Хромозома 15 за какво. Тайните на петнадесетата хромозома
Честотата на вродените малформации е 2-3%, други 5% от новородените имат т. нар. малки аномалии. Техните причинни фактори са разнородни и включват хромозомни аномалии, моногенни заболявания, влияние на тератогени, заболявания на майката (инсулинозависим захарен диабет, фенилкетонурия), инфекции (рубеола, цитомегалия и др.). Но повечето вродени малформации са мултифакторни, т.е. зависят от комбинация от генетични фактори и излагане на агресивни фактори на околната среда.
Какво е пренатален скрининг
Пренаталнаскрининг,диагностиката и лечението е сравнително нов проблем в акушерството. Началото на пренаталния скрининг вероятно е ерата ултразвукова диагностикав акушерството, което започна преди около две десетилетия. С откриването на нови гени и техните фенотипове пренаталната генетична диагностика става все по-възможна. Необходимо е да се прави разлика между понятията скрининг и диагностика.
Пренаталният скрининг идентифицира индивиди с висок риск от усложнения от популация от индивиди с нисък риск от усложнения. Специфичността и чувствителността на скрининговите тестове са много важни предвид възможността за фалшиво положителни и фалшиво отрицателни резултати от скрининга.
Пренаталната диагностика, разбира се, е по-специфична от скрининга (например амниоцентеза или хорионбиопсия), но също така има по-голям риск от усложнения. Първата стъпка при определяне на риска за плода е да се изследва майката за определени състояния или заболявания.
Често възниква въпросът за вероятността от увеличаване на честотата в потомството на семейни двойки, които са получили лечение за безплодие. Тежката олигоспермия и азооспермия са свързани с балансирани хромозомни транслокации (3-5%), синдром на Klinefelter (47, XXY), аномалии и микроделеции на Y хромозомата.
Х-хромозомните аномалии (XXY, XXX, X мозаицизъм при синдром на Търнър) са свързани с намален фертилитет (субфертилитет), както и с повишен риск от хромозомни аномалии в потомството. При 2/3 от пациентите с вродена липса на семепровод има поне една мутация на гена, отговорен за развитието на кистозна фиброза. Така че тези пациенти трябва да бъдат изследвани за кистозна фиброза. При тези пациенти обикновено е показано интрацитоплазмено инжектиране на сперма, въпреки че наличието на генна мутация на кистозна фиброза може да повлияе на репродуктивните намерения.
Хромозомни аномалии
Напредналата възраст на майката е рисков фактор за хромозомни аномалии поради повишената възможност за неразпадане на хромозомите по време на мейозата. Оплождането на гамета с една допълнителна хромозома води до продукт на оплождане с 47 хромозоми. Следователно, честотата на анеуплоидията - броят на хромозомите в продукта на оплождане, по-голям или по-малък от 46 - се увеличава. Хромозомно неразделяне може да възникне в автозоми (тризомия 21, 13, 18) или полови хромозоми (монозомия 45, X или тризомия 47, XVV, 47, XXX и т.н.). Небалансираните хромозомни транслокации са придружени от необичайно количество хромозомен материал (цялата хромозома или част от нея). Рискът за детето зависи от вида на транслокацията.
Рискови фактори за раждане на деца с хромозомни аномалии
- Възраст на майката 35 или повече години
- Раждане на деца с анамнеза за хромозомни аномалии
- Хромозомни аномалии при родителите, включително балансирани транслокации, анеуплоидии, мозаицизъм
- Хромозомни аномалии при близки роднини
- Анормални находки при ултразвукова анатомия на плода
- Абнормни резултати от серумен скрининг тест/абнормен троен тест (AFP, естриол)
- История на раждане на деца с дефекти на невралната тръба
Честотата на хромозомните аномалии при живи новородени е 0,5%, при мъртвородени - 5%, при спонтанни аборти - 50%. Често срещана хромозомна аномалия е анеуплоидията - увеличение или дефицит на една хромозома. Най-честите хромозомни аномалии при живородени деца са тризомия 21 (1:800), тризомия 18 и тризомия 13.
Тризомия 16 най-често води до спонтанни аборти, а в случай на тризомия 18 в повечето случаи настъпва мъртво раждане. Ако има анамнеза за тризомия в плода, рискът от рецидив по време на втора бременност е 1%. В случай на триплоидия обикновено възниква спонтанен аборт или гестационна трофобластна болест. В редки случаи дете може да се роди с триплоидия, но продължителността на живота не надвишава 1 година.
Хромозомните аномалии често са придружени от изразени фенотипни прояви и рожденни дефектиразвитие, въпреки че не винаги могат да бъдат открити чрез ултразвуков скрининг.
Най-точният метод за диагностициране на хромозомни аномалии е изследването на кариотипа на плода. За някои хромозомни синдроми (синдром на Даун) има скринингови тестове, като тройния тест:
1) ниво на а-фетопротеин;
3) нивото на hCG бета субединица в кръвния серум на майката.
Синдром на Даун
Скрининг за генетични заболявания
Днес са известни повече от 11 000 моногенни заболявания, които се кодират от един ген (генетично обусловен) и се предават от родителите на потомството. Механизмът на предаване на много генетични заболявания се обяснява с принципите на Мендел.
Автозомно-доминантните моногенни синдроми се срещат с честота 1: 200 индивида; заболяването се наблюдава в много поколения, предава се на потомци и се повтаря с честота 50%. Примери за автозомно доминантни моногенни заболявания включват:
- ахондроплазия,
- неврофиброматоза,
- Синдром на Марфан,
- болест на Хънтингтън,
- фамилна полипоза.
Появата на автозомно-доминантни заболявания при новородени от „здрави“ родители може да се дължи на следните причини:
1. Мозаицизъм на зародишните клетки. Мутация може да възникне само в популация от зародишни клетки. Така че родителите не са засегнати, но могат да предадат мутацията на своето потомство.
2. Нови мутации. Увеличаването на възрастта на родителите е свързано с повишен риск от автозомно-доминантни заболявания (ахондроплазия, танатофорна дисплазия, неврофиброматоза, синдром на Аперт - краниосиностоза). Рискът от рецидив не се увеличава при други деца.
3. Променлив израз. Тежестта на заболяването може да варира и леките и субклиничните мутации може да не бъдат разпознати от родителите.
4. Намалена пенетрация. Родителите могат да имат анормален ген без клинични прояви на заболяването.
5. Неправилно бащинство. Честотата на неправилното бащинство достига 15%.
Автозомно-рецесивните моногенни заболявания се появяват при многобройни роднини при наличие на два засегнати алела. Ако и двамата родители са носители на засегнатия ген, рискът от заболяването при потомството е 25% при всяка бременност. Автозомно-рецесивните заболявания включват кистозна фиброза, сърповидно-клетъчна анемия, фенилкетонурия, болест на Тай-Сакс, болест на Канаван и други.
При Х-свързани рецесивни синдроми (хемофилия и др.), майката носител на засегнатия ген го предава на своите синове. Така че 50% от синовете може да са болни и 50% от дъщерите ще бъдат носители на този ген. Редки Х-доминантни синдроми могат да се предават от всеки родител на всяко дете, подобно на автозомно-доминантните синдроми. Фенотипът може да варира значително поради смесена пенетрантност, лионизация (хетерохроматизация) на X хромозомата (синдром на чуплива X) и геномно отпечатване.
Разширяванетринуклеотидни повторения.Някои гени съдържат области от тройни повторения (например CCC). Такива области са нестабилни и могат да се увеличат в следващите поколения; това явление се нарича очакване. Броят на повторенията определя степента на увреждане на индивида. Тринуклеотидните повторни експанзии формират основата на многобройни генетични заболявания, като синдром на крехко X, миотонична дистрофия и болест на Хънтингтън.
Синдромкрехка (крехка) X хромозомае най-честата причина за фамилна умствена изостаналост. Засегнатите мъже имат типични характеристики: големи уши, изпъкнала челюст, големи тестиси, аутистично поведение, лека до умерена умствена изостаналост. Жените обикновено са по-малко засегнати поради инактивиране на X хромозомата.
Крехкият X ген е локализиран на X хромозомата и има три нуклеотидни повторения (NFR). Нормалните индивиди имат 6-50 повторения, незасегнатите женски носители може да имат 50-200 повторения, които могат да се разпространят чрез мейоза до пълна мутация, ако присъстват повече от 200 повторения. Ако настъпи пълна мутация, генът се инактивира чрез метилиране; плодът ще бъде засегнат. Тежестта на заболяването зависи от степента на X-инактивиране при жените, степента на метилиране и мозаицизма на повторния размер.
Жените носители на премутацията имат 50% риск от предаване на гена с експанзия. Мъжете с премутация са фенотипно нормални, но всичките им дъщери ще бъдат носители на премутацията. В случай на предаване на мъже, броят на повторенията остава стабилен. Тестът за разрушаване на X-хромозомата се извършва, за да се определи броят на повторенията и степента на метилиране.
Показания за тестване на Fragile X
- Лица с умствено и общо изоставане в развитието, аутизъм
- Индивиди с крехки черти на X хромозомата
- Индивиди с фамилна анамнеза за синдром на крехката Х
- Лица с фамилна анамнеза за недиагностицирана умствена изостаналост
- Плодове от майки носителки
Геномниотпечатване- процес, при който генното активиране се случва предимно в майчината или предимно в родителската хромозома, но не и в двете хромозоми. Нормално развитиевъзниква само ако присъстват и двете копия (по майчина линия и по бащина линия) на импринтинг гена. Генът за отпечатване е неактивен, което означава, че активният ген се губи (чрез делеция) или получава мутация, в който случай плодът ще бъде засегнат. Само няколко гена могат да претърпят отпечатване.
Примери за геномно отпечатване включват синдром на Angelman и пълна хидатидиформна бенка (вариант на гестационна трофобластна болест).
СиндромАнгелманхарактеризиращ се с тежка умствена изостаналост, атаксична походка, типично лице, пароксизми на смях и конвулсии. Генът на синдрома на Ангелман е активен само върху наследената от майката хромозома, следователно, ако настъпи делеция на майчина хромозома 15 или майчиното копие на гена има мутация, протеиновият продукт няма да бъде произведен и плодът ще бъде засегнат.
Синдромът на Ангелман също може да се развие, ако и двете копия на хромозома 15 са наследени от бащата (липса на майчино копие на хромозома 15). Това състояние се нарича еднородителска дисомия. Еднородителската дисомия възниква по-често поради загуба на хромозома в ембрион с тризомия или добавяне на хромозома в плод с монозомия за тази хромозома. Всяка от хромозомите може да бъде генетично различна (хетеродизомия) или идентична (изодизомия), в зависимост от това кога се случва това явление - съответно по време на първото или второто мейотично делене.
Пълнахидатидиформна бенкаобикновено диплоиден (46, XX или X¥), но може да има изцяло бащин произход, без майчин хромозомен материал. При такива условия плодът не може да се развие. Пълна хидатидиформна бенка може да придружава нормална многоплодна бременност, но в този случай рискът от усложнения при майката (хипертиреоидизъм, прееклампсия, преждевременно раждане) се увеличава. За разлика от пълната хидатидиформна бенка, частичната хидатидиформна бенка обикновено е триплоидна (69, XXX, 69, XVV), с допълнителен набор от бащини хромозоми.
Триплоидията с допълнителен набор от майчини хромозоми възниква при IUGR фетуси, вродени малформации и малка плацента.
Митохондриално наследство
Митохондриите в цитоплазмата на яйцето (но не и спермата) се предават от майката на нейното потомство. Митохондрията има своя собствена ДНК. Има няколко генетични заболявания, причинени от мутации в митохондриалната ДНК - наследствени оптична невропатияБолест на Leber, болест на Leigh (подостра некротизираща енцефаломиелопатия), миоклонична епилепсия с назъбени червени влакна. Проявата на тези заболявания е променлива.
Човешкото тяло е сложна многостранна система, която функционира на различни нива. За да могат органите и клетките да работят в правилния режим, определени вещества трябва да участват в специфични биохимични процеси. Това изисква солидна основа, тоест правилно предаване на генетичния код. Това е подлежащият наследствен материал, който контролира развитието на ембриона.
Въпреки това понякога настъпват промени в наследствената информация, които се появяват в големи групи или засягат отделни гени. Такива грешки се наричат генни мутации. В някои случаи този проблем е свързан с структурни звенаклетки, тоест до цели хромозоми. Съответно в този случай грешката се нарича хромозомна мутация.
Всяка човешка клетка обикновено съдържа еднакъв брой хромозоми. Те са обединени от едни и същи гени. Пълният комплект е 23 двойки хромозоми, но в зародишните клетки има 2 пъти по-малко от тях. Това се обяснява с факта, че по време на оплождането сливането на спермата и яйцето трябва да представлява пълна комбинация от всички необходими гени. Тяхното разпределение не става случайно, а в строго определен ред и такава линейна последователност е абсолютно еднаква за всички хора.
3 години по-късно френският учен J. Lejeune открива, че нарушеното умствено развитие на хората и устойчивостта към инфекции са пряко свързани с допълнителната 21 хромозома. Тя е една от най-малките, но има много гени. Допълнителната хромозома се наблюдава при 1 на 1000 новородени. Това хромозомно заболяване е най-изследваното и се нарича синдром на Даун.
През същата 1959 г. е проучено и доказано, че наличието на допълнителна Х хромозома при мъжете води до болестта на Клайнфелтер, при която човек страда от умствена изостаналост и безплодие.
Но въпреки факта, че хромозомните аномалии се наблюдават и изучават доста дълго време, дори съвременната медицина не е в състояние да лекува генетични заболявания. Но методите за диагностициране на такива мутации са доста модернизирани.
Причини за допълнителна хромозома
Аномалията е единствената причина за появата на 47 хромозоми вместо необходимите 46. Медицински експерти са доказали, че основната причина за появата допълнителна хромозома- възраст на бъдещата майка. Колкото по-възрастна е бременната жена, толкова по-вероятнонеразделяне на хромозоми. Само поради тази причина жените се препоръчват да раждат преди 35-годишна възраст. Ако бременността настъпи след тази възраст, трябва да се подложите на преглед.
Факторите, които допринасят за появата на допълнителна хромозома, включват нивото на аномалия, което се е увеличило в световен мащаб, степента на замърсяване на околната среда и много други.
Има мнение, че допълнителна хромозома възниква, ако в семейството е имало подобни случаи. Това е само мит: проучванията показват, че родителите, чиито деца страдат от хромозомно разстройство, имат напълно здрав кариотип.
Диагностика на дете с хромозомна аномалия
Признаването на нарушение на броя на хромозомите, така нареченият скрининг на анеуплоидията, разкрива дефицит или излишък на хромозоми в ембриона. Бременни жени над 35 години се препоръчва да се подложат на процедура за вземане на проба от околоплодна течност. Ако се открие нарушение на кариотипа, бъдещата майка ще трябва да прекрати бременността, тъй като роденото дете ще страда до края на живота си. сериозно заболяванеБез ефективни методилечение.
Хромозомното разрушаване е главно от майчин произход, така че е необходимо да се анализират не само клетките на ембриона, но и веществата, които се образуват по време на процеса на съзряване. Тази процедура се нарича полярна телесна диагностика на генетични заболявания.
Синдром на Даун
Ученият, който първи описва монголизма, е Даун. Допълнителна хромозома, генно заболяване, в присъствието на което задължително се развива, е широко проучена. В монголизма се среща тризомия 21. Тоест, болен човек има 47 хромозоми вместо необходимите 46. Основният симптом е изоставането в развитието.
Децата, които имат допълнителна хромозома, изпитват сериозни затруднения при усвояването на учебния материал, така че се нуждаят от алтернативен метод на преподаване. В допълнение към умственото развитие има и отклонение във физическото развитие, а именно: скосени очи, плоско лице, широки устни, плосък език, скъсени или разширени крайници и стъпала, голямо натрупване на кожа в областта на шията. Продължителността на живота достига средно 50 години.
Синдром на Патау
Тризомията също включва синдром на Патау, при който има 3 копия на хромозома 13. Отличителна чертае нарушение на дейността на централната нервна система или нейното недоразвитие. Пациентите имат множество дефекти в развитието, вероятно включително сърдечни дефекти. Повече от 90% от хората със синдром на Патау умират през първата година от живота.
Синдром на Едуардс
Тази аномалия, както и предишните, се отнася до тризомия. В този случай говорим за хромозома 18. характеризиращ се с различни нарушения. Най-често пациентите изпитват костна деформация, промяна на формата на черепа, проблеми с дихателната и сърдечно-съдовата система. Продължителността на живота обикновено е около 3 месеца, но някои бебета живеят до една година.
Ендокринни заболявания, дължащи се на хромозомни аномалии
В допълнение към изброените синдроми на хромозомни аномалии, има и други, при които също се наблюдава числена и структурна аномалия. Такива заболявания включват следното:
- Триплоидията е доста рядко заболяване на хромозомите, при което техният модален брой е 69. Бременността обикновено завършва с ранен спонтанен аборт, но ако детето оцелее, детето живее не повече от 5 месеца и се наблюдават множество вродени дефекти.
- Синдромът на Wolf-Hirschhorn също е една от най-редките хромозомни аномалии, която се развива поради делеция на дисталния край на късото рамо на хромозомата. Критичният регион за това заболяване е 16.3 на хромозома 4p. Характерни признаци- проблеми с развитието, забавяне на растежа, гърчове и типични черти на лицето
- Синдромът на Прадер-Уили е много рядко заболяване. При такава аномалия на хромозомите 7 гена или някои части от тях на 15-та бащина хромозома не функционират или са напълно изтрити. Признаци: сколиоза, страбизъм, забавено физическо и интелектуално развитие, умора.
Как да отгледаме дете с хромозомно заболяване?
Отглеждането на дете с вродени хромозомни заболявания не е лесно. За да улесните живота си, трябва да следвате някои правила. Първо, трябва незабавно да преодолеете отчаянието и страха. Второ, няма нужда да губите време в търсене на виновника, той просто не съществува. Трето, важно е да се реши от каква помощ се нуждаят детето и семейството и след това да се обърнете към специалисти за медицинска, психологическа и педагогическа помощ.
През първата година от живота диагнозата е изключително важна, тъй като през този период се развива двигателната функция. С помощта на професионалисти детето бързо ще придобие двигателни способности. Необходимо е обективно да се изследва бебето за патологии на зрението и слуха. Детето трябва да бъде наблюдавано и от педиатър, невропсихиатър и ендокринолог.
Носителят на допълнителна хромозома обикновено е приятелски настроен, което улеснява възпитанието му, а също така се опитва, доколкото е в състояние, да спечели одобрението на възрастен. Нивото на развитие на едно специално дете ще зависи от това колко упорито го учат на основни умения. Въпреки че болните деца изостават от останалите, те изискват много внимание. Винаги е необходимо да се насърчава независимостта на детето. Трябва да се възпитават умения за самообслужване чрез пример, и тогава резултатът няма да отнеме много време, за да пристигне.
Децата с хромозомни заболявания са надарени със специални таланти, които трябва да бъдат открити. Това може да са уроци по музика или рисуване. Важно е да развивате речта на бебето, да играете активни игри, които развиват двигателните умения, да четете, а също и да го научите на рутина и чистота. Ако покажете на детето си цялата си нежност, грижа, внимание и обич, то ще ви отговори със същото.
Може ли да се излекува?
Към днешна дата е невъзможно да се излекуват хромозомни заболявания; Всеки предложен метод е експериментален и тяхната клинична ефективност не е доказана. Системната медицинска и образователна помощ помага за постигане на успех в развитието, социализацията и придобиването на умения.
Болното дете трябва да бъде наблюдавано от специалисти през цялото време, тъй като медицината е достигнала нивото, на което е в състояние да осигури необходимото оборудване и различни видоветерапия. Учителите ще използват модерни подходив обучението и рехабилитацията на детето.
ОБЩИ ВЪПРОСИ
Хромозомните заболявания са голяма група наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези двама различни видовеЗа краткост мутациите се обединяват под термина „хромозомни аномалии“.
Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди установяването на тяхната хромозомна природа.
Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено „синдром на Даун“. Впоследствие причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Направени са предположения за доминантна мутация, вродена инфекция или хромозомна природа.
Първото клинично описание на синдрома на монозомия на X-хромозомата като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. Въз основа на имената на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.
Аномалиите в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) са описани за първи път като клиничен синдром от G. Klinefelter през 1942 г.
Изброените заболявания станаха обект на първите клинични цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирането на етиологията на синдромите на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер отвори нова главав медицината - хромозомни заболявания.
През 60-те години на ХХ век. Благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика беше напълно утвърдена като специалност. Ролята на хроно-
* Поправен и допълнен с участието на д-р биол. науки I.N. Лебедева.
мозомни и геномни мутации в човешката патология, дешифрирана е хромозомната етиология на много синдроми на вродени малформации, определена е честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.
Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в растежа на тумора се оказа много важна.
Тъй като цитогенетичните методи, особено диференциалното оцветяване и молекулярната цитогенетика, се подобриха, се отвориха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа за малки промени в хромозомите.
В резултат на интензивно изследване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 45-50 години се появи учението за хромозомната патология, което е от голямо значение за съвременна медицина. Тази посокав медицината включва не само хромозомни заболявания, но и патология на пренаталния период (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии наближава 1000, от които няколкостотин форми имат клинично изразена картина и се наричат синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невролог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.
Клиничното значение на хромозомната патология може да се прецени по честотата на аномалиите, представена в табл. 5.1 и 5.2.
Таблица 5.1.Приблизителна честота на новородени с хромозомни аномалии
Таблица 5.2.Резултати от раждане на 10 000 бременности
Както се вижда от таблиците, цитогенетичните синдроми съставляват голяма част от репродуктивните загуби (50% от спонтанните аборти през първия триместър), вродените малформации и умствената изостаналост. Като цяло хромозомните аномалии се срещат при 0,7-0,8% от живородените деца, а при жени, които раждат след 35 години, вероятността да имат дете с хромозомна патология се увеличава до 2%.
ЕТИОЛОГИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ
Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората се срещат само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия на автозоми, полизомия на полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомия), а сред монозомията се открива само монозомия X.
Що се отнася до хромозомните мутации, всички видове от тях са открити при хората (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). От клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на регион или частична монозомия за този регион, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременни методимолекулярната цитогенетика прави възможно откриването на малки делеции на генно ниво.
Реципрочен(взаимен) транслокациябез загуба на участъци от участващите в него хромозоми се нарича балансиран.Подобно на инверсията не води до патологични прояви в носителя. въпреки това
като резултат сложни механизмикросинговър и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети в носители на балансирани транслокации и инверсии могат да се образуват небалансирани гаметитези. гамети с частична дисомия или частична нулизомия (обикновено всяка гамета е монозомна).
Транслокация между две акроцентрични хромозоми със загуба на техните къси рамена води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсънов.Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Но такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да произведат 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомалните гамети трябва да доведат до монозомия на автозомите в зиготата и такива зиготи не се развиват.
Ориз. 5.1.Видове гамети при носители на Робъртсънова транслокация 21/14: 1 - монозомия 14 и 21 (нормални); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14
Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия върху акроцентрични хромозоми е една и съща.
В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който е наследил пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двете крайни области на хромозомата.
Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългите и късите рамена
Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, отделено след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с останалата част от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на един и същи хроматид
мозоми (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като независима единица заедно с останалия набор от хромозоми. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени на раменете си. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващата ръка), така и частична тризомия (за настоящата ръка).
Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.
Първият принцип е характерни за хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.
Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и
индивидуална хромозома - от друга. Следователно нозологичното разделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура е включена в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното разстройство (липса или излишък от хромозомен материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.
Втори принцип - определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.
Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Тези форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.
За появата на мозаечни форми, чиято клинична картина съвпада с пълните форми, са необходими най-малко 10% клетки с анормален набор.
Трети принцип - идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или фамилни форми).
ОТНОСНО наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Това също може да са случаи на тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и трипло-Х синдром произвеждат нормални и дисомични гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. Хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето наследствени случаи на хромозомни заболявания са свързани с Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече) хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват поради сложни хромозомни пренареждания по време на мейоза (конюгация, кросинговър).
По този начин за точна диагноза на хромозомно заболяване е необходимо да се определи:
Тип мутация;
Хромозомата, участваща в процеса;
Форма (пълна или мозайка);
Появата в родословие е спорадичен или наследствен случай.
Такава диагноза е възможна само при цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.
ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИЯ В ОНТОГЕНЕЗАТА
Хромозомните аномалии водят до нарушаване на цялостния генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, развила се по време на еволюцията на всеки вид. Не е изненадващо, че патологичните ефекти на хромозомните и геномните мутации се проявяват на всички етапи от онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягайки тяхното образуване (особено при мъжете).
Хората се характеризират с висока честота на репродуктивни загуби в ранните етапи на постимплантационното развитие поради хромозомни и геномни мутации. Подробна информация за цитогенетиката на ембрионалното развитие на човека може да се намери в книгата на V.S. Баранова и Т.В. Кузнецова (виж препоръчаната литература) или в статията на I.N. Лебедев „Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: исторически аспекти и съвременна концепция“ на CD.
Изучаване първични ефектихромозомните аномалии започват в началото на 60-те години на миналия век малко след откриването на хромозомните заболявания и продължават и до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два свързани варианта: смъртност и вродени малформации.
Смъртност
Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват още от стадия на зиготата, като са един от основните фактори за вътрематочна смърт, която е доста висока при хората.
Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността все още не е диагностицирана нито клинично, нито лабораторно. Въпреки това, известна информация за разнообразието от хромозомни нарушения в най-ранните етапи от развитието на ембриона може да бъде получена от резултатите от предимплантационна генетична диагностика на хромозомни заболявания, извършена като част от процедурите за изкуствено осеменяване. Използване на молекулярни цитогенетични методи показан анализче честотата на числените хромозомни аномалии в предимплантационни ембриони варира между 60-85% в зависимост от групите изследвани пациенти, тяхната възраст, индикации за диагноза, както и броя на хромозомите, анализирани по време на флуоресцентна хибридизация на място(FISH) върху интерфазните ядра на отделните бластомери. До 60% от ембрионите на етап 8-клетъчна морула имат мозаечна хромозомна конституция, а от 8 до 17% от ембрионите, според сравнителната геномна хибридизация (CGH), имат хаотичен кариотип: различни бластомери в такива ембриони носят различни варианти на числени хромозомни аномалии. Сред хромозомните аномалии в предимплантационни ембриони са идентифицирани тризомия, монозомия и дори нулизомия на автозоми, всички възможни варианти на нарушения на броя на половите хромозоми, както и случаи на три- и тетраплоидия.
Така високо нивоКариотипните аномалии и тяхното разнообразие със сигурност влияят негативно на успеха на предимплантационните етапи на онтогенезата, нарушавайки ключови морфогенетични процеси. Около 65% от ембрионите с хромозомни аномалии спират развитието си още на етапа на уплътняване на морулата.
Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на някаква специфична форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап на развитие (времеви фактор) или в съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е съвсем разбираемо: тъй като приблизително 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия
malia нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (междуклетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).
Многобройни цитогенетични изследвания на материал от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртви раждания позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано се прекъсне бременността, толкова по-вероятно е това да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомните аномалии се срещат при 50% от абортите. При спонтанни аборти през втория триместър такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при загинали след 20-та гестационна седмица плод - в 7% от случаите.
Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.
Най-тежките форми на хромозомен дисбаланс възникват при ранни аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни автозомни тризомии (50%). Тризомиите за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на гените в тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.
Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълни автозомни монозомии. Последните рядко се откриват дори в материала от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на такъв дисбаланс.
Вродени малформации
Ако хромозомната аномалия няма смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последствия се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени дефекти
развитие, комбинации от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми (синдром на Даун, синдром на Wolf-Hirschhorn, котешки вик и др.).
Ефектите, причинени от еднородителски дисоми, могат да бъдат намерени по-подробно на компактдиска в статията на S.A. Назаренко „Наследствени заболявания, определени от еднородителски дисоми и тяхната молекулярна диагностика.“
Ефекти от хромозомни аномалии в соматичните клетки
Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието патологични процесив ранните периоди на онтогенезата (незачеване, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомни заболявания). Техните ефекти могат да се видят през целия живот.
Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомните аномалии се срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират от имунната система, ако се проявят като чужди. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии стават причина за злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелоидна левкемия. Облъчването и химическите мутагени предизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което заедно с други фактори допринася за развитието на лъчева болест и аплазия на костния мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.
ПАТОГЕНЕЗА
Въпреки доброто проучване на клиничната картина и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза, дори в общи линии, все още не е ясна. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на сложни фенотипове на хромозомни заболявания. Ключовата връзка в развитието на хромозомна болест във всеки
форма не е идентифицирана. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс на генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Дисбалансът на генотипа е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някакви специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.
Систематизирането на данните за механизмите на нарушения при хромозомни заболявания показва, че за всяка тризомия и частична монозомия могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.
Специфичниефектите трябва да бъдат свързани с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. Често при числени хромозомни нарушения няма строго пропорционална промяна в нивото на генна експресия, което се обяснява с дисбаланса на сложните регулаторни процеси в клетката. Така изследванията на пациенти със синдром на Даун позволиха да се идентифицират 3 групи гени, разположени на хромозома 21, в зависимост от промените в нивото на тяхната активност по време на тризомия. Първата група включва гени, чието ниво на експресия значително надвишава нивото на активност в дизомичните клетки. Предполага се, че тези гени определят формирането на осн клинични признациСиндром на Даун, регистриран при почти всички пациенти. Втората група се състои от гени, чието ниво на експресия частично се припокрива с нивото на експресия в нормален кариотип. Смята се, че тези гени определят образуването на променливи признаци на синдрома, които не се наблюдават при всички пациенти. И накрая, третата група включва гени, чиито нива на експресия в дизомични и тризомични клетки са практически еднакви. Очевидно е най-малко вероятно тези гени да участват във формирането на клиничните признаци на синдрома на Даун. Трябва да се отбележи, че само 60% от гените, разположени на хромозома 21 и експресирани в лимфоцити, и 69% от гените, експресирани във фибробласти, принадлежат към първите две групи. Някои примери за такива гени са дадени в табл. 5.3.
Таблица 5.3.Дозозависими гени, които определят формирането на клинични признаци на синдрома на Даун при тризомия 21
Край на таблица 5.3
Биохимичното изследване на фенотипа на хромозомните заболявания все още не е довело до разбиране на патогенезата на вродените нарушения на морфогенезата, възникващи в резултат на хромозомни аномалии в широкия смисъл на думата. Все още е трудно да се свържат откритите биохимични аномалии с фенотипните характеристики на заболяванията на органно и системно ниво. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или броят на протеините, чиито гени са локализирани върху хромозоми, които не участват в дисбаланса, винаги се променя значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин за хромозомни заболявания.
Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания може да бъде причинено от промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на множество копия. Тези гени включват гени за rRNA и tRNA, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключови етапи от клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти на този дисбаланс?
групи гени, все още не е известно как се компенсира техният дефицит или излишък.
Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с промени в хетерохроматина в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчни деления, клетъчният растеж и други биологични функции са извън съмнение. По този начин неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата, които със сигурност играят решаваща роля при вродените малформации.
Голямото количество фактически материал дава възможност за сравнение на клиничния фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).
Общото за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациална дисморфия, вродени малформации на вътрешни и външни органи, забавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, умствена изостаналост, дисфункция на нервната, ендокринната и имунната система. За всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни аномалии, частично припокриващи се (съвпадащи) в различни синдроми. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват като строго определена комбинация от аномалии в развитието, която се използва в клиничната и патологоанатомичната диагностика.
Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации, като основна фенотипна проява на хромозомни заболявания, се формират в ранната ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза всички основни малформации вече са налице (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и множествено увреждане на телесните системи обяснява част от общата клинична картина на различните хромозомни заболявания.
Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори:
Индивидуалността на хромозомата или нейната област, участваща в аномалията (специфичен набор от гени);
Тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична);
Размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал;
Степента на мозаечност на тялото по отношение на аберантни клетки;
Генотипа на организма;
Условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).
Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследване на клинични данни при хора се потвърждава напълно относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните области на хромозомите, доказана при други видове. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само за автозоми, богати на хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (преди пентазомията) на половите хромозоми, в която Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматични.
Клиничното сравнение на пълната и мозаечната форма на заболяването показва, че мозаечните форми са средно по-леки. Това изглежда се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.
Докато изучаваме фено- и кариотипни корелации с различна степен на хромозомна мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за определен синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки хромозомни сегменти. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се появяват с тризомия на сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "Cry the Cat" с делеции на късото рамо на автозома 5, най-важното средна частсегмент (5р15). Характерните черти на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на хромозомния сегмент 18q11.
Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, обусловен от генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от летален ефект до незначителни отклонения в развитието. Така 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има различни клинични прояви. Монозомия на Х-хромозомата при новородени (синдром на Шерешевски)
Търнър) е 10% от всички ембриони, монозомни на Х-хромозомата (останалите умират), а ако вземем предвид предимплантационната смърт на зиготите X0, тогава живородените със синдром на Шерешевски-Търнър съставляват само 1%.
Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и техният брой непрекъснато нараства.
КЛИНИЧНА И ЦИТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Синдром на Даун
Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800 и няма никакви времеви, етнически или географски различия, когато родителите са на една и съща възраст. Честотата на ражданията на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).
С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жени на възраст 45 години е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (преди 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на честотата на ражданията на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на жените, които раждат по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години, в общия брой жени раждане). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Увеличаването на случаите на синдром на Даун с увеличаване на възрастта на майката е известно, но по-голямата част от децата със синдром на Даун все още се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.
Ориз. 5.3.Зависимост на раждаемостта на деца със синдром на Даун от възрастта на майката
В литературата се описва „групирането“ на ражданията на деца със синдром на Даун в определени периоди от време в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанната скорост на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори ( вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).
Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21 поради неразпадане на хромозома в мейозата. Приносът на майчината недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 85-90%, а бащината недизюнкция е само 10-15%. Освен това приблизително 75% от нарушенията възникват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47,+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия, подобна на Робертсонови транслокации между акроцентрици (D/21 и G/21). Около 1/4 от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато 3/4 от транслокациите възникват de novo.Основните видове хромозомни аномалии, открити при синдрома на Даун, са представени в таблица. 5.4.
Таблица 5.4.Основни видове хромозомни аномалии при синдром на Даун
Съотношението момчета към момичета със синдром на Даун е 1:1.
Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерена пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много симптоми на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. Краниофациалните дисморфии включват монголоидна форма на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна е наричан монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език и деформирани уши (фиг. , 5.4). Мускулна хипото-
Ориз. 5.4.Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, шаранова уста, страбизъм)
ниа се комбинира с отпуснатост на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса, и т.н.). Стомашно-чревните дефекти са редки.
Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун
Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, четирипръстна или „маймунска“ гънка на лявата ръка)
Диагнозата синдром на Даун се поставя въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях показва надеждно синдром на Даун:
Сплескване на лицевия профил (90%);
Липса на сукателен рефлекс (85%);
Мускулна хипотония (80%);
Монголоиден участък на палпебралните фисури (80%);
Излишна кожа на шията (80%);
Разхлабени стави (80%);
Диспластичен таз (70%);
Диспластични (деформирани) уши (60%);
Клинодактилия на малкия пръст (60%);
Четирипръстна гънка (напречна линия) на дланта (45%).
Динамиката на физическото и психическото развитие на детето е от голямо значение за диагностицирането - със синдрома на Даун то се забавя. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне нивото на имбецилност без специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни и търпеливи, когато учат. IQ (IQ)при различните деца може да варира от 25 до 75.
Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Те са с поднормено тегло и тежка хиповитаминоза.
Вродени дефекти вътрешни органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често води до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на възстановителните системи (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.
Диференциална диагноза се провежда с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца на родители и техните роднини.
Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва директни препоръки
датите за ограничаване на раждаемостта при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като свързаният с възрастта риск остава доста нисък, особено като се вземат предвид възможностите за пренатална диагностика.
Родителите често са недоволни от начина, по който лекарят ги информира за диагнозата синдром на Даун при тяхното дете. Синдромът на Даун обикновено може да бъде диагностициран въз основа на фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да информирате родителите възможно най-скоро след раждането на бебето, поне за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да предоставите достатъчно информация в отговор на незабавни въпроси и да поддържате контакт с родителите, докато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения между съпрузите и описание на тестовете и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.
Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като майката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето става обект на директен разговор. През този период е твърде рано да се натоварват родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции изискват време за разбиране.
Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като: „Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Необходимо е да се представи картина, нарисувана с широки щрихи, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.
85% от децата със синдром на Даун, родени в Русия (в Москва - 30%), са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноценни членове на семейството.
Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно.
Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храненето трябва да е пълноценно. Необходими са внимателни грижи за болно дете и защита от вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големи успехи в запазването на живота на децата със синдром на Даун и тяхното развитие се осигуряват от специални методи на обучение, укрепване на физическото здраве от ранна детска възраст, някои форми лекарствена терапия, насочени към подобряване функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейства. Средната продължителност на живота на такива пациенти в индустриализираните страни е 50-60 години.
Синдром на Патау (тризомия 13)
Синдромът на Патау е идентифициран като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на цитогенетично изследване на деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Patau сред новородените е 1: 5000-7000. Има цитогенетични варианти на този синдром. Проста пълна тризомия 13 като последица от неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от тип D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомична картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различават.
Съотношението между половете при синдрома на Patau е близо до 1: 1. Децата със синдром на Patau се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Патау е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично обединена група от ранни (и следователно тежки) нарушения на образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена, често се среща и тригоноцефалия. Челото е наклонено, ниско; очните фисури са тесни, мостът на носа е хлътнал, ушите са ниски и деформирани
Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau (тригоноцефалия (b); двустранна цепнатина на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) уши; микрогения (a); флексорна позиция на ръцете)
модифициран. Типичен знакСиндром на Патау - цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти на преградата на сърцето, непълна чревна ротация, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (обикновено двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различните симптоми при деца със синдром на Патау по системи е както следва: лице и мозъчна част на черепа - 96,5%, мускулно-скелетна система- 92,6%, централна нервна система - 83,3%, очна ябълка - 77,1%, сърдечно-съдова система - 79,4%, храносмилателни органи - 50,6%, пикочна система - 60,6%, полови органи - 73, 2%.
Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни дефекти в развитието. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.
Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1-годишна възраст). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).
Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) имат определени характеристики, които съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичните изследвания са показани във всички случаи, включително и при починали деца. Необходима е точна цитогенетична диагноза, за да се прогнозира здравето на бъдещите деца в семейството.
Терапевтичните грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.
Синдром на Едуардс (тризомия 18)
В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразминаване в ранните етапи на смачкване). Формите на транслокация са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.
Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението момчета към момичета е 1:3. Причините за преобладаването на момичетата сред пациентите все още не са ясни.
Със синдрома на Едуардс има изразено забавянепренатално развитие по време на нормална бременност (терминно раждане). На фиг. 5.8-5.11 показват дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталиите. Черепът е с долихоцефална форма; Долна челюсти отворът на устата е малък; палпебралните фисури са тесни и къси; ушите са деформирани и ниско поставени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. Спинална
Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката)
Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възрастта на детето е 2 месеца)
Ориз. 5.10.Клатисто стъпало (петата стърчи, сводът увисва)
Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия)
херния и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).
Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се проявяват само частично: лицето и мозъчната част на черепа - 100%, опорно-двигателния апарат - 98,1%, централната нервна система - 20,4%, очите - 13,61%, сърдечно-съдовата система - 90,8% , храносмилателни органи - 54,9%, пикочна система - 56,9%, полови органи - 43,5%.
Както се вижда от представените данни, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са промени в черепа и лицето, мускулно-скелетната система и малформации на сърдечно-съдовата система.
Деца със синдром на Едуардс умират в ранна възраст(90% до 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патологично-анатомичната диференциална диагноза на синдрома на Едуардс е сложна, поради което във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).
Тризомия 8
Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца със забавяне на умствено развитие, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично мозаицизмът се определя върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. При новородените тризомията 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението момчета към момичета е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) се отнасят за мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в тесен смисъл не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.
Тризомия 8 е резултат от нова мутация (хромозомно неразделяне) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация по време на гаметогенезата.
Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници.
Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина)
Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (интелектуално увреждане, големи щръкнали уши с опростен модел)
Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави с тризомия 8
Причините за такива вариации са неизвестни. Не е открита корелация между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.
Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.
Заболяването се характеризира най-вече с отклонения в структурата на лицето, дефекти на опорно-двигателния апарат и пикочна система(фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело (72%), страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнато), дебели устни, обърната долна устна (80,4%), големи уши с дебели лобове, ставни контрактури (при 74%), камптодактилия, пателарна аплазия (при 60,7%), дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички (при 85,5%), четирицифрена гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива гръбначни аномалии (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра.
Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.
При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.
Няма специфични методи за лечение. Хирургичните интервенции се извършват по жизнени показания.
Полизомия на половите хромозоми
Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - комбинации от различни клонове. Общата честота на полизомията на X- или Y-хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. Това са главно полизомии XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. Таблица 5.5 показва видовете полизомия по полови хромозоми.
Таблица 5.5.Видове полизомия на половите хромозоми при хората
Обобщените данни за честотата на децата с аномалии на половите хромозоми са представени в таблица. 5.6.
Таблица 5.6.Приблизителна честота на децата с аномалии на половите хромозоми
Синдром Triplo-X (47,XXX)
Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1: 1000. Жените с XXX кариотип в пълна или мозаечна версия имат предимно нормално физическо и психическо развитие и обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х-хромозоми са хетерохроматинизирани (две полови хроматинови тела) и само една функционира, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие и има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и спонтанни аборти е повишен.
Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с triplo-X имат репродуктивна дисфункция (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните полови органи (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, са слабо изразени и не служат като причина за консултация с лекар.
Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани аномалии в умственото развитие, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Но жените дори с тетразомия на X хромозомата имат потомство. Вярно е, че такива жени имат повишен риск от раждане на момиче с triplo-X или момче със синдром на Klinefelter, тъй като триплоидните оогонии образуват монозомични и дизомни клетки.
Синдром на Клайнфелтер
Включва случаи на полизомия на половата хромозома, при които има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY. Този синдром (в пълна и мозаечна версия) се среща с честота 1: 500-750 новородени момчета. Полизомичните варианти с голям брой X и Y хромозоми (вижте Таблица 5.6) са редки. Клинично те също се отнасят до синдрома на Клайнфелтер.
Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. Преди пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко забавяне в развитието. умствено развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.
Пациентите са високи, имат женско телосложение, гинекомастия и слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).
Синдром на дисомия
върху Y хромозомата (47,XYY)
Среща се с честота 1:1000 новородени момчета. Повечето мъже с този набор от хромозоми се различават леко от тези с нормален набор от хромозоми по физическо и умствено развитие. Те са малко над средния ръст, умствено развити и не са дисморфични. Няма забележими отклонения в половото развитие, хормоналния статус или плодовитостта при повечето XYY индивиди. Няма повишен риск от раждане на деца с хромозомни аномалии при XYY индивиди. Почти половината от момчетата 47, XYY се нуждаят от допълнителна педагогическа помощ поради забавено развитие на речта, затруднения в четенето и произношението. Коефициентът на интелигентност (IQ) е средно с 10-15 точки по-нисък. Поведенческите характеристики включват дефицит на вниманието, хиперактивност и импулсивност, но без изразена агресия или психопатологично поведение. През 1960-70-те години беше заявено, че делът на мъжете XYY се е увеличил в затворите и психиатричните болници, особено сред високите. В момента тези предположения се считат за неверни. Въпреки това е невъзможно
Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок ръст, гинекомастия, пубисно окосмяване по женски тип
прогнозирането на резултата от развитието в отделни случаи прави идентифицирането на XYY плода една от най-трудните задачи в генетичното консултиране при пренатална диагностика.
Синдром на Шерешевски-Търнър (45,Х)
Това е единствената форма на монозомия при живородени. Най-малко 90% от зачатията с кариотип 45.X се прекъсват спонтанно. Монозомията X представлява 15-20% от всички абнормни кариотипове на аборт.
Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1: 2000-5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия, други форми на хромозомни аномалии на половите хромозоми се откриват във всички клетки (45, X). Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни варианти на мозаицизма. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45,X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само в 15-20% от бащин произход.
В други случаи синдромът се причинява от различни видове мозаицизъм (общо 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми и пръстенни хромозоми.
Хипогонадизъм, недоразвитие на половите органи и вторичните полови белези;
Вродени малформации;
Нисък ръст.
От страна на репродуктивната система липса на гонади (гонадна агенезия), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, оскъдно пубисно и аксиларно окосмяване, недоразвитие на млечните жлези, естрогенен дефицит, излишък на хипофизни гонадотропини. Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.
Появата на пациентите е доста уникална (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфедем на краката (фиг. 5.16), краката, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношествотосе открива забавяне на растежа в
Ориз. 5.16.Лимфен оток на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки изпъкнали нокти
Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези)
развитие на вторични полови белези (фиг. 5.17). При възрастни скелетни нарушения, краниофациална дисморфия, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, гръден кош, слабо окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза, епикантус , ретрогения, ниско положение на ушите се отбелязват черупки Височината на възрастните пациенти е с 20-30 см под средната. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (монозомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клонингите 46XX:45X.
Таблица 5.7 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.
Таблица 5.7.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява
Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е сложно:
Реконструктивна хирургия (вродени малформации на вътрешните органи);
Пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.);
Хормонално лечение (естрогени, растежен хормон);
Психотерапия.
Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генетично модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлива височина и да водят пълноценен живот.
Синдроми на частична анеуплоидия
Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или едновременно с двата ефекта на различни променени участъци от хромозомния набор. Към днешна дата са открити около 1000 различни вариантихромозомни мутации, наследени от родителите или възникващи в ранна ембриогенеза. Клиничните форми на хромозомните синдроми обаче се считат само за тези пренареждания (има около 100), за които
Описани са няколко пробанда със съвпадение на характера на цитогенетичните промени и клиничната картина (съотношение на кариотипа и фенотипа).
Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточно кръстосване на хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможно заличаванията да се появят първоначално в гамета или в клетка в ранните етапи на разцепване.
Частичните анеуплоидии, както и пълните, причиняват резки отклонения в развитието и следователно принадлежат към групата на хромозомните заболявания. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип на частичните анеуплоидии съвпада с този на пълните форми (синдром на Shereshevsky-Turner, синдром на Edwards, синдром на Down). В тези случаи ние говорим заза частична анеуплоидия в така наречените хромозомни области, критични за развитието на синдрома.
Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на хромозомната област, участваща в пренареждането, може да е важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Общите модели на корелации между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации са трудни за идентифициране, тъй като много форми на частична анеуплоидия се елиминират в ембрионалния период.
Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частични автозомни анеуплоидии (забавяне на пренаталното развитие, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, очевидно ниско поставени уши, микрогнатия, клинодактилия и др.) ; комбинации от находки, типични за този синдром. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които не са клинично значими) са неспецифичните ефекти на самия автозомен дисбаланс, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.
Хромозомните синдроми, причинени от частични анеуплоидии, споделят общите свойства на всички хромозомни заболявания:
вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфия), нарушение на постнаталната онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.
Синдром на плача на котката
Това е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.
Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ на взискателно котешко мяукане или плач. Поради тази причина синдромът е наречен "синдром на плача на котката". Честотата на синдрома е доста висока за синдромите на делеция - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клиничната картина на този синдром са добре проучени.
Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба от 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, малка част е рядкост. За развитието на клиничната картина на синдрома 5p няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малък регион в късото рамо на хромозома 5 (5p15.1-15.2) е отговорен за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (естествено, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.
Клиничната картина на 5p-синдрома варира значително при отделните пациенти в зависимост от комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се причинява от промени в ларинкса (стесняване, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лунообразно лице, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоидна форма на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18, 5.19) . Ушите са деформирани и разположени ниско. В допълнение, вродени сърдечни дефекти и някои
Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "котешкия плач" (микроцефалия, лунообразно лице, епикантус, хипертелоризъм, широк плосък носов мост, ниско поставени уши)
Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдрома на „плачещата котка“.
други вътрешни органи, промени в опорно-двигателния апарат (синдактилия на краката, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Открива се мускулна хипотония и понякога диастаза на мускулите на правия коремен мускул.
Тежестта на отделните признаци и клиничната картина като цяло се променят с възрастта. Така „котешкият плач“, мускулната хипотония, луновидното лице изчезват почти напълно с възрастта, а микроцефалията се разкрива по-ясно, психомоторното недоразвитие и страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите със синдром на 5p зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото медицински грижии ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има отделни описания на пациенти на възраст над 50 години.
Във всички случаи на пациентите и техните родители се показва цитогенетично изследване, тъй като един от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини делеция на региона
5р15.1-15.2.
Синдром на Wolf-Hirschhorn (частична монозомия 4p-)
Причинява се от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirschhorn се проявява с множество вродени дефекти, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се отбелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Wolf-Hirschhorn имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, клюнен нос, хипертелоризъм, епикантус, анормални ушни миди (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоидна форма на очите, малки
Ориз. 5.20.Деца със синдром на Волф-Хиршхорн (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни пини, страбизъм, микрогения, птоза)
реплика уста, хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на стъпалото и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).
Жизнеността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.
Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В приблизително 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, докато родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи са причинени от транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.
Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на ражданията на деца със синдром на Wolf-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).
Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9 (9p+)
Това е най-честата форма на частична тризомия (публикувани са около 200 съобщения за такива пациенти).
Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоидна форма на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, увиснали ъгли на устата, ниско поставени изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.
Други вродени аномалии, общи за всички хромозомни заболявания, са по-редки: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.
Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена ( средно теглотяло на новородени 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.
Цитогенетиката на 9p+ синдрома е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирани транслокации (фамилни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p.
Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени уши, дебели устни, къс врат): а - 3-годишно дете; b - жена на 21 години
Клиничните прояви на синдрома са еднакви за различните цитогенетични варианти, което е разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени за част от късото рамо на хромозома 9.
Синдроми, причинени от микроструктурни аберации на хромозомите
Тази група включва синдроми, причинени от незначителни, до 5 милиона bp, делеции или дублирания на строго определени участъци от хромозоми. Съответно те се наричат синдроми на микроделеция и микродупликация. Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но по-късно, с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярна цитогенетика), е установена истинската етиология на тези заболявания. Използвайки CGH върху микрочипове, стана възможно да се открият делеции и дублирания на хромозоми, простиращи се до един ген със съседни региони, което направи възможно не само значително разширяване на списъка на синдромите на микроделеция и микродупликация, но и доближаване до
разбиране на генофенотипните корелации при пациенти с микроструктурни хромозомни аберации.
Чрез примера за дешифриране на механизмите на развитие на тези синдроми може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ и молекулярно-генетичните методи в клиничната цитогенетика. Това дава възможност да се дешифрира природата на неизяснени досега наследствени заболявания, както и да се изяснят функционалните зависимости между гените. Очевидно е, че развитието на синдроми на микроделеция и микродупликация се основава на промени в дозировката на гена в хромозомната област, засегната от пренареждането. Все още обаче не е установено какво точно е в основата на формирането на повечето от тези синдроми - липсата на специфичен структурен ген или по-разширена област, съдържаща няколко гена. Заболявания, които възникват в резултат на микроделеции на хромозомна област, съдържаща няколко генни локуса, се предполага, че се наричат синдроми на съседни гени. За формирането на клиничната картина на тази група заболявания е фундаментално важно отсъствието на продукта на няколко гена, засегнати от микроделеция. По своята същност синдромите на съседни гени са на границата между менделските моногенни заболявания и хромозомните заболявания (фиг. 5.22).
Ориз. 5.22.Размерът на геномните пренареждания при различни видове генетични заболявания. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Архитектура на генома, пренареждания и геномни нарушения // Тенденции в генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)
Типичен пример за такова заболяване е синдромът на Prader-Willi, който възниква в резултат на микроделеция от 4 милиона bp. в областта q11-q13 на хромозома 15 от бащин произход. Микроделецията при синдрома на Prader-Willi засяга 12 отпечатани гена (SNRPN, NDN, MAGEL2и редица други), които обикновено се експресират само от бащината хромозома.
Също така остава неясно как състоянието на локуса на хомоложната хромозома влияе върху клиничната проява на синдромите на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез инактивиране на туморни супресори (ретинобластом, тумор на Wilms), клиниката на други синдроми се причинява не само от делеции като такива, но и от феномена на хромозомния импринтинг и унипарентални дисомии (Prader-Willi синдроми на Ангелман, Беквит-Видеман). Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. Таблица 5.8 предоставя примери за някои синдроми, причинени от микроделеции или микродупликации на малки фрагменти от хромозоми.
Таблица 5.8.Обща информация за синдромите, причинени от микроделеции или микродупликации на хромозомни области
Продължение на таблица 5.8
Край на таблица 5.8
Повечето синдроми на микроделеция/микродупликация са редки (1:50 000-100 000 раждания). Клиничната им картина обикновено е ясна. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, поради прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини
Ориз. 5.23.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози
Ориз. 5.24.Момче със синдром на Прадер-Уили
Ориз. 5.25.Момиче със синдром на Ангелман
Ориз. 5.26.Дете със синдром на DiGeorge
родители на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.
Ориз. 5.27.Напречните вдлъбнатини на ушната мида са типичен симптом на синдрома на Beckwith-Wiedemann (обозначени със стрелка)
Клиничните прояви на синдромите варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителския произход на микрореорганизацията - дали е наследена от бащата или от майката. В последния случай говорим за импринтинг на хромозомно ниво. Този феномен е открит по време на цитогенетично изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая се наблюдава микроделеция в хромозома 15 (секция q11-q13). Само молекулярните цитогенетични методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.8). Областта q11-q13 на хромозома 15 дава толкова изразен ефект
импринтинг, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.28) или мутации с импринтинг ефект.
Както може да се види на фиг. 5.28, дисомия на майчина хромозома 15 причинява синдром на Prader-Willi (тъй като липсва q11-q13 областта на бащината хромозома). Същият ефект се постига чрез делеция на същия регион или мутация в бащината хромозома с нормален (двоен родителски) кариотип. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Ангелман.
По-подробна информация за архитектурата на генома и наследствените заболявания, причинени от микроструктурни аномалии на хромозомите, можете да намерите в едноименната статия на S.A. Назаренко на компактдиск.
Ориз. 5.28.Три класа мутации при синдром на Prader-Willi (PWS) и Angelman (SA): M - майка; О - баща; URD - еднородителска дисомия
ФАКТОРИ ЗА ПОВИШЕН РИСК ОТ РАЖДАНЕ НА ДЕЦА С ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) се случва спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Въпреки това действителните причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.
Тествани са много хипотези за неразпадане на хромозомите (сезонност, раса-етническа принадлежност, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, семейно натрупване, лечение с лекарствамайки, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболявания при жените). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не може да се изключи генетична предразположеност към заболяването. Въпреки че повечето случаи на неразпадане на хромозомите при хората са спорадични, може да се предположи, че това е генетично обусловено до известна степен. Това се доказва от следните факти:
Потомството с тризомия се появява многократно при едни и същи жени с честота най-малко 1%;
Роднините на пробанд с тризомия 21 или други анеуплоидии имат леко повишен риск от раждане на дете с анеуплоидия;
Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;
Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от предвидената от честотата на отделните анеуплоидии.
Биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, включват възрастта на майката, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.9, Фиг. 5.29). Както се вижда от табл. 5.9, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване, причинено от анеуплоидия, постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост се проявява най-ясно при тризо-
Ориз. 5.29.Зависимост на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката: 1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през втория триместър; 3 - Синдром на Даун през втория триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените
mii 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.
Таблица 5.9.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката
На фиг. Фигура 5.29 показва, че честотата на спонтанните аборти също нараства с възрастта, която до 45-годишна възраст нараства 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти са до голяма степен причинени (до 40-45%) от хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.
Факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители бяха обсъдени по-горе. По същество от многобройните предполагаеми фактори само два са важни за планирането на бременността или по-скоро са строги показания за пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.
Цитогенетичните изследвания при семейни двойки ни позволяват да идентифицираме кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенови хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава Носителят на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично с транслокации).
места 13/13, 21/21), или раждането на деца със синдром на Патау (13/13) или синдром на Даун (21/21).
За да се изчисли рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване в случай на анормален кариотип при родителите, бяха съставени емпирични таблици на риска. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към поставяне на диагноза в ембриона или плода.
КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ
Изохромозоми
Отпечатване на хромозомно ниво Изодизомия
История на откриването на хромозомни заболявания
Класификация на хромозомните заболявания
Пръстенови хромозоми
Корелация на фено- и кариотип
Микроделеционни синдроми
Общи клинични характеристики на хромозомните заболявания
Еднородителски дисомии
Патогенеза на хромозомните заболявания
Показания за цитогенетична диагностика
Робъртсънови транслокации
Балансирани реципрочни транслокации
Видове хромозомни и геномни мутации
Рискови фактори за хромозомни заболявания
Хромозомни аномалии и спонтанни аборти
Частични монозомии
Частични тризомии
Честота на хромозомните заболявания
Ефекти от хромозомни аномалии
Баранов V.S., Кузнецова T.V.Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: научни и практически аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 с.
Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М.: Медицина, 2003. -
445 стр.
Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране: атлас-справочник. - 3-то изд., доп. и обработени - М .: Т-во научни публикации KMK; Авторска академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.
Назаренко С.А.Хромозомна променливост и човешко развитие. - Томск: Издателство на Томския държавен университет, 1993 г. -
200 s.
Прокофиева-Белговская А.А.Основи на човешката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.
Пузирев В.П., Степанов В.А.Патологична анатомия на човешкия геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.
Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: висше училище, 1991. - 247 с.
Приблизително 1 на 150 деца се ражда с хромозомна аномалия. Тези нарушения са причинени от грешки в броя или структурата на хромозомите. Много деца с хромозомни проблеми имат умствени и/или физически вродени дефекти. Някои хромозомни проблеми в крайна сметка водят до спонтанен аборт или мъртво раждане.
Хромозомите са нишковидни структури, намиращи се в клетките на нашето тяло и съдържащи набор от гени. Хората имат около 20–25 хиляди гена, които определят характеристики като цвета на очите и косата и също така са отговорни за растежа и развитието на всяка част от тялото. Всеки човек обикновено има 46 хромозоми, събрани в 23 хромозомни двойки, в които една хромозома се наследява от майката, а втората се наследява от бащата.
Причини за хромозомни аномалии
Хромозомните аномалии обикновено са резултат от грешка, възникнала по време на узряването на спермата или яйцеклетката. Защо възникват тези грешки все още не е известно.
Яйцата и спермата обикновено съдържат 23 хромозоми. Когато се съберат, те образуват оплодена яйцеклетка с 46 хромозоми. Но понякога нещо се обърка по време на (или преди) оплождането. Например, яйцеклетката или спермата може да се развият неправилно, в резултат на което те могат да имат допълнителни хромозоми или, обратно, да им липсват хромозоми.
В този случай клетки с грешен брой хромозоми са прикрепени към нормална яйцеклетка или сперма, в резултат на което полученият ембрион има хромозомни аномалии.
Най-често срещаният тип хромозомна аномалиянаречена тризомия. Това означава, че вместо да има две копия на определена хромозома, човек има три копия. Например, те имат три копия на хромозома 21.
В повечето случаи ембрион с грешен брой хромозоми не оцелява. В такива случаи жената обикновено има спонтанен аборт ранни стадии. Това често се случва много рано по време на бременност, преди жената дори да разбере, че е бременна. Повече от 50% от спонтанните аборти през първия триместър са причинени от хромозомни аномалии в ембриона.
Други грешки могат да възникнат преди оплождането. Те могат да доведат до промени в структурата на една или повече хромозоми. Хората със структурни хромозомни аномалии обикновено имат нормален брой хромозоми. Въпреки това, малки части от хромозома (или цяла хромозома) могат да бъдат изтрити, копирани, обърнати, неправилно поставени или заменени с част от друга хромозома. Тези структурни пренареждания може да нямат ефект върху човек, ако той има всички хромозоми, но те просто се пренареждат. В други случаи такива пренареждания могат да доведат до загуба на бременност или вродени дефекти.
Грешки в клетъчното делене могат да възникнат скоро след оплождането. Това може да доведе до мозаицизъм, състояние, при което човек има клетки с различен генетичен състав. Например, хората с една форма на мозаицизъм, синдром на Търнър, нямат X хромозома в някои, но не във всички клетки.
Диагностика на хромозомни аномалии
Хромозомните аномалии могат да бъдат диагностицирани преди раждането на бебето чрез пренатално изследване, като амниоцентеза или хорионбиопсия, или след раждането чрез кръвен тест.
Клетките, получени от тези тестове, се отглеждат в лаборатория и след това техните хромозоми се изследват под микроскоп. Лабораторията прави изображение (кариотип) на всички хромозоми на човек, подредени в ред от най-големите към най-малките. Кариотипът показва броя, размера и формата на хромозомите и помага на лекарите да идентифицират всякакви аномалии.
Първият пренатален скрининг се състои в вземане на кръвен тест на майката през първия триместър на бременността (между 10 и 13 седмица от бременността), както и специално ултразвуково изследване на тила на бебето (т.нар. нухална транслуценция).
Вторият пренатален скрининг се извършва през втория триместър на бременността и се състои от кръвен тест на майката между 16 и 18 седмици. Този скрининг идентифицира бременности, които са изложени на по-висок риск от генетични заболявания.
Скрининговите тестове обаче не могат точно да диагностицират синдрома на Даун или други. Лекарите предлагат жените, които имат необичайни резултати от скринингови тестове, да се подложат на допълнителни тестове - хорионбиопсия и амниоцентеза - за окончателно диагностициране или изключване на тези нарушения.
Най-честите хромозомни аномалии
Първите 22 двойки хромозоми се наричат автозоми или соматични (неполови) хромозоми. Най-честите аномалии на тези хромозоми включват:
1. Синдром на Даун (тризомия 21) е една от най-честите хромозомни аномалии, диагностицирана при приблизително 1 на 800 бебета. Хората със синдром на Даун имат различна степен на умствено развитие, характерни черти на лицето и често вродени аномалии в развитието на сърцето и други проблеми.
Съвременните перспективи за развитие на деца със синдром на Даун са много по-ярки, отколкото преди. Повечето от тях са с леки до умерени интелектуални затруднения. С ранна интервенция и специално образование много от тези деца се научават да четат и пишат и участват в различни дейности от детството нататък.
Рискът от синдром на Даун и други тризомии се увеличава с възрастта на майката. Рискът от раждане на дете със синдром на Даун е приблизително:
- 1 на 1300 – ако майката е на 25 години;
- 1 на 1000 – ако майката е на 30 години;
- 1 на 400 – ако майката е на 35 години;
- 1 на 100 – ако майката е на 40 години;
- 1 на 35 – ако майката е на 45 години.
2. Тризомия 13 и 18 хромозома – тези тризомии обикновено са по-сериозни от синдрома на Даун, но за щастие са доста редки. Около 1 на 16 000 бебета се раждат с тризомия 13 (синдром на Патау), а 1 на 5000 бебета се раждат с тризомия 18 (синдром на Едуардс). Децата с тризомия 13 и 18 обикновено страдат от тежка умствена изостаналост и много вродени дефекти. Повечето от тези деца умират преди да навършат една година.
Последната, 23-та двойка хромозоми са половите хромозоми, наречени X хромозоми и Y хромозоми. Обикновено жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Аномалиите на половите хромозоми могат да причинят безплодие, проблеми с растежа и проблеми с ученето и поведението.
Най-честите аномалии на половите хромозоми включват:
1. Синдром на Търнър – Това заболяване засяга приблизително 1 на 2500 женски фетуса. Момиче със синдром на Търнър има една нормална Х хромозома и напълно или частично липсва втора Х хромозома. Обикновено тези момичета са безплодни и няма да претърпят промените на нормалния пубертет, освен ако не приемат синтетични полови хормони.
Момичетата, засегнати от синдрома на Търнър, са много ниски, въпреки че лечението с хормон на растежа може да помогне за увеличаване на височината. Освен това те имат цял набор от здравословни проблеми, особено със сърцето и бъбреците. Повечето момичета със синдром на Търнър имат нормална интелигентност, въпреки че изпитват някои затруднения в ученето, особено по математика и пространствено мислене.
2. Тризомия X хромозома – Около 1 на 1000 жени имат допълнителна X хромозома. Такива жени са много високи. Те обикновено нямат физически вродени дефекти, имат нормален пубертет и са плодовити. Такива жени имат нормален интелект, но може да имат и сериозни проблеми с ученето.
Тъй като такива момичета са здрави и имат нормален външен вид, родителите им често не знаят, че дъщеря им го има. Някои родители разбират, че детето им има подобно заболяване, ако майката е била подложена на един от инвазивните пренатални диагностични методи (амниоцентеза или хориоцентеза) по време на бременност.
3. Синдром на Клайнфелтер – Това разстройство засяга приблизително 1 на 500 до 1000 момчета. Момчетата със синдром на Клайнфелтер имат две (а понякога и повече) X хромозоми заедно с една нормална Y хромозома. Такива момчета обикновено имат нормален интелект, въпреки че много от тях имат проблеми с ученето. Когато такива момчета пораснат, те имат намалена секреция на тестостерон и са безплодни.
4. Дисомия на Y хромозомата (XYY) – Около 1 на 1000 мъже се раждат с една или повече допълнителни Y хромозоми. Тези мъже имат нормален пубертет и не са безплодни. Повечето имат нормален интелект, въпреки че може да има някои затруднения в обучението, поведенчески затруднения и проблеми с речта и усвояването на езика. Както при тризомията X при жените, много мъже и техните родители не знаят, че имат разстройството до пренатална диагностика.
По-рядко срещани хромозомни аномалии
Новите методи за анализ на хромозомите могат да открият малки хромозомни аномалии, които не могат да се видят дори под мощен микроскоп. В резултат на това все повече родители научават, че детето им има генетична аномалия.
Някои от тези необичайни и редки аномалии включват:
- Изтриване - липса малка площхромозоми;
- Микроделеция - липсата на много малък брой хромозоми, може би липсва само един ген;
- Транслокация - част от една хромозома се присъединява към друга хромозома;
- Инверсия - част от хромозомата се пропуска и редът на гените се обръща;
- Дублиране (удвояване) - част от хромозомата се дублира, което води до образуването на допълнителен генетичен материал;
- Пръстенова хромозома – когато генетичният материал се отстрани от двата края на хромозомата и новите краища се съединят, за да образуват пръстен.
Някои хромозомни патологии са толкова редки, че само един или няколко случая са известни на науката. Някои аномалии (например някои транслокации и инверсии) може да нямат ефект върху здравето на човека, ако липсва негенетичен материал.
Някои необичайни нарушения могат да бъдат причинени от малки хромозомни делеции. Примери за това са:
- Синдром на Cry Cat (изтриване на хромозома 5) - болните деца в ранна детска възраст се отличават с висок вик, сякаш котка крещи. Те имат значителни физически и интелектуално развитие. Приблизително 1 на 20-50 хиляди бебета се раждат с това заболяване;
- Синдром на Прадер-УилИ (изтриване на хромозома 15) - болните деца имат отклонения в умственото развитие и ученето, нисък ръст и поведенчески проблеми. Повечето от тези деца развиват екстремно затлъстяване. Приблизително 1 на 10-25 хиляди бебета се раждат с това заболяване;
- Синдром на DiGeorge (делеция на хромозома 22 или делеция 22q11) – Около 1 на 4000 бебета се раждат с делеция в специфична част от хромозома 22. Това заличаване причинява различни проблеми, които могат да включват сърдечни дефекти, цепнатина на устната/небцето (цепнато небце и цепнатина на устната), нарушения на имунната система, необичайни черти на лицето и проблеми с ученето;
- Синдром на Wolf-Hirschhorn (делеция на хромозома 4) – това заболяване се характеризира с умствена изостаналост, сърдечни дефекти, слаб мускулен тонус, гърчове и други проблеми. Това състояние засяга приблизително 1 на 50 000 бебета.
С изключение на хората със синдром на DiGeorge, хората с горните синдроми са безплодни. Що се отнася до хората със синдром на DiGeorge, тази патология се наследява с 50% при всяка бременност.
Новите методи за анализ на хромозомите понякога могат да посочат къде липсва генетичен материал или къде присъства допълнителен ген. Ако лекарят знае точно къде е виновникът хромозомна аномалия, той може да оцени пълната степен на влиянието му върху детето и да даде приблизителна прогноза за развитието на това дете в бъдеще. Често това помага на родителите да решат да продължат бременността и да се подготвят предварително за раждането на бебе, което е малко по-различно от всички останали.
Статията е базирана на работата на проф. Буе.
Спирането на развитието на ембриона впоследствие води до изхвърляне на оплодената яйцеклетка, което се проявява под формата на спонтанен аборт. В много случаи обаче развитието спира на много ранен етап и самият факт на зачеването остава неизвестен за жената. В голям процент от случаите подобни спонтанни аборти са свързани с хромозомни аномалии в ембриона.
Спонтанни аборти
Спонтанни аборти, чието определение е " спонтанно прекъсванебременност между момента на зачеването и периода на жизнеспособност на плода", в много случаи са много трудни за диагностициране: голям брой спонтанни аборти се случват в много ранни етапи: няма забавяне на менструацията или това забавяне е толкова малко, че жената самата тя не знае за бременността.
Клинични данни
Експулсирането на яйцеклетката може да настъпи внезапно или може да бъде предшествано от клинични симптоми. По-често риск от спонтанен абортпроявява се с кърваво изпускане и болка в долната част на корема, преминаваща в контракции. Това е последвано от изхвърляне на оплодената яйцеклетка и изчезване на признаците на бременност.
Клиничният преглед може да разкрие несъответствие между изчислената гестационна възраст и размера на матката. Нивата на хормоните в кръвта и урината могат да бъдат рязко намалени, което показва липса на жизнеспособност на плода. Ехографияви позволява да изясните диагнозата, идентифицирайки или липсата на ембрион („празна яйцеклетка“), или забавяне на развитието и липса на сърдечен ритъм
Клиничните прояви на спонтанен аборт варират значително. В някои случаи спонтанният аборт остава незабелязан, в други е придружен от кървене и може да наложи кюретаж на маточната кухина. Хронологията на симптомите може косвено да посочи причината за спонтанен аборт: зацапване от ранна бременност, спиране на растежа на матката, изчезване на признаци на бременност, период на „мълчание“ за 4-5 седмици и след това експулсиране на оплодената яйцеклетка най-често показват хромозомни аномалии на ембриона и Съответствието на периода на развитие на ембриона с периода на спонтанен аборт говори в полза на майчините причини за спонтанен аборт.
Анатомични данни
Анализът на материал от спонтанни аборти, чието събиране започва в началото на ХХ век в института Карнеги, разкрива огромен процент аномалии в развитието сред ранните аборти
През 1943 г. Hertig и Sheldon публикуват резултатите от патологично изследване на материал от 1000 ранни спонтанни аборта. Те изключиха причините за спонтанен аборт на майката в 617 случая. Настоящите данни показват, че мацерираните ембриони в очевидно нормални мембрани също могат да бъдат свързани с хромозомни аномалии, които възлизат на около 3/4 от всички случаи в това проучване.
Морфологично изследване на 1000 аборта (по Hertig и Sheldon, 1943) | ||
Груб патологични разстройстваоплодена яйцеклетка: оплодена яйцеклетка без ембрион или с недиференциран ембрион | 489 | |
Локални аномалии на ембрионите | 32 | |
Аномалии на плацентата | 96 | 617 |
Оплодена яйцеклетка без груби аномалии | ||
с накиснати зародиши | 146 | |
763 | ||
с немацерирани ембриони | 74 | |
Аномалии на матката | 64 | |
Други нарушения | 99 |
По-нататъшни проучвания от Микамо и Милър и Полша позволиха да се изясни връзката между времето на спонтанния аборт и честотата на нарушения в развитието на плода. Оказа се, че колкото по-кратък е периодът на спонтанен аборт, толкова по-висока е честотата на аномалиите. В материалите на спонтанни аборти, настъпили преди 5-та седмица след зачеването, в 90% от случаите се откриват макроскопски морфологични аномалии на феталното яйце, с период на спонтанен аборт от 5 до 7 седмици след зачеването - в 60%, с период от повече повече от 7 седмици след зачеването - в по-малко от 15-20%.
Важността на спирането на развитието на ембриона при ранни спонтанни аборти е показана преди всичко от фундаменталните изследвания на Артър Хертиг, който през 1959 г. публикува резултатите от изследване на човешки ембриони до 17 дни след зачеването. Това е плод на неговия 25-годишен труд.
При 210 жени на възраст под 40 години, подложени на хистеректомия (отстраняване на матката), датата на операцията е сравнена с датата на овулация (възможно зачеване). След операцията матките са подложени на най-задълбочено хистологично изследване за идентифициране възможна бременносткраткосрочен. От 210 жени само 107 бяха задържани в проучването поради откриването на признаци на овулация и липсата на груби нарушения на тръбите и яйчниците, които биха попречили на бременността. Бяха открити 34 гестационни торбички, от които 21 гестационни торбички бяха очевидно нормални, а 13 (38%) имаха очевидни признаци на аномалии, които според Хертиг непременно биха довели до спонтанен аборт или на етапа на имплантиране, или малко след имплантирането. Тъй като по това време не е било възможно да се проведат генетични изследвания на оплодени яйцеклетки, причините за нарушенията в развитието на ембрионите остават неизвестни.
При преглед на жени с потвърдена плодовитост (всички пациентки са имали няколко деца) е установено, че една от три оплодени яйцеклетки има аномалии и е абортирана преди появата на признаци на бременност.
Епидемиологични и демографски данни
Неясните клинични симптоми на ранните спонтанни аборти водят до факта, че доста голям процент от краткосрочните аборти остават незабелязани от жените.
При клинично потвърдени бременности приблизително 15% от всички бременности завършват със спонтанен аборт. Повечето спонтанни аборти (около 80%) се случват през първия триместър на бременността. Въпреки това, ако вземем предвид факта, че спонтанните аборти често се случват 4-6 седмици след спиране на бременността, можем да кажем, че повече от 90% от всички спонтанни аборти са свързани с първия триместър.
Специални демографски изследвания позволиха да се изясни честотата на вътрематочната смъртност. И така, френски и бирмански през 1953 - 1956 г. записва всички бременности сред жени на остров Канай и показва, че от 1000 бременности, диагностицирани след 5 седмици, 237 не са довели до раждане на жизнеспособно дете.
Анализът на резултатите от няколко проучвания позволи на Leridon да състави таблица на вътрематочната смъртност, която включва и неуспехи на оплождането (полов акт в оптималното време - в рамките на 24 часа след овулацията).
Пълна таблица на вътрематочна смъртност (на 1000 яйцеклетки, изложени на риск от оплождане) (по Leridon, 1973) | ||
---|---|---|
Седмици след зачеването | Спиране на развитието, последвано от експулсиране | Процент на продължаващите бременности |
16* | 100 | |
0 | 15 | 84 |
1 | 27 | 69 |
2 | 5,0 | 42 |
6 | 2,9 | 37 |
10 | 1,7 | 34,1 |
14 | 0,5 | 32,4 |
18 | 0,3 | 31,9 |
22 | 0,1 | 31,6 |
26 | 0,1 | 31,5 |
30 | 0,1 | 31,4 |
34 | 0,1 | 31,3 |
38 | 0,2 | 31,2 |
* - невъзможност за зачеване |
Всички тези данни показват огромна честота на спонтанни аборти и важната роля на нарушенията в развитието на яйцеклетката в тази патология.
Тези данни отразяват общата честота на нарушенията в развитието, без да се подчертават сред тях специфични екзо- и ендогенни фактори (имунологични, инфекциозни, физични, химични и др.).
Важно е да се отбележи, че независимо от причината за увреждащите ефекти, при изследване на материала от спонтанни аборти, много висока честота на генетични нарушения (хромозомни аберации (днес най-добре проучени) и генни мутации) и аномалии в развитието, като дефекти на невралната тръба.
Хромозомни аномалии, отговорни за спиране на развитието на бременността
Цитогенетичните изследвания на материал от спонтанен аборт позволиха да се изясни природата и честотата на някои хромозомни аномалии.
Обща честота
Когато се оценяват резултатите от големи серии от анализи, трябва да се има предвид следното. Резултатите от проучвания от този тип могат да бъдат значително повлияни от следните фактори: метод на събиране на материал, относителна честота на ранни и по-късни спонтанни аборти, съотношение на материала за индуциран аборт в изследването, което често не подлежи на прецизна оценка, успех на култивиране на абортирани клетъчни култури и хромозомен анализ на материал, фини методи за обработка на мацериран материал.
Общата оценка на честотата на хромозомните аберации при спонтанен аборт е около 60%, а през първия триместър на бременността - от 80 до 90%. Както ще бъде показано по-долу, анализът, базиран на етапите на развитие на ембриона, ни позволява да направим много по-точни заключения.
Относителна честота
Почти всички големи изследвания на хромозомни аберации в материал от спонтанен аборт са дали удивително сходни резултати по отношение на природата на аномалиите. Количествени аномалиисъставляват 95% от всички аберации и се разпределят както следва:
Количествени хромозомни аномалии
Различни видове количествени хромозомни аберации могат да бъдат резултат от:
- неуспехи на мейотичното делене: говорим за случаи на „неразпадане“ (неразделяне) на сдвоени хромозоми, което води до появата на тризомия или монозомия. Неразделяне може да възникне по време на първото или второто мейотично делене и може да включва както яйцеклетки, така и сперма.
- неуспехи, възникващи по време на оплождането:: случаи на оплождане на яйцеклетка от два сперматозоида (диспермия), което води до триплоиден ембрион.
- неуспехи, които възникват по време на първите митотични деления: Пълна тетраплоидия възниква, когато първото делене води до дублиране на хромозоми, но не разделяне на цитоплазмата. Мозайки възникват в случай на подобни неуспехи на етапа на следващите раздели.
Монозомия
Монозомията X (45,X) е една от най-честите аномалии в материал от спонтанни аборти. При раждането съответства на синдрома на Шерешевски-Търнър и при раждането е по-рядко срещан от други количествени аномалии на половите хромозоми. Тази поразителна разлика между относително високата честота на допълнителни X хромозоми при новородени и относително рядкото откриване на монозомия X при новородени показва високата смъртност на монозомия X при плода. В допълнение, заслужава да се отбележи много високата честота на мозайки при пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър. В материала на спонтанните аборти, напротив, мозайките с монозомия X са изключително редки. Данните от изследвания показват, че само по-малко от 1% от всички случаи на монозомия X достигат термина. Автозомните монозомии в материалите за спонтанен аборт са доста редки. Това е в рязък контраст с високата честота на съответните тризомии.
Тризомия
В материала от спонтанни аборти тризомиите представляват повече от половината от всички количествени хромозомни аберации. Трябва да се отбележи, че в случаите на монозомия липсващата хромозома обикновено е Х-хромозомата, а в случаите на излишни хромозоми допълнителната хромозома най-често се оказва автозома.
Точната идентификация на допълнителната хромозома стана възможна благодарение на метода на G-лентите. Изследванията показват, че всички автозоми могат да участват в недизюнкция (виж таблицата). Трябва да се отбележи, че трите хромозоми, които най-често се срещат при тризомии при новородени (15-та, 18-та и 21-ва), най-често се срещат при смъртоносни тризомии при ембриони. Вариациите в относителните честоти на различните тризомии в ембрионите до голяма степен отразяват времевата рамка, в която настъпва смъртта на ембрионите, тъй като колкото по-смъртоносна е комбинацията от хромозоми, колкото по-рано настъпва спирането на развитието, толкова по-рядко ще се открие такова отклонение в материалите на спонтанни аборти (колкото по-кратък е периодът на развитие на спиране, толкова по-трудно е да се открие такъв ембрион).
Допълнителна хромозома в смъртоносни тризомии в ембриона (данни от 7 проучвания: Boué (Франция), Carr (Канада), Creasy (Великобритания), Dill (Канада), Kaji (Швейцария), Takahara (Япония), Terkelsen (Дания) ) | |||
---|---|---|---|
Допълнителна автозома | Брой наблюдения | ||
А | 1 | ||
2 | 15 | ||
3 | 5 | ||
б | 4 | 7 | |
5 | |||
° С | 6 | 1 | |
7 | 19 | ||
8 | 17 | ||
9 | 15 | ||
10 | 11 | ||
11 | 1 | ||
12 | 3 | ||
д | 13 | 15 | |
14 | 36 | ||
15 | 35 | ||
д | 16 | 128 | |
17 | 1 | ||
18 | 24 | ||
Е | 19 | 1 | |
20 | 5 | ||
Ж | 21 | 38 | |
22 | 47 |
Триплоидия
Изключително редки при мъртвородени, триплоидиите са петата най-често срещана хромозомна аномалия в проби от спонтанен аборт. В зависимост от съотношението на половите хромозоми може да има 3 варианта на триплоидия: 69XYY (най-редките), 69, XXX и 69, XXY (най-често срещаните). Анализът на половия хроматин показва, че при конфигурация 69, XXX най-често се открива само една бучка хроматин, а при конфигурация 69, XXY най-често не се открива полов хроматин.
Фигурата по-долу илюстрира различните механизми, водещи до развитието на триплоидия (диандрия, дигиния, диспермия). Използвайки специални методи (хромозомни маркери, антигени на хистосъвместимост), беше възможно да се установи относителната роля на всеки от тези механизми в развитието на триплоидия в ембриона. Оказа се, че в 50 случая на наблюдения триплоидията е следствие от дигиния в 11 случая (22%), диандрия или диспермия - в 20 случая (40%), диспермия - в 18 случая (36%).
Тетраплоидия
Тетраплоидията се среща в приблизително 5% от случаите на количествени хромозомни аберации. Най-често срещаните тетраплоидии са 92, XXXX. Такива клетки винаги съдържат 2 групи полов хроматин. В клетки с тетраплоидия 92, XXYY половият хроматин никога не се вижда, но в тях се откриват 2 флуоресцентни Y хромозоми.
Двойни аберации
Високата честота на хромозомни аномалии в материала на спонтанния аборт обяснява високата честота на комбинирани аномалии в един и същи ембрион. За разлика от тях комбинираните аномалии са изключително редки при новородени. Обикновено в такива случаи се наблюдават комбинации от аномалии на половите хромозоми и автозомни аномалии.
Поради по-високата честота на автозомни тризомии в материала от спонтанни аборти, при комбинирани хромозомни аномалии при аборти най-често се срещат двойни автозомни тризомии. Трудно е да се каже дали такива тризомии са свързани с двойно „не-дизюнкция“ в една и съща гамета или със срещата на две анормални гамети.
Честотата на комбинации от различни тризомии в една и съща зигота е случайна, което предполага, че появата на двойни тризомии е независима една от друга.
Комбинацията от два механизма, водещи до появата на двойни аномалии, помага да се обясни появата на други кариотипни аномалии, които се появяват по време на спонтанни аборти. „Неразпадането“ по време на образуването на една от гаметите в комбинация с механизмите на образуване на полиплоидия обяснява появата на зиготи с 68 или 70 хромозоми. Неуспехът на първото митотично делене в такава зигота с тризомия може да доведе до кариотипове като 94,XXXX,16+,16+.
Структурни хромозомни аномалии
Според класически изследвания честотата на структурните хромозомни аберации в материала от спонтанен аборт е 4-5%. Въпреки това, много проучвания са направени преди широкото използване на G-лентите. Съвременни изследванияпоказват по-висока честота на структурни хромозомни аномалии при аборти. Повечето различни видовеструктурни аномалии. В около половината от случаите тези аномалии са наследени от родителите, в около половината от случаите възникват de novo.
Влиянието на хромозомните аномалии върху развитието на зиготата
Хромозомните аномалии на зиготата обикновено се появяват през първите седмици от развитието. Определянето на конкретните прояви на всяка аномалия е свързано с редица трудности.
В много случаи установяването на гестационната възраст при анализ на материал от спонтанни аборти е изключително трудно. Обикновено периодът на зачеване се счита за 14-ия ден от цикъла, но жените със спонтанен аборт често изпитват забавяне на цикъла. Освен това може да бъде много трудно да се установи датата на „смъртта“ на оплоденото яйце, тъй като от момента на смъртта до спонтанния аборт може да мине много време. В случай на триплоидия този период може да бъде 10-15 седмици. Използването на хормонални лекарства може допълнително да удължи това време.
Като се вземат предвид тези резерви, можем да кажем, че колкото по-кратка е гестационната възраст в момента на смъртта на оплодената яйцеклетка, толкова по-висока е честотата на хромозомните аберации. Според изследване на Creasy и Lauritsen при спонтанни аборти преди 15 седмици от бременността честотата на хромозомните аберации е около 50%, при период от 18 - 21 седмици - около 15%, при период над 21 седмици - около 5 -8%, което приблизително съответства на честотата на хромозомните аберации в изследванията на перинаталната смъртност.
Фенотипни прояви на някои летални хромозомни аберации
Монозомия Xобикновено спират да се развиват 6 седмици след зачеването. В две трети от случаите фетален пикочен мехур с размери 5-8 cm не съдържа ембрион, но има шнуровидна формация с елементи на ембрионална тъкан, остатъци от жълтъчен сак, плацентата съдържа субамниотични тромби. В една трета от случаите плацентата има същите промени, но се открива морфологично непроменен ембрион, починал на възраст 40-45 дни след зачеването.
С тетраплоидияразвитието спира 2-3 седмици след зачеването; морфологично тази аномалия се характеризира с „празен амниотичен сак“.
За тризомииНаблюдават се различни видове аномалии в развитието, в зависимост от това коя хромозома е допълнителната. Въпреки това, в по-голямата част от случаите, развитието спира на много ранни етапи и не се откриват елементи от ембриона. Това е класически случай на „празно оплодено яйце“ (анембриония).
Тризомия 16, много често срещана аномалия, се характеризира с наличието на малко фетално яйце с диаметър около 2,5 cm, в хорионната кухина има малък околоплоден сак с диаметър около 5 mm и ембрионален рудимент с размери 1-2 мм. Най-често развитието спира на етапа на ембрионалния диск.
При някои тризомии, например при тризомии 13 и 14, е възможно ембрионът да се развие преди около 6 седмици. Ембрионите се характеризират с циклоцефална форма на главата с дефекти в затварянето на максиларните коликули. Плацентите са хипопластични.
Фетусите с тризомия 21 (синдром на Даун при новородени) не винаги имат аномалии в развитието, а ако имат, те са незначителни и не могат да причинят смъртта им. Плацентите в такива случаи са бедни на клетки и изглежда са спрели да се развиват на ранен етап. Смъртта на ембриона в такива случаи изглежда е следствие от плацентарна недостатъчност.
Плъзгачи.Сравнителният анализ на цитогенетични и морфологични данни ни позволява да разграничим два вида бенки: класически хидатидиформни бенки и ембрионални триплоидни бенки.
Спонтанните аборти с триплоидия имат ясна морфологична картина. Това се изразява в комбинация от пълна или (по-често) частична кистозна дегенерация на плацентата и амниотичния сак с ембрион, чийто размер (ембрионът) е много малък в сравнение с относително големия околоплоден сак. Хистологичното изследване показва не хипертрофия, а хипотрофия на везикулозно променения трофобласт, образуващ микрокисти в резултат на множество инвагинации.
против, класическа бенкане засяга нито околоплодния мехур, нито ембриона. Намира се в мехурчета свръхобразованиесинцитиотрофобласт с изразена васкуларизация. Цитогенетично повечето класически хидатидиформни бенки имат кариотип 46.XX. Проведените изследвания позволиха да се установят хромозомните аномалии, участващи в образуването на хидатидиформен мол. Доказано е, че 2 X хромозоми в класически хидатидиформен мол са идентични и имат бащин произход. Най-вероятният механизъм за развитие на хидатидиформен мол е истинската андрогенеза, която възниква в резултат на оплождане на яйцеклетка от диплоиден сперматозоид в резултат на неуспех на второто мейотично делене и последващо пълно изключване на хромозомния материал на яйцеклетката. От гледна точка на патогенезата такива хромозомни нарушения са близки до нарушенията в триплоидията.
Оценка на честотата на хромозомните аномалии по време на зачеването
Можете да опитате да изчислите броя на зиготите с хромозомни аномалии при зачеването въз основа на честотата на хромозомните аномалии, открити в материала от спонтанен аборт. Въпреки това, на първо място, трябва да се отбележи, че поразителното сходство на резултатите от изследванията на материала за спонтанен аборт, проведени в различни части на света, предполага, че хромозомните аномалии по време на зачеването са много характерно явление в човешката репродукция. Освен това може да се каже, че най-рядко срещаните аномалии (например тризомия A, B и F) са свързани със спиране на развитието на много ранни етапи.
Анализът на относителната честота на различни аномалии, които се появяват по време на неразделяне на хромозомите по време на мейозата, ни позволява да направим следните важни заключения:
1. Единствената монозомия, открита в материала от спонтанен аборт, е монозомия X (15% от всички аберации). Напротив, автозомните монозомии практически не се срещат в материала на спонтанните аборти, въпреки че теоретично трябва да има толкова много от тях, колкото автозомните тризомии.
2. В групата на автозомните тризомии честотата на тризомията на различни хромозоми варира значително. Проучвания, използващи метода на G-лентите, показват, че всички хромозоми могат да участват в тризомия, но някои тризомии са много по-чести, например тризомия 16 се среща в 15% от всички тризомии.
От тези наблюдения можем да заключим, че най-вероятно честотата на неразпадане на различни хромозоми е приблизително еднаква и различната честота на аномалии в материала на спонтанния аборт се дължи на факта, че отделните хромозомни аберации водят до спиране на развитието в много ранен стадий етапи и следователно са трудни за откриване.
Тези съображения ни позволяват приблизително да изчислим действителната честота на хромозомните аномалии по време на зачеването. Изчисленията, направени от Bouet, показват това всяко второ зачеване произвежда зигота с хромозомни аберации.
Тези цифри отразяват средната честота на хромозомните аберации по време на зачеването в популацията. Въпреки това, тези цифри могат да варират значително между различните семейни двойки. За някои двойки рискът от развитие на хромозомни аберации по време на зачеването е значително по-висок от средния риск в популацията. При такива семейни двойки краткосрочният спонтанен аборт се случва много по-често, отколкото при други семейни двойки.
Тези изчисления се потвърждават от други проучвания, проведени с други методи:
1. Класически изследвания на Хертиг
2. Определяне на нивото на хорион хормон (CH) в кръвта на жените след 10 дни от зачеването. Често този тест се оказва положителен, въпреки че менструацията идва навреме или с леко закъснение и жената субективно не забелязва началото на бременността („биохимична бременност“)
3. Хромозомният анализ на материал, получен по време на изкуствени аборти, показа, че по време на аборти на период от 6-9 седмици (4-7 седмици след зачеването) честотата на хромозомните аберации е приблизително 8%, а по време на изкуствени аборти на период от 5 седмици (3 седмици след зачеването) тази честота нараства до 25%.
4. Доказано е, че неразпадането на хромозомите е много често по време на сперматогенезата. Така Pearson et al. установи, че вероятността за неразпадане по време на сперматогенезата за 1-ва хромозома е 3,5%, за 9-та хромозома - 5%, за Y хромозома - 2%. Ако други хромозоми имат вероятност за неразпадане от приблизително същия ред, тогава само 40% от всички сперматозоиди имат нормален хромозомен набор.
Експериментални модели и сравнителна патология
Честота на спиране на развитието
Въпреки че разликите в типа плацентация и броя на фетусите затрудняват сравняването на риска от неразвиване на бременност при домашни животни и при хора, могат да се проследят някои аналогии. При домашните животни процентът на смъртоносните зачатия варира между 20 и 60%.
Изследванията на смъртоносни мутации при примати са дали цифри, сравними с тези при хората. От 23 бластоцисти, изолирани от макаци преди зачеването, 10 са имали груби морфологични аномалии.
Честота на хромозомните аномалии
Само експериментални изследвания позволяват да се извърши хромозомен анализ на зиготи на различни етапи на развитие и да се оцени честотата на хромозомните аберации. Класическите проучвания на Форд откриват хромозомни аберации в 2% от миши ембриони между 8 и 11 дни след зачеването. По-нататъшни проучвания показват, че това е твърде напреднал етап от развитието на ембриона и че честотата на хромозомните аберации е много по-висока (вижте по-долу).
Влияние на хромозомните аберации върху развитието
Голям принос за изясняване на мащаба на проблема имат изследванията на Алфред Гроп от Любек и Чарлз Форд от Оксфорд, проведени върху така наречените „тютюневи мишки“ ( Mus poschiavinus). Кръстосването на такива мишки с нормални мишки произвежда широка гама от триплоидии и монозомии, което прави възможно оценката на въздействието и на двата вида аберации върху развитието.
Данните на професор Гроп (1973) са дадени в таблицата.
Разпределение на еуплоидни и анеуплоидни ембриони в хибридни мишки | |||||
---|---|---|---|---|---|
Етап на развитие | ден | Кариотип | Обща сума | ||
Монозомия | Еуплоидия | Тризомия | |||
Преди имплантиране | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
След имплантиране | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
19 | 56 | 2 | 58 | ||
Живи мишки | 58 | 58 |
Тези изследвания позволиха да се потвърди хипотезата за еднаква вероятност за поява на монозомии и тризомии по време на зачеването: автозомните монозомии се срещат със същата честота като тризомиите, но зиготите с автозомни монозомии умират преди имплантирането и не се откриват в материала на спонтанните аборти. .
При тризомията смъртта на ембрионите настъпва на по-късни етапи, но нито един ембрион при автозомни тризомии при мишки не оцелява до раждането.
Изследванията на групата на Gropp показват, че в зависимост от вида на тризомията ембрионите умират при различни дати: с тризомия 8, 11, 15, 17 - преди 12-ия ден след зачеването, с тризомия 19 - по-близо до термина.
Патогенеза на спиране на развитието поради хромозомни аномалии
Проучване на материала от спонтанни аборти показва, че в много случаи на хромозомни аберации ембриогенезата е рязко нарушена, така че елементите на ембриона изобщо не се откриват („празни оплодени яйца“, анембриония) (спиране на развитието преди 2-3 седмици след зачеването). В други случаи е възможно да се открият елементи от ембриона, често неоформени (развитието спира до 3-4 седмици след зачеването). При наличие на хромозомни аберации ембриогенезата често е или невъзможна, или силно нарушена от най-ранните етапи на развитие. Проявите на такива нарушения са изразени в много по-голяма степен при автозомни монозомии, когато развитието на зиготата спира в първите дни след зачеването, но при тризомия на хромозоми, които са от ключово значение за ембриогенезата, развитието също спира в първите дни след зачеването. Например, тризомия 17 се открива само в зиготи, които са спрели да се развиват в най-ранните етапи. В допълнение, много хромозомни аномалии обикновено се свързват с намалена способност за делене на клетките, както показват изследванията на култури от такива клетки инвитро.
В други случаи развитието може да продължи до 5-6-7 седмици след зачеването, в редки случаи - по-дълго. Както показват изследванията на Филип, в такива случаи смъртта на плода се обяснява не с нарушение на ембрионалното развитие (откритите дефекти сами по себе си не могат да бъдат причина за смъртта на ембриона), а с нарушение на формирането и функционирането на плацентата (етапът на развитие на плода е пред етапа на формиране на плацентата.
Изследванията на плацентарни клетъчни култури с различни хромозомни аномалии показват, че в повечето случаи деленето на плацентарните клетки се извършва много по-бавно, отколкото при нормален кариотип. Това до голяма степен обяснява защо новородените с хромозомни аномалии обикновено имат ниско тегло при раждане и намалено тегло на плацентата.
Може да се предположи, че много нарушения в развитието, дължащи се на хромозомни аберации, са свързани именно с намалената способност на клетките да се делят. В този случай настъпва рязка диссинхронизация на процесите на развитие на ембриона, развитието на плацентата и индукция на клетъчна диференциация и миграция.
Недостатъчното и забавено образуване на плацентата може да доведе до недохранване и хипоксия на ембриона, както и до намаляване на хормоналното производство на плацентата, което може да бъде допълнителна причинаразвитие на спонтанни аборти.
Изследванията на клетъчни линии за тризомии 13, 18 и 21 при новородени показват, че клетките се делят по-бавно, отколкото при нормален кариотип, което се проявява в намаляване на клетъчната плътност в повечето органи.
Загадката е защо при единствената автозомна тризомия, съвместима с живота (тризомия 21, синдром на Даун), в някои случаи има забавяне в развитието на ембриона в ранните етапи и спонтанен аборт, а в други - ненарушено развитие на бременност и раждане на жизнеспособно дете. Сравнението на клетъчни култури от материал от спонтанни аборти и доносени новородени с тризомия 21 показа, че разликите в способността на клетките да се делят в първия и втория случай се различават рязко, което може да обясни различната съдба на такива зиготи.
Причини за количествени хромозомни аберации
Изследването на причините за хромозомните аберации е изключително трудно, главно поради високата честота, може да се каже, универсалността на това явление. Много е трудно да се събере правилно контролна група от бременни жени; нарушенията на сперматогенезата и оогенезата са много трудни за изследване. Въпреки това са идентифицирани някои етиологични фактори за повишаване на риска от хромозомни аберации.
Фактори, пряко свързани с родителите
Влиянието на възрастта на майката върху вероятността от раждане на дете с тризомия 21 предполага възможно влияние на възрастта на майката върху вероятността от летални хромозомни аберации в ембриона. Таблицата по-долу показва връзката между възрастта на майката и кариотипа на материала от спонтанен аборт.
Средна възраст на майката при хромозомни аберации на аборти | ||
---|---|---|
Кариотип | Брой наблюдения | Средна възраст |
нормално | 509 | 27,5 |
Монозомия X | 134 | 27,6 |
Триплоидия | 167 | 27,4 |
Тетраплоидия | 53 | 26,8 |
Автозомни тризомии | 448 | 31,3 |
Тризомия D | 92 | 32,5 |
Тризомия Е | 157 | 29,6 |
Тризомия G | 78 | 33,2 |
Както показва таблицата, няма връзка между възрастта на майката и спонтанните аборти, свързани с монозомия X, триплоидия или тетраплоидия. Увеличаване на средната възраст на майката беше отбелязано за автозомни тризомии като цяло, но бяха получени различни цифри за различните групи хромозоми. Въпреки това, общият брой наблюдения в групи не е достатъчен, за да се прецени уверено каквито и да било модели.
Възрастта на майката е по-свързана с повишен риск от спонтанни аборти с тризомии на акроцентрични хромозоми групи D (13, 14, 15) и G (21, 22), което също съвпада със статистиката за хромозомни аберации при мъртвородени.
За някои случаи на тризомия (16, 21) произходът на допълнителната хромозома е определен. Оказа се, че възрастта на майката е свързана с повишен риск от тризомия само в случай на майчин произход на допълнителната хромозома. Не е установено, че възрастта на бащата е свързана с повишен риск от тризомия.
В светлината на проучвания върху животни има предположения за възможна връзка между стареенето на гаметите и забавеното оплождане и риска от хромозомни аберации. Стареенето на гаметите се отнася до стареенето на спермата в женския репродуктивен тракт, стареенето на яйцеклетката или в резултат на свръхзрялост във фоликула, или в резултат на забавяне на освобождаването на яйцеклетката от фоликула, или в резултат на свръхзрялост на тръбите (забавено оплождане в тръбата). Най-вероятно подобни закони действат и при хората, но надеждни доказателства за това все още не са получени.
Фактори на околната среда
Доказано е, че вероятността от хромозомни аберации при зачеването се увеличава при жени, изложени на йонизиращо лъчение. Предполага се връзка между риска от хромозомни аберации и действието на други фактори, по-специално химически.
Заключение
1. Не всяка бременност може да се запази за кратък период. В голям процент от случаите спонтанните аборти са причинени от хромозомни нарушенияв плода и е невъзможно да се роди живо дете. Хормоналното лечение може да забави спонтанния аборт, но не може да помогне на плода да оцелее.
2. Повишената нестабилност на генома на съпрузите е един от причинните фактори за безплодие и спонтанен аборт. Цитогенетичното изследване с анализ за хромозомни аберации помага за идентифицирането на такива семейни двойки. В някои случаи на повишена геномна нестабилност специфичната антимутагенна терапия може да помогне за увеличаване на вероятността от зачеване здраво дете. В други случаи се препоръчва донорска инсеминация или използване на донорска яйцеклетка.
3. В случай на спонтанен аборт, причинен от хромозомни фактори, тялото на жената може да "запомни" неблагоприятния имунен отговор към оплодената яйцеклетка (имунологичен импринтинг). В такива случаи реакция на отхвърляне може да се развие и при ембриони, заченати след донорско осеменяване или с помощта на донорска яйцеклетка. В такива случаи се препоръчва специално имунологично изследване.