарството е по-ниско от нитроглицерина по отношение на силата на антиангинозния ефект.

За разлика от верапамил, лекарството има слаба антиаритмична активност, значително намалява диастолното налягане. Особено добре отпуска коронарните съдове при вазоспастична ангина пекторис. По принцип при тази форма на стенокардия се предпочитат калциевите антагонисти. В допълнение към нифедипина, за хронично лечение на ангина пекторис се използват второ поколение нифедипинови производни, създадени през 80-те години: исрадипин (син.: ломир).

Тази група лекарства дава малък брой странични ефекти: понижаване на кръвното налягане, главоболие, мускулна слабост, гадене, запек. Продължителната употреба на лекарства в продължение на 2-3 месеца води до развитие на толерантност.

При ангина пекторис с брадикардия се използва производно на ефедрина - ОКСИФЕДРИН (илдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0,016). Лекарството има частична агонистична активност по отношение на бета-1 рецепторите на сърцето, има директен коронароразширяващ ефект, повишава контрактилитета на миокарда без прекомерно увеличаване на нуждата от кислород. Друго подобно лекарство NONAKHLAZIN, местно производство, се предлага в таблетки от 0,03 - производно на фенотиазин. Лекарството има положителен ефект инотропен ефекти намалява тонуса на коронарните артерии.

При лечението на пациенти с ангина пекторис се използва и такова лекарство като дипиридамол (курантил), производно на пиримидин. Това лекарство действа върху микроциркулацията на кръвта в малките съдове, предотвратявайки агрегацията на тромбоцитите, увеличава броя на колатералите и интензивността на колатералния кръвен поток, но може да причини симптом на "кражба", особено когато венозно приложениепри пациенти с тежка коронарна атеросклероза, тъй като лекарството причинява разширяване на онези съдове, които не са засегнати от склероза. От друга страна, това лекарство е показано за пациенти, които имат ангина пекторис, а също и поради различни причини повишено съсирване на кръвта.

Средства като validol имат рефлексен тип действие. Съставът на това лекарство включва ментол (25% разтвор на ментол в ментолов естер на изовалерианова киселина). Това е слабо антиангинозно средство седативен ефекти умерен рефлекторен вазодилатиращ ефект. Показан е при леки форми на ангина пекторис.

Билет 10

Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за изследване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност.

Изследването на лекарството е разделено на два етапа: предклиничен и клиничен.

На предклиничния етап се създава лекарственото вещество и лекарството се тества върху животни, за да се определи фармакологичният профил на лекарството, да се определи остра и хронична токсичност, тератогенност (ненаследствени дефекти в потомството), мутагенност (наследствени дефекти в потомството) и канцерогенност (трансформация на туморни клетки). Клиничните изпитвания се провеждат върху доброволци и са разделени на три фази. Първата фаза се извършва на малко количество здрави хораи служи за определяне безопасността на лекарството. Втората фаза се провежда върху ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. Третата фаза се провежда при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определете степента на изразеност терапевтичен ефект, изяснете нежеланите реакции. В проучването, паралелно с групата, приемаща изследваното лекарство, се набира група, която получава стандартно сравнително лекарство (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипнозата при лечението с това лекарство. В същото време не само самият пациент, но и лекарят и дори ръководителят на изследването може да не знае дали пациентът приема контролно лекарство или ново лекарство. Успоредно с началото на продажбите на ново лекарство, фармацевтичният концерн организира четвъртата фаза на клиничните изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи лекари, които предписват лекарството и пациентът, който го използва. Ако се установят сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Като цяло процесът на разработване на ново лекарство отнема от 5 до 15 години.

По време на клиничните изпитвания, интензивността на комуникацията и сътрудничеството на специалисти в областта на фундаменталните и клинична фармакология, токсикология, клинична медицина, генетика, молекулярна биология, химия и биотехнологии.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри започнаха да се определят както на етапа на предклиничните фармакологични, така и токсикологични изследванияи на етапа на клинични изпитвания. Изборът на дозите започва да се основава на оценка на концентрациите на лекарствата и техните метаболити в организма. Арсеналът на токсикологията включва изследвания инвитрои експерименти върху трансгенни животни, които направиха възможно доближаването на моделите на болестта до реалността. съществуващи заболяваниячовек.

Местните учени имат голям принос за развитието на фармакологията. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) ръководи експерименталната лаборатория в клиниката на С. П. Боткин (1879 - 1890), ръководи катедрата по фармакология във Военномедицинската академия в Санкт Петербург (1890 -1895). Преди това през 1890 г. той е избран за ръководител на катедрата по фармакология в Императорския Томски университет. Дейността на I. P. Павлов като фармаколог се отличава с широк научен обхват, блестящи експерименти и дълбок физиологичен анализ.

фармакологични данни. Физиологични методи, създаден от I.P. Pavlov, направи възможно разследването терапевтичен ефектсърдечни гликозиди (момина сълза, адонис, чемерика) върху сърцето и кръвообращението, за установяване на механизма на антипиретичния ефект на антипирина, за изследване на ефекта на алкалоиди (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), киселини, основи и горчивина върху храносмилането.

Гениалното завършване на научната работа на И. П. Павлов беше работата по физиология и фармакология на най-високите нервна дейност. С помощта на метода на условните рефлекси за първи път е открит механизмът на действие на етилов алкохол, бромиди и кофеин върху централната нервна система. През 1904 г. изследванията на И.П. Павлов са удостоени с Нобелова награда.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общопризнат основател модерен етапразвитие на отечествената фармакология, основател на голяма научна школа, началник на катедра във Военномедицинска академия (1899 - 1924). Той откри ново експериментално патологично направление във фармакологията, въведе метода на изолираните органи в експерименталната практика, предложи и заедно с хирурга С. П. Федоров извърши интравенозна анестезия с хедонал в клиниката. Н. П. Кравков е основател на вътрешната индустриална токсикология, еволюционна и сравнителна фармакология, той е първият, който изучава ефекта на лекарствата върху ендокринна система. Двутомното ръководство на Н. П. Кравков "Основи на фармакологията" е публикувано 14 пъти. В памет на изключителния учен са учредени награда и медал за трудове, които имат значителен принос в развитието на фармакологията.

Учениците на Н. П. Кравков Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Василиевич Закусов (1903-1986) проведоха фундаментални изследваниясинаптотропни средства и лекарства, които регулират функциите на централната нервна система.

Прогресивните тенденции във фармакологията са създадени от М. П. Николаев (изучава ефекта на лекарствата при заболявания на сърдечно-съдовата система), В. И. Скворцов (изучава фармакологията на синаптотропните и приспивателни), Н. В. Вершинин (предложен за медицинска практикапрепарати от сибирски лечебни растенияи полусинтетичен левовъртящ камфор), А. И. Черкес (автор на фундаментални трудове по токсикология и биохимична фармакология на сърдечните гликозиди), Н. В. Лазарев (разработил модели на заболяване за оценка на действието на лекарствата, виден специалист по индустриална токсикология), А. В. Валдман (създател на ефективни психотропни лекарства), М. Д. Машковски (създател на оригинални антидепресанти, автор на популярно фармацевтично ръководство).котерапия за лекари), Е. М. Думенова (съз ефективни средстваза лечение на епилепсия), A. S. Saratikov (предложени за клинични препарати от камфор, психостимуланти-адаптогени, хепатотропни лекарства, индуктори на интерферон).