АТ1 ангиотензин рецепторни блокери. Кандесартан – дългодействащ AT1-ангиотензин рецепторен блокер: фармакологични характеристики и опит от клинична употреба D.V.
През последните десетилетия на 19 век са получени убедителни доказателства, че повишената активност на ренин-ангиотензиновата система (RAS) в кръвния поток и особено в тъканите играе роля в важна роляв патогенезата не само на реноваскуларната хипертония и хипертония(HB), но също и хронична сърдечна недостатъчност (CHF) и диабетна нефропатия. Според някои наблюдения високата ренинова активност и повишени ниванивата на ангиотензин II в кръвната плазма са показатели за неблагоприятна прогноза както при пациенти с хипертония, така и при пациенти с ХСН. По-специално, според изчисленията на M. Alderman et al., При пациенти с хипертония с висока активност на ренин в кръвната плазма рискът от развитие на миокарден инфаркт е почти 4 пъти по-висок, отколкото при пациенти с ниска активност на ренин. E. Roig и др. показват, че при пациенти със ЗСН, лекувани с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI), повишените нива на друг маркер за активиране на RAS, ангиотензин II, показват лоша прогноза.
Доскоро се използваха 3 класа лекарства за потискане на повишената активност на RAS при хипертония – симпатолитици като резерпин, агонисти на централните 2-адренергични рецептори и блокери на бета-адренергичните рецептори.
През 1982 г. японските изследователи Y. Furukawa и др. показват, че имидазоловите производни могат да действат като антагонисти на пресорното действие на ангиотензин II. В края на 80-те - началото на 90-те години на миналия век те синтезират лекарства, който има по-селективен и по-специфичен ефект върху ефектите от активирането на RAS. Това са AT-ангиотензин тип 1 рецепторни блокери, които действат като ангиотензин II антагонисти срещу AT1 рецептори, които медиират основните сърдечно-съдови и бъбречни ефекти от активирането на RAS.
Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите имат редица важни предимства пред АСЕ инхибитори, което прави използването им обещаващо при лечение на хипертония.
Първо, блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите са по-ефективни от АСЕ инхибиторите при потискане на сърдечно-съдовите и бъбречните ефекти от активирането на RAS. Всъщност, за разлика от АСЕ инхибиторите, които действат само върху един от пътищата за образуване на главния ефекторен пептид на RAS - ангиотензин II, те действат като антагонисти на ангиотензин II, независимо от това как се е образувал ангиотензин II.
Второ, действието на блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите е по-специфично от действието на АСЕ инхибиторите. В действителност, за разлика от ACEI, блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите не повлияват активността на други неврохуморални системи, които са свързани със странични ефекти, характерни за ACEI, като суха кашлица и ангиоедем.
Първият AT1-ангиотензин рецепторен блокер, ефективен при перорален прием, е лосартан, който е синтезиран през 1988 г. През 90-те години на миналия век са разработени други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, които се различават от лосартан по своята химична структура, фармакокинетика и , най-важното, по-дългосрочно действие.
Механизми на действие и фармакологични ефекти на блокерите
AT1-ангиотензин рецептори
В основата на антихипертензивното действие и др фармакологични ефектиблокери на АТ1-ангиотензин рецепторите има няколко механизма - един директен и поне два индиректни (медиирани).
Директният механизъм на антихипертензивния ефект на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите е свързан с отслабването на ефектите на ангиотензин II, които се медиират от AT1-ангиотензин рецепторите. Чрез блокиране на AT1 рецепторите, AT1 ангиотензин блокерите намаляват артериалната вазоконстрикция, причинена от ангиотензин II, намаляват повишеното хидравлично налягане в бъбречните гломерули и също така намаляват секрецията на вазоконстрикторни и антинатриуретични вещества като алдостерон, аргинин вазопресин, ендотелин-1 и норепинефрин. При продължителна употребаБлокерите на AT1-ангиотензин рецепторите отслабват пролиферативните ефекти на ангиотензин II, както и на алдостерон, аргинин вазопресин, ендотелин-1 и норепинефрин върху кардиомиоцитите и гладкомускулни клеткисъдова стена, както и фибробласти и мезангиални клетки.
Индиректните механизми на фармакологичните ефекти на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са свързани с реактивна хиперактивация на RAS при условия на блокада на AT1 рецептора, което води по-специално до напреднало образованиеангиотензин II и ангиотензин-(1-7). Тези RAS ефекторни пептиди, при условия на АТ1 рецепторна блокада, предизвикват допълнително стимулиране на АТ2 и АТХ рецепторите. При хипертония поне ефектите на ангиотензин II и ангиотензин-(1-7), като артериална вазодилатация, натриуреза и антипролиферативни ефекти, които се медиират от АТ2 и АТХ ангиотензиновите рецептори, са полезни.
В бъбреците ефектите на блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите са благоприятни, свързани както с блокадата на АТ1 рецепторите, така и със стимулацията на АТ2 рецепторите. По този начин блокадата на AT1-ангиотензин рецепторите в еферентните (еферентни) артериоли на бъбречните гломерули води до намаляване на хидравличното налягане в тях и стимулиране на AT2 рецепторите в аферентните (аферентни) и еферентните (еферентни) артериоли на бъбречните гломерули е придружено от повишаване на ефективния бъбречен плазмен поток.
Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са в състояние да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на пресинаптичните AT1 рецептори на симпатиковите неврони, които регулират освобождаването на норепинефрин в синаптичната цепнатина чрез механизъм за положителна обратна връзка.
Тази способност до голяма степен се определя от липофилните свойства на АТ1 блокерите. Например по-силно липофилните АТ1 блокери кандесартан и телмисартан проникват през кръвно-мозъчната бариера по-лесно от по-малко липофилните лекарства като лосартан и ирбесартан. Поради способността си да проникват в мозъка, тези AT1 блокери, когато се прилагат системно, могат да отслабят пресорния ефект на ангиотензин II, приложен във вентрикулите на мозъка. В същото време тези липофилни АТ1 блокери косвено засилват стимулацията на АТ2 ангиотензин рецепторите от ангиотензин II, който се образува в излишък в мозъка при условия на блокада на АТ1 рецепторите. Предполага се, че стимулирането на АТ2 рецепторите е в основата на церебропротективния ефект на блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите, който се проявява експериментално при исхемични състояния.
По този начин блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите имат различни защитни ефекти - по отношение на бъбреците, сърцето, мозъка и кръвоносните съдове. Тези органопротективни ефекти на АТ1 блокерите са свързани както с блокадата на АТ1 рецепторите, така и със стимулацията на АТ2 рецепторите и АТХ рецепторите.
Характеристики на фармакокинетиката на кандесартан
Според химичната структура на кандесартан цилексетил, подобно на първия блокер на AT1-ангиотензин рецепторите лосартан, той е бифенилово производно на тетразол, но има по-висока липофилност. Предполага се, че поради високата си липофилност кандесартан може лесно да проникне в тъканите и да отслаби ефектите от активирането не само на циркулиращия, но и на тъканния (локален) RAS.
За разлика от лозартан, кандесартан цилексетил е пролекарство. След перорално приложение на кандесартан цилексетил (TCV-116) в кръвта практически не се открива, тъй като по време на абсорбцията в стомашно-чревния трактв резултат на деестерификация, той почти напълно се превръща в активния AT1-ангиотензин рецепторен блокер кандесартан (CV-11974).
Кандесартан е силно селективен и мощен AT1-ангиотензин рецепторен блокер дълго действащ. АТ1 селективността на кандесартан е повече от 10 000:1, което е по-високо от това на лосартан (1000:1), телмисартан (3000:1) и ирбесартан (>1000:1).
Афинитетът на кандесартан към AT1 рецепторите е приблизително 80 пъти по-висок от този на лосартан, 10 пъти по-висок от този на активния метаболит EXP-3174 и 250 пъти по-висок от този на кандесартан цилексетил.
По отношение на способността си да измества ангиотензин II от връзката му с човешките АТ1 рецептори, кандесартан също превъзхожда другите блокери на АТ1 ангиотензин рецепторите. Силата на изместване на ангиотензин II при различни AT1 блокери намалява в следната последователност: кандесартан>EXP-3174>ирбесартан>лосартан.
Кандесартан се свързва силно с AT1 рецепторите и бавно се отделя от връзката им. Излишъкът от ангиотензин II не може да измести кандесартан от свързването му с AT1 рецепторите. Това предполага, че кандесартан, подобно на валсартан и ирбесартан, причинява необратима (необратима) блокада на AT1 рецепторите. Бавното отделяне на кандесартан от свързването му с рецепторите насърчава натрупването му в околната среда и повторното му свързване с AT1 рецепторите.
Силата на свързване на кандесартан с AT1-ангиотензиновите рецептори, бавното му отделяне от връзка с тях и повторно свързване обяснява защо кандесартан има по-изразен и по-продължителен антихипертензивен ефект от лосартан, валсартан и ирбесартан, който продължава 36-48 часа.
Когато се приема перорално, бионаличността на кандесартан варира от 34 до 56%, средно 42%. Бионаличността на кандесартан не се променя с съвместен приемс храна и се увеличава (с 20%) в комбинация с хидрохлоротиазид. Плазмените концентрации на кандесартан достигат максимум 3-5 часа след перорално приложение на лекарството. Повече от 99% от кандесартан циркулира в кръвта заедно с протеини.
Полуживотът на кандесартан в кръвната плазма е средно 9 часа (диапазон от 8 до 13 часа), което е по-дълго от това на лосартан и неговия активен метаболит EXP-3174, както и от това на кандесартан цилексетил (3,5-4 часа). При хора в напреднала възраст полуживотът на кандесартан е приблизително 2-3 пъти по-дълъг, отколкото при млади хора. Въпреки това, натрупване на кандесартан не се наблюдава при пациенти в напреднала възраст.
Кандесартан се елиминира от съдовата стена по-бавно, отколкото от кръвната плазма, което се дължи на неговата много висока липофилност и силно свързване с AT1 рецепторите. Устойчивост на кандесартан в съдова стенаобяснява неговия по-дълъг антихипертензивен ефект (повече от 24-36 часа) от това, което би се очаквало, като се има предвид стойността на неговия полуживот в кръвната плазма.
Кандесартан се екскретира от тялото предимно непроменен, повечето (60-70%) през бъбреците, а останалата част (20-40%) с жлъчката. Малка част от кандесартан се инактивира от чернодробните цитохромни ензими цитохром Р-450 (2C9), което води до образуването на неактивен метаболит CV-15959, който се екскретира в урината и жлъчката. Следователно, за разлика от лозартан, фармакокинетиката на кандесартан при продължително приложение не се променя при повечето пациенти с чернодробна цироза, както и при съвместно използванес индуктори или инхибитори на цитохромните чернодробни ензими. Само при пациенти с тежка чернодробно-бъбречна недостатъчност се препоръчва началната доза кандесартан да се намали наполовина (до 4 mg). При бъбречна недостатъчностклирънсът на кандесартан се забавя, но е необходимо да се намали дозата на лекарството само при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.
Странични ефекти и поносимост на кандесартан
Няколко плацебо-контролирани проучвания са оценили поносимостта на кандесартан в дози, вариращи от 4 до 16 mg/ден. при пациенти с хипертония. По обобщени данни за 1724 пациенти с артериална хипертония общата честота нежелани събитияе сходен при пациентите, лекувани с кандесартан (34,9%), и пациентите, лекувани с плацебо (33,5%). Най-честите нежелани реакции са били главоболие(10% на кандесартан и 10% на плацебо), замаяност и слабост. Кашлицата, която е характерен страничен ефект на ACEIs, се появява с еднаква честота при пациенти, лекувани с кандесартан (1,6%), и пациенти, лекувани с плацебо (1,1%). Спрете проучването, защото странични ефектисе наблюдава при по-голям брой пациенти, получаващи плацебо (2,6%) в сравнение с пациенти, лекувани с кандесартан (2,4%). Честотата на спиране на кандесартан не зависи от неговата доза и е съответно 1,6, 2,2 и 1,6%, когато лекарството е предписано в доза от 4, 8 и 16 mg/ден. Това показва, че кандесартан се понася малко по-добре от плацебо, поради факта, че за разлика от плацебо има антихипертензивен ефект.
Няколко сравнителни проучвания показват, че AT1 блокерите се понасят много по-добре от други класове антихипертензивни лекарства, с ниска честота на кашлица и други странични ефекти. Например, 12-седмично сравнително проучване показа повече ниска честотастранични ефекти при жени с хипертония, когато се лекуват с АТ1 блокера кандесартан, отколкото когато се лекуват с АСЕ инхибитора еналаприл и диуретика хидрохлоротиазид (Таблица 1). По-специално, кашлицата е значително по-рядко срещана по време на лечение с кандесартан и хидрохлоротиазид, отколкото по време на лечение с еналаприл (2 и 4%, съответно, срещу 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).
Следователно, при жени с хипертония, AT1 рецепторният блокер кандесартан очевидно превъзхожда по поносимост както АСЕ инхибитора еналаприл, така и тиазидния диуретик хидрохлоротиазид. По-специално, кашлицата по време на лечение с кандесартан е много по-рядко срещана, отколкото по време на лечение с АСЕ инхибитора еналаприл и дори отколкото по време на лечение с хидрохлоротиазид.
От голямо клинично значение е фактът, че candesartan, подобно на други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите, със същата антихипертензивна ефикасност, се понася много по-добре от ACEI. По този начин, в плацебо-контролирано проучване, сравняващо кандесартан и еналаприл, не са открити значителни разлики в антихипертензивната ефикасност на лекарствата, но страничните ефекти по време на лечението с кандесартан се появяват значително по-рядко, отколкото по време на лечението с еналаприл (11,3% срещу 23,5%) и не значително по-рядко отколкото при плацебо (11,3% спрямо 15,9%). Еналаприл трябваше да бъде прекратен поради кашлица при 3,7% от пациентите, но при нито един от пациентите, получаващи кандесартан.
При сравняване на кандесартан и калциевия антагонист амлодипин не са открити значителни разлики нито в антихипертензивната ефикасност, нито в честотата на страничните ефекти.
Като се има предвид, че кашлицата се появява по-често при жени, отколкото при мъже по време на лечение с ACEI, тези данни предполагат, че при жените може да е по-добре да се използват блокери на AT1-ангиотензин рецепторите, отколкото ACEI или тиазидни диуретици за първоначално лечение на хипертония.
Употребата на кандесартан, подобно на други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, може да бъде обещаваща за същите показания, за които в момента се използват АСЕ инхибитори, а именно: CHF, диабетна нефропатия и недиабетно бъбречно заболяване.
Опит с употребата на кандесартан при лечение на хипертония
Наред с отличната поносимост, кандесартан, подобно на други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите, има висока антихипертензивна ефективност. Големи плацебо-контролирани и сравнителни проучвания показват, че при пациенти с леки и умерени форми на хипертония кандесартан в доза от 4 до 16 mg/ден. когато се предписва като монотерапия, значително намалява систолното кръвно налягане (САН) и диастоличното кръвно налягане (ДАН) - средно с 6-16,9/4-10,3 mm Hg. Изкуство. в сравнение с базовата линия.
Антихипертензивният ефект на кандесартан се проявява след първата седмица от лечението и се засилва през следващата седмица. Приблизително 2/3 от пълния антихипертензивен ефект на лекарството се постига през първата седмица от лечението, 80 и 90% - след 2 и 4 седмици. съответно лечение.
За разлика от лосартан и някои други блокери на АТ1-ангиотензин рецепторите, тежестта на антихипертензивния ефект на кандесартан ясно зависи от дозата на лекарството. Едно проучване показа, че след коригиране на плацебо ефекта, DBP намалява средно с 4 mmHg. Изкуство. 24 часа след прием на кандесартан в доза 4 mg/ден, с 6 mmHg. Изкуство. след прием на лекарството в доза от 8 mg/ден. и с 7,8 mm Hg. Изкуство. в доза от 16 mg/ден.
Важно предимство на candesartan е способността му, когато се приема веднъж дневно, ефективно да понижава кръвното налягане за повече от 24 часа и да предотвратява повишаване на кръвното налягане в ранните сутрешни часове. При перорален прием на кандесартан в дневна доза от 16 mg антихипертензивният му ефект продължава до 36-48 часа.
Както е известно, през последните години за обективна оценка на продължителността и равномерността на антихипертензивния ефект на лекарствата се използва съотношението на остатъчния (крайния) ефект към най-големия (пиков) ефект. Смята се, че съотношението на остатъчния към най-големия ефект (RE/NE) за нови антихипертензивни лекарства трябва да бъде поне 50% (или 0,50). Според P. Meredith в идеалния случай съотношението OE/NE трябва да надвишава 60%. Колкото по-близо е съотношението TE/NE до 100% (или 1,00), толкова по-равномерен е антихипертензивният ефект на лекарството през целия ден и следователно по-малката променливост на кръвното налягане, което е известно като един от рисковите фактори за развитието на на сърдечно-съдови усложнения.
Според обобщени данни от контролирани проучвания, средните стойности на съотношението TE/NE за DBP за кандесартан са близо до 100%, което е значително по-високо от това за лосартан (60-70%), валсартан (65-70%) , ирбесартан (55-77%) и епросартан (70-90%).
Това показва, че кандесартан осигурява по-равномерно понижение на кръвното налягане през целия ден, отколкото лосартан и повечето други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите.
Кандесартан еднакво понижава кръвното налягане при мъже и жени, пациенти на средна и напреднала възраст, както и независимо от наличието или отсъствието на захарен диабет (ЗД) и затлъстяване. При дневна доза от 8-16 mg кандесартан осигурява добър антихипертензивен ефект при 55-70% от пациентите. Тиазидните диуретици и калциевите антагонисти засилват антихипертензивния ефект на кандесартан, както и на други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите.
При продължителна употреба кандесартан предизвиква обратно развитие на левокамерната хипертрофия (ЛКХ) при пациенти с хипертония. Регресията на LVH е придружена от подобряване на диастолната му функция.
Сравнителното рандомизирано проучване CATCH показа, че АТ1-ангиотензин рецепторният блокер кандесартан и АСЕ инхибиторът еналаприл в еднаква степен причиняват регресия на LVH при пациенти с хипертония. Това дава основание кандесартан да се счита за лекарство от първа линия за продължително лечение на хипертония при пациенти с ЛКХ.
В началото на този век бяха завършени няколко големи контролирани проучвания, които дадоха ясен отговор на въпроса дали блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са в състояние да инхибират появата на диабет тип 2. Най-убедителното доказателство за антидиабетогенния ефект на AT1- ангиотензин рецепторни блокери е получено в рандомизираните проучвания ALPINE (2003), SCOPE (2003) и CHARM (2003), които оценяват дългосрочните ефекти на кандесартан (Таблица 2).
В малкото едногодишно рандомизирано проучване ALPINE, 392 пациенти с хипертония (средна възраст 55 години) са получавали или кандесартан (± калциевия антагонист фелодипин), или хидрохлоротиазид (± адренергичния блокер атенолол). Няма разлики между групите в тежестта на антихипертензивното лечение. Въпреки това, 8 нови случая на диабет се развиват в групата на пациентите, получаващи диуретик, но само 1 случай сред пациентите, получаващи кандесартан (р = 0,030). Метаболитен синдром е диагностициран при 18 пациенти, получаващи диуретик, но само при 5 пациенти, получаващи кандесартан (p = 0,007) (вижте Таблица 2).
Окуражаващите резултати от проучването ALPINE бяха потвърдени от данни, получени в 2 големи рандомизирани проучвания, SCOPE и CHARM. Например, в плацебо-контролираното проучване SCOPE при пациенти в напреднала възраст с хипертония (средна възраст 76 години), е установено значително, но статистически незначимо намаление на риска от диабет тип 2 (с 20%) при лечение с кандесартан (в доза от 8 mg/ден) в сравнение с контролната група. Може да се предположи, че това се дължи на факта, че е предписана относително ниска доза кандесартан или че при пациенти в напреднала възраст антидиабетогенният ефект на кандесартан е по-слабо изразен. Това предложение е в съответствие с резултатите от плацебо-контролираното проучване CHARM.
Голямата изследователска програма CHARM сравнява кандесартан с плацебо при 7599 пациенти с различни форми на ЗСН (средна възраст 66 години). Candesartan е предписан в доза до 32 mg/ден. Продължителността на наблюдението е повече от 3 години. При пациенти без диабет вероятността от появата му през периода на наблюдение е намаляла значително (с 22%) под влияние на лечението с кандесартан. Допълнителен анализ показа, че кандесартан има различен ефект върху честотата на нови случаи на диабет при различни категории пациенти със ЗСН, които са получавали различни терапии.
По този начин, антидиабетогенният ефект на кандесартан не е открит в CHARM-Added, при който кандесартан или плацебо са добавени към терапията с ACEI. Това предполага, че блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите и АСЕ инхибиторите засягат едни и същи патогенетични механизми на диабет тип 2. Следователно добавянето на кандесартан към АСЕ инхибиторите не намалява вероятността от развитие на нови случаи на диабет при пациенти с ХСН.
Друг е случаят, когато блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите се предписват на пациенти, които не получават АСЕ инхибитори. В такива случаи кандесартан проявява своя антидиабетогенен ефект, намалявайки вероятността от развитие на диабет с 21% в проучването CHARM-Alternative и с 40% в проучването CHARM-Preserved (виж Таблица 2).
Интерес представляват резултатите от анализ на ефекта на кандесартан върху риска от развитие на диабет при пациенти с ХСН в изследователската програма CHARM в зависимост от други фактори. Оказа се, че антидиабетогенният ефект на кандесартан отслабва с напредване на възрастта и е практически неоткриваем при пациенти на 75 и повече години. Кандесартан намалява вероятността от развитие на диабет при пациенти с CHF II функционален клас (FC), но няма ефект върху него при пациенти с CHF III FC. Това може да се дължи на факта, че пациентите с FC III CHF са по-склонни да приемат АСЕ инхибитори и диуретици, които отслабват антидиабетогенния ефект на кандесартан.
По този начин има доказателства, че блокерът на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан е в състояние да предотврати развитието на диабет (и, вероятно, неговата прогресия) и следователно може да се счита за лекарство от първа линия за дългосрочно лечение на хипертония при пациенти с метаболитен синдром или диабет.
Candesartan има благоприятен ефект върху бъбречната функция, което е убедително доказано в експериментални изследвания. Въпреки намаляването на системното кръвно налягане, бъбречният кръвоток и скоростта на гломерулна филтрация не намаляват или дори се увеличават по време на лечението с кандесартан. При хората ренопротективният ефект на лекарството е най-изразен при диабетна нефропатия.
Рандомизираното проучване CALM сравнява бъбречните ефекти на кандесартан и лизиноприл при 197 пациенти с диабет тип 2 с микроалбуминурия и хипертония. В рамките на 12 седмици. едната половина приема кандесартан (16 mg/ден), а другата половина получава лизиноприл (20 mg/ден). След 12 седмици След рандомизиране, 1/3 от пациентите, получаващи кандесартан, са добавени към лизиноприл, а 1/3 от пациентите, получаващи лизиноприл, са добавени към кандесартан. В резултат на това от 12-та до 24-та седмица 1/3 от пациентите са получавали кандесартан (n=66), другата трета е получавала лизиноприл (n=64), а третата третина е получавала комбинация от кандесартан и лизиноприл (n= 67).
Няма значими разлики в антихипертензивния и антиалбуминуричния ефект на кандесартан и лизиноприл, предписани като монотерапия. В същото време беше разкрита адитивността на антихипертензивните и антиалбуминуричните ефекти на кандесартан и лизиноприл при пациенти с диабетна нефропатия. Например, при пациенти, получаващи комбинация от кандесартан и лизиноприл, DBP намалява средно с 16,3 mm Hg. Изкуство. срещу 10,4 mm Hg. Изкуство. и 10,7 mm Hg. Изкуство. при групи от пациенти, получаващи кандесартан и лизиноприл като монотерапия. Средното намаление на отделянето на албумин в урината е 50% след комбинирана терапия срещу 24 и 39% след монотерапия съответно с кандесартан и лизиноприл.
Получените резултати показват еднаква тежест на ренопротективните ефекти на AT1-ангиотензин рецепторните блокери и АСЕ инхибиторите. За първи път адитивният характер на хемодинамичните и бъбречните ефекти на АТ1-ангиотензин рецепторния блокер кандесартан и АСЕ инхибитора лизиноприл беше демонстриран при пациенти с диабет.
Голямото рандомизирано плацебо-контролирано проучване SCOPE демонстрира способността на кандесартан да предотвратява инсулт при пациенти в напреднала възраст с хипертония. Както знаете, проучването SCOPE включва 4973 мъже и жени на възраст над 70 години, на половината от които е предписан кандесартан. Други антихипертензивни лекарства са използвани за контролиране на кръвното налягане при всички пациенти, по-специално по етични причини 85% от пациентите в плацебо групата трябваше да добавят антихипертензивни лекарства (най-често диуретици, β-блокери или калциеви антагонисти). В резултат на това се оказа, че проучването SCOPE сравнява ефективността на терапията между пациенти, получаващи кандесартан, и контролна група от пациенти, получаващи други антихипертензивни лекарства. След 3,7 години наблюдение в групата пациенти, получаващи кандесартан, честотата на големи сърдечно-съдови инциденти не е била значително (11%) по-ниска, отколкото в групата, получавала плацебо, а честотата на нефатален инсулт е значително (28%) по-ниска ( p = 0,04). В допълнение, има значително, но статистически незначимо намаление (20%) на новите случаи на диабет сред пациентите, получаващи кандесартан (р = 0,09).
Няколко контролирани проучвания сравняват антихипертензивната ефикасност на кандесартан и други антихипертензивни лекарства. Тези проучвания показват, че антихипертензивната ефективност на кандесартан в доза от 4 до 16 mg/ден. сравнимо с хидрохлоротиазид (12,5-25 mg/ден), еналаприл (10-20 mg/ден) и амлодипин (5 mg/ден).
Плацебо-контролираното сравнително проучване CANDLE показа, че кандесартан в доза от 8 и 16 mg/ден. причинява значително понижение на кръвното налягане в сравнение с плацебо. Степента на намаляване на DBP и SBP в седнало положение на пациента 24 часа след приема на 16 mg кандесартан е статистически по-голяма, отколкото след приемане на 50 mg и 100 mg лосартан.
Високата антихипертензивна ефикасност на кандесартан при жени с хипертония беше наскоро демонстрирана в голямо сравнително проучване. K. Malmquist и др. оценяват антихипертензивната ефикасност и поносимостта на кандесартан в сравнение с еналаприл и хидрохлоротиазид при 429 жени. След рандомизация пациентите продължиха 6 седмици. получава кандесартан 8 mg/ден, еналаприл 10 mg/ден. или хидрохлоротиазид 12,5 mg/ден. В края на 6-та седмица е разрешено удвояване на дозите на лекарствата. Терапията продължи общо 12 седмици. Антихипертензивният ефект на кандесартан е по-изразен от ефектите на еналаприл и хидрохлоротиазид, както при начална, така и при двойна доза (Таблица 3).
По този начин при жени с хипертония кандесартан не само се понася по-добре от АСЕ инхибитора еналаприл и тиазидния диуретик хидрохлоротиазид, но и надвишава тяхната антихипертензивна ефективност. Тези данни показват, че кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецептори могат да бъдат по-обещаващи за дългосрочно лечение на хипертония при жени, отколкото тиазидни диуретици или ACEI.
R. Fogari и др. сравняват антихипертензивната ефективност на четири АТ1 блокера - лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан при 40 пациенти с леки и умерени форми на хипертония. При препоръчваната начална доза валсартан (80 mg/ден) и ирбесартан (150 mg/ден) са по-ефективни от лосартан (50 mg/ден): понижение на кръвното налягане средно с 13,8/9,8 и 14,1/9. 9 mmHg Изкуство. срещу 9,9/6,9 mmHg. Изкуство. Понижението на кръвното налягане по време на лечение с кандесартан (8 mg/ден) е средно 10,8/7,9 mm Hg. Изкуство. и не се различава значително от другите изследвани блокери на AT1-ангиотензин рецепторите.
След удвояване на първоначалната доза, няма значителни разлики в антихипертензивната ефикасност на 4-те сравнени AT1 блокера. Изчисленията показват, че еквипотентните дневни дози на AT1-ангиотензин рецепторните блокери са: 80,2 mg за лосартан, 115,5 mg за валсартан, 216,6 mg за ирбесартан и 13,7 mg за кандесартан. В сравнение с периода на плацебо, активността на плазмения ренин се повишава значително при пациенти, получаващи АТ1 блокери, и нивата на ренин са най-високи по време на приема на кандесартан и най-ниски по време на приема на лозартан (съответно 248 ± 85 и 152 ± 53 pg/ml, спрямо 41 ± 16 pg/ml при прием на плацебо).
Като се има предвид фактът, че тежестта на реактивната хиперенинемия по време на лечение с AT1 блокери отразява степента на инхибиране на активността на RAS, получените данни косвено потвърждават резултатите от експериментални проучвания, при които е показано, че кандесартан се свързва по-силно с AT1 ангиотензиновите рецептори и за по-дълго време от лосартан, валсартан или ирбесартан.
Така новият блокер на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан има изразен антихипертензивен ефект, който продължава повече от 24-36 часа и не зависи от пола, възрастта и телесното тегло на пациентите. При продължителна употреба кандесартан предизвиква обратно развитие на LVH, има ренопротективен ефект и предотвратява развитието на мозъчен инсулт. Наред с високата си антихипертензивна ефективност, candesartan се характеризира с отлична поносимост, което служи като основа за широкото му приложение при лечението на артериална хипертония (АХ). Резултатите от проучването CALM дават надежда, че candesartan ще бъде полезен при лечението на диабетна нефропатия.
Опит с употребата на кандесартан при лечение на ХСН
Лечението на CHF е друга обещаваща област на клинично използване на кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецептори. Мястото на кандесартан в съвременното лечение на сърдечна недостатъчност е определено в хода на 3 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, проведени като част от голямата изследователска програма CHARM, резултатите от които бяха публикувани наскоро.
Както е известно, в рамките на изследователската програма CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003), бяха проведени 3 независими плацебо-контролирани проучвания: 1) CHARMДобавено проучване - 2548 пациенти с LV систолно дисфункция (фракция на изтласкване LV 40%), получаване на ACEI в адекватна доза; 2) CHARM-Alternative проучване - 2048 пациенти с LV систолна дисфункция (LV фракция на изтласкване 40%), които не могат да понасят ACE инхибитори; 3) Проучване CHARM-Preserved - 3023 пациенти със запазена ЛК систолна функция (фракция на изтласкване >40%).
Под въздействието на кандесартан (32 mg / ден) смъртността при пациенти с ХСН намалява значително - средно с 10% (р = 0,032). В същото време смъртността от сърдечно-съдови причини намалява с 13% (р=0,006). Намаляването на общата смъртност и смъртността от сърдечно-съдови причини е особено значимо сред пациентите с LV систолна дисфункция (съответно 12% и 16% намаление).
Честотата на първичната крайна точка (смърт от сърдечно-съдови причини или хоспитализация поради ЗСН) намалява при пациенти със ЗСН при лечение с кандесартан средно с 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
От практическо значение е анализът на резултатите от отделни изследвания, проведени в рамките на изследователската програма CHARM. По този начин данните от проучването CHARM-Alternative потвърждават, че кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите могат да се считат за алтернатива на АСЕ инхибиторите при пациенти със ЗСН и могат успешно да се използват в случаи на непоносимост към ACEI. Проучването CHARM-Preserved показа, че кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите могат да бъдат полезни при лечението на CHF при пациенти със запазена LV систолна функция (фракция на изтласкване >40%).
Когато се анализират резултатите от проучването CHARM-Added, се предполага, че при пациенти със ЗСН, причинена от LV систолна дисфункция, няма да има значителна полза от добавянето на кандесартан към ACEI, ако максималната доза ACEI се използва като основна терапия. С други думи, предполага се, че блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите причиняват допълнително потискане на активността на RAS в случаите, когато тя не може да бъде адекватно потисната поради относително малки дози АСЕ инхибитори.
Специален анализ на резултатите от проучването CHARM-Added показа, че това не е така. Оказа се, че при пациенти със ЗСН, причинена от ЛК систолна дисфункция, добавянето на кандесартан води до намаляване на общия брой смъртни случаи от сърдечно-съдови причини и хоспитализация поради ЗСН (първична крайна точка) не само общо (с 15%), но и също и при пациенти, получаващи максималните препоръчвани дози АСЕ инхибитори (средно с 25%). Благоприятният ефект от добавянето на кандесартан към ACEI върху хода на CHF се запазва дори при пациенти, които са получавали допълнително бета-блокери.
Следователно, при пациенти със ЗСН, причинена от LV систолна дисфункция, получаващи АСЕ инхибитори и бета-блокери, добавянето на кандесартан (и, очевидно, други блокери на AT1-ангиотензин рецептор) е не само безопасно, но също така има благоприятен ефект върху курса и изход от заболяването.
По този начин в рамките на изследователския проект CHARM бяха получени безспорни доказателства, че дългодействащият блокер на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан подобрява дългосрочната прогноза за живот при ХСН при пациенти както с нарушена, така и със запазена систолна функция на ЛК. Подобряването на прогнозата очевидно не зависи от пола и възрастта на пациентите, етиологията на CHF или съпътстващата терапия.
И така, блокерът на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан има изразен антихипертензивен ефект, който продължава повече от 24-36 часа и не зависи от пола, възрастта и телесното тегло на пациентите. При продължителна употреба кандесартан предизвиква обратно развитие на LVH, има антидиабетогенен и ренопротективен ефект и предотвратява развитието на мозъчен инсулт. Наред с високата си антихипертензивна ефикасност, кандесартанът се характеризира с отлична поносимост, което служи като основа за широкото му приложение при лечение на хипертония. Опитът в клиничната употреба на кандесартан показва обещанието за употребата му не само при различни форми на хипертония, но и при CHF, диабетна нефропатия и недиабетни бъбречни заболявания.
И артериалната хипертония (AH) остава належащ проблем в съвременната кардиология, като един от основните рискови фактори за коронарна артериална болест, сърдечна недостатъчност (HF), мозъчен инсулт, облитерираща атеросклероза на артериите на долните крайници и хронична бъбречна недостатъчност ( CRF). Беше отбелязан значителен ефект на систолната хипертония върху смъртността, дължаща се на коронарна артериална болест и общата смъртност.
Пациентите с хипертония имат повишен риск от развитие на всички клинични форми на коронарна артериална болест, включително ангина пекторис, миокарден инфаркт, внезапна смърт, като нарастването на риска е пропорционално на тежестта на хипертонията. Продължителността на живота на пациентите с хипертония, които не получават лечение, е с 4-16 години по-малка от тази на хората с нормално кръвно налягане. Хипертонията е патологично състояние, при което повишаването на кръвното налягане не е причинено от естествените нужди на организма при някакви физиологични ситуации, а е следствие от дисбаланс в системата за регулиране на кръвното налягане. Синдромът на хипертония се характеризира с повишено кръвно налягане (SBP 140 mm Hg, DBP 90 mm Hg, според многократни измервания, когато пациентът седи, за 1 седмица до 6 месеца) и задължителното развитие на увреждане на целевите органи (сърце, бъбреци, мозък , периферни съдове). Проучването Framingham установи, че след появата на електрокардиографски данни за левокамерна хипертрофия (LVH), 5-годишната смъртност достига 35% при мъжете и 20% при жените на възраст 3564 години; в по-възрастните възрастови групи тези цифри са съответно 50% и 35%. Връзката между електрокардиографските признаци на LVH и развитието на церебрален инсулт и застойна сърдечна недостатъчност е значителна. LVH, според ехокардиографските критерии, е свързана със значително повишаване на риска от смърт, независимо от наличието или отсъствието на съпътстваща коронарна артериална болест. При хистологично изследване на проби от бъбречна биопсия се открива хипертонична ангионефросклероза при 48-85% от пациентите с хипертония (ХХ) с умерена бъбречна недостатъчност и протеинурия или без нея.
При 1/4 от пациентите причината за терминална хронична бъбречна недостатъчност е хипертонията. Функционалните и структурни промени в интрацеребралните артерии при пациенти с хипертония са причина за различни неврологични и психични разстройства и предразполагат към развитие на инсулт и преходни мозъчно-съдови инциденти. Значителен напредък е постигнат в изследването на генезиса на хипертонията, което е от голямо значение за разработването на ефективна патогенетична терапия, насочена към понижаване на кръвното налягане, намаляване на степента на увреждане на таргетните органи и подобряване на дългосрочната прогноза на пациентите.
Патогенеза на хипертонията Има много концепции за патогенезата на хипертонията. В повечето случаи хипертонията, особено в ранните стадии, протича с изразена хиперактивация на симпатоадреналната система (SAS) - хиперсимпатикотония, която не е толкова резултат от "сърдечно-съдова невроза" на вазомоторния център, колкото отразява дезадаптацията на цялото кръвообращение система към нормален физиологичен стрес (физически и емоционален). Хиперсимпатикотонията е тази, която инициира каскада от регулаторни нарушения, които засягат нивата на кръвното налягане: 1. Повишен контрактилитет на лявата камера и сърдечната честота. 2. Стимулиране от норепинефрин (NA), освободен в синаптичната цепка, a 1 -адренорецепторите на гладкомускулните клетки (SMC) на артериолите, което води до повишаване на съдовия тонус и периферното съдово съпротивление. 3. Стимулиране, чрез b-адренергични рецептори, на JGA на бъбреците, което води до активиране на системата ренин-ангиотензин (RAS): ангиотензин (A) II спомага за повишаване на тонуса на съдовата стена, алдостерон - задържане на натрий и увеличаване на обемния обем. 4. Веноконстрикцията, която възниква под въздействието на NA, води до увеличаване на венозното връщане към сърцето, увеличаване на преднатоварването и IOC. По този начин, на фона на хиперактивация на SAS, се повишава активността на редица пресорни механизми за активиране на кръвното налягане.
Активирането на RAS играе водеща роля в образуването на хипертония и нейните последствия, по-специално LVH и хипертрофия на SMCs на съдовата стена, вазоконстрикция. Механизмите на действие и компонентите на RAS са подробно проучени. На тази основа са разработени и широко използвани лекарства, които са антагонисти на RAS (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) и блокери на AT 1 ангиотензин рецепторите), които са високоефективни и признати за обещаващи при лечението на хипертония. Известно е за съществуването на циркулиращи и локални (тъканни, действащи вътре в определени органи) RAS. RAS ефекторите, взаимодействащи с рецептори от различни типове, изпълняват пресорни и депресорни функции. Циркулиращият RAS е ензимно-хормонална система, чиито основни компоненти са ренин, ангиотензиноген, ангиотензин пептиди (AI, AII), ACE и специфични рецептори за ангиотензин пептиди. И I I е основният ефекторен пептид на RAS в кръвния поток. В тъканите ефекторни функции изпълняват и други пептиди: A I I I, A IV, A– (1–7). Не всички AII се образуват под влиянието на ACE. В кръвния поток образуването на по-голямата част от AII става под влияние на ACE, но в тъканите част от AII възниква от AI, както и директно от ангиотензиноген, без участието на ренин и ACE.
В сърцето, съдовата стена и бъбреците химазата играе основна роля в превръщането на AI в AII. В мозъка AII се образува от AI под влияние на ренин и ACE и директно от ангиотензиноген под влияние на катепсин G и тонин.
Синтезът на ренин в бъбреците се осъществява в JRA, както и в проксималните бъбречни тубули. Ренинът се освобождава в кръвта под въздействието на активирането на b 1 - и b 2 -адренергичните рецептори върху мембраните на JGA клетките, намаляване на налягането в аферентните артериоли на бъбречните гломерули, намаляване на съдържанието на хлорид и натрий йони в гломерулния филтрат, Pg, простациклин, паратироиден хормон, глюкагон, вазоактивен интестинален пептид, AII. Предсърдният натриуретичен пептид, азотният оксид, естрогените, аргинин вазопресин, соматостатин и повишеният прием на сол инхибират секрецията на ренин. AII инхибира освобождаването на ренин чрез механизъм на отрицателна обратна връзка. Ангиотензиногенът се синтезира главно в черния дроб, но също и в мозъка, миокарда и бъбреците. Той е субстрат за ренин, който разцепва декапептид AI от N-терминалната част на молекулата. A I взаимодейства с ACE и химазни ензими и други, които катализират превръщането му в AII и други ангиотензинови пептиди. А PF е цинк-съдържаща дипептидил карбоксипептидаза, която разцепва две аминокиселини от N-крайната област на няколко пептида, включително AI (преобразувайки го в AII) и брадикинин. В допълнение, с участието на ACE, образуването на AIII и AIV възниква от междинни продукти на метаболизма на AI. ACE катализира инактивирането на ангиотензин-(1-7), който има съдоразширяващ и антипролиферативен ефект, и редица други съединения, включително ACTH, лутеинизиращ хормон освобождаващ фактор-u1092, b-верига на инсулин, енкефалини и др. Химазата катализира превръщането на AI в AII в тъканите, по-специално в миокарда, в артериалната стена и в бъбречния паренхим. A I I е основният ефекторен пептид на циркулиращия RAS. Има две фази на действие на AII върху кръвоносните съдове – пресорна и депресорна. Първият възниква поради взаимодействие с AT 1– ангиотензин рецептори, вторият – с AT 2– рецептори. Депресорната фаза се усилва чрез лечение с ангиотензин рецепторни блокери. A I I I се образува най-вече от AII. Той взаимодейства както с AT 1, така и с AT 2 рецепторите. AII и AIII стимулират синтеза на алдостерон в зоната гломерулоза на надбъбречната кора. A T1 - ангиотензин рецепторните блокери инхибират всички ефекти на AII и AIII, причинени от взаимодействие с AT1 рецепторите.
Причинявайки реактивна хиперренемия, те увеличават образуването на AII и AIII. При условия на блокада на AT1 рецепторите, излишъкът от AI I I стимулира AT2 и AT3 рецепторите, причинявайки депресорен ефект. AIV се образува от AIII под действието на аминопептидази -N и -B. Възможно е също образуването на AIV от AI под влияние на аминопептидази и ACE. AIV може да взаимодейства с AT 1– и AT 2– рецептори, както и с AT 4– рецептори в мозъка, бъбреците, надбъбречните жлези, кръвоносните съдове, червата, простатната жлеза, черния дроб и сърцето. AT 4 рецепторите помагат за подобряване на мозъчното кръвообращение поради действието на AIV. В бъбреците AIV, чрез тези рецептори, допринася за регулирането на кръвния поток и функцията на проксималните бъбречни тубулни епителни клетки и мезангиални клетки. A–(1–7) се образува поради хидролизата на AI и AII и функционира в локален RAS, например в мозъка, сърцето и кръвоносните съдове. A–(1–7) има изразен стимулиращ ефект върху секрецията на аргинин вазопресин, подобно на AII. Но за разлика от последния, A-1-7 няма вазоконстрикторен ефект. При системно приложение А-1-7 предизвиква двуфазни промени в кръвното налягане - краткотрайно повишаване на кръвното налягане и последващ дългосрочен хипотензивен ефект. Хипотензивният ефект на A–(1–7) вероятно се медиира от вазодилататорни простагландини – PgE 2 и простациклин.
Съпротивлението на бъбречните съдове е намалено с A–(1–7). Има натриуретичен, антипролиферативен и коронароразширяващ ефект. Вазодилататорният и натриуретичен ефект на A-(1-7), медииран от простагландини, кинини и азотен оксид, се обяснява с ефекта му върху неидентифицирани AT x рецептори. Алдостеронът се синтезира в митохондриите на клетките на гломерулния слой на надбъбречната кора. Алдостеронът регулира обема на извънклетъчната течност, хомеостазата на калий и натрий. Той действа в поляризираните епителни клетки в дисталните извити тубули и събирателните канали на нефроните, дебелото черво, потните и слюнчените жлези. В бъбреците алдостеронът стимулира натриевата помпа, която извършва активна тубулна реабсорбция на натриеви йони (и вода) и секрецията на калиеви йони. Увеличаването на съдържанието на алдостерон в кръвната плазма насърчава развитието на хипертрофия на кардиомиоцитите, пролиферацията на фибробластите и повишения синтез на колаген в сърцето и артериалната стена и е причина за развитието на хипертрофия и дифузна интерстициална фиброза на миокарда, удебеляване на средната обвивка на артериите и периваскуларна фиброза при CHF.
Алдостеронът причинява дисфункция на барорецепторните механизми за регулиране на кръвното налягане и потенцира пресорния ефект на NA. Регулирането на секрецията на алдостерон се осъществява от RAS, калиеви йони и ACTH. Алдостеронът повишава плътността на AT 1-ангиотензин рецепторите в сърдечно-съдовата система и засилва ефектите, свързани с активирането на RAS. Системата каликреин-кинин (KKS) регулира системното кръвно налягане и водно-електролитния баланс. Има главно съдоразширяващ и натриуретичен ефект. Тази система включва кининогени, плазмени и тъканни каликреини, брадикинин, В-брадикининови рецептори.
Под влияние на каликреините се образуват кинини от кининогени, чието действие се медиира от В-брадикининовите рецептори (В 1 и В 2). Брадикининът е основният ефекторен пептид на KKC. Брадикининовите рецептори медиират свиването или отпускането на гладката мускулатура, синтеза на колаген, повишен съдов пермеабилитет, кардиопротективен ефект, цитопротективен ефект, образуване на нови капиляри, стимулиране на освобождаването на азотен оксид, повишена фибринолитична активност на кръвта, инхибиране на освобождаването на NA от окончанията на симпатиковия нерв фибри, секреция на катехоламини от надбъбречните жлези, стимулация на сетивните нервни влакна, транспорт на електролити в червата и натриуреза. Лечение на хипертония Целта на лечението на хипертонията е да се минимизира общият риск от сърдечно-съдови усложнения и смъртност, което включва не само коригиране на нивата на кръвното налягане, но и елиминиране на рисковите фактори и намаляване на степента на увреждане на таргетните органи. Препоръчително е да се стремите към стабилизиране на кръвното налягане в границите на оптимални или нормални стойности. Оптималното кръвно налягане по отношение на риска от развитие на сърдечно-съдови усложнения е под 140/90 mm Hg, както е установено от големи проспективни проучвания (Framingham, Chicago, MRFIT), и е: SBP w 110–130 mm Hg, DBP w 75 – 80 mmHg При пациенти на млада и средна възраст и пациенти със захарен диабет кръвното налягане не трябва да надвишава оптималното ниво. Съвременните възможности за фармакотерапия на хипертонията са големи и арсеналът от лекарства, използвани за тяхното лечение, непрекъснато се разширява. Понастоящем съществува възможност за диференциран подход към патогенетичната терапия на хипертонията, като се вземат предвид рисковите фактори, възрастта на пациентите и характеристиките на клиничното протичане. Терапията включва медикаментозни и немедикаментозни методи на въздействие.
Тя включва отказване от тютюнопушене, намаляване на наднорменото телесно тегло, намаляване на консумацията на трапезна сол и алкохол, цялостна корекция на диетата и увеличаване на физическата активност. При планиране на антихипертензивна терапия се препоръчва да се предписват дългодействащи лекарства за постигане на 24-часов ефект с еднократна доза, с достатъчен хипотензивен ефект, протективен ефект върху таргетните органи и минимални странични ефекти. Редица съвременни лекарства, които са подходящи за лечение на хипертония, отговарят на тези изисквания. Основните групи лекарства, използвани за лечение на хипертония: диуретици, АСЕ инхибитори, АТ1 рецепторни блокери, b-блокери, калциеви антагонисти, a-блокери. От гледна точка на тяхното значение в патогенетичната терапия на хипертонията, блокерите на AT 1 рецепторите са от голямо значение. Блокерите на AT 1–ангиотензин рецепторите са група лекарства, които позволяват нов подход за намаляване на прекомерната активност на RAS при хипертония. Тези лекарства имат предимства пред ACE инхибиторите, които потискат синтеза на AII, образуван само под действието на този ензим, но, както беше споменато по-горе, има начини за образуване на AII в тъканите без участието на ACE. Блокерите на AT1 рецепторите са ефективни независимо от метода на образуване на AII. В допълнение, поради по-голямата специфичност и селективност на действие, те не предизвикват странични ефекти, характерни за АСЕ инхибиторите (кашлица, ангиоедем). Има селективни и неселективни блокери на АТ рецептори, в зависимост от ефекта им върху различни видове рецептори А. В клиничната практика се използват селективни блокери с непептидна природа с продължително действие, ефективни, когато се приемат перорално. Редица лекарства от тази група имат независима фармакологична активност (валсартан, ирбесартан), други придобиват активност само след серия от трансформации в черния дроб, образувайки метаболити (лозартан, тазозартан).
Въз основа на тяхната химична структура лекарствата се разделят на четири основни групи: 1) производни на бифенил тетразол: лозартан, ирбесартан, кандесартан и др.; 2) небифенил тетразолови производни: телмисартан и др.; 3) небифенил нететразолови съединения: епросартан и др.; 4) нехетероциклични съединения: валсартан, фонсартан и др.; AT1 рецепторните блокери варират в зависимост от естеството на взаимодействието с рецепторите; има конкурентни (лосартан, епросартан) и неконкурентни (валсартан, ирбесартан, кандесартан) ангиотензин рецепторни антагонисти.
Механизми на действие и фармакологични ефекти на АТ 1 - ангиотензин рецепторните блокери Има директен и индиректен механизъм на действие на ангиотензин рецепторните блокери. Директният механизъм се проявява чрез отслабване на ефектите на AII и AIII поради блокадата на AT1 рецепторите: има намаляване на артериалната вазоконстрикция, намаляване на хидравличното налягане в бъбречните гломерули. Секрецията на алдостерон, аргинин-вазопресин, ендотелин-1 и NA, които имат вазоконстрикторно и антинатриуретично действие, намалява.
При продължителна употреба на лекарствата пролиферативните ефекти на AII, алдостерон, аргинин-вазопресин, ендотелин-1, норепинефрин върху кардиомиоцитите, гладкомускулните клетки (SMC) на съдовата стена, фибробластите и мезангиалните клетки са отслабени. Индиректните механизми на фармакологичните ефекти на блокерите на ангиотензин рецепторите са свързани с реактивна хиперактивация на RAS при условия на блокада на AT1 рецепторите, което води до повишено образуване на AII, A-1-7, AIII, AIV. Когато блокират AT1 рецепторите, тези пептиди предизвикват допълнителна стимулация на AT2-, AT3-, AT4- и ATx-рецепторите, като по този начин насърчават артериална вазодилатация, натриуреза, антипролиферативно действие (включително инхибиране на кардиомиоцитна хипертрофия, пролиферация на фибробласти), регенерация на невронна тъкан. Стимулирането на AT2 рецепторите в бъбречните гломерули води до увеличаване на ефективния бъбречен плазмен поток. Блокерите на ангиотензин рецепторите проникват през кръвно-мозъчната бариера и инхибират активността на пресинаптичните рецептори на симпатиковите неврони, които регулират освобождаването на NA в синаптичната цепнатина чрез механизъм за положителна обратна връзка. При условия на блокада на AT1 рецепторите се намалява освобождаването на NA и стимулирането на постсинаптичните a1-адренергични рецептори върху мембраните на невроните и SMCs на съдовата стена, което допринася за централните и периферните симпатиколитични ефекти на лекарствата. Всички лекарства от тази група блокират постсинаптичните ангиотензин рецептори тип 1 на SMC на съдовата стена. Рецепторните блокери имат органопротективен ефект, който се свързва с блокада на AT1 рецепторите и стимулиране на AT2 и ATx рецепторите. Ренопротективен ефект. AT1 рецепторните блокери стимулират AT2 рецепторите, които медиират дилатацията на аферентните артериоли и инхибирането на пролиферацията на SMCs, мезангиални клетки и фибробласти.
Разкрито е значението на АТ1 рецепторните блокери за забавяне на прогресията и предотвратяване на диабетна нефропатия при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II.
Наблюдава се намаляване на микроалбуминурията и нормализиране на протеиновата екскреция. Ефектът върху микроалбуминурията при пациенти със захарен диабет тип II, хипертония и дихателна недостатъчност на АТ1 рецепторните блокери е сравним по ефективност с този на АСЕ инхибиторите, но се отбелязва по-добра поносимост на ангиотензин рецепторните блокери поради липсата на такива странични ефекти като кашлица. Кардиопротективен ефект. Рецепторните блокери причиняват обратно развитие на LVH при пациенти с хипертония. Този ефект е по-изразен от този на атенолола и е сравним с ефективността на АСЕ инхибиторите. Обратното развитие на LVH по време на лечение с AT 1 рецепторни блокери се дължи на директен антипролиферативен ефект върху кардиомиоцитите и фибробластите, както и на понижаване на системното кръвно налягане. Лекарствата от тази група също насърчават образуването на нови капиляри. Вазопротективен ефект. Вазопротективният ефект на инхибиторите на А рецептора е свързан с блокада на АТ1 рецепторите и стимулиране на АТ2 и АТх рецепторите, придружено от активиране на В2 брадикининовите рецептори и повишено образуване на азотен оксид и простагландини. Под въздействието на лекарства от тази група се отслабва ендотелната дисфункция при пациенти с хипертония, захарен диабет и атеросклероза, което се проявява чрез намаляване на вазоконстрикцията и увеличаване на вазодилатацията.
Когато се предписват лекарства, растежът и пролиферацията на ендотелни клетки, SMC и фибробласти в средната обвивка на резистивните артерии се инхибира, което води до намаляване на хипертрофията на съдовата стена и увеличаване на техния лумен. Блокерите на AT1 рецепторите отслабват атерогенните ефекти, медиирани от тези рецептори. Стимулирайки AT2 и ATx рецепторите, те предизвикват активиране на кининоген, образуването на азотен оксид и простациклин, които имат антиатерогенен ефект. Показания за употребата на AT 1 рецепторни блокери 1. Артериална хипертония. 2. CHF (с лоша поносимост или противопоказания към АСЕ инхибитори). В допълнение, редица клинични рандомизирани проучвания показват ефективността на някои АТ1 рецепторни блокери при диабетна нефропатия, постинфарктна ЛК дисфункция, бъбречно увреждане, което не е свързано със захарен диабет, и при превенция на рестеноза след коронарна ангиопластика. Използването на АТ1 рецепторни блокери също е изследвано за превенция на хипертония при индивиди с повишено нормално кръвно налягане, за първична и вторична превенция на инсулти и превенция на атеросклероза. Противопоказания за употребата на AT 1 рецепторни блокери. Лекарствата се понасят добре.
Честотата на страничните ефекти при употребата им е същата като при употребата на плацебо.
Най-честите странични ефекти на лекарствата от тази група са главоболие, световъртеж и слабост. Основните противопоказания за предписването на AT 1 рецепторни блокери са бременност и индивидуална непоносимост към компонентите на лекарствата. Тежката чернодробна недостатъчност и жлъчната обструкция се считат за относителни противопоказания, тъй като активните метаболити на много от тях се екскретират в значителни количества в жлъчката (особено кандесартан (67-80%) и телмисартан (99%). Едновременният прием с храна забавя абсорбцията на рецепторни блокери И в стомашно-чревния тракт, но не влияе на тяхната бионаличност (с изключение на валсартан - намалява с 40-50%) Взаимодействие на AT 1 рецепторни блокери с други лекарства Взаимодействие с диуретици AT 1 -ангиотензин рецепторни блокери повишават хипотензивния ефект на тиазидни (тиазидоподобни) диуретици.Тяхната комбинация може да се използва, когато монотерапията е недостатъчно ефективна.Има комбинирани лекарства, съдържащи блокер на AT1 ангиотензин рецептори и тиазиден диуретик: Co-Diovan (валсартан + хидрохлоротиазид), Karvezide (ирбесартан + хидрохлоротиазид ), Gizaar (лозартан + хидрохлоротиазид) и др. Взаимодействие на AT 1 ангиотензин рецепторни блокери с калциеви антагонисти. Блокерите на AT1 рецепторите потенцират хипотензивния ефект на дихидропиридиновите калциеви антагонисти (нифедипин, амлодипин и др.). В допълнение, AT1 рецепторните блокери могат да отслабят активирането на RAS и SAS, причинено от дихидропиридин калциеви антагонисти, включително такъв често срещан ефект като тахикардия. Взаимодействие на АТ1 рецепторни блокери с АСЕ инхибитори. Според изследвания комбинацията от тези лекарства може да бъде ефективна за лечение на високоренинови форми на хипертония. При хронични бъбречни заболявания комбинацията от блокери на АТ1-рецептор А и АСЕ инхибитори позволява да се получи допълнителен ренопротективен ефект (има значително намаляване на протеинурията) (CALM, 2001).
Има доказателства за подобряване на показателите на CDH и потискане на активността на RAS и SAS при пациенти с CHF, получаващи комбинация от лекарства, но е необходимо да се вземе предвид вероятността от развитие на артериална хипотония (Val-HeFT, 1999 г. ) Взаимодействие на AT 1 ангиотензин рецепторни блокери с b-адренергични блокери. Проучванията ELITE-II (2000) и Val-HeFT (2000) разкриват липсата на положителен ефект от AT 1 рецепторен блокер за намаляване на риска от неблагоприятни резултати в подгрупи пациенти, които са получавали, заедно с AT 1 рецепторен блокер, b-блокер и инхибитор на ACE, което ни позволи тогава да заключим, че тази тройна комбинация е нежелателна.
Въпреки това, в по-късни проучвания тези данни не бяха потвърдени. Взаимодействие на АТ1 рецепторни блокери с нестероидни противовъзпалителни средства. Когато се използва индометацин, вазоконстрикторният ефект на AII, медииран от AT 1 рецепторите, намалява, което води до отслабване на хипотензивния ефект на AT 1 рецепторните блокери, причинено от ефекта върху тези рецептори. Освен това се намалява образуването на простациклин, който участва в образуването на ренин. Наблюдава се намаляване на образуването на AII, което при условия на блокада на AT 1 рецепторите причинява индиректно стимулиране на AT 2 и AT x рецепторите. Това води до отслабване на вазодилатиращите и натриуретични ефекти на AT1 рецепторните блокери.
Няколко ангиотензин II тип AT рецепторни блокери в момента са в различни етапи на клинична оценка. Според химичната си принадлежност те принадлежат към три групи съединения: бифенил-тетразоли (лосартан и неговите производни кандесартан и ирбесартан и др.); небифенил тетразоли (епросартан и др.); нехетероциклични съединения (валсартан). Diovan ® (валсартан) е лекарство, което съчетава висока ефикасност с добра поносимост, липса на риск от значителни лекарствени взаимодействия и лекота на приложение. Афинитетът на Diovan ® (валсартан) към AT 1 рецепторите е 20 000 пъти по-голям, отколкото към рецепторите от AT 2 подтип. Лекарството няма афинитет към a 1 , a 2 и b 1 -адренергичните рецептори, както и към хистамин, вещество P, GABA A, GABA B, мускарин, 5-HT 1 - и 5-HT 2, бензодиазепин, m -опиатни, аденозин 1 рецептори и калциеви канали. Валсартан също потиска всички АТ1 рецептор-медиирани ефекти на ангиотензин II, включително вазопресорния отговор и секрецията на алдостерон. Действието на Diovan ® води до стабилна блокада на AT 1 рецепторите. С течение на времето няма увеличение на броя на блокираните рецептори или намаляване на тяхната чувствителност. Diovan ® не променя честотата и ритъма на сърдечните контракции, ортостатичната адаптация след промени в позицията на тялото, както и хемодинамичните реакции, дължащи се на симпатикова стимулация след физическо натоварване. За да се реализира терапевтичният ефект на лекарството, не са необходими метаболитни трансформации. Той е ефективен независимо от пола и възрастта на пациентите, както при краткотрайна, така и при продължителна употреба. Diovan ® контролира кръвното налягане за 24 часа след еднократна доза. Терапевтичната доза е 80-160 mg на ден.
Лекарството е лесно за употреба, което повишава придържането на пациента към терапията. Diovan ® има благоприятен профил на безопасност, което се потвърждава от данни от обширна клинична изследователска програма, в която около 36 хиляди пациенти са завършили участие до момента и повече от 10 хиляди продължават да участват. Резултатите от наскоро завършеното проучване VALUE, което включва повече от 15 хиляди пациенти от 31 страни, доказват способността на валсартан не само да осигури стабилен контрол на кръвното налягане при дългосрочна (много години) употреба, но и значително да намали риска от за развитие на нови случаи на захарен диабет при пациенти с висок риск от артериална хипертония. Получените данни с право поставят Диован ® сред лекарствата на първи избор за лечение на есенциална хипертония.
Литература
1. Василиев В.Н., Чугунов В.С. Симпатико-надбъбречна активност при различни функционални състояния на човек, M. Med, 1985, 270 s
2. Карпенко М.А. Линчак Р.М. Лечение на артериална хипертония; www.cardiosit.ru/clinikal–lektures/
3. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Еволюция на идеите за индуцираната от стрес артериална хипертония и употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти, Сърдечно-съдова терапия и превенция, № 1, 2002, 4–15
Основните цели при лечението на артериалната хипертония са контрол върху нивата на кръвното налягане, предотвратяване на увреждане на таргетните органи и постигане на максимално придържане към терапията.В момента за лечението на артериалната хипертония като начално средство за понижаване на кръвното налягане, СЗО и Международното общество за изследването на артериалната хипертония експертите препоръчват шест класа лекарства.
Това са такива добре познати лекарства като β-блокери, диуретици, калциеви антагонисти, ACE инхибитори, β-блокери. Също така, в новите препоръки за лечение на артериална хипертония, блокерите на ангиотензин II рецепторите са включени в този списък за първи път. Тези лекарства отговарят на всички необходими изисквания за лечение на артериална хипертония.
Механизмът на действие на блокерите на ангиотензин е конкурентното инхибиране на рецепторите на ангиотензин II. Ангиотензин II е основният хормон на системата ренин-ангиотензин; той причинява вазоконстрикция, задържане на сол и вода в тялото и насърчава ремоделирането на съдовата стена и миокарда.
По този начин можем да разграничим 2 основни негативни ефекта на ангиотензин II - хемодинамичен и пролиферативен. Хемодинамичният ефект се състои в системна вазоконстрикция и повишаване на кръвното налягане, което също зависи от стимулиращия ефект на ангиотензин II върху други пресорни системи.
Съпротивлението на кръвния поток се увеличава главно на нивото на еферентните артериоли на бъбречните гломерули, което води до повишаване на хидравличното налягане в гломерулните капиляри. Повишава се и пропускливостта на гломерулните капиляри. Пролиферативният ефект се изразява в хипертрофия и хиперплазия на кардиомиоцити, фибробласти, ендотелни и гладкомускулни клетки на артериолите, което е придружено от намаляване на техния лумен.
В бъбреците се наблюдава хипертрофия и хиперплазия на мезангиалните клетки.Ангиотензин II предизвиква освобождаване на норепинефрин от окончанията на постганглионарните симпатикови нерви и се повишава активността на централната връзка на симпатиковата нервна система. Аниготензин II повишава синтеза на алдостерон, което води до задържане на натрий и повишена екскреция на калий.
Увеличава се и освобождаването на вазопресин, което води до задържане на вода в организма. Важно е, че ангиотензин II инхибира плазминогенния активатор и насърчава освобождаването на най-мощния пресорен агент, ендотелин I. Те също така показват цитотоксичен ефект върху миокарда и по-специално увеличаване на образуването на супероксиден анион, който може да окисли липиди и инактивират азотния оксид.
Ангиотензин II инактивира брадикинина, като по този начин причинява намаляване на производството на азотен оксид. В резултат на това положителните ефекти на азотния оксид са значително отслабени - вазодилатация, антипролиферативни процеси, тромбоцитна агрегация. Ефектите на ангиотензин II се осъществяват чрез специфични рецептори.
Открити са два основни подтипа ангиотензин II рецептори: АТ1 и АТ2. AT1 са най-честите и медиират повечето от изброените по-горе ефекти на ангиотензин (вазоконстрикция, задържане на сол и вода и процеси на ремоделиране). Ангиотензин II рецепторните блокери заместват ангиотензин II на AT1 рецептора и по този начин предотвратяват развитието на горните неблагоприятни ефекти.
Има два вида ефекти върху ангиотензин II: намаляване на образуването му с помощта на ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE инхибитори) и блокада на рецепторите за ангиотензин II (ангиотензин рецепторни блокери). Намаляването на образуването на ангиотензин II с помощта на АСЕ инхибитори отдавна е добре установено в клиничната практика, но тази възможност не засяга не-ACE-зависимите пътища на образуване на ангиотензин II (като ендотелни и бъбречни пептидази, тъканен плазминогенен активатор, химаза, катепсин G и еластаза, която може да се активира компенсаторно при използване на АСЕ инхибитори), и е непълна.
В допълнение, ефектът на ангиотензин II върху всички видове рецептори за това вещество е неселективно отслабен. По-специално, ефектът на ангиотензин II върху АТ2 рецепторите (рецептори от втори тип), чрез които се реализират напълно различни свойства на ангиотензин II (антипролиферативни и вазодилатиращи), които имат блокиращ ефект върху патологичното ремоделиране на целевите органи.
При продължителна употреба на АСЕ инхибитори възниква ефект на "бягство", изразяващ се в намаляване на ефекта му върху неврохормоните (синтезът на алдостерон и ангиотензин се възстановява), тъй като не-ACE-зависимият път за образуване на ангиотензин II постепенно започва да се активира.Друг начин за намаляване на ефекта на ангиотензин II е селективната блокада на рецепторите AT1, която също стимулира AT2 рецепторите;
в същото време няма ефект върху каликреинкиновата система (потенцирането на действието на която определя част от положителните ефекти на АСЕ инхибиторите). По този начин, ако АСЕ инхибиторите извършват неселективна блокада на отрицателния ефект на AT II, тогава AT II рецепторните блокери (ARB II) извършват селективна (пълна) блокада на ефекта на AT II върху AT1 рецепторите.
В допълнение, стимулирането на ангиотензин II на деблокирани АТ2 рецептори може да има допълнителна полезна роля чрез увеличаване на производството на азотен оксид чрез брадикинин-зависими и брадикинин-независими механизми. По този начин, теоретично, използването на ангиотензин II рецепторни блокери може да има двоен положителен ефект - както чрез блокада на AT1 рецепторите, така и чрез стимулиране на деблокираните AT2 рецептори от ангиотензин II.
Първият блокер на рецепторите на ангиотензин II е лосартан, регистриран за лечение на артериална хипертония през 1994 г. Впоследствие се появяват лекарства от този клас, като валсартан, кандесартан, ирбесартан и епросартан, регистрирани наскоро в Русия. От въвеждането на тези лекарства в клиничната практика са проведени голям брой изследвания, потвърждаващи тяхната висока ефективност и благоприятен ефект върху крайните точки.
Нека разгледаме най-важните клинични проучвания.Многоцентровото рандомизирано, двойно-сляпо проучване LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), което продължи около 5 години, се превърна в едно от централните, демонстриращи ефективния ефект на лосартан върху крайните точки при хипертония .
Проучването LIFE включва 9193 пациенти на възраст 55-80 години с хипертония и признаци на левокамерна хипертрофия (ЕКГ критерии). След 1-2 седмици навлизане на плацебо, пациенти със систолично кръвно налягане от 160-200 mmHg. и диастолично кръвно налягане - 95-115 mm Hg. са били рандомизирани да получават лозартан или атенолол.
Ако нивото на кръвното налягане е недостатъчно намалено, е разрешено добавянето на хидрохлоротиазид или други антихипертензивни лекарства, с изключение на АСЕ инхибитори, сартани и β-блокери. При обобщаване на резултатите се оказа, че в групата на лозартан смърт от всички причини е настъпила при 63 пациенти, а в групата на атенолол - при 104 пациенти (р = 0,002).
Броят на смъртните случаи, дължащи се на сърдечно-съдова патология, е 38 в групата на лозартан и 61 в групата на атенолол (р = 0,028). Исхемичен инсулт се развива при 51 пациенти, получаващи лосартан, и при 65 пациенти, получаващи атенолол (р = 0,205), а остър миокарден инфаркт - съответно при 41 и 50 пациенти (р = 0,373).
Хоспитализация за екзацербация на ХСН се е наложила при 32 пациенти в групата на лозартан и 55 в групата на атенолол (р = 0,019).Сред пациентите със захарен диабет (ЗД) в проучването LIFE първичните крайни точки са наблюдавани при 17 пациенти, получаващи лосартан и 34 получаване на атенолол. 4 пациенти с диабет, които са получавали лозартан и 15 пациенти, които са получавали атенолол, са починали от сърдечно-съдови заболявания.
Смъртните случаи по други причини са съответно 5 и 24. Средното ниво на кръвното налягане в края на наблюдението в групите на лосартан и атенолол е 146/79 и 148/79 mmHg. съответно понижението е 31/17 и 28/17 mmHg. от първоначалните показатели, респ. При пациенти с диабет, които са получавали лосартан, е значително по-малко вероятно да се наблюдава албуминурия в сравнение с групата на атенолол (съответно 8 и 15%, p = 0,002), което показва ренопротективните свойства на лосартан и способността му да нормализира ендотелната функция, една от признаците на увреждане на което е албуминурия.
Лосартан е значително по-ефективен от атенолол по отношение на регресията на миокардната хипертрофия на лявата камера, което изглежда особено важно, тъй като миокардната хипертрофия се счита за важен предиктор за нежелани сърдечно-съдови усложнения. При пациенти с диабет степента на гликемия в групите, приемащи лосартан и атенолол, не се различава, но допълнителен анализ показва, че приемането на лозартан е свързано с повишаване на чувствителността на тъканите към инсулин.
По време на приема на лосартан нивото на пикочната киселина в кръвния серум на пациентите намалява с 29% (р = 0,004), което отразява урикозуричния ефект на лекарството. Повишените нива на пикочна киселина са свързани със сърдечно-съдова заболеваемост и могат да се считат за рисков фактор за хипертония и нейните усложнения.
От всички сартани само лосартанът има толкова изразен ефект върху нивото на пикочната киселина, който може да се използва при пациенти с хипертония с хиперурикемия.В момента АСЕ инхибиторите запазват водеща позиция като лечение на хипертония при диабет, но използването на сартани в тази категория пациенти се счита за също толкова подходящо, тъй като тези лекарства също имат антипролиферативни и антисклеротични ефекти върху бъбречната тъкан, т.е. имат нефропротективни свойства, намалявайки тежестта на микроалбуминурията и протеинурията.
Поради неговите нефропротективни свойства, степента на намаляване на количеството протеин, отделено в урината, при използване на лосартан надвишава 30%. В обобщение, в проучването LIFE, по време на 5-годишно проследяване, пациентите, лекувани с лосартан, в сравнение с групата на атенолол, са имали 13% намаление на основните сърдечно-съдови събития (първична крайна точка) без разлика в риска от миокарден инфаркт, но с 25% намаление на големите сърдечно-съдови инциденти -m разлика в честотата на инсултите.
Тези данни са получени на фона на по-изразена регресия на LVH (според данните от ЕКГ) в групата, получаваща лозартан.Едно от най-важните свойства на блокерите на ангиотензин рецепторите е техният нефропротективен ефект, който е проучен в много рандомизирани проучвания. В няколко плацебо-контролирани проучвания е показано, че този клас лекарства забавя прогресията на крайния стадий на бъбречно заболяване или значително повишаване на серумния креатинин и намалява или предотвратява развитието на микроалбуминурия или протеинурия при пациенти както с диабетна, така и с недиабетна нефропатия.
При сравняване на различни режими на лечение бяха получени данни за превъзходството на ангиотензин рецепторните блокери или АСЕ инхибиторите при пациенти с протеинурична диабетна нефропатия и недиабетна нефропатия над калциевите антагонисти за предотвратяване на развитието на краен стадий на бъбречна недостатъчност.
В момента много внимание се обръща на превенцията на микроалбуминурия или протеинурия. Доказано е, че блокерите на ангиотензин рецепторите са по-ефективни при намаляване на отделянето на протеин в сравнение с β-блокерите, калциевите антагонисти или диуретиците. Нефропротективните свойства на лосартан са демонстрирани в 6-месечно многоцентрово проспективно проучване RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan), което включва 422 пациенти със захарен диабет тип 2 и артериална хипертония.
Проучването включва пациенти с протеинурия (съотношение албумин/креатинин в първата сутрешна урина най-малко 300 mg/l) и ниво на серумен креатинин 1,3-3,0 mg/dl. Към терапията с конвенционални антихипертензивни лекарства (с изключение на АСЕ инхибитори и сартани) се добавя лосартан (50 mg на ден) или плацебо.
Ако целевото ниво на кръвното налягане не е постигнато в рамките на 4 седмици, дневната доза лосартан се увеличава до 100 mg.Ако хипотензивният ефект е недостатъчен, на 8-ия месец от лечението, диуретици, калциеви антагонисти, β-блокери или централно действащи лекарства бяха добавени към режима. Периодът на наблюдение е средно 3-4 години.
Нивото на дневната уринна екскреция на албумин намалява от 115±85 mg на 66±55 mg (p=0,001), а нивото на гликозилиран хемоглобин - от 7,0±1,5% на 6,6±1,26% (p=0,001). Добавянето на лозартан към антихипертензивния режим намалява степента на постигане на първичните крайни точки с общо 16%. По този начин рискът от удвояване на нивата на серумния креатинин намалява с 25% (p = 0,006), вероятността от развитие на краен стадий на бъбречна недостатъчност - с 28% (p = 0,002). В групата на лосартан степента на намаляване на протеинурията е 40% (стр
Историческа информация
Ангиотензин рецепторните блокери (ARB) са нов клас лекарства, които регулират и нормализират кръвното налягане. Те не са по-ниски по ефективност от лекарства с подобен спектър на действие, но за разлика от тях имат едно неоспоримо предимство - практически нямат странични ефекти.
Най-често срещаните групи лекарства:
- сартани;
- ангиотензин рецепторни блокери.
Изследванията на тези лекарства в момента са само в ранен етап и ще продължат поне още 4 години. Има някои противопоказания за употребата на ангиотензин 2 рецепторни блокери.
Употребата на лекарства е неприемлива по време на бременност и кърмене, с хиперкалиемия, както и при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и двустранна стеноза на бъбречната артерия. Тези лекарства не трябва да се използват от деца.
Една от първите групи лекарства, повлияли хуморалната регулация на кръвното налягане, са АСЕ инхибиторите. Но практиката показва, че те не са достатъчно ефективни. В крайна сметка веществото, което повишава кръвното налягане (ангиотензин 2), се произвежда под въздействието на други ензими. В сърцето появата му се насърчава от ензима химаза.
Съответно беше необходимо да се намери лекарство, което да блокира производството на ангиотензин 2 във всички органи или да действа като негов антагонист.През 1971 г. е създадено първото пептидно лекарство саралазин. По своята структура той е подобен на ангиотензин 2. И следователно се свързва с ангиотензиновите рецептори (АТ), но не повишава кръвното налягане.
- Синтезът на саралазин е трудоемък и скъп процес.
- В тялото се разрушава мигновено от пептидазите, действа само за 6-8 минути.
- Лекарството трябва да се прилага интравенозно, капково.
Поради това не беше широко разпространено. Използва се за лечение на хипертонична криза Търсенето на по-ефективно лекарство с продължително действие продължи. През 1988 г. е създадено първото непептидно лекарство - лосартан. Започва да се използва широко през 1993 г. По-късно беше открито, че блокерите на ангиотензин рецепторите са ефективни за лечение на хипертония дори при такива съпътстващи заболявания като:
- захарен диабет тип 2;
- нефропатия;
- хронична сърдечна недостатъчност.
Повечето лекарства от тази група имат краткотраен ефект, но сега са създадени различни БАР, които осигуряват дългосрочно намаляване на налягането.
Ангиотензин II рецепторните блокери са един от новите класове лекарства за нормализиране на кръвното налягане. Имената на лекарствата от тази група завършват на "-артан". Първите им представители са синтезирани в началото на 90-те години на ХХ век. Ангиотензин II рецепторните блокери инхибират активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, като по този начин насърчават редица полезни ефекти.
Изброяваме синоними за тези лекарства:
- ангиотензин II рецепторни блокери;
- ангиотензин рецепторни антагонисти;
- сартани.
Ангиотензин II рецепторните блокери имат най-добро придържане към лечението сред всички класове хапчета за кръвно налягане. Установено е, че делът на пациентите, които стабилно продължават да приемат лекарства за хипертония в продължение на 2 години, е най-висок сред пациентите, на които са предписани сартани. Причината е, че тези лекарства имат най-ниска честота на странични ефекти, сравнима с употребата на плацебо. Основното е, че пациентите практически не изпитват суха кашлица, което е често срещан проблем при предписване на АСЕ инхибитори.
Ангиотензин 2 рецепторни блокери: лекарства и механизъм на действие
Както профилактиката, така и лечението на сърдечно-съдовите заболявания изискват отговорен и сериозен подход. Този вид проблеми тревожат все повече хората днес. Следователно мнозина са склонни да се отнасят към тях някак несериозно. Такива хора често или напълно пренебрегват необходимостта от лечение, или приемат лекарства без лекарско предписание (по съвет на приятели).
Важно е обаче да запомните: това, че едно лекарство е помогнало на някой друг, не гарантира, че ще помогне и на вас. Формирането на режим на лечение изисква достатъчно знания и умения, които имат само специалисти. Също така е възможно да се предписват всякакви лекарства само като се вземат предвид индивидуалните характеристики на тялото на пациента, тежестта на заболяването, характеристиките на неговия ход и медицинската история.
Освен това днес има много ефективни лекарства, които само специалисти могат да избират и предписват. Например, това се отнася за сартаните, специална група лекарства (те се наричат още ангиотензин 2 рецепторни блокери). Какви са тези лекарства?
Как действат ангиотензин 2 рецепторните блокери? За кои групи пациенти се отнасят противопоказанията за употребата на вещества? В какви случаи би било подходящо да ги използвате? Какви лекарства са включени в тази група вещества? Отговорите на всички тези и някои други въпроси ще бъдат разгледани подробно в тази статия.
Въпросната група вещества се нарича още както следва: блокери на рецепторите на ангиотензин 2. Лекарствата, принадлежащи към тази група лекарства, са произведени чрез внимателно проучване на причините за заболявания на сърдечно-съдовата система. Днес тяхното използване в кардиологията става все по-често срещано.
Преди да започнете да използвате предписаните лекарства, важно е да разберете как точно действат. Как блокерите на ангиотензин 2 рецепторите влияят на човешкото тяло? Лекарствата от тази група се свързват с рецепторите, като по този начин блокират значително повишаване на кръвното налягане.
При понижаване на кръвното налягане и липса на кислород (хипоксия) в бъбреците се образува специално вещество - ренин. Под негово влияние неактивният ангиотензиноген се превръща в ангиотензин I. Последният под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим се трансформира в ангиотензин II. Една широко използвана група лекарства, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, действа специфично върху тази реакция.
Ангиотензин II е силно активен. Свързвайки се с рецепторите, той предизвиква бързо и постоянно повишаване на кръвното налягане. Ясно е, че ангиотензин II рецепторите са отлична цел за терапевтична интервенция. ARB, или сартаните, действат специфично върху тези рецептори, предотвратявайки хипертонията.
Ангиотензин I се превръща в ангиотензин II не само под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим, но и в резултат на действието на други ензими - химази. Поради това инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим не могат напълно да блокират вазоконстрикцията. АРБ са по-ефективни лекарства в това отношение.
Класификация на лекарствата
Има няколко вида сартани, които се различават по своята химична структура. Възможно е да изберете подходящи за пациента блокери на рецепторите на ангиотензин 2. Лекарствата, чийто списък ще бъде даден по-долу, е важно да се проучат и да се обсъди целесъобразността на употребата им с Вашия лекар.И така, има четири групи от сартани:
- Производни на бифенил тетразол.
- Небифенил тетразолови производни.
- Небифенил нететразол.
- Нециклични съединения.
Според химическата си структура има четири групи сартани:
- лосартан, ирбесартан и кандесартан са производни на бифенил тетразол;
- телмисартан е небифенил тетразолово производно;
- епросартан – небифенил нететразол;
- валсартан е нециклично съединение.
Сартаните започват да се използват едва през 90-те години на ХХ век. Сега има доста търговски наименования на основни лекарства. Ето частичен списък от тях:
- лосартан: блоктран, вазотенс, зисакар, карзартан, козаар, лозап, лозарел, лосартан, лориста, лозакор, лотор, пресартан, реникард;
- епросартан: теветен;
- валсартан: валаар, валц, валсафорс, валсакор, диован, нортиван, тантордио, тарег;
- ирбесартан: апровел, ибертан, ирсар, фирмаста;
- кандесартан: ангиаканд, атаканд, хипосарт, кандекор, кандесар, ордис;
- телмисартан: микардис, прайтор;
- олмесартан: кардосал, олиместра;
- азилсартан: едарби.
Предлагат се и готови комбинации от сартани с диуретици и калциеви антагонисти, както и с антагониста на рениновата секреция алискирен.
Блокерите на ангиотензин рецепторите могат да бъдат разделени на 4 групи въз основа на техните химични компоненти:
- Телмисартан. Небифинилтетразолово производно.
- Епросартан. Небифенил нететразол.
- Валсартан. Нециклична връзка.
- Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Тази група принадлежи към производните на бифенил тетразол.
Как действат блокерите?
Намаляването на кръвното налягане при употребата на блокери на ангиотензин II рецептори не е придружено от повишаване на сърдечната честота. От особено значение е блокирането на активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон директно в миокарда и съдовата стена, което допринася за регресията на хипертрофията на сърцето и кръвоносните съдове.
Ефектът на ангиотензин II рецепторните блокери върху процесите на миокардна хипертрофия и ремоделиране е от терапевтично значение при лечението на исхемична и хипертонична кардиомиопатия, както и кардиосклероза при пациенти с коронарна болест на сърцето. Блокерите на рецепторите на ангиотензин II също неутрализират участието на ангиотензин II в процесите на атерогенеза, намалявайки атеросклеротичното увреждане на сърдечните съдове.
Показания за употреба на ангиотензин II рецепторни блокери (2009)
Бъбрекът е таргетен орган за хипертония, чиято функция се повлиява значително от ангиотензин II рецепторните блокери. Те обикновено намаляват отделянето на протеин в урината (протеинурия) при пациенти с хипертонична и диабетна нефропатия (бъбречно увреждане). Въпреки това, трябва да се помни, че при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия, тези лекарства могат да причинят повишаване на плазмените нива на креатинин и остра бъбречна недостатъчност.
Ангиотензин II рецепторните блокери имат умерен натриуретичен ефект (карат тялото да елиминира солта в урината) чрез инхибиране на реабсорбцията на натрий в проксималните тубули, както и чрез инхибиране на синтеза и освобождаването на алдостерон. Намаляването на реабсорбцията на натрий в кръвта в дисталните тубули, дължащо се на алдостерон, допринася за известен диуретичен ефект.
Лекарствата за хипертония от друга група - АСЕ инхибиторите - имат доказано свойство да предпазват бъбреците и да потискат развитието на бъбречна недостатъчност при пациентите. С натрупването на опит в приложението обаче проблемите, свързани с предназначението им, станаха очевидни. 5-25% от пациентите развиват суха кашлица, която може да бъде толкова болезнена, че да наложи спиране на лекарството. Понякога се появява ангиоедем.
Освен това нефролозите придават особено значение на специфичните бъбречни усложнения, които понякога се развиват по време на приема на АСЕ инхибитори. Това е рязък спад на скоростта на гломерулна филтрация, който е придружен от повишаване на нивата на креатинин и калий в кръвта. Рискът от такива усложнения се увеличава при пациенти с диагноза атеросклероза на бъбречните артерии, застойна сърдечна недостатъчност, хипотония и намаляване на обема на циркулиращата кръв (хиповолемия).
Отличителна черта на блокерите на рецепторите на ангиотензин II е тяхната добра поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при приемането им се наблюдават много по-рядко, отколкото при употребата на АСЕ инхибитори. За разлика от последния, употребата на блокери на ангиотензин II не е придружена от появата на суха кашлица. Ангиоедемът също се развива много по-рядко.
Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо понижаване на кръвното налягане при хипертония, което се дължи на повишена активност на ренин в кръвната плазма. При пациенти с двустранно стеснение на бъбречните артерии, бъбречната функция може да се влоши. Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери при бременни жени е противопоказана поради високия риск от нарушения в развитието на плода и смърт на плода.
Въпреки всички тези нежелани ефекти, сартаните се считат за най-добре поносимата група лекарства за понижаване на кръвното налягане от пациентите, с най-ниска честота на нежелани реакции. Те се съчетават добре с почти всички групи лекарства, които нормализират кръвното налягане, особено с диуретици.
Тъй като кръвното налягане започва да намалява в бъбреците, ренинът се произвежда на фона на хипоксия (липса на кислород). Той засяга неактивния ангиотензиноген, който се трансформира в ангиотензин 1. Върху него действа ангиотензин-конвертиращият ензим, който се превръща под формата на ангиотензин 2.
Взаимодействайки с рецепторите, ангиотензин 2 рязко повишава кръвното налягане. ARA действат върху тези рецептори, поради което кръвното налягане намалява.
Блокерите на ангиотензин рецепторите не само се борят с хипертонията, но също така имат следните ефекти:
- намаляване на левокамерната хипертрофия;
- намаляване на камерната аритмия;
- намаляване на инсулиновата резистентност;
- подобряване на диастолната функция;
- намаляване на микроалбуминурията (отделяне на протеин в урината);
- подобряване на бъбречната функция при пациенти с диабетна нефропатия;
- подобряване на кръвообращението (при хронична сърдечна недостатъчност).
Сартаните могат да се използват за предотвратяване на структурни промени в тъканите на бъбреците и сърцето, както и срещу атеросклероза.
В допълнение, ARA могат да съдържат активни метаболити. В някои лекарства активните метаболити продължават по-дълго от самите лекарства.
Показания за употреба
Употребата на ангиотензин 2 рецепторни блокери се препоръчва при пациенти със следните патологии:
- Артериална хипертония. Хипертонията е основното показание за употребата на сартани. Ангиотензин рецепторните антагонисти се понасят добре от пациентите и ефектът може да се сравни с плацебо. Практически не предизвикват неконтролирана хипотония. Също така, тези лекарства, за разлика от бета-блокерите, не засягат метаболитните процеси или сексуалната функция и няма аритмогенен ефект. В сравнение с инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, ARA практически не причиняват кашлица и ангиоедем и не повишават концентрацията на калий в кръвта. Блокерите на ангиотензин рецепторите рядко причиняват лекарствена толерантност при пациентите. Максималният и траен ефект от приема на лекарството се наблюдава след две до четири седмици.
- Бъбречно увреждане (нефропатия). Тази патология е усложнение на хипертония и/или диабет. Подобряването на прогнозата се влияе от намаляването на отделения протеин в урината, което забавя развитието на бъбречна недостатъчност. Последните изследвания показват, че ARA намаляват протеинурията (отделянето на протеин в урината), като същевременно предпазват бъбреците, но тези резултати все още не са напълно доказани.
- Сърдечна недостатъчност. Развитието на тази патология се дължи на активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. В самото начало на заболяването това подобрява дейността на сърцето, изпълнявайки компенсаторна функция. С напредването на заболяването настъпва ремоделиране на миокарда, което в крайна сметка води до неговата дисфункция. Лечението с блокери на ангиотензин рецептори за сърдечна недостатъчност се дължи на факта, че те са в състояние селективно да потискат активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.
В допълнение, сред показанията за употребата на блокери на ангиотензин рецептори са следните заболявания:
- инфаркт на миокарда;
- диабетна нефропатия;
- метаболитен синдром;
- предсърдно мъждене;
- непоносимост към АСЕ инхибитори.
Понастоящем единствената индикация за употребата на AT1 рецепторни блокери е хипертонията. Осъществимостта на тяхното използване при пациенти с ЛКХ, хронична сърдечна недостатъчност и диабетна нефропатия се изяснява по време на клинични проучвания.
Отличителна черта на новия клас антихипертензивни лекарства е добрата поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при употребата им се наблюдават много по-рядко, отколкото при употребата на АСЕ инхибитори. За разлика от последните, употребата на антагонисти на ангиотензин II не е придружена от натрупване на брадикинин и поява на последваща кашлица. Много по-рядко се наблюдава и ангиоедем.
Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо понижаване на кръвното налягане при ренин-зависими форми на хипертония. При пациенти с двустранно стесняване на бъбречните артерии на бъбреците, бъбречната функция може да се влоши. Пациентите с хронична бъбречна недостатъчност са изложени на риск от развитие на хиперкалиемия поради инхибиране на освобождаването на алдостерон по време на лечението.
Употребата на АТ1 рецепторни блокери по време на бременност е противопоказана поради възможността от нарушения в развитието на плода и смърт.
Въпреки гореспоменатите нежелани реакции, AT1 рецепторните блокери са най-добре поносимата от пациентите група антихипертензивни лекарства с най-ниска честота на нежелани реакции.
AT1 рецепторните антагонисти се комбинират добре с почти всички групи антихипертензивни лекарства. Особено ефективна е комбинацията им с диуретици.
Лозартан
Това е първият непептиден AT1 рецепторен блокер, който се превърна в прототип на този клас антихипертензивни лекарства. Той е производно на бензилимидазол и няма агонистична активност върху AT1 рецепторите, които блокира 30 000 пъти по-активно от AT2 рецепторите. Полуживотът на лосартан е кратък - 1,5-2,5 часа.
По време на първото си преминаване през черния дроб, лозартан се метаболизира, за да образува активния метаболит EPX3174, който е 15 до 30 пъти по-активен от лосартан и има по-дълъг полуживот от 6 до 9 часа.Основните биологични ефекти на лосартан се дължат на този метаболит. Подобно на лосартан, той се характеризира с висока селективност към AT1 рецепторите и липса на агонистична активност.
Бионаличността на лозартан при перорален прием е само 33%. Екскрецията му се извършва с жлъчка (65%) и урина (35%). Нарушената бъбречна функция има малък ефект върху фармакокинетиката на лекарството, докато при чернодробна дисфункция клирънсът на двете активни вещества намалява и концентрацията им в кръвта се повишава.
Някои автори смятат, че увеличаването на дозата на лекарството до повече от 50 mg на ден не осигурява допълнителен антихипертензивен ефект, докато други наблюдават по-значително понижение на кръвното налягане, когато дозата се увеличи до 100 mg / ден. По-нататъшното увеличаване на дозата не води до повишаване на ефективността на лекарството.
Големи надежди бяха свързани с употребата на лосартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основата са данните от проучването ELITE (1997), при което терапията с лозартан (50 mg/ден) в продължение на 48 седмици спомогна за намаляване на риска от смърт с 46% при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност в сравнение с каптоприл, предписан 50 mg 3 пъти дневно ден.
Тъй като това проучване е проведено върху сравнително малка група (722) от пациенти, е предприето по-голямо проучване, ELITE II (1992), което включва 3152 пациенти. Целта е да се изследва ефектът на лосартан върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от това проучване обаче не потвърждават оптимистичната прогноза - смъртността на пациентите по време на лечение с каптоприл и лозартан е почти еднаква.
Ирбесартан
Ирбесартан е високоспецифичен AT1 рецепторен блокер. По химична структура принадлежи към имидазоловите производни. Има висок афинитет към AT1 рецепторите, като е 10 пъти по-селективен от лосартан.
При сравняване на антихипертензивния ефект на ирбесартан в доза от 150-300 mg/ден и лозартан в доза от 50-100 mg/ден, беше отбелязано, че 24 часа след приложението ирбесартан понижава DBP по-значително от лосартан. След 4 седмици лечение се наложи повишаване на дозата за постигане на таргетното ниво на DBP ((amp)lt;90 mm Hg) при 53% от пациентите, получаващи ирбесартан, и при 61% от пациентите, получаващи лосартан. Допълнителното приложение на хидрохлоротиазид повишава значително антихипертензивния ефект на ирбесартан, отколкото лосартан.
Многобройни проучвания показват, че блокадата на активността на ренин-ангиотензиновата система има протективен ефект върху бъбреците при пациенти с хипертония, диабетна нефропатия и протеинурия. Този ефект се основава на инактивиращия ефект на лекарствата върху интрареналното и системното действие на ангиотензин II.
Наред със системното понижаване на кръвното налягане, което само по себе си има защитен ефект, неутрализирането на ефектите на ангиотензин II на органно ниво спомага за намаляване на резистентността на еферентните артериоли. Това води до намаляване на вътрегломерулното налягане с последващо намаляване на протеинурията. Може да се очаква, че ренопротективният ефект на АТ1 рецепторните блокери може да бъде по-значим от ефекта на АСЕ инхибиторите.
Няколко проучвания изследват ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II с протеинурия. Лекарството намалява протеинурията и забавя процесите на гломерулосклероза.
Понастоящем се провеждат клинични проучвания за изследване на ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с диабетна нефропатия и хипертония. Един от тях, IDNT, изследва сравнителната ефективност на ирбесартан и амлодипин при пациенти с хипертония, дължаща се на диабетна нефропатия.
Телмисартан
Телмисартан има инхибиторен ефект върху AT1 рецепторите, 6 пъти по-силен от този на лосартан. Това е липофилно лекарство, поради което прониква добре в тъканите.
Сравнението на антихипертензивната ефективност на телмисартан с други съвременни лекарства показва, че не е по-ниско от нито едно от тях.
Ефектът на телмисартан е дозозависим. Увеличаването на дневната доза от 20 mg до 80 mg е придружено от двойно увеличаване на ефекта върху SBP, както и по-значимо намаляване на DBP. Увеличаването на дозата до повече от 80 mg на ден не осигурява допълнително понижение на кръвното налягане.
Валсартан
Трайно понижаване на SBP и DBP настъпва след 2-4 седмици редовна употреба, подобно на други AT1 рецепторни блокери. Увеличаване на ефекта се наблюдава след 8 седмици. Ежедневното проследяване на кръвното налягане показва, че валсартан не нарушава нормалния циркаден ритъм, а показателят T/P според различни източници е 60-68%.
В проучването VALUE, започнало през 1999 г. и включващо 14 400 пациенти с хипертония от 31 страни, сравнителна оценка на ефективността на влиянието на валсартан и амлодипин върху крайните точки ще помогне да се разреши въпросът дали те, като сравнително нови лекарства, имат предимства за повлияване на риска от развитие на усложнения при пациенти с хипертония в сравнение с диуретици и бета-блокери.
Можете да приемате вещества от тази група само по лекарско предписание. Има няколко случая, в които би било разумно да се използват рецепторни блокери на ангиотензин 2. Клиничните аспекти на употребата на лекарства от тази група са както следва:
- Хипертония. Това заболяване се счита за основна индикация за употребата на сартани. Това се дължи на факта, че блокерите на рецепторите на ангиотензин 2 нямат отрицателен ефект върху метаболизма, не провокират еректилна дисфункция и не нарушават бронхиалната проходимост. Действието на лекарството започва две до четири седмици след началото на лечението.
- Сърдечна недостатъчност. Блокерите на рецепторите на ангиотензин 2 инхибират действието на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, чиято активност провокира развитието на заболяването.
- Нефропатия. Поради захарен диабет и артериална хипертония възникват сериозни нарушения в работата на бъбреците. Ангиотензин 2 рецепторните блокери предпазват тези вътрешни органи и предотвратяват отделянето на твърде много протеини в урината.
Хипертонична болест. Артериалната хипертония е едно от основните показания за употребата на АРБ. Основното предимство на тази група е добрата поносимост. Те рядко причиняват неконтролирана хипотония и реакции на колапс. Тези лекарства не променят метаболизма, не влошават бронхиалната обструкция, не причиняват еректилна дисфункция и нямат аритмогенен ефект, което ги отличава от бета-блокерите. В сравнение с инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, сартаните са значително по-малко вероятно да причинят суха кашлица, повишени концентрации на калий в кръвта и ангиоедем. Максималният ефект на АРБ се развива след 2-4 седмици от началото на употребата и е устойчив. Толерантността (резистентността) към тях е много по-рядка.
АРБ селективно потискат активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, което обяснява употребата им при сърдечна недостатъчност. Комбинацията от сартани с бета-блокери и алдостеронови антагонисти има особено добри перспективи в това отношение.
Допълнителни клинични ефекти
Сартаните имат следните допълнителни клинични ефекти:
- аритмичен ефект;
- защита на клетките на нервната система;
- метаболитни ефекти.
Защита на клетките на нервната система. ARB предпазват мозъка при пациенти с хипертония. Това намалява риска от инсулти при такива пациенти. Този ефект се свързва с хипотензивния ефект на сартаните. Те обаче имат и пряк ефект върху рецепторите в мозъчните съдове. Следователно има доказателства за тяхната полза при хора с нормални нива на кръвно налягане, но висок риск от съдови инциденти в мозъка.
АРБ подобряват липидния метаболизъм чрез намаляване на съдържанието на общ холестерол, холестерол от липопротеини с ниска плътност и триглицериди.Тези лекарства намаляват нивото на пикочната киселина в кръвта, което е важно при едновременна продължителна терапия с диуретици.Ефектът на някои сартани в заболявания на съединителната тъкан, по-специално при синдрома на Марфан, е доказано.
Валсартан
Ангиотензин 2 рецепторните блокери се понасят добре от пациента. По принцип тези лекарства нямат специфични странични ефекти, за разлика от други групи лекарства с подобно действие, но могат да предизвикат алергични реакции, както всяко друго лекарство.
Някои от малкото странични ефекти включват:
- световъртеж;
- главоболие;
- безсъние;
- болка в корема;
- гадене;
- повръщане;
- запек.
В редки случаи пациентът може да изпита следните нарушения:
- болка в мускулите;
- болка в ставите;
- повишена телесна температура;
- проява на симптоми на ARVI (хрема, кашлица, болки в гърлото).
Понякога има странични ефекти от пикочно-половата и сърдечно-съдовата система.
Характеристики на използването на BAR
По правило лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, се произвеждат под формата на таблетки, които могат да се приемат независимо от приема на храна. Максималната стабилна концентрация на лекарството се постига след две седмици редовна употреба. Периодът на елиминиране от тялото е най-малко 9 часа.
Блокерите на ангиотензин 2 могат да се различават по своя спектър на действие.
Курсът на лечение на хипертония е 3 седмици или повече, в зависимост от индивидуалните характеристики.
В допълнение, това лекарство намалява концентрацията на пикочна киселина в кръвта и премахва натрия от тялото. Дозировката се коригира от лекуващия лекар въз основа на следните показатели:
- Комбинираното лечение, включително употребата на това лекарство с диуретици, включва употребата на не повече от 25 mg. на ден.
- Ако се появят нежелани реакции като главоболие, замаяност, понижено кръвно налягане, дозата на лекарството трябва да се намали.
- При пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност лекарството се предписва с повишено внимание и в малки дози.
Лекарството действа само върху AT-1 рецепторите, като ги блокира. Ефектът от еднократна доза се постига след 2 часа. Предписва се само от лекуващия лекар, тъй като съществува риск лекарството да навреди.
Пациентите, които имат следните патологии, трябва да подхождат внимателно към употребата на лекарството:
- Запушване на жлъчните пътища. Лекарството се екскретира от тялото с жлъчка, така че пациентите, които имат нарушения във функционирането на този орган, не се препоръчват да използват валсартан.
- Реноваскуларна хипертония. При пациенти с тази диагноза е необходимо да се проследяват серумните нива на урея, както и креатинин.
- Дисбаланс на водно-солевия метаболизъм. В този случай коригирането на това нарушение е задължително.
важно! При използване на валсартан пациентът може да изпита симптоми като кашлица, подуване, диария, безсъние и намалена сексуална функция. По време на приема на лекарството съществува риск от развитие на различни вирусни инфекции.
Лекарството трябва да се приема с повишено внимание при извършване на работа, която изисква максимална концентрация.
Ефектът от приема на това лекарство се постига след 3 часа. След завършване на курса на приемане на Ibersartan кръвното налягане постепенно се връща към първоначалната си стойност.
Иберсартан не предотвратява развитието на атеросклероза, за разлика от повечето антагонисти на ангиотензин рецепторите, тъй като не засяга липидния метаболизъм.
важно! Лекарството трябва да се приема ежедневно по едно и също време. Ако пропуснете доза, удвояването на дозата строго не се препоръчва.
Нежелани реакции при прием на Иберсартан:
- главоболие;
- гадене;
- световъртеж;
- слабост.
При лечение на хипертония има лек и продължителен ефект през целия ден. Когато спрете да го приемате, няма внезапно повишаване на налягането. Eprosartan се предписва дори при захарен диабет, тъй като не влияе върху нивата на кръвната захар. Лекарството може да се приема и от пациенти с бъбречна недостатъчност.
Eprosartan има следните нежелани реакции:
- кашлица;
- хрема;
- световъртеж;
- главоболие;
- диария;
- болка в гърдите;
- диспнея.
Нежеланите реакции като правило са краткосрочни и не изискват корекция на дозата или пълно спиране на лекарството.
Лекарството не се предписва на бременни жени, по време на кърмене и на деца. Eprosartan не се предписва на пациенти със стеноза на бъбречната артерия, както и с първичен хипералдостеронизъм.
Най-мощното лекарство сред сартаните. Измества ангиотензин 2 от връзката му с AT-1 рецепторите. Може да се предписва на пациенти с нарушена бъбречна функция, но дозировката не се променя. Въпреки това, в някои случаи може да причини хипотония дори в малки дози.
Телмисартан е противопоказан при пациенти със следните заболявания:
- първичен алдостеронизъм;
- тежка дисфункция на черния дроб и бъбреците.
Лекарството не се предписва по време на бременност и кърмене, както и при деца и юноши.
Сред страничните ефекти от употребата на Telmisartan са:
- диспепсия;
- диария;
- ангиоедем;
- болки в кръста;
- болка в мускулите;
- развитие на инфекциозни заболявания.
Телмисартан принадлежи към група лекарства, които действат чрез натрупване. Максималният ефект от употребата може да се постигне след месец редовна употреба на лекарството. Поради това е важно да не коригирате сами дозировката през първите седмици на употреба.
Въпреки факта, че лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, имат минимални противопоказания и странични ефекти, те трябва да се приемат с повишено внимание поради факта, че тези лекарства все още са в етап на изследване. Правилната доза за лечение на високо кръвно налягане при пациент може да бъде предписана изключително от лекуващия лекар, тъй като самолечението може да доведе до нежелани последици.
За разлика от Saralazine, новите лекарства имат по-дълготраен ефект и могат да се приемат под формата на таблетки. Съвременните блокери на ангиотензин рецепторите се свързват добре с плазмените протеини. Минималният срок за извеждането им от организма е 9 ч. Могат да се приемат независимо от приема на храна.
Най-голямото количество от лекарството в кръвта се постига след 2 часа.При продължителна употреба се установява стабилна концентрация в рамките на една седмица.BAR се използва и за лечение на хипертония, ако АСЕ инхибиторите са противопоказани. Дозата зависи от вида на избраното лекарство и индивидуалните характеристики на пациента.BAP се препоръчва с повишено внимание, тъй като в момента текат изследвания и не са идентифицирани всички странични ефекти. Най-често се предписват:
- валсартан;
- ирбесартан;
- кандесартан;
- лосартан;
- телмисартан;
- епросартан.
Въпреки че всички тези лекарства са блокери на ангиотензин 2, тяхното действие е малко по-различно. Само лекар може да избере най-ефективното лекарство в зависимост от индивидуалните характеристики на пациента.
Предписва се за лечение на хипертония. Той блокира изключително AT-1 рецепторите, които са отговорни за тонизирането на съдовата стена. След еднократна употреба ефектът се проявява след 2 часа Дозата се предписва от лекаря в зависимост от индивидуалните характеристики на пациента, тъй като в някои случаи лекарството може да бъде вредно.
Поради недостатъчно познаване, валсартан не се предписва на деца, бременни и кърмещи жени. Използвайте с повишено внимание с други лекарства.
Ирбесартан
Намалява концентрацията на алдостерон, елиминира вазоконстрикторния ефект на ангиотензин 2, намалява натоварването на сърцето. Но не потиска киназата, която разрушава брадикина. Лекарството има максимален ефект 3 часа след приема. След спиране на терапевтичния курс кръвното налягане постепенно се връща към първоначалната си стойност.
За разлика от повечето БАР, ирбесартан не повлиява липидния метаболизъм и следователно не предотвратява развитието на атеросклероза.Лекарството трябва да се приема ежедневно по едно и също време. Ако пропуснете доза, тогава дозата не може да бъде удвоена следващия път Ирбесартан може да причини: За разлика от валсартан, той може да се комбинира с диуретици.
Кандесартан
Лекарството разширява кръвоносните съдове, намалява сърдечната честота и тонуса на съдовата стена, подобрява бъбречния кръвоток, ускорява отделянето на вода и соли. Хипотензивният ефект се проявява постепенно и продължава един ден. Дозата се избира индивидуално в зависимост от различни фактори.
Лосартан калий
Въпреки че лекарството няма значителни нежелани реакции или противопоказания, не се препоръчва по време на бременност, кърмене или деца. Оптималната доза се избира от лекаря.
Телмисартан
Един от най-мощните БАР. Той е в състояние да измести ангиотензин 2 от връзката му с AT1 рецепторите, но не проявява афинитет към други AT рецептори. Дозата се предписва индивидуално, тъй като в някои случаи дори малко количество от лекарството е достатъчно, за да предизвика хипотония. За разлика от лозартан и кандесартан, дозировката не се променя при увредена бъбречна функция Телмисартан не се препоръчва:
- пациенти с първичен алдостеронизъм;
- с тежко увреждане на черния дроб и бъбреците;
- бременни, кърмещи деца и юноши.
Телмисартан може да причини диария, диспепсия и ангиоедем. Употребата на лекарството провокира развитието на инфекциозни заболявания. Възможна е поява на болки в кръста и мускулите Важно е да знаете! Максималният хипотензивен ефект се постига не по-рано от месец след началото на лечението. Поради това дозата на телмисартан не трябва да се повишава, ако лечението не е ефективно през първите седмици.
Епросартан
Пътища на образуване на ангиотензин II
В съответствие с класическите концепции, основният ефекторен хормон на системата ренин-ангиотензин, ангиотензин II, се образува в системното кръвообращение в резултат на каскада от биохимични реакции. През 1954 г. L. Skeggs и група специалисти от Кливланд установяват, че ангиотензинът присъства в циркулиращата кръв в две форми: като декапептид и октапептид, впоследствие наречен ангиотензин I и ангиотензин II.
Ангиотензин I се образува в резултат на разцепването му от ангиотензиноген, произведен от чернодробните клетки. Реакцията се извършва под въздействието на ренин. Впоследствие този неактивен декаптид се излага на ACE и чрез процеса на химична трансформация се превръща в активния октапептид ангиотензин II, който е мощен вазоконстрикторен фактор.
В допълнение към ангиотензин II, физиологичните ефекти на системата ренин-ангиотензин се осъществяват от няколко други биологично активни вещества. Най-важният от тях е ангиотензин (1-7), образуван главно от ангиотензин I, а също и (в по-малка степен) от ангиотензин II. Хептапептидът (1-7) има съдоразширяващ и антипролиферативен ефект. За разлика от ангиотензин II, той не повлиява секрецията на алдостерон.
Под влияние на протеиназите се образуват няколко по-активни метаболита от ангиотензин II - ангиотензин III, или ангиотензин (2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин (3-8). Ангиотензин III е свързан с процеси, които допринасят за повишаване на кръвното налягане - стимулиране на ангиотензиновите рецептори и образуването на алдостерон.
Изследванията през последните две десетилетия показват, че ангиотензин II се образува не само в системното кръвообращение, но и в различни тъкани, където се намират всички компоненти на системата ренин-ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, ACE, ангиотензин рецептори) и също се открива експресия на гени за ренин и ангиотензин II.
В съответствие с концепцията за двукомпонентната природа на системата ренин-ангиотензин, системната връзка се определя като водеща роля в нейните краткосрочни физиологични ефекти. Тъканният компонент на системата ренин-ангиотензин осигурява дългосрочен ефект върху функцията и структурата на органите. Вазоконстрикцията и освобождаването на алдостерон в отговор на стимулация с ангиотензин са незабавни реакции, възникващи в рамките на секунди, в съответствие с тяхната физиологична роля в поддържането на циркулацията след загуба на кръв, дехидратация или ортостатични промени.
Други ефекти - миокардна хипертрофия, сърдечна недостатъчност - се развиват за дълъг период от време. За патогенезата на хроничните заболявания на сърдечно-съдовата система бавните реакции, осъществявани на тъканно ниво, са по-важни от бързите, реализирани от системната връзка на системата ренин-ангиотензин.
В допълнение към АСЕ-зависимото превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II са установени алтернативни пътища за неговото образуване. Установено е, че натрупването на ангиотензин II продължава въпреки почти пълното блокиране на АСЕ от неговия инхибитор еналаприл. Впоследствие беше установено, че на нивото на тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин, образуването на ангиотензин II става без участието на ACE.
Превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II се осъществява с участието на други ензими - тонин, химази и катепсин. Тези специфични протеинази са способни не само да преобразуват ангиотензин I в ангиотензин II, но и да разцепват ангиотензин II директно от ангиотензиноген без участието на ренин. В органите и тъканите водещо място заемат АСЕ-независимите пътища за образуване на ангиотензин II. По този начин в човешкия миокард около 80% от него се образува без участието на ACE.
В бъбреците съдържанието на ангиотензин II е два пъти по-високо от съдържанието на неговия субстрат ангиотензин I, което показва преобладаването на алтернативно образуване на ангиотензин II директно в тъканите на органа.
Лекарства, блокиращи рецепторите на ангиотензин II
От дълго време се правят опити за постигане на блокада на ренин-ангиотензиновата система на рецепторно ниво. През 1972 г. е синтезиран пептидният ангиотензин II антагонист саралазин, но той не намира терапевтично приложение поради краткия си полуживот, частична агонистична активност и необходимостта от интравенозно приложение.
Основата за създаването на първия непептиден ангиотензин рецепторен блокер е изследването на японски учени, които през 1982 г. получават данни за способността на имидазоловите производни да блокират AT1 рецепторите. През 1988 г. група изследователи, ръководени от Р. Тимерманс, синтезират непептидния антагонист на ангиотензин II лосартан, който се превръща в прототип на нова група антихипертензивни лекарства. Използва се в клиниката от 1994г.
Впоследствие бяха синтезирани редица AT1 рецепторни блокери, но в момента само няколко лекарства са намерили клинична употреба. Те се различават по бионаличност, ниво на абсорбция, разпределение в тъканите, скорост на елиминиране и наличие или отсъствие на активни метаболити.
Обобщаване
Поддържането на вашето здраве е лична отговорност на всеки човек. И колкото по-възрастен си, толкова повече усилия ще трябва да вложиш в това. Фармацевтичната индустрия обаче оказва неоценима помощ в това отношение, като непрекъснато работи за създаването на по-добри и по-ефективни лекарства.
В борбата срещу сърдечно-съдовите заболявания активно се използват и блокерите на рецепторите на ангиотензин 2, обсъдени в тази статия.Лекарствата, чийто списък е даден и обсъден подробно в тази статия, трябва да се използват и прилагат според предписанието на лекуващия лекар, който е добре запознат с текущото здравословно състояние на пациента и само под негово постоянно наблюдение.
Ако искате да започнете самолечение, важно е да запомните опасностите, свързани с това. Първо, когато използвате въпросните лекарства, е важно да спазвате стриктно дозировката и да я коригирате от време на време в зависимост от текущото състояние на пациента. Само професионалист може да извърши правилно всички тези процедури.
Тъй като само лекуващият лекар може, въз основа на резултатите от прегледа и теста, да предпише подходящи дози и точно да формулира режим на лечение. В края на краищата, терапията ще бъде ефективна само ако пациентът се придържа към препоръките на лекаря.От друга страна, важно е да направите всичко по силите си, за да подобрите собственото си физическо състояние, като следвате правилата на здравословния начин на живот.
Такива пациенти трябва правилно да коригират режима си на сън и будност, да поддържат баланса на течностите, както и да коригират хранителните си навици (в края на краищата лошото хранене, което не осигурява на тялото достатъчно необходими хранителни вещества, няма да му позволи да се възстанови в нормален ритъм Изберете висококачествени лекарства. Погрижете се за себе си и близките си. Бъдете здрави!
Странични ефекти и противопоказания
- сърдечна недостатъчност;
- артериална хипертония;
- намаляване на риска от инсулт при тези пациенти, които имат предпоставки за това.
Забранено е употребата на „Лозартан" по време на бременност и кърмене, както и в случай на индивидуална чувствителност към отделните компоненти на лекарството. Блокерите на рецепторите на ангиотензин 2, които включват въпросното лекарство, могат да причинят някои странични ефекти, като замаяност, безсъние, нарушение на съня, нарушение на вкуса, нарушение на зрението, тремор, депресия, нарушение на паметта, фарингит, кашлица, бронхит, ринит, гадене, гастрит, зъбобол, диария, анорексия, повръщане, конвулсии, артрит, болка в рамото, гърба, краката , сърцебиене, анемия, бъбречна дисфункция, импотентност, намалено либидо, еритема, алопеция, обрив, сърбеж, подуване, треска, подагра, хиперкалиемия.
Лекарството трябва да се приема веднъж дневно, независимо от храненето, в дози, предписани от лекуващия лекар.Това лекарство ефективно намалява миокардната хипертрофия, която възниква поради развитието на артериална хипертония. Синдромът на отнемане не се появява след спиране на употребата на лекарството, въпреки че се причинява от някои блокери на рецепторите на ангиотензин 2 (описанието на групата на сартаните помага да се изясни за кои лекарства се отнася това свойство).
Таблетките се приемат перорално. Те трябва да се поглъщат без да се дъвчат. Дозата на лекарството се предписва от лекуващия лекар. Но максималното количество от веществото, което може да се приема през деня, е шестстотин и четиридесет милиграма.Понякога блокерите на рецепторите на ангиотензин 2 също могат да имат отрицателен ефект върху тялото.
Странични ефекти, които Валсартан може да причини: намалено либидо, сърбеж, замаяност, неутропения, загуба на съзнание, синузит, безсъние, миалгия, диария, анемия, кашлица, болки в гърба, световъртеж, гадене, васкулит, оток, ринит. Ако възникне някоя от горните реакции, трябва незабавно да се свържете със специалист.
ARB инхибират (инхибират) тип 1 ангиотензин рецептори, чрез които се упражняват отрицателните ефекти на ангиотензин II, а именно:
- повишено кръвно налягане поради вазоконстрикция;
- повишено обратно захващане на Na йони в бъбречните тубули;
- повишено производство на алдостерон, адреналин и ренин - основните вазоконстрикторни хормони;
- стимулиране на структурни промени в съдовата стена и сърдечния мускул;
- активиране на дейността на симпатиковата (възбудна) нервна система.
ARB повлияват неврохуморалните взаимодействия в тялото, включително основните регулаторни системи: RAAS и симпатоадреналната система (SAS), които са отговорни за повишаване на кръвното налягане и появата и прогресирането на сърдечно-съдови патологии Основните показания за употребата на блокери на ангиотензин рецептори :
- артериална хипертония;
- хронична сърдечна недостатъчност (CHF функционални класове II-IV според класификацията на New York Heart Association NYHA в комбинации от лекарства, когато е невъзможно да се използва или неефективна терапия с ACE инхибитори) при комплексно лечение;
- увеличаване на процента на пациентите, претърпели остър миокарден инфаркт, усложнен от левокамерна недостатъчност и / или систолна левокамерна дисфункция, със стабилна хемодинамика;
- намаляване на вероятността от развитие на остри мозъчно-съдови инциденти (инсулт) при пациенти с артериална хипертония и левокамерна хипертрофия;
- нефропротективна функция при пациенти със захарен диабет тип 2, свързан с протеинурия, за да го намали, да регресира бъбречната патология, да намали риска от прогресия на хроничната бъбречна недостатъчност до терминалния стадий (предотвратяване на хемодиализа, вероятността от повишаване на серумните концентрации на креатинин).
Противопоказания за употребата на АРБ: индивидуална непоносимост, двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерията на един бъбрек, бременност, кърмене.
Ефектите на антагонистите на ангиотензин II се дължат на способността им да се свързват със специфични рецептори на последния. Имайки висока специфичност и предотвратявайки действието на ангиотензин II на тъканно ниво, тези лекарства осигуряват по-пълна блокада на системата ренин-ангиотензин в сравнение с АСЕ инхибиторите.
Блокадата на AT1 рецепторите от антагонисти на ангиотензин II води до потискане на неговите основни физиологични ефекти:
- вазоконстрикция
- синтез на алдостерон
- освобождаване на катехоламини от надбъбречните жлези и пресинаптичните мембрани
- освобождаване на вазопресин
- забавяне на процеса на хипертрофия и пролиферация в съдовата стена и миокарда
Основният хемодинамичен ефект на AT1 рецепторните блокери е вазодилатация и следователно понижаване на кръвното налягане.
Антихипертензивната ефективност на лекарствата зависи от първоначалната активност на системата ренин-ангиотензин: при пациенти с висока ренинова активност те действат по-силно.
Механизмите, чрез които антагонистите на ангиотензин II намаляват съдовата резистентност, са следните:
- потискане на вазоконстрикцията и хипертрофията на съдовата стена, причинени от ангиотензин II
- намалена реабсорбция на Na поради директното действие на ангиотензин II върху бъбречните тубули и чрез намалено освобождаване на алдостерон
- елиминиране на симпатиковата стимулация, дължаща се на ангиотензин II
- регулиране на барорецепторните рефлекси поради инхибиране на структурите на системата ренин-ангиотензин в мозъчната тъкан
- повишаване на съдържанието на ангиотензин, което стимулира синтеза на вазодилататорни простагландини
- намалено освобождаване на вазопресин
- модулиращ ефект върху съдовия ендотел
- повишено производство на азотен оксид от ендотела поради активиране на АТ2 рецепторите и брадикининовите рецептори чрез повишени нива на циркулиращия ангиотензин II
Всички AT1 рецепторни блокери имат дългосрочен антихипертензивен ефект, който продължава 24 часа, проявява се след 2-4 седмици лечение и достига максимум до 6-8 седмица от лечението. Повечето лекарства имат дозозависимо понижение на кръвното налягане. Те не нарушават нормалния му ежедневен ритъм.
Наличните клинични наблюдения показват, че при продължително приложение на блокери на ангиотензин рецептори (за 2 или повече години) не се развива резистентност към тяхното действие. Прекратяването на лечението не води до повторно повишаване на кръвното налягане. Блокерите на АТ1 рецепторите не намаляват кръвното налягане, ако то е в нормални граници.
Валсартан
БАП са недостатъчно проучени, но ефективни антихипертензивни лекарства
Търсенето на надеждно антихипертензивно лекарство с минимални странични ефекти продължава няколко века. През това време са идентифицирани причините за високо кръвно налягане и са създадени много групи лекарства. Всички те имат различни механизми на действие. Но най-ефективни са лекарствата, които влияят на хуморалната регулация на кръвното налягане. Най-надеждните сред тях в момента се считат за блокери на ангиотензин рецепторите (ARB).
Тангиотензинът е хормон, произвеждан от бъбреците, действието му е насочено към свиване на кръвоносните съдове. При повишени концентрации кръвното налягане може да се повиши. В този случай лекарствата, които блокират действието на хормона, ще бъдат ефективни.
Главна информация
Ангиотензин рецепторните блокери (ARB) са нов клас лекарства, които регулират и нормализират кръвното налягане. Те не са по-ниски по ефективност от лекарства с подобен спектър на действие, но за разлика от тях имат едно неоспоримо предимство - практически нямат странични ефекти.
Сред положителните свойства на лекарствата може да се отбележи, че те имат благоприятен ефект върху прогнозата на пациент, страдащ от хипертония, и са в състояние да предпазят мозъка, бъбреците и сърцето от увреждане.
Най-често срещаните групи лекарства:
- сартани;
- ангиотензин рецепторни антагонисти;
- ангиотензин рецепторни блокери.
Изследванията на тези лекарства в момента са само в ранен етап и ще продължат поне още 4 години. Има някои противопоказания за употребата на ангиотензин 2 рецепторни блокери.
Употребата на лекарства е неприемлива по време на бременност и кърмене, с хиперкалиемия, както и при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и двустранна стеноза на бъбречната артерия. Тези лекарства не трябва да се използват от деца.
Класификация на лекарствата
Блокерите на ангиотензин рецепторите могат да бъдат разделени на 4 групи въз основа на техните химични компоненти:
- Телмисартан. Небифинилтетразолово производно.
- Епросартан. Небифенил нететразол.
- Валсартан. Нециклична връзка.
- Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Тази група принадлежи към производните на бифенил тетразол.
Има много търговски наименования на сартаните. Някои от тях са показани в таблицата:
Как действат блокерите?
Тъй като кръвното налягане започва да намалява в бъбреците, ренинът се произвежда на фона на хипоксия (липса на кислород). Той засяга неактивния ангиотензиноген, който се трансформира в ангиотензин 1. Върху него действа ангиотензин-конвертиращият ензим, който се превръща под формата на ангиотензин 2.
Взаимодействайки с рецепторите, ангиотензин 2 рязко повишава кръвното налягане. ARA действат върху тези рецептори, поради което кръвното налягане намалява.
Блокерите на ангиотензин рецепторите не само се борят с хипертонията, но също така имат следните ефекти:
- намаляване на левокамерната хипертрофия;
- намаляване на камерната аритмия;
- намаляване на инсулиновата резистентност;
- подобряване на диастолната функция;
- намаляване на микроалбуминурията (отделяне на протеин в урината);
- подобряване на бъбречната функция при пациенти с диабетна нефропатия;
- подобряване на кръвообращението (при хронична сърдечна недостатъчност).
Сартаните могат да се използват за предотвратяване на структурни промени в тъканите на бъбреците и сърцето, както и срещу атеросклероза.
В допълнение, ARA могат да съдържат активни метаболити. В някои лекарства активните метаболити продължават по-дълго от самите лекарства.
Показания за употреба
Употребата на ангиотензин 2 рецепторни блокери се препоръчва при пациенти със следните патологии:
- Артериална хипертония. Хипертонията е основното показание за употребата на сартани. Ангиотензин рецепторните антагонисти се понасят добре от пациентите и ефектът може да се сравни с плацебо. Практически не предизвикват неконтролирана хипотония. Също така, тези лекарства, за разлика от бета-блокерите, не засягат метаболитните процеси или сексуалната функция и няма аритмогенен ефект. В сравнение с инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, ARA практически не причиняват кашлица и ангиоедем и не повишават концентрацията на калий в кръвта. Блокерите на ангиотензин рецепторите рядко причиняват лекарствена толерантност при пациентите. Максималният и траен ефект от приема на лекарството се наблюдава след две до четири седмици.
- Бъбречно увреждане (нефропатия). Тази патология е усложнение на хипертония и/или диабет. Подобряването на прогнозата се влияе от намаляването на отделения протеин в урината, което забавя развитието на бъбречна недостатъчност. Последните изследвания показват, че ARA намаляват протеинурията (отделянето на протеин в урината), като същевременно предпазват бъбреците, но тези резултати все още не са напълно доказани.
- Сърдечна недостатъчност. Развитието на тази патология се дължи на активност. В самото начало на заболяването това подобрява дейността на сърцето, изпълнявайки компенсаторна функция. С напредването на заболяването настъпва ремоделиране на миокарда, което в крайна сметка води до неговата дисфункция. Лечението с блокери на ангиотензин рецептори за сърдечна недостатъчност се дължи на факта, че те са в състояние селективно да потискат активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.
В допълнение, сред показанията за употребата на блокери на ангиотензин рецептори са следните заболявания:
- инфаркт на миокарда;
- диабетна нефропатия;
- метаболитен синдром;
- предсърдно мъждене;
- непоносимост към АСЕ инхибитори.
Допълнителни ефекти
Сред ефектите на блокерите на рецепторите на ангиотензин 2 има и намалено ниво на липопротеиновия холестерол с ниска плътност и общия холестерол, подобряване на липидния метаболизъм. Тези лекарства също намаляват нивата на пикочната киселина в кръвта.
Сартаните имат следните допълнителни клинични ефекти:
- аритмичен ефект;
- защита на клетките на нервната система;
- метаболитни ефекти.
Странични ефекти от приема на блокери
Ангиотензин 2 рецепторните блокери се понасят добре от пациента. По принцип тези лекарства нямат специфични странични ефекти, за разлика от други групи лекарства с подобно действие, но могат да предизвикат алергични реакции, както всяко друго лекарство.
Някои от малкото странични ефекти включват:
- световъртеж;
- главоболие;
- безсъние;
- болка в корема;
- гадене;
- повръщане;
- запек.
В редки случаи пациентът може да изпита следните нарушения:
- болка в мускулите;
- болка в ставите;
- повишена телесна температура;
- проява на симптоми на ARVI (хрема, кашлица, болки в гърлото).
Понякога има странични ефекти от пикочно-половата и сърдечно-съдовата система.
Характеристики на приложението
По правило лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, се произвеждат под формата на таблетки, които могат да се приемат независимо от приема на храна. Максималната стабилна концентрация на лекарството се постига след две седмици редовна употреба. Периодът на елиминиране от тялото е най-малко 9 часа.
Блокерите на ангиотензин 2 могат да се различават по своя спектър на действие.
Характеристики на приема на Лосартан
Курсът на лечение на хипертония е 3 седмици или повече, в зависимост от индивидуалните характеристики.
В допълнение, това лекарство намалява концентрацията на пикочна киселина в кръвта и премахва натрия от тялото. Дозировката се коригира от лекуващия лекар въз основа на следните показатели:
- Комбинираното лечение, включително употребата на това лекарство с диуретици, включва употребата на не повече от 25 mg. на ден.
- Ако се появят нежелани реакции като главоболие, замаяност, понижено кръвно налягане, дозата на лекарството трябва да се намали.
- При пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност лекарството се предписва с повишено внимание и в малки дози.
Противопоказания за приемане на Валсартан
Лекарството действа само върху AT-1 рецепторите, като ги блокира. Ефектът от еднократна доза се постига след 2 часа. Предписва се само от лекуващия лекар, тъй като съществува риск лекарството да навреди.
Пациентите, които имат следните патологии, трябва да подхождат внимателно към употребата на лекарството:
- Запушване на жлъчните пътища. Лекарството се екскретира от тялото с жлъчка, така че пациентите, които имат нарушения във функционирането на този орган, не се препоръчват да използват валсартан.
- Реноваскуларна хипертония. При пациенти с тази диагноза е необходимо да се проследяват серумните нива на урея, както и креатинин.
- Дисбаланс на водно-солевия метаболизъм. В този случай коригирането на това нарушение е задължително.
важно! При използване на валсартан пациентът може да изпита симптоми като кашлица, подуване, диария, безсъние и намалена сексуална функция. По време на приема на лекарството съществува риск от развитие на различни вирусни инфекции.
Лекарството трябва да се приема с повишено внимание при извършване на работа, която изисква максимална концентрация.
Предназначение на Иберсартан
Действието на лекарството е насочено към:
- намаляване на натоварването на сърцето;
- елиминиране на вазоконстрикторния ефект на ангиотензин 2;
- намаляване .
Ефектът от приема на това лекарство се постига след 3 часа. След завършване на курса на приемане на Ibersartan кръвното налягане постепенно се връща към първоначалната си стойност.
Иберсартан не предотвратява развитието на атеросклероза, за разлика от повечето антагонисти на ангиотензин рецепторите, тъй като не засяга липидния метаболизъм.
важно! Лекарството трябва да се приема ежедневно по едно и също време. Ако пропуснете доза, удвояването на дозата строго не се препоръчва.
Нежелани реакции при прием на Иберсартан:
- главоболие;
- гадене;
- световъртеж;
- слабост.
Ефикасност на Eprosartan
При лечение на хипертония има лек и продължителен ефект през целия ден. Когато спрете да го приемате, няма внезапно повишаване на налягането. Eprosartan се предписва дори при захарен диабет, тъй като не влияе върху нивата на кръвната захар. Лекарството може да се приема и от пациенти с бъбречна недостатъчност.
Eprosartan има следните нежелани реакции:
- кашлица;
- хрема;
- световъртеж;
- главоболие;
- диария;
- болка в гърдите;
- диспнея.
Нежеланите реакции като правило са краткосрочни и не изискват корекция на дозата или пълно спиране на лекарството.
Характеристики на приема на телмисартан
Най-мощното лекарство сред сартаните. Измества ангиотензин 2 от връзката му с AT-1 рецепторите. Може да се предписва на пациенти с нарушена бъбречна функция, но дозировката не се променя. Въпреки това, в някои случаи може да причини хипотония дори в малки дози.
Телмисартан е противопоказан при пациенти със следните заболявания:
- първичен алдостеронизъм;
- тежка дисфункция на черния дроб и бъбреците.
Лекарството не се предписва по време на бременност и кърмене, както и при деца и юноши.
Сред страничните ефекти от употребата на Telmisartan са:
- диспепсия;
- диария;
- ангиоедем;
- болки в кръста;
- болка в мускулите;
- развитие на инфекциозни заболявания.
Телмисартан принадлежи към група лекарства, които действат чрез натрупване. Максималният ефект от употребата може да се постигне след месец редовна употреба на лекарството. Поради това е важно да не коригирате сами дозировката през първите седмици на употреба.
Въпреки факта, че лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, имат минимални противопоказания и странични ефекти, те трябва да се приемат с повишено внимание поради факта, че тези лекарства все още са в етап на изследване. Правилната доза за лечение на високо кръвно налягане при пациент може да бъде предписана изключително от лекуващия лекар, тъй като самолечението може да доведе до нежелани последици.
Catad_tema Сърдечна недостатъчност - статии
Напредък в лекарствената терапия за хронична сърдечна недостатъчност. Част II
"" № 1 "2000 г
ЛИТЕРАТУРНИ ПРЕГЛЕДИ Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В.
Медицински център на администрацията на президента на Руската федерация, Москва
Желанието да се повиши ефективността на лекарствената терапия за хронична сърдечна недостатъчност (CHF) налага използването на други лекарства в комбинация с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. През 80-те години на миналия век бяха проведени рандомизирани проучвания за оценка на ефективността и безопасността на лекарства, принадлежащи към класовете блокери на алдостеронови рецептори, антиаритмични лекарства, блокери на AT1-ангиотензин рецептори, вазодилататори и негликозидни инотропи при пациенти със ЗСН.
Блокери на алдостеронови рецептори
Нов подход към лечението на CHF е свързан с използването на блокери на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори - спиронолактон и еплеренон, които в миналото се считаха само за представители на една от подгрупите на калий-съхраняващи диуретици.
Доскоро блокерът на алдостероновия рецептор спиронолоктон (алдактон, верошпирон, спиронол) за ХСН се използва само като калий-съхраняващ агент за корекция на хипокалиемия, причинена от бримкови и тиазидни диуретици. През 90-те години АСЕ инхибиторите започват да се използват широко при лечението на CHF, което може ефективно да предотврати развитието на хипокалиемия при пациенти, получаващи бримкови и тиазидни диуретици. В резултат на това при пациенти със ЗСН хиперкалиемията е много по-често срещана от хипокалиемията. И следователно, в преобладаващата част от случаите, при пациенти с ХСН, получаващи АСЕ инхибитори, няма причина да се страхуват от развитието на хипокалиемия и следователно да предписват калий-съхраняващи диуретици.
CHF се характеризира с повишени концентрации на алдостерон в кръвната плазма. Според някои наблюдения при CHF хипералдостеронемията е прогностично неблагоприятен признак.
Хипералдостеронемията при пациенти с CHF е свързана не само с повишена секреция на алдостерон в резултат на хиперактивност на системата ренин-ангиогензин (RAS), но и с намаляване на нейното инактивиране в черния дроб. На свой ред, нарушеното инактивиране на алдостерона може да бъде следствие както от намаляване на чернодробния кръвен поток, така и от нарушение на неговото усвояване от хепатоцитите. Известно е, че нарушението на разграждането на алдостерон в черния дроб може само по себе си да доведе до 3-4-кратно увеличение на неговите плазмени концентрации поради значително удължаване на полуживота на алдостерон в кръвната плазма от 30-35 до 70-100 минути. . Наскоро беше открито, че алдостеронът играе важна роля в патогенезата на CHF. Алдостеронът не само регулира водно-електролитната хомеостаза, като насърчава задържането на натрий и повишава отделянето на калий и магнезий от бъбреците. Доказано е, че дългосрочният хипералдостеронизъм причинява структурни промени в сърдечно-съдовата система. По-специално, хипералдостеронизмът насърчава развитието на кардиомиоцитна хипертрофия, пролиферация на фибробласти и повишен синтез на колаген в сърцето и артериалната стена. Предполага се, че повишените концентрации на алдостерон в кръвната плазма са една от причините за развитието на хипертрофия и дифузна интерстициална фиброза на миокарда, както и удебеляване на медиалния слой на артериите и периваскуларна фиброза при пациенти с ХСН.
Двойният механизъм на хипералдостеронемия при пациенти със ЗСН обяснява защо потискането на прекомерната активност на RAS с помощта на АСЕ инхибитори не води до нормализиране на плазмените концентрации на алдостерон. За да се намалят нежеланите ефекти на хипералдостеронемията, е необходимо използването на специфични алдостеронови антагонисти, от които най-известният е спиронолактон.
Спиронолактонът е специфичен блокер на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори, които освен в бъбречните тубули и надбъбречните жлези се намират в сърцето и стените на артериите. Спиронолактонът може също да инхибира активността на алдостерон синтетазата и по този начин да намали синтеза на алдостерон. В допълнение, той инхибира активността на 5алфа редуктазата. В резултат на това се намалява образуването на алфа изомера на алдостерона, който има по-голяма минералокортикоидна активност от своя бета изомер.
Наскоро беше експериментално доказано, че спиронолактон предотвратява индуцираното от алдостерон сърдечно-съдово ремоделиране. При едновременно приложение на алдостерон и спиронолактон не се развива нито левокамерна хипертрофия, нито миокардна фиброза.
Предвид антагонизма на спиронолактона срещу неблагоприятните ефекти на алдостерона при пациенти със ЗСН, беше проведено рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за смъртност по RALES.
Целта на това проучване е да се оцени ефектът на ниска доза спиронолактон върху смъртността при пациенти със ЗСН клас III-IV и левокамерна фракция на изтласкване под 35%, които са получавали стандартна терапия, включително АСЕ инхибитори, бримкови диуретици и сърдечни гликозиди. След рандомизиране, 822 пациенти са получили допълнително спиронолактон (25 mg/ден), а 841 пациенти са получили плацебо.
През август 1998 г. проучването за смъртност RALES беше спряно рано, след като беше установено, че има значително по-ниска смъртност в групата, лекувана със спиронолактон, в сравнение с контролната група. Смъртността от всякаква причина е с 27% по-ниска при пациентите, лекувани със спиронолактон, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо (95% доверителен интервал, 14 до 37%; p=0,0001). Смъртността от сърдечни причини намалява с 31%, общият брой на хоспитализациите с приблизително 17%, а хоспитализациите поради декомпенсирана сърдечна недостатъчност с приблизително 36%. Общият брой на смъртните случаи и хоспитализациите намалява с приблизително 22% с добавянето на спиронолактон (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .
По този начин проучването RALES Mortality Trial показа, че употребата на блокера на алдостероновия рецептор спиронолактон може значително да подобри преживяемостта на пациенти с тежка ХСН.
Еплеренонът е по-селективен блокер на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори от спиронолактона, така че вероятността от развитие на гинекомастия при употребата му е значително по-ниска, отколкото при спиронолактон.
Амиодарон и дофетилид
Освен бета-блокерите, амиодаронът е по същество единственото антиаритмично лекарство, което може да се използва за дългосрочно лечение на нарушения на камерния ритъм и следователно за предотвратяване на внезапна смърт при пациенти със ЗСН. Перспективно изглежда и използването на дофетилид, нов антиаритмичен препарат, принадлежащ към клас III по класификацията на E. Vaughan Williams-B. Сингх-Д. Харисън.
В началото на 90-те години са проведени две големи плацебо-контролирани проучвания, които оценяват ефективността и безопасността на амиодарон при пациенти със ЗСН.
В проучването GESICA при пациенти с FC II-IV CHF, смъртността в групата пациенти, лекувани с амиодарон, е значително по-ниска (с 28%), отколкото в контролната група (p = 0,024). Наблюдава се незначително намаление както на случаите на внезапна смърт (с 27%), така и на случаите на смърт от прогресираща сърдечна недостатъчност (с 23%). Амиодарон е особено ефективен при жени (48% намаление на смъртността) и при пациенти с непродължителна камерна тахикардия (34% намаление на смъртността).
Малко по-различни данни относно ефективността на амиодарон при пациенти със ЗСН са получени в плацебо-контролираното рандомизирано проучване CHF-STAT. В това проучване амиодаронът не е имал значителен ефект върху прогнозата за живота на пациенти с FC II-IV CHF. В същото време се отбелязва зависимостта на ефективността на дългосрочната терапия с амиодарон от етиологията на CHF. По този начин има ясна тенденция към подобрена преживяемост при лечение с амиодарон при пациенти със ЗСН с неисхемична етиология, които представляват около 30% от всички пациенти, включени в проучването (р = 0,07).
Според обобщени данни от пет рандомизирани проучвания при пациенти със ЗСН амиодарон значително намалява смъртността - средно със 17%.
Причините за несъответствието между резултатите от проучванията GESICA и CHF-STAT не са напълно ясни. Това може да се дължи на различия в пациентите, включени в проучването. Например, в проучването GESICA имаше преобладаване (около 60%) на пациенти със ЗСН с неисхемична етиология, при които, според проучването CHF-STAT, амиодарон изглежда увеличава преживяемостта. В проучването GESICA амиодарон значително подобрява преживяемостта само при жени (48% намаление на смъртността), които съставляват около 20% от всички пациенти. Той е много по-малко ефективен при мъжете - намалявайки смъртността средно с 26% (5% доверителен интервал -2 до +46%). Междувременно в проучването CHF-STAT само 1% от пациентите са жени.
Въпреки противоречивите резултати от проучванията GESICA и CHF-STAT е ясно, че амиодарон в доза до 300 mg/ден може да подобри дългосрочната прогноза при пациенти със ЗСН с неисхемична етиология, т.е. предимно при пациенти с разширена кардиомиопатия. Амиодарон изглежда особено ефективен при жени и при пациенти с изходна тахикардия (сърдечна честота >90 bpm) и епизоди на непродължителна камерна тахикардия, измерена чрез 24-часово ЕКГ мониториране.
Следователно, понастоящем амиодарон не трябва да се използва широко за лечение на асимптоматични и олигосимптоматични камерни аритмии при пациенти с левокамерна систолна дисфункция с цел предотвратяване на внезапна смърт.
В многоцентровото плацебо-контролирано проучване DIAMOND при пациенти с левокамерна систолна дисфункция след инфаркт, дофетилид не намалява значително общата и сърдечната смъртност със средно 6% и 7%. В същото време дофетилид намалява необходимостта от хоспитализация на пациенти поради сърдечна недостатъчност, което се обяснява със способността на лекарството да предотвратява развитието на пароксизми на предсърдно мъждене.
Следователно, заедно с бета-блокерите, амиодарон и дофетилид могат да се използват за подобряване на прогнозата при пациенти с постинфарктна левокамерна систолна дисфункция и камерни аритмии.
AT1-ангиотензин рецепторни блокери
Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са нова група лекарства, чиято употреба се счита за обещаваща при лечението на CHF.
AT1-ангиотензин рецепторните блокери имат важни предимства пред АСЕ инхибиторите: (1) те потискат активността на RAS по-ефективно от АСЕ инхибиторите, тъй като действат на по-ниско ниво - на ниво клетъчни рецептори; (2) тяхното действие е по-селективно, тъй като те потискат активността само на RAS, но не засягат каликреин-кинин и други неврохуморални системи, които играят роля в патогенезата на CHF; и (3) AT1-ангиотензин рецепторните блокери се понасят много по-добре от АСЕ инхибиторите.
По този начин блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите осигуряват по-ефективен, по-селективен и по-специфичен подход за инхибиране на прекомерната RAS активност в сравнение с ACE инхибиторите и също така са с по-добра поносимост.
Първият AT1-ангиотензин рецепторен блокер, ефективен, когато се приема перорално, е лосартан (козаар), който е синтезиран през 1988 г. В средата на 90-те години клиничните изпитвания на други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, като валзарган, золарсартан, ирбесартан и кандесартан, са завършени, лосартан, тазосартан, телмисартан и епросартан.
Само две дългосрочни рандомизирани проучвания изследват ефективността и безопасността на АТ1-ангиотензин рецепторните блокери по време на продължителна употреба при пациенти със ЗСН.
В многоцентровото проучване ELITE, смъртността в групата на пациентите със ЗСН клас II-IV и с фракция на изтласкване на лявата камера не повече от 40%, лекувани с лосартан, е приблизително наполовина по-ниска (средно 46%), отколкото в групата на пациенти, приемащи АСЕ инхибитора каптоприл. Общият брой на смъртните случаи и/или хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност е значително намален от лечението с лосартан със средно 32%.
Данните, получени от проучването ELITE, могат да служат като косвено доказателство за високата ефикасност, безопасност и отлична поносимост на лосартан при пациенти със ЗСН, причинена от левокамерна систолна дисфункция. Резултатите от тези проучвания обаче не ни позволяват да препоръчаме широкото използване на каквито и да било AT1-ангиотензин рецепторни блокери за лечение на холестерол вместо АСЕ инхибитори. Факт е, че рандомизираното контролирано проучване RESOLVD не успя да открие никакви предимства на друг блокер на АТ1-ангиотензин рецепторите (кандесартан) пред АСЕ инхибитора еналаприл при пациенти с левокамерна систолна дисфункция. Проучването RESOLVD беше спряно рано, след като беше установено, че има по-високи нива на смъртност в групите на кандесартан (6,1%) и кандесартан плюс еналаприл (8,7%) в сравнение с еналаприл (3,7%). Резултатите от проучването ELITE-II, което сравнява ефектите от дългосрочната терапия с лосартан и каптоприл върху преживяемостта на пациенти със ЗСН, не са толкова обнадеждаващи. В проучването ELITE-II (за разлика от проучването ELITE-I), общият брой смъртни случаи и хоспитализации поради декомпенсирана ЗСН в групата пациенти, лекувани с лосартан, не е значително по-малък от този в групата, получаваща каптоприл (с 6% ; p = 0. 21)
По този начин понастоящем няма безспорни доказателства за благоприятния ефект на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите върху смъртността и (или) необходимостта от хоспитализация (в сравнение с АСЕ инхибиторите) при пациенти с ХСН. Следователно блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите се препоръчват за лечение на CHF само в онези няколко случая, когато АСЕ инхибиторите не могат да бъдат използвани поради развитието на ангиоедем или болезнена кашлица.
Калциеви антагонисти
Калциевите антагонисти, като мощни артериални вазодилататори, могат да бъдат полезни за намаляване на левокамерното последващо натоварване при пациенти със ЗСН. За съжаление, всички калциеви антагонисти имат отрицателен инотропен ефект, който е най-изразен при такива кардиоселективни лекарства като верапамил и дилгиазем. Поради тази причина верапамил и дилгиазем не са подходящи за продължителна терапия при пациенти с левокамерна систолна дисфункция.
Теоретично за CHF най-безопасни са вазоселективните L-тип калциеви антагонисти от групата на дихидропиридиновите производни, както и Т-тип калциев антагонист мибефрадил. Надеждите, че nifedipine ще бъде полезен при лечението на CHF, не се оправдаха. Добавянето на нифедипин към стандартната терапия за CHF повишава вероятността от декомпенсация. Използването на дихидропиридинови калциеви антагонисти с по-висока вазоселективност от нифедипин - амлодипин и фелодипин, както и мибефрадил - при лечението на пациенти с ХСН се оказа по-обещаващо.
Ефикасността и безопасността на амлодипин са оценени в многоцентровото рандомизирано плацебо-контролирано проучване PRAISE, което включва 1153 пациенти с FC III-IV CHF и левокамерна фракция на изтласкване под 30%. Общата смъртност е значително по-ниска (средно с 16%) в групата пациенти, лекувани с амлодипин, отколкото в контролната група. При анализиране на ефективността на амлодипин в зависимост от етиологията на ХСН беше установено, че при пациенти с дилатативна кардиомиопатия добавянето на амлодипин води до намаляване на смъртността средно с 46% (95% доверителен интервал от 21 до 63%; стр<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).
Дългосрочните ефекти на фелодипин при 450 пациенти със ЗСН клас II-III и левокамерна фракция на изтласкване под 45% са изследвани в многоцентровото плацебо-контролирано V-HeFT III проучване. Няма значим ефект на фелодипин върху смъртността или хоспитализацията, въпреки че предотвратява влошаване на физическия капацитет и качеството на живот на пациентите.
В рандомизираното плацебо-контролирано проучване MACH-I, смъртността в групата пациенти с клас II-IV CHF и левокамерна фракция на изтласкване под 35%, лекувани с Т-тип калциев антагонист мибефрадил, е с 12% по-висока, отколкото в контролната група , но нямаше разлика, достигнала статистически значима стойност. В същото време има значително увеличение на смъртността, когато мибефрадил се предписва на жени, пациенти с предсърдно мъждене и пациенти, получаващи антиаритмични лекарства, които могат да причинят развитие на torsades de pointes.
По този начин към днешна дата амлодипин е единственият калциев антагонист, за който е известно, че подобрява преживяемостта при пациенти с дилатативна кардиомиопатия със ЗСН клас III-IV, получаващи „тройна” комбинирана терапия. Нито фелодипин, нито мибефрадил подобряват преживяемостта при пациенти със ЗСН.
Други вазодилататори
Наред с АСЕ инхибиторите, блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите и калциевите антагонисти, други лекарства с вазодилатативен ефект се опитват да намалят следнатоварването на лявата камера при пациенти със ЗСН.
През 1991 г. бяха публикувани резултатите от рандомизираното проучване V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в което ефективността на АСЕ инхибитора еналаприл и комбинация от хидралазин и изосорбид динитрат беше сравнена по двойно-сляп начин при 804 пациенти със ЗСН, лекувани с дигоксин и диуретици.
Наблюдението на пациентите е продължило от 6 месеца до 5,7 години (средно 2,5 години). По време на проследяването общата смъртност е малко по-ниска сред пациентите, лекувани с enalapril, в сравнение с пациентите, лекувани с комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат (32,8% срещу 38,2%; P = 0,08).
Анализът на ефективността на еналаприл в различни подгрупи показа, че той значително подобрява преживяемостта в сравнение с комбинираната терапия при пациенти с FC I-II CHF, с нормални размери на сърцето (кардиоторакален индекс под 0,50) и с високи нива на ренин и норепинефрин в кръвта плазма. От друга страна, комбинацията от хидралазин (до 300 mg/ден) и изосорбид динитрат (до 160 mg/ден) не е по-ниска от еналаприл по ефективност при пациенти с FC III-IV CHF и с леко активиране на симпатиковата -надбъбречна или ренин-ангиотензинова система.
Данните от проучването V-HeFT II за благоприятния ефект на комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат върху преживяемостта на пациенти със ЗСН съвпадат с резултатите от плацебо-контролираното проучване V-HeFT I (1986), което за първи път показаха, че през първите три години след началото на терапията тази комбинация намалява смъртността при пациенти със ЗСН средно с 36% (p<0,05).
Поради това при някои пациенти със ЗСН комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат може да се използва като алтернатива на АСЕ инхибиторите, особено в случаите, когато АСЕ инхибиторите са противопоказани или причиняват сериозни нежелани реакции.
Негликозидни инотропни лекарства
Негликозидните инотропни лекарства имат по-изразен кардиотоничен ефект от сърдечните гликозиди и поради това по едно време те се считаха за по-обещаващи за подобряване на нарушената контрактилна функция на лявата камера при пациенти с CHF. В допълнение, те могат да намалят последващото натоварване на лявата камера, тъй като имат вазодилататорен ефект. Оттук, между другото, друго име за негликозидни инотропни лекарства - инодилататори.
Негликозидните инотропни лекарства, предназначени за перорално приложение, се разделят на следните групи в зависимост от механизма на действие:
1. Агонисти на бета-адренергичните рецептори (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);
2. Инхибитори на фосфодиестераза III (амринон, милринон, еноксимон и др.)
3. Агонисти на DA-допаминергичните рецептори (ибопамин, фенолдопам и др.); И
4. Лекарства със сложен или неизвестен механизъм на положително инотропно действие (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флосеквинан, форсколин и др.).
През 80-90-те години са проведени няколко десетки рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, при които са изследвани ефективността и безопасността на дългосрочната терапия с негликозидни инотропни лекарства с различни механизми на действие при пациенти с FC III-IV CHF. Във всички проучвания смъртността е по-висока в групите пациенти, получаващи тези лекарства, отколкото в контролните групи. Някои от проучванията бяха спрени рано поради тази причина.
Като се има предвид, че негликозидните инотропни лекарства могат да повишат смъртността, те не са подходящи за дългосрочна терапия при пациенти със ЗСН. В редакционна статия в Lancet, J. Niebauer и A. Coats дори препоръчват мораториум върху изпитвания върху хора на не-гаикозидни инотропни лекарства, докато експерименталните проучвания предоставят убедителни доказателства за способността на тези лекарства да удължават продължителността на живота. Понастоящем не се препоръчва употребата на негликозидни инотропни лекарства за дълго време, дори при лечение на пациенти с тежка ХСН. Само при пациенти с рефрактерни симптоми на CHF е допустимо да се предписват негликозидни инотропни лекарства под формата на непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на няколко дни.
По този начин, въз основа на резултатите от рандомизирани контролирани проучвания, се препоръчва използването на четири групи лекарства за продължително лечение на пациенти с CHF: АСЕ инхибитори, тиазидни или бримкови диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. Клиничната ефективност и безопасност на тези лекарства вече е извън съмнение. АСЕ инхибиторите и бета-блокерите, заедно със симптоматичното подобрение, могат да намалят необходимостта от хоспитализация и да подобрят преживяемостта. Тиазидните или бримковите диуретици са единствената група лекарства, които могат да премахнат задържането на течности при пациенти със ЗСН. Сърдечните гликозиди не подобряват преживяемостта, но намаляват нуждата от хоспитализация поради декомпенсирана сърдечна недостатъчност и контролират камерната честота при тахисистолно предсърдно мъждене.
Други групи лекарства също могат да бъдат полезни в определени ситуации, но те трябва да се използват само като допълнение към „основните“ лекарства или в случаите, когато някое от „основните“ лекарства е противопоказано или причинява сериозни странични ефекти.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. Лечение и профилактика на хронична сърдечна недостатъчност. // Москва, 1997.
2. Weber K.T., Brilla S.G. Патологична хипертрофия и сърдечен интерстициум: фиброза и система ренин-ангиотензин-алдостерон. // Тираж, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla S.G., Camphell S.E. и др. Патологична хипертрофия с фиброза: структурната основа за миокардна недостатъчност. //Кръвно налягане, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Сърдечна недостатъчност: разстройство, чувствително към сол. // Колумбия, Мисури (САЩ), 1997 г.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Актуализация на последните клинични изпитвания при сърдечна недостатъчност и миокарден инфаркт. // Европа. J Heart Failure 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Консенсусни препоръки за лечение на хронична сърдечна недостатъчност. //Амер. J. Cardiol., 1999; 83(2A):IA-38A.
7. Довал Х.К., Нул Д.Р., Довал Х.К., Гранчели Х.О. и др. Рандомизирано проучване на ниска доза айтиодарон при тежка застойна сърдечна недостатъчност. // Ланцет, 1994; 344(8921):493-498.
8. Сингх С.Н., Флетчър Р.Д., Фишър С.Г. и др. Амиодарон при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност и асимптоматична камерна аритмия. // Нов англ. J. Med., 1995; 333(2):77-82.
9. Изследователи на мета-анализа на изпитвания с амиодарон. Ефект на профилактичен амиодарон върху миокарден инфаркт след смъртта и при застойна сърдечна недостатъчност: Мета-анализ на индивидуални данни от 6500 пациенти в рандомизирано проучване. // Ланцет, 1997; 350: 1417-1427.
10. Кобер Л. Групата за изследване на ДИАМАНТА. Клинично изпитване на дофетилид при пациенти с остър миокарден инфаркт и левокамерна дисфункция: проучването DIAMOND MI. // Европа. Heart J., 1998; 19 (доп.): 90 (реферат № P639).
11. Преображенски Д.Б., Сидоренко Б.А., Йосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология на системата ренин-ангиотензин. //Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенски Д. В. Лосартан - блокер на АТ1-ангиотензин рецептори: нова посока в лечението на хронична сърдечна недостатъчност. //Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Пит В., Сегал Р., Мартинез Ф.А. и др. Рандомизирано проучване на лосартан срещу каптоприл при пациенти над 65 години със сърдечна недостатъчност (оценка на лосартан при проучване при възрастни хора, ELITE). // Ланцет, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-рецепторни блокери при хипертония и сърдечна недостатъчност: клиничен опит и бъдещи насоки. // Европа. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O"Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Ефект на амлодипин върху заболеваемостта и смъртността при тежка хронична сърдечна недостатъчност. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Ефект на калциевия антагонист фелодипин като допълнителна вазодилататорна терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с enalapril V-He-FT III. // Тираж, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. Сравнение на еналаприл с хидралазин-изосорбид динитрат при лечението на хронична застойна сърдечна недостатъчност. //Нов англ. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Лечение на хронична сърдечна недостатъчност: време за равносметка. // Ланцет, 1997; 349(9057):966-967.