Инхалаторни стероидни лекарства. Инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS)
Показания за употреба на инхалаторни кортикостероиди са:
■ Бронхиална астма; ■ХОББ умерена тежести тежко протичане (спирографски потвърден отговор на лечението).
Бронхиална астмаИнхалаторните стероиди са ефективни при пациенти с бронхиална астма от всяка възраст и тежест. Те имат следните терапевтични ефекти: ■ намаляват тежестта на клиничните симптоми на заболяването (честота на астматичните пристъпи, необходимост от краткодействащи β2-агонисти и др.); ■ подобряване качеството на живот на пациентите; ■ подобряване на бронхиалната проходимост и намаляване на бронхиалната хиперреактивност към алергени (ранна и късна астматична реакция) и неспецифични дразнители ( физическа дейност, студен въздух, замърсители, хистамин, метахолин, аденозин, брадикинин); ■ предотвратяване на екзацербации на бронхиална астма и намаляване на честотата на хоспитализациите на пациентите; ■ намаляване на смъртността от астма; ■ предотвратяване на развитието на необратими промени (ремоделиране) на дихателните пътища.
Инхалаторните глюкокортикоиди са показани при пациенти с умерена до тежка бронхиална астма. Колкото по-рано са предписани, толкова по-висока е ефективността на лечението им. Необходимостта от приложение на тези лекарства при пациенти с лека персистираща астма е спорна. Международните консенсусни документи препоръчват използването на ниски дози инхалаторни глюкокортикоиди или кромони или антилевкотриенови лекарства при такива пациенти. Предимството на нестероидните лекарства е минималният брой странични ефекти. Очевидно инхалаторните глюкокортикоиди са показани при пациенти с лека астма, когато други лекарства с противовъзпалителна активност са недостатъчни. Когато използвате инхалаторни глюкокортикоиди, трябва да се ръководите от следните правила: ■ Лечението с тези лекарства трябва да започне с максималната доза (в зависимост от тежестта на астмата), последвана от постепенно намаляване до необходимата минимална доза. Въпреки бързата положителна динамика на клиничните симптоми, подобряването на бронхиалната проходимост и бронхиалната хиперреактивност настъпва по-бавно. Обикновено са необходими поне 3 месеца за постигане на траен ефект от терапията, след което дозата на лекарството може да бъде намалена с 25%. ■ Лечението с инхалаторни стероиди трябва да бъде продължително (поне 3 месеца) и редовно. ■ Комбинация от дългодействащи (β2-адренергични агонисти, антилевкотриенови лекарства или теофилинови лекарства дълго действащинхалаторните стероиди са по-ефективни от увеличаването на дозата на последните. Използването на такава терапия позволява да се намали дозата на локалните глюкокортикоиди. През последните години в клиничната практика бяха въведени фиксирани комбинации от лекарства: FP / салметерол, BUD / формотерол, които са показани при умерена и тежка бронхиална астма. ■ Използването на инхалаторни стероиди ви позволява да намалите дозата на таблетираните глюкокортикоиди. Установено е, че 400-600 mcg/ден BDP е еквивалентен на 5-10 mg преднизолон. Трябва да се помни, че клиничният ефект се проявява ясно на 7-10-ия ден от употребата на инхалаторни глюкокортикоиди. Когато се използва едновременно с таблетирани лекарства, дозата на последното може да започне да се намалява не по-рано от този период. ■ За стабилен курс на бронхиална астма се използват инхалаторни глюкокортикоиди 2 пъти на ден Будезонид при пациенти с лека до умерена бронхиална астма във фазата на ремисия може да се използва веднъж. В случай на обостряне честотата на приложение се увеличава до 2-4 пъти на ден. Тази техника ви позволява да постигнете по-високо съответствие. ■ Високи дози инхалаторни глюкокортикоиди могат да се използват вместо системни стероиди за лечение и предотвратяване на екзацербации на астма.
Хронична обструктивна белодробна болест
Инхалаторните стероиди нямат ефект върху прогресивното намаляване на бронхиалната обструкция при пациенти с ХОББ. Високите дози от тези лекарства могат да подобрят качеството на живот на пациентите и да намалят честотата на екзацербациите на умерена и тежка ХОББ. Причините за относителната стероидна резистентност на възпалението на дихателните пътища при ХОББ са обект на научни изследвания. Възможно е това да се дължи на факта, че глюкокортикоидите увеличават продължителността на живота на неутрофилите, като инхибират тяхната апоптоза. Молекулярните механизми, лежащи в основата на резистентността към глюкокортикоиди, не са добре разбрани. През последните години има съобщения за намаляване на активността на хистон деацетилазата, която е мишена за действието на стероидите, под влияние на тютюнопушенето и свободните радикали. Това може да намали инхибиторния ефект на глюкокортикоидите върху транскрипцията на "възпалителни" гени. Наскоро бяха получени нови данни за ефективността на комбинираните лекарства (salmeterol + FPiformoterol + BUD) при пациенти с умерена и тежка ХОББ. Доказано е, че дългосрочното им (за 1 година) приложение подобрява бронхиалната проходимост, намалява тежестта на симптомите, необходимостта от бронходилататори, честотата на умерените и тежки екзацербации, а също така подобрява качеството на живот на пациентите в сравнение с монотерапията. с инхалаторни глюкокортикоиди (дългодействащи β2-адренергични агонисти и плацебо.
Странични ефекти на инхалаторните глюкокортикоиди
Орофарингеална кандидоза(по-рядко - кандидоза на хранопровода)
Според различни автори се среща при 5-25% от пациентите. Проявява се като усещане за парене в устата и белезникави обриви по лигавиците. Установено е, че развитието му е правопропорционално на дозата и честотата на приложение на инхалаторните глюкокортикоиди.
Профилактика на кандидоза:
■ изплакнете устата си след всяко вдишване;
■ използване на дозиран аерозолен спейсер или прахов инхалатор;
■ използване на инхалаторни стероиди в по-малки дози и с по-малка честота на приложение (във фазата на ремисия на бронхиалната астма).
Наблюдава се при 30-58% от пациентите. Зависи от дозата на стероидите и вида на дозиращото устройство. Причинява се от отлагането на лекарството в ларинкса и развитието на стероидна миопатия на неговите мускули. По-често се развива при хора, чиято професия е свързана с повишено гласово натоварване (певци, лектори, учители, диктори и др.). За лечение на дисфония използвайте:
■ замяна на DI с прахообразни;
■ намаляване на дозата на инхалаторните стероиди (във фазата на ремисия).
Дразнене на горните дихателни пътища
Проявява се с кашлица и бронхоспазъм. Често се причинява от пропеленти, съдържащи се в MDI. Предотвратяване на това усложнение:
■ използване на бързодействащи β2-агонисти преди инхалаторни глюкокортикоиди;
■ използване на дистанционер;
■ замяна на DI с прахообразни.
Системни странични ефекти на инхалаторните глюкокортикоиди
Потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос
Проявява се чрез намаляване на секрецията на ендогенния кортизол. Обикновено този страничен ефект се наблюдава при използване на високи дози BDP, TAA, FLU, BUD (> 1500 mcg/ден при възрастни и > 400 mcg/ден при деца) и FP (> 500-750 mcg/ден при възрастни и > 200 mcg/ден при деца).
За да се предотврати системния ефект на инхалаторните глюкокортикоиди, се препоръчва да се използва тяхната минимална необходима доза. Употребата на тези лекарства трябва да се комбинира с дългодействащи β2-агонисти, теофилин или левкотриенови антагонисти.
Стероидна остеопения и остеопороза
Няколко проучвания показват намаляване на функционалната активност на остеобластите при пациенти, получаващи високи дози инхалаторни глюкокортикоиди. Повечето проучвания обаче все още не са предоставили убедителни доказателства за развитието на остеопороза и костни фрактури при възрастни и деца, приемащи тези лекарства за дълго време (1-6 години), което беше потвърдено в наскоро публикуван мета-анализ. Въпреки това, някои наблюдения са установили значителна връзка между кумулативната доза инхалаторни стероиди и намаляването на плътността на лумбалните прешлени и бедрото при пациенти с бронхиална астма, особено при жени. Малък брой проучвания показват, че BUD и AF имат по-малък ефект върху костната тъкан, отколкото BDP, когато се използват DI, съдържащи фреон.
Следователно резултатите от цитираните по-горе проучвания не изключват напълно потенциала за развитие на остеопеничен синдром при пациенти, приемащи високи дози инхалаторни глюкокортикоиди за дълго време. Вероятно рисковата група включва възрастни пациенти, жени в менопауза, пациенти с ендокринни заболявания (патология на щитовидната жлеза, хипогонадизъм), лоши навици (тютюнопушене, алкохолизъм) и ниска физическа активност. Предотвратяването на този възможен страничен ефект се препоръчва с помощта на препарати с калцитонин, калциеви соли (съдържание на Ca+2 1500 mcg/ден) и витамин D3 (400 IU/ден). При жени, при липса на противопоказания, вероятно може да се предпише естрогенна заместителна терапия. Нормализирането на физическата активност и отказването от лошите навици е не малко важно.
Кървяща кожа
Причинява се от изтъняването му поради намаляване на производството на основното вещество от кожните фибробласти. Развива се по-често при пациенти в напреднала възраст, получаващи високи дози (>1000 mcg/ден) инхалаторни глюкокортикоиди. Често се комбинира с намаляване на секрецията на кортизол. Това усложнение обикновено не е значим клиничен проблем, но може да е индикатор за системния ефект на стероидите.
Катаракта и глаукома
Повечето проучвания не са установили връзка между употребата на инхалаторни глюкокортикоиди и появата на очни симптоми при деца и възрастни. Въпреки това, голямо популационно проучване, проведено в Австралия, The Blue Mountains Eye Study, установи 3-кратно по-висока честота на задната субкапсуларна катаракта при пациенти на възраст над 50 години, приемащи BDP. Установена е значителна връзка между кумулативната доза от това лекарство и помътняването на лещата. Доказано е, че употребата на високи (>1000 mcg) дози BUD и BDP за повече от 2 години значително повишава риска от развитие на катаракта, изискваща хирургично лечение при пациенти над 70 години. Установена е значително по-висока честота на откритоъгълна глаукома при пациенти над 65 години, получаващи BDP, BUD, TAA<>1600 мкг/ден).
По този начин представените данни не ни позволяват да изключим отрицателния ефект на високите дози инхалаторни глюкокортикоиди върху лещата и вътреочното налягане при пациенти в напреднала възраст. Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се потвърди това предположение. За да се предотвратят възможни очни усложнения, се препоръчва правилна техника на вдишване (лекарството не трябва да попада в очите) и предотвратяване на ултравиолетово облъчване на очите (носене на тъмни очила, шапки и др.).
Забавяне на растежа (при деца) Високи (BP > 400 mcg/ден) дози инхалаторни стероиди могат да причинят значително, макар и малко, краткосрочно (през първата година от лечението) забавяне на растежа при деца. Въпреки това, дългосрочни (4-9 години) наблюдения показват, че децата, получаващи BUD (> 400 mcg/ден), имат нормален растеж като възрастни.
Ефектът на инхалаторните глюкокортикоиди върху развитието на белите дробове и други органи все още не е достатъчно проучен.
По този начин резултатите от проучванията показват възможността за системни странични ефекти по време на лечение с инхалаторни глюкокортикоиди. Вероятно рисковите групи за тяхното развитие са: пациенти, приемащи високи дози от тези лекарства; пациенти в напреднала възраст; пациенти със съпътстващи заболявания (захарен диабет, заболяване на щитовидната жлеза, хипогонадизъм); пушачи и злоупотребяващи с алкохол; пациенти с ограничена физическа активност. Динамичното наблюдение на тези пациенти трябва да включва: преглед на устната кухина и фаринкса (за изключване на гъбична инфекция), офталмоскопия и измерване на вътреочното налягане, костна денситометрия (прешлени, шийка на бедрената кост) на всеки 6-12 месеца.
Предотвратяване на възможни нежелани реакции
■ Използвайте минималната необходима доза инхалаторни стероиди. Употребата им трябва да се комбинира с дългодействащи β-адренергични агонисти, теофилин или антилевкотриенови лекарства.
■ Използване на дистанционери и прахови инхалатори.
■ Правилна техника на вдишване (лекарството не трябва да попада в очите).
■ Изплакнете устата си след прием на стероиди.
■ Предотвратяване на ултравиолетовото излагане на очите (носене на тъмни очила, шапки и др.).
■ Предписване на витамин D3 и калций.
■ Нормализиране на физическата активност, отказ от вредните навици.
■ Обучение на пациентите
Взаимодействия
Дългодействащи β2-адренергични агонисти и инхалаторни глюкокортикоиди
Доказано е, че дългодействащите β2-адренергични агонисти (салметерол и формотерол) и инхалаторните глюкокортикоиди имат допълващ ефект и синергизъм. Тези лекарства повлияват различни звена на патологичния процес при бронхиална астма (БА). Доказано е, че стероидите повишават синтеза на β2-адренергични рецептори и предотвратяват развитието на тяхната десенсибилизация при продължителна употреба на β2-адренергични рецептори и под влияние на възпалителни медиатори. От своя страна, дългодействащите β2-адренергични агонисти фосфорилират глюкокортикоидните рецептори и повишават тяхната чувствителност към стероидни молекули. Те стимулират транслокацията на цитозолните рецептори в клетъчното ядро и увеличават времето на престой в него.
Мета-анализ на съществуващи клинични наблюдения показва, че добавянето на салметерол към инхалаторни стероиди с ниски и умерени дози е по-ефективно от увеличаване на дозата на последните.
Доказано е, че употребата на комбинация от будезонид и формотерол в продължение на една година значително намалява тежестта на симптомите, честотата на екзацербациите на бронхиалната астма, подобрява качеството на живот на пациентите и намалява разходите за лечение в сравнение с монотерапията с ниска и високи дози будезонид. Тези данни са предпоставка за създаването на фиксирани комбинации от салметерол/флутиказон и формотерол/будезонид, които са високоефективни средства за лечение на бронхиална астма.
IN напоследъкПолучени са нови данни за ефективността на комбинираните лекарства (салметерол + FP и формотерол + BUD) при пациенти с умерена и тежка ХОББ. Доказано е, че дългосрочното им (за 1 година) приложение подобрява бронхиалната проходимост, намалява тежестта на симптомите, необходимостта от бронходилататори, честотата на умерените и тежки екзацербации, а също така подобрява качеството на живот на пациентите в сравнение с монотерапията. с инхалаторни глюкокортикоиди, дългодействащи β2-адренергични агонисти и плацебо.
Теофилин и инхалаторни глюкокортикоиди
Проучване последните годинипоказват, че теофилинът в ниски дози има не само бронходилататор, но и противовъзпалителен ефект. Предполага се, че един от механизмите на действие на това лекарство е активирането на хистон деацетилазата, което води до инхибиране на транскрипцията на "възпалителни" гени. Глюкокортикоидите предизвикват активиране на същия ензим по различен начин. По този начин теофилинът може да засили противовъзпалителната активност на стероидите.
лекарства
Будезонид
Търговско наименование:
Budecort (Agio Pharmaceuticals Ltd, Индия) Budesonide-mite (GlaxoSmithKline, UK) Budesonide-forte (GlaxoSmithKline, UK), Budesonide
Доза от:
дозиран аерозол за инхалация, капсули с прах за инхалация, дозиран прах за инхалация, разтвор за инхалация, дозирана суспензия за инхалация
Вижте също:
Будезонид; капки за нос, дозиран спрей за нос
Фармакологичен ефект:
GCS за локално приложение има противовъзпалителни, антиалергични и имуносупресивни ефекти. Увеличава производството на липокортин, който е инхибитор на фосфолипаза А2, инхибира освобождаването на арахидонова киселина, инхибира синтеза на метаболитни продукти на арахидоновата киселина - циклични ендопероксиди и Pg. Предотвратява маргиналното натрупване на неутрофили, намалява възпалителната ексудация и производството на цитокини, инхибира миграцията на макрофагите, намалява тежестта на процесите на инфилтрация и гранулиране, образуването на хемотаксисно вещество (което обяснява ефективността при "късни" алергични реакции); инхибира освобождаването на възпалителни медиатори от мастоцитите („незабавна“ алергична реакция). Увеличава броя на „активните“ бета-адренергични рецептори, възстановява реакцията на пациента към бронходилататори, което им позволява да намалят честотата на употребата им, намалява подуването на бронхиалната лигавица, производството на слуз, образуването на храчки и намалява хиперреактивността на дихателните пътища. Увеличава мукоцилиарния транспорт. Има фунгициден ефект. Той се понася добре при продължително лечение, няма MCS активност и практически няма резорбтивен ефект. Терапевтичният ефект се развива средно след 5-7 дни. Вдишването на будезонид може да предотврати атака на бронхиална астма, но не намалява острия бронхоспазъм.
Показания:
Бронхиална астма (като основна терапия; с недостатъчна ефективност на бета2-адренергичните стимуланти, кромоглицинова киселина и кетотифен; за намаляване на дозата на пероралните кортикостероиди), ХОББ.
Противопоказания:
Странични ефекти:
По-често: кашлица, сухота в устата, дисфония, дразнене на фарингеалната лигавица. По-рядко: кандидозен стоматит, сухота на фарингеалната лигавица, главоболие, гадене, посиняване или изтъняване на кожата, неприятен вкус. Рядко: тежък бронхоспазъм, кандидоза на хранопровода, психични промени (нервност, безпокойство, депресия или промени в поведението), алергични реакции ( кожен обрив, контактен дерматит, уртикария).
Начин на употреба и дозировка:
Вдишване, като се използва специален инхалатор (турбухалер, циклохалер и др.). Всяка капсула на инхалатора съдържа 200 дози, като една част от праха, отделена от капсулата от инхалаторния дозатор, съдържа 200 mcg будезонид. Вдишват се 200-800 мкг/ден на 2-4 впръсквания. Прах за инхалация. Ако предишното лечение на бронхиална астма е проведено само с бета2-адренергични стимуланти или инхалаторни кортикостероиди - 200-400 mcg (1-2 инхалации) 2 пъти на ден; ако са използвани системни кортикостероиди - 400-800 mcg (2-4 инхалации) 2 пъти на ден. Максималната доза за пациенти, приемащи само бета2-агонисти, е 800 mcg/ден; за пациенти, лекувани преди това с инхалаторни или системни кортикостероиди - 1600 mcg/ден. Деца над 6 години: 1 инхалация (200 mcg/ден), максимум - 2 инхалации 2 пъти дневно (400 mcg/ден). Суспензия за инхалация. Възрастни - 1-2 mg, деца от 3 месеца до 12 години - 0,25-1 mg, ако е необходимо, предварително разредени с 2-4 ml разтвор на NaCl, 2 пъти на ден. След постигане на ефект дозата се намалява до най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на стабилно състояние. В случаите, когато пациентът е приемал GCS перорално, преминаването към лечение с будезонид е възможно в стабилната фаза на заболяването (в продължение на 10-14 дни те комбинират инхалация и перорален GCS, след което постепенно намаляват дозата, предписана орално, до пълно спиране).
Беклометазон
Състав и форма на освобождаване
Беклазон Еко въздух. 250mcg 200 дози
Beclazon Eco Лесен дъх. аер. 100mcg 200 дози
Beclazon Eco Лесен дъх. аер. 250mcg 200 дози
Беклофорте: 250 мкг/1 доза: флакон. 80 дози и 200 дози.
фармакологичен ефект
Глюкокортикоидно лекарство за инхалация. Беклометазон дипропионат е прекурсорно лекарство и има слаб афинитет към GCS рецепторите. Под действието на ензими се превръща в активен метаболит - беклометазон-17-монопропионат (B-17-MP), който има изразен локален противовъзпалителен ефект.
Показания
– за базисна противовъзпалителна терапия на различни форми на бронхиална астма при възрастни и деца на възраст над 4 години, включително пациенти с тежко заболяване, които са зависими от системни кортикостероиди.
Дозов режим
Bekloforte е предназначен само за инхалация.
На пациентите трябва да се обясни превантивната цел на лечението с Becloforte, която е необходимостта от редовна употреба дори при липса на симптоми на бронхиална астма.
Началната доза беклометазон дипропионат се избира, като се вземе предвид тежестта на заболяването.
За възрастни и юноши на възраст 12 и повече години препоръчителните начални дози на лекарството за лека бронхиална астма са 500 mcg / ден, умерена - 750 - 1000 mcg / ден, тежка - 1-2 mg / ден.
Дневната доза се разделя на няколко приема.
След това, в зависимост от индивидуалния отговор на лечението, дозата на лекарството може да се увеличи до поява на клиничен ефект или да се намали до минималната ефективна доза.
Лекарството може да се прилага чрез спейсър (например Volumatic).
При деца на възраст от 4 до 12 години трябва да се използва инхалатор с бекотид, съдържащ 50 mcg беклометазон дипропионат на доза, т.к. Препоръчителната начална доза беклометазон дипропионат за инхалация е до 400 mcg/ден.
Лекарството може да се приема през спейсер (например Volumatic).
Ако след 7 дни лечение с Becloforte симптомите на бронхиална астма не са намалели или се увеличиха, пациентът трябва да уведоми лекаря възможно най-скоро.
Страничен ефект
Местни реакции: възможна кандидоза на устата и гърлото, дрезгав глас, дразнене на фарингеалната лигавица.
От външната страна дихателната система: Възможен парадоксален бронхоспазъм.
Алергични реакции: възможен обрив, копривна треска, сърбеж, зачервяване и подуване на очите, лицето, устните и лигавиците на устата и гърлото.
Системни ефекти, причинени от действието на GCS: възможно намаляване на функцията на надбъбречната кора, остеопороза, забавяне на растежа при деца, катаракта, глаукома.
Противопоказания
- свръхчувствителност към компонентите на лекарството.
Бременност и кърмене
Няма достатъчно клинични данни за безопасността на Becloforte по време на бременност. Предписването е възможно само в случаите, когато очакваната полза от терапията за майката надвишава потенциалния риск за плода.
Когато Becloforte се използва инхалаторно в препоръчваните дози, малко вероятно е концентрациите на беклометазон дипропионат в кърмата да бъдат високи. Ако е необходимо да се използва Becloforte по време на кърмене, трябва да се преценят очакваните ползи от терапията за майката и потенциалния риск за кърмачето.
Мометазон
Фармакологични свойства:
Фармакодинамика. Мометазон (9,21-дихлоро-17[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-хидрокси-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион монохидрат) е кортикостероид за инхалация с локално противовъзпалително действие. ефект. Механизмът на антиалергичните и противовъзпалителните ефекти на мометазон фуроат до голяма степен се дължи на способността му да намалява освобождаването на възпалителни медиатори Значително инхибира освобождаването на левкотриени от левкоцити при пациенти с алергии, инхибира синтеза и освобождаването на интерлевкини 1, 5 , 6, както и фактор на туморна некроза алфа (IL-1, IL-5, IL-6 и TNF-α); също е силен инхибитор на производството на левкотриени и в допълнение много силен инхибитор на производството на Th2 цитокини, IL-4, IL-5 от човешки CD4+ Т клетки.
Мометазон фуроат в in vitro проучвания демонстрира афинитет и способност да се свързва с човешки GCS рецептори 16 пъти по-високи от тези на дексаметазон, 7 пъти по-големи от тези на триамцинолон ацетонид, 5 пъти по-големи от тези на будезонид и 1,5 пъти повече от флутиказон.
Употребата на Asmanex в доза 200–800 mcg/ден води до подобрена функция външно дишанепо отношение на пиков експираторен поток и форсиран експираторен обем за 1 s (FEV1), за по-пълен контрол на симптомите на бронхиална астма и намалена необходимост от употребата на инхалаторни β2-адренергични рецепторни агонисти. Подобряване на функцията на външното дишане при някои пациенти е отбелязано още през първите 24 часа след началото на терапията, но максималният ефект се постига след 1-2 седмици употреба. Подобряването на функцията на външното дишане продължава през целия период на лечение. При пациенти с бронхиална астма, при многократно приложение на Asmanex в продължение на 4 седмици в доза от 200 mcg 2 пъти дневно до 1200 mcg/ден, не е установено значително потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система при което и да е дозово ниво и забележимо ниво на системна активност се наблюдава при доза 1600 mcg на ден. При дългосрочни клинични изпитвания с използване на дози до 800 mcg/ден не са открити признаци на потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система (включително намаляване на сутрешните плазмени нива на кортизол).
Фармакокинетика. Тъй като лекарството проявява изключително ниско ниво на системна бионаличност (≤1%), когато се прилага чрез инхалация, фармакокинетиката на лекарството не е проучена. Когато се използва в препоръчваните дози, концентрацията на лекарството в кръвната плазма е на или под границата на количествено определяне (50 pg/ml).
След вдишване нито полуживотът, нито обемът на разпределение могат да бъдат определени. Клиничните проучвания доказват, че част от мометазон фуроат, който навлиза в стомашно-чревния тракт по време на вдишване, се метаболизира напълно при първото преминаване през черния дроб.
Показания: Бронхообструктивни белодробни заболявания (бронхиална астма, ХОББ и др.).
Приложение: лекарството е предназначено за инхалация през устата. Дозата зависи от тежестта на заболяването. Лекарството се използва за системно лечение на възрастни и деца на възраст над 12 години.
С леки и средна степентежестта се предписва в доза от 400 mcg веднъж дневно. Препоръчва се инхалация вечер. При някои пациенти, които преди това са приемали инхалаторни кортикостероиди във високи дози, употребата на 200 mg 2 пъти дневно е по-ефективна. При някои пациенти поддържащата доза може да бъде намалена до 200 mcg веднъж дневно вечер. Дозата се определя индивидуално и постепенно се намалява до минималната ефективна.
При тежка бронхиална астма препоръчителната начална доза от лекарството е 400 mcg 2 пъти на ден (максимална препоръчителна доза). След постигане на ефективен контрол на симптомите на бронхиална астма дозата се намалява до минималната ефективна.
Twisthaler е инхалатор, който се активира чрез вдишване. Преди да свалите капачката от Twistheiler, уверете се, че броячът на дозата и маркировката на капачката са подравнени. Twisttailer се отваря чрез завъртане на бялата капачка обратно на часовниковата стрелка, докато цветната долна част се държи във фиксирана позиция. Дозовият брояч отбелязва използването на 1 доза. След това пациентът трябва да затвори мундщука с устните си, да вдиша бързо и дълбоко, след това да извади инхалатора от устата си и да задържи дъха си за около 10 секунди. Не трябва да издишвате през инхалатор. След вдишване капачката се поставя на място, като устройството се държи изправено и следващата доза се зарежда в устройството чрез завъртане на капачката по посока на часовниковата стрелка, докато леко се натиска. Устройството трябва да се поддържа чисто и сухо. Външната повърхност на мундщука може да се почиства със суха кърпа или салфетка. Twistailer не може да се мие с вода.
Противопоказания: свръхчувствителност към компонентите на лекарството.
Странични ефекти: Най-честите нежелани реакции са млечница в устната кухина, фарингит, дисфония и главоболие. Няма данни за повишен риск от нежелани реакции при юноши или пациенти на възраст 65 и повече години. Системни ефекти на инхалаторните кортикостероиди могат да възникнат, ако се предписват във високи дози за продължителен период от време.
При използване на инхалаторни кортикостероиди са докладвани отделни случаи на глаукома, повишено вътреочно налягане и развитие на катаракта. Както при употребата на други кортикостероиди, трябва да се има предвид възможността за алергични реакции, включително обрив, уртикария, сърбеж и еритема, както и ангиоедем на лицето, устните и гърлото.
Флутиказон
Доза от:
дозиран аерозол за инхалация, дозиран прах за инхалация
Фармакологичен ефект:
GCS за инхалационна употреба. Потиска пролиферацията на мастоцитите, еозинофилите, лимфоцитите, макрофагите, неутрофилите, намалява производството и освобождаването на възпалителни медиатори и други биологично активни вещества (хистамин, Pg, левкотриени, цитокини). В препоръчителните дози има изразено противовъзпалително и антиалергично действие, което спомага за намаляване на симптомите, честотата и тежестта на обострянията на заболявания, придружени от обструкция на дихателните пътища (бронхиална астма, хроничен бронхит, емфизем). Системният ефект е минимален: в терапевтични дози практически няма ефект върху хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система. Възстановява реакцията на пациента към бронходилататори, което позволява да се намали честотата на употребата им. Терапевтичният ефект след инхалаторно приложение започва в рамките на 24 часа, достига максимум в рамките на 1-2 седмици или повече след началото на лечението и продължава няколко дни след прекратяване.
Показания:
Бронхиална астма (основна терапия, включително при тежки случаи на заболяването и зависимост от системни кортикостероиди), ХОББ.
Противопоказания:
Странични ефекти:
Местни реакции: кандидоза на устната лигавица и фаринкса, дрезгав глас, парадоксален бронхоспазъм. Системни нежелани реакции: при продължителна употреба във високи дози, едновременна или предишна употреба на системни GCS, в редки случаи се наблюдава намалена функция на надбъбречната кора, остеопороза, забавяне на растежа при деца, катаракта и повишено вътреочно налягане. Изключително редки - алергични реакции Предозиране. Симптоми: при остро предозиране е възможно временно намаляване на функцията на надбъбречната кора, при хронично предозиране - трайно потискане на тяхната функция. Не се изисква при остро предозиране спешна терапия, защото функцията на надбъбречната кора се възстановява в рамките на няколко дни. В случай на хронично предозиране се препоръчва да се следи резервната функция на надбъбречната кора. Лечението трябва да продължи в дози, достатъчни за поддържане на терапевтичния ефект.
Начин на употреба и дозировка:
Само при вдишване. Лекарството трябва да се използва редовно, дори при липса на симптоми на заболяването. Честотата на инхалациите е 2 пъти на ден. Терапевтичният ефект обикновено настъпва 4-7 дни след началото на лечението. При пациенти, които преди това не са приемали инхалаторни кортикостероиди, подобрение може да се наблюдава в рамките на 24 часа след началото на инхалацията. В зависимост от индивидуалния отговор на лечението, началната доза може да се увеличи до поява на ефекта или да се намали до минималната ефективна доза. Началната доза флутиказон пропионат съответства на 1/2 от дневната доза беклометазон дипропионат. Лекарството може да се прилага чрез спейсър (например Volumatic). За възрастни и юноши над 16 години началната доза е при леко течениебронхиална астма е 100-250 mcg 2 пъти на ден; умерена тежест - 250-500 mcg 2 пъти на ден; в тежки случаи - 0,5-1 mg 2 пъти на ден. Деца над 4 години се предписват 50-100 mcg 2 пъти на ден. Доза за деца 1-4 години - 100 mcg 2 пъти дневно. Малките деца изискват по-високи дози в сравнение с по-големите деца (поради трудното доставяне на лекарството по време на инхалация - по-малък бронхиален лумен, използване на спейсер, интензивно назално дишане при малки деца). Лекарството е особено показано при малки деца с тежка бронхиална астма и се прилага с помощта на инхалатор през спейсър с маска за лице (например Babyhaler). За Лечение на ХОББвъзрастни се предписват 500 mcg на ден. Пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция, както и хора в напреднала възраст не се нуждаят от коригиране на дозата.
Seretide Multidiscаерозолни пори 100/250 мкг. 60 дози
Състав и лекарствена форма: 1 доза прах за инхалация съдържа салметерол (под формата на ксинафоат) 50 mcg и флутиказон пропионат 100, 250 или 500 mcg; в инхалатор Мултидиск 28 или 60 дози по 1 бр в кутия.
Фармакологично действие на лекарството Seretide discus: Антиастматично, бронходилататорно, противовъзпалително.
Показания за употреба на лекарството Seretide discus: Обратима обструкция на дихателните пътища, включително бронхиална астма при деца и възрастни, вкл. ако монотерапията с бета-агонисти или глюкокортикоиди е недостатъчно ефективна.
Противопоказания за употребата на лекарството Seretide discus: Свръхчувствителност.
Употреба по време на бременност и кърмене: Възможно е, ако очакваният ефект от терапията надвишава потенциалния риск за плода и новороденото.
Странични ефекти на лекарството Seretide discus: Отстрани нервна системаи сетивни органи: главоболие, тремор.
От сърдечно-съдовата система и кръвта (хемопоеза, хемостаза): сърцебиене; при предразположени пациенти - нарушения на сърдечния ритъм (включително предсърдно мъждене, суправентрикуларна тахикардия, екстрасистолия).
От страна на дихателната система: дрезгав глас, парадоксален бронхоспазъм.
От страна на опорно-двигателния апарат: артралгия, в изолирани случаи - конвулсии.
Алергични реакции: обрив, ангиоедем.
Други: кандидоза на устата и фаринкса, подуване.
Взаимодействие: инхибиторите на CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир и др.) повишават системния ефект на флутиказон пропионат.
Начин на приложение и дозировка на Seretide discus por. 50/250 мкг. 60 дози: Инхалация. Първоначалната доза се определя въз основа на дозата на флутиказон пропионат, която се препоръчва за лечение на заболяване с тази тежест, последвано от нейното намаляване до минималната ефективна.
Възрастни и юноши на възраст над 12 години - 1 инхалация 2 пъти на ден.
Деца на възраст над 4 години - една инхалация (50 mcg салметерол и 100 mcg флутиказон пропионат) 2 пъти на ден.
Предпазни мерки: При пресипнал глас и орофарингеална кандидоза се препоръчва изплакване на устата и гърлото с вода след вдишване. За лечение на кандидоза могат да се използват локални противогъбични лекарства. Не се препоръчва рязко спиране на лечението. Появата на парадоксален бронхоспазъм налага прекратяване на лечението и преразглеждане на терапията. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активна или неактивна туберкулоза и тиреотоксикоза.
Допълнителна информация: Лекарства, повлияващи бронхиалната проходимост
За лечение на бронхиална астма се използват лекарства за основна терапия, които действат върху механизма на заболяването, чрез които пациентите контролират астмата и симптоматични лекарства, като засяга само гладката мускулатура на бронхиалното дърво и облекчава пристъпа.
Към лекарства симптоматична терапиявключват бронходилататори:
β2-адренергични агонисти
ксантини
Към лекарства основна терапиявключват
инхалаторни глюкокортикостероиди
антагонисти на левкотриенови рецептори
моноклонални антитела
Ако не приемате основна терапия, необходимостта от инхалаторни бронходилататори (симптоматични лекарства) ще се увеличи с времето. В този случай и в случай на недостатъчна дозировка на основните лекарства, увеличаването на нуждата от бронходилататори е признак на неконтролиран ход на заболяването.
Кромони
Кромоните включват натриев кромогликат (Intal) и натриев кромогликат (Tyled). Тези лекарства са показани като основна терапия при интермитентна и лека бронхиална астма. Кромоните са по-ниски по ефективност от ICS. Тъй като има индикации за предписване на ICS дори при лека бронхиална астма, кромоните постепенно се заменят с по-удобни ICS. Преминаването към Cromones с ICS също не е оправдано, при условие че симптомите са напълно контролирани с минимални дози ICS.
Глюкокортикостероиди
При астма се използват инхалаторни глюкокортикостероиди, които нямат повечето от страничните ефекти на системните стероиди. Ако инхалаторните кортикостероиди са неефективни, се добавят глюкокортикостероиди за системна употреба.
Инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS)
ИКС е основната група лекарства за лечение на бронхиална астма. По-долу е дадена класификация на инхалаторните глюкокортикостероиди в зависимост от тяхната химична структура:
будезонид (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)
циклезонид (Alvesco)
Беклометазон дипропионат (Bekotide, Beklodzhet, Klenil, Beklazon Eco, Beklazon Eco Easy Breathing)
мометазонов фуроат (Asmanex)
флунизолид (Ingacort)
триамценолон ацетонид
азмокорт
флутиказон пропионат (Flixotide)
Нехалогенирани
Хлорирана
Флуорирана
Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с потискане на активността на възпалителните клетки, намаляване на производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на простагландиновилевкотриени, намаляване на пропускливостта на микроваскулатурата, предотвратяване на директни миграция и активиране на възпалителни клетки и повишаване на чувствителността на b-рецепторите на гладката мускулатура. ИКС също повишават синтеза на противовъзпалителния протеин липокортин-1, като инхибират интерлевкин-5, повишават апоптозата-еозинофилите, като по този начин намаляват техния брой, което води до стабилизиране на клетъчните мембрани. За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS са липофилни, имат кратък полуживот, бързо се инактивират и имат локален (локален) ефект, поради което имат минимални системни прояви. Най-важното свойство е липофилността, поради което ICS се натрупват в дихателните пътища, забавят освобождаването им от тъканите и повишават афинитета им към глюкокортикоидния рецептор. Белодробната бионаличност на ICS зависи от процента на лекарството, достигащо до белите дробове (което се определя от вида на използвания инхалатор и правилната техника на инхалиране), наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най-добри резултати ) и върху абсорбцията на лекарството в дихателните пътища.
Доскоро доминиращата концепция за предписване на ИКС беше концепцията за стъпаловиден подход, което означава, че при по-тежки форми на заболяването се предписват по-високи дози ИКС.
В основата на терапията за дълготраен контрол на възпалителния процес са ИКС, които се прилагат при персистираща бронхиална астма от всякаква тежест и до днес остават първа линия лечение на бронхиална астма. Според концепцията за поетапен подход: „Колкото по-висока е тежестта на астмата, толкова големи дозитрябва да се използват инхалаторни стероиди." Редица проучвания показват, че пациентите, които са започнали лечение с ICS не по-късно от 2 години след началото на заболяването, са показали значителни ползи за подобряване на контрола на симптомите на астма, в сравнение с тези, които са започнали такава терапия след 5 или повече години.
Съществуват фиксирани комбинации от ИКС и дългодействащи β2-адренергични агонисти, съчетаващи базисна терапия и симптоматично средство. Според глобалната стратегия на GINA, фиксираните комбинации са най-ефективното средство за основна терапия за бронхиална астма, тъй като ви позволяват да облекчите атаката и в същото време са терапевтичен агент. В Русия две такива фиксирани комбинации са най-популярни:
салметерол + флутиказон (Seretide 25/50, 25/125 и 25/250 mcg/доза, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 и 50/500 mcg/доза, Tevacomb 25/50, 25/125 и 25/250 mcg /доза)
формотерол + будезонид (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 и 4,5/160 mcg/доза, Seretide включва салметерол в доза от 25 mcg/доза в дозиращ аерозолен инхалатор и 50 mcg/доза в устройството Multidisc. Максимално допустимата дневна доза салметерол е 100 mcg, тоест максималната честота на използване на Seretide е 2 впръсквания 2 пъти за дозиран инхалатор и 1 впръскване 2 пъти за устройството Multidisc.Това дава предимство на Symbicort, ако е необходимо да се увеличи дозата на ICS.Symbicort съдържа формотерол, чиято максимална допустима дневна доза е 24 mcg, позволява инхалирането на Symbicort до 8 пъти на ден.Проучването SMART идентифицира риска, свързан с употребата на салметерол в сравнение с плацебо.В допълнение, безспорно предимство на формотерола е, че той започва да действа веднага след вдишване, а не след 2 часа, като салметерол.
Глюкокортикостероидите като основни лекарства за лечение на астма. ICS.
Както е известно, в основата на хода на бронхиалната астма еНие (BA) страдаме от хронично възпаление, а основният метод за лечение на това заболяване еизползване на противовъзпалителни лекарства. Днес глюкокортикостероидите са признатиосновните лекарства за лечение на астма.
Системните кортикостероиди и днес остават лекарства на избор при лечение на екзацербация на астма, но в края на 60-те години на миналия век започва нова ера в лечението на астмата, свързана с появата и въвеждането в клиничната практика на инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS).
ИКС при лечението на пациенти с астма понастоящем се считат за лекарства от първа линия. Основното предимство на ICS е директната доставка активно веществов дихателните пътища и създава по-високи концентрации на лекарството там, като същевременно елиминира или минимизира системните странични ефекти. Първите ИКС за лечение на астма са аерозоли от водоразтворим хидрокортизон и преднизолон. Въпреки това, поради високия им системен и слаб противовъзпалителен ефект, употребата им е неефективна. В началото на 1970г. Синтезирани са липофилни глюкокортикостероиди с висока локална противовъзпалителна активност и слаб системен ефект. По този начин в момента ICS са се превърнали в най-ефективните лекарства за основно лечение на БА при пациенти от всяка възраст (ниво на доказателства А).
ИКС може да намали тежестта на симптомите на астма, да потисне активността на алергичното възпаление, да намали хиперреактивността на бронхите към алергени и неспецифични дразнители (физическа активност, студен въздух, замърсители и др.), да подобри бронхиалната проходимост, да подобри качеството на живот на пациентите, да намали броя на отсъствията от училище и работа. Доказано е, че употребата на ICS при пациенти с астма води до значително намаляване на броя на екзацербациите и хоспитализациите, намалява смъртността от астма и също така предотвратява развитието на необратими промени в дихателните пътища (ниво на доказателства А). ИКС се използват успешно и за лечение на ХОББ и алергичен ринит като най-мощните лекарства с противовъзпалително действие.
За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS се характеризират с висок афинитет към рецепторите, по-ниски терапевтични дози и минимални странични ефекти.
Превъзходството на ICS при лечението на БА пред други групи противовъзпалителни лекарства е безспорно и днес, според повечето местни и чуждестранни експерти, ICS са най-ефективните лекарства за лечение на пациенти с БА. Но дори и в добре проучените области на медицината има недостатъчно обосновани и понякога неверни идеи. И до днес продължават дискусиите относно това колко рано е необходимо да се започне терапия с ИКС, в какви дози, кои ИКС и през какво устройство за доставяне, колко дългосрочна трябва да се провежда терапията и най-важното как да сме сигурни, че предписаната ICS терапията не причинява вреда на тялото, тези. Няма системен ефект или други странични ефекти на кортикостероидите. Медицината, базирана на доказателства, е насочена именно към борбата с такива тенденции, съществуващи според мнението на лекари и пациенти, които намаляват ефективността на лечението и профилактиката на астмата.
Понастоящем в клиничната практика се използват следните ICS: беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказон пропионат (FP), триамцинолон ацетонид (TAA), флунизолид (FLU) и мометазон фуроат (MF). Ефективността на ICS терапията пряко зависи от: активното вещество, дозата, формата и начина на доставяне, комплайънса. времето на започване на лечението, продължителността на терапията, тежестта (екзацербацията) на астмата, както и ХОББ.
Кой ICS е по-ефективен?
При еквивалентни дози всички ИКС са еднакво ефективни (ниво на доказателства А). Фармакокинетиката на лекарствата и следователно терапевтичната ефективност се определят от физикохимичните свойства на GCS молекулите. Тъй като молекулярната структура на ICS е различна, те имат различна фармакокинетика и фармакодинамика. За да се сравни клиничната ефективност и възможните странични ефекти на ICS, се предлага да се използва терапевтичен индекс, съотношението на положителните (желани) клинични и странични (нежелани) ефекти, с други думи, ефективността на ICS се оценява от тяхното системно действие и локална противовъзпалителна активност. При висок терапевтичен индекс има по-добро съотношение ефект/риск. Много фармакокинетични параметри са важни за определяне на терапевтичния индекс. По този начин противовъзпалителната (локална) активност на ICS се определя от следните свойства на лекарствата: липофилност, която им позволява да се абсорбират по-бързо и по-добре от дихателните пътища и да остават по-дълго в тъканите на дихателните органи; афинитет към GCS рецептори; висок ефект на първична инактивация в черния дроб; продължителност на връзката с целевите клетки.
Един от най важни показателие липофилност, която корелира с афинитета на лекарството към стероидните рецептори и неговия полуживот. Колкото по-висока е липофилността, толкова по-ефективно е лекарството, тъй като лесно прониква през клетъчните мембрани и увеличава натрупването му в белодробната тъкан. Това увеличава продължителността на действието му като цяло и локалния противовъзпалителен ефект чрез образуване на резервоар от лекарството.
Липофилността е най-силно изразена при FP, следвана от BDP и BUD. . FP и MF са силно липофилни съединения, в резултат на това те имат по-голям обем на разпределение в сравнение с лекарствата, които са по-малко липофилни BUD, TAA. BUD е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и, съответно, 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP. В същото време редица проучвания показват, че по-малко липофилният BUD остава в белодробната тъкан по-дълго от AF и BDP. Това се обяснява с липофилността на будезонидните конюгати с мастни киселини, която е десетки пъти по-висока от липофилността на интактния BUD, което осигурява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища. Вътреклетъчната естерификация на BUD с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на „депо“ от неактивни, но бавно регенериращи свободни BUD. Освен това, голямото вътреклетъчно снабдяване с конюгирана BUD и постепенното освобождаване на свободна BUD от конюгираната форма може да удължи насищането на рецептора и противовъзпалителната активност на BUD, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с FP и BDP.
FP има най-голям афинитет към GCS рецепторите (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на активния метаболит на BDP -17-BMP и 2 пъти по-висок от този на BUD). Индексът на афинитет към рецепторите е BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Но въпреки факта, че индексът на афинитет на BDP е най-нисък, той е много ефективен поради преобразуването, когато влезе в тялото в монопропионат, който има индекс на афинитет 1400. Тоест, най-активните по афинитет към GCS рецепторите са FP и BDP.
Както е известно, ефективността на лекарството се оценява по неговата бионаличност. Бионаличността на ICS се състои от бионаличността на дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, и бионаличността на дозата, абсорбирана от белите дробове.
Високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарния респираторен тракт обикновено осигурява по-добър терапевтичен индекс за онези ICS, които имат ниска системна бионаличност поради абсорбция от лигавиците на устната кухина и стомашно-чревния тракт. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от BUD, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция. За ICS с нулева бионаличност (AF) ефективността на лечението се определя само от вида на устройството за доставяне на лекарството и техниката на инхалация и тези параметри не влияят на терапевтичния индекс.
Що се отнася до метаболизма на ICS, BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб с образуването на един активен метаболит - 17BMP и два неактивни - беклометазон 21- монопропионат (21-BMN) и беклометазон. FPбързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% FP активност) метаболит - 17β-карбоксилна киселина. Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита:6β-хидроксибудезонид (образува и двата изомера) и16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаби фармакологични свойстваская дейност.
Сравнението на използваните ИКС е трудно поради разликите в тяхната фармакокинетика и фармакодинамика. FP превъзхожда другите ICS по всички изследвани параметри на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Резултатите от последните проучвания показват, че FP е поне 2 пъти по-ефективен от BDP и BUD при същите дози.
Наскоро бяха публикувани резултатите от мета-анализ на 14 сравнителни клинични проучвания на ПМ с BDP (7 проучвания) или BUD (7 проучвания). Във всички 14 проучвания FP е прилаган на половин (или по-малка) доза в сравнение с BDP или BUD. Когато сравняват ефективността на BDP (400/1600 mcg/ден) с AF (200/800 mcg/ден), авторите не откриват значителни разлики в динамиката на сутрешния максимален експираторен дебит (PEFR) в нито един от 7-те анализирани изследвания. Клиничната ефикасност, както и нивата на серумния кортизол сутрин, не се различават значително. При сравняване на ефективността на BUD (400/1600 mcg/ден) с FP (200/800 mcg/ден), беше показано, че AF статистически значимо повишава PEFR по-значително от BUD. Когато се използват ниски дози лекарства, няма разлика между тези лекарства по отношение на намаляването на серумните нива на кортизол сутрин, но при използване на по-високи дози лекарства е установено, че ПМ има по-малък ефект върху този показател. В обобщение, резултатите от мета-анализа предполагат, че ефективността на BDP и половин доза FP са еквивалентни по отношение на техните ефекти върху PEFR и клиничната ефикасност. FP в половин доза е по-ефективен от BUD по отношение на ефекта си върху PEFR. Тези данни потвърждават фармакокинетичните характеристики, относителния афинитет на трите изследвани лекарства към стероидните рецептори.
Клиничните изпитвания, сравняващи ефективността на ICS под формата на подобряване на симптомите и показателите на дихателната функция, показват, че UD и BDP в аерозолни инхалатори при същите дози практически не се различават по ефективност, FP осигурява същия ефекткато двойна доза BDP или BUD в дозиран аерозол.
Сравнителната клинична ефективност на различни ICS в момента се проучва активно.
INсдоза бор на ICS. Изчислено препоръчително или оптимално? Кое е по-ефективно?Съществен интерес за лекарите представлява изборът на дневна доза ИКС и продължителност на терапията при провеждане на базисна терапия на астма с цел контрол на астматичните симптоми. По-добър контрол на астмата се постига по-бързо с по-високи дози инхалаторни кортикостероиди (доказателство A, таблица 1).
Първоначалната дневна доза ICS обикновено трябва да бъде 400-1000 mcg (по отношение на беклометазон); при по-тежка астма може да се препоръчат по-високи дози ICS или да се започне лечение със системни кортикостероиди (C). Стандартните дози ICS (еквивалентни на 800 mcg беклометазон), ако са неефективни, могат да бъдат увеличени до 2000 mcg по отношение на беклометазон (A).
Данните за ефектите, свързани с дозата, като ПМ, са смесени. Така някои автори отбелязват дозозависимо увеличение на фармакодинамичните ефекти на това лекарство, докато други изследователи посочват, че употребата на ниски (100 mcg/ден) и високи дози (1000 mcg/ден) FP е почти еднакво ефективна.
Маса 1. РИзчислени еквивалентни дози ICS (mcg) A.G. Чучалин, 2002 модифициран
ниско | Средно аритметично | Високо | ниско | Средно аритметично | Високо | |
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort) | 200–500 | 500–1000 | > 1000 | 100- 400 | 400- 800 | > 800 |
BUD (Будезонид, Будекорт) | 200-400 | 400-800 | > 800 | 100-200 | 200-400 | > 400 |
ГРИП * | 500-1000 | 1000 2000 | > 2000 | 500 750 | 1000 1250 | > 1250 |
FP (фликсотид, флокал) | 100-250 | 250-500 | > 500 | 100-200 | 200-500 | > 500 |
TA* | 400 -1000 | 1000 2000 | > 2000 | 400 800 | 800 1200 | > 1200 |
* активни вещества, чиито препарати не са регистрирани в Украйна
Въпреки това, с увеличаване на дозата ICS,тежестта на техните системни нежелани реакции, докато в ниски и средни дози тези лекарстваатаките рядко причиняват клинично значима болкакъсни лекарствени реакции и се характеризират с добро съотношение риск/полза (ниво на доказателства А).
ИКС е с доказана висока ефективност, когато се прилага 2 пъти на ден; при използване на ICS 4 пъти на ден в същото дневна дозаефективността на лечението се увеличава леко (А).
Pedersen S. и др. показаха, че ниските дози ICS намаляват честотата на екзацербациите и необходимостта от бета2-агонисти, подобряват дихателната функция, но за по-добър контрол на възпалителния процес в дихателните пътища и максимално намаляване на бронхиалната хиперреактивност са необходими високи дози от тези лекарства.
Доскоро ICS не се използваше за лечение на екзацербации на астма, т.к те се считат за по-малко ефективни при екзацербация от системните кортикостероиди. Редица проучвания показват високата ефективност на приема на системни кортикостероиди по време на екзацербации на астма (ниво на доказателства А). Въпреки това, от 90-те години на миналия век, когато се появиха нови активни ICS (BUD и AF), те започнаха да се използват за лечение на екзацербации на астма. Редица клинични проучвания са доказали, че ефективността на ICS BUD и FP във високи дози в кратък курс (2 - 3 седмици) не се различава от ефективността на дексаметазон при лечение на белите дробовеи тежко обостряне на астма. Използването на инхалаторни кортикостероиди по време на обостряне на астма позволява да се постигне нормализиране на клиничното състояние на пациентите и показателите на дихателната функция, без да причинява странични системни ефекти.
Повечето проучвания установяват умерена ефективност на ICS при лечението на екзацербации на астма, която варира от 50 до 70% при използване на двойна доза (от дозата на основната терапия) на ПМ и повишаване на ефективността на лечението с допълнителна употреба на дългодействащия бета 2 агонист салметерол с 10 до 15 %. В съответствие с препоръките на международния консенсус за лечение на бронхиална астма, алтернатива на увеличаването на дозата на лекарството, ако е невъзможно да се осигури оптимален контрол на астмата с помощта на ICS в ниски и средни дози, е предписването на дългодействащи b- агонисти.
Подобреният ефект на ICS, когато се комбинира с дългодействащи бета2-адренергични рецепторни агонисти при пациенти с ХОББ, е доказан в рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо проучване TRISTAN (Изпитване на инхалаторни стероиди и дългодействащи бета2-агонисти), което включва 1465 пациенти. При комбинирана терапия (FP 500 mcg + салметерол 50 mcg 2 пъти на ден) честотата на екзацербациите на ХОББ намалява с 25% в сравнение с плацебо. Комбинираната терапия дава по-изразен ефект при пациенти с тежка ХОББ, при които от които първоначалният FEV1 е бил под 50% от очакваното th.
Ефективността на използваните при астма лекарствадо голяма степен зависи от средствата за доставка , което влияе на отлагането на лекарството в дихателните пътища. Белодробното отлагане на лекарства при използване на различни системи за доставяне варира от 4 до 60% от приложената доза. Има ясна връзка между отлагането в белите дробове и клиничния ефект на лекарството. Въведени в клиничната практика през 1956 г., дозираните аерозолни инхалатори (MDI) са най-разпространените устройства за инхалация. При използване на MDI приблизително 10-30% от лекарството (в случай на инхалация без спейсер) навлиза в белите дробове и след това в системното кръвообращение. По-голямата част от лекарството, което е приблизително 70-80%, се установява в устната кухина и ларинкса и се поглъща. Грешките при използване на MDI достигат 60%, водят до недостатъчно доставяне на лекарството в дихателните пътища и по този начин намаляват ефективността на ICS терапията. Използването на спейсер ви позволява да намалите разпределението на лекарството в устната кухина с до 10% и да оптимизирате потока на активното вещество в дихателните пътища, т.к. не изисква абсолютна координация на действията на пациента.
Колкото по-тежка е астмата на пациента, толкова по-малко ефективна е терапията с конвенционалните дозирани аерозоли, тъй като само 20-40% от пациентите могат да възпроизведат правилната техника на инхалиране, когато ги използват. В тази връзка наскоро бяха създадени нови инхалатори, които не изискват координация на движенията на пациента по време на вдишване. При тези устройства за доставяне доставянето на лекарството се активира чрез вдишване на пациента; това са така наречените BOI (Breathe Operated Inhaler) - инхалатор, активиран с дишане. Те включват инхалатора Easi-Breath (леко дишане „леко дишане“). В момента Beclazon Eco е регистрирана в Украйна Лесен дъх. Инхалаторите за сух прах (дипихалер (Flochal, Budecort), дискус (Flixotide (FP), Seretide - FP + салметерол), пулверизаторите са устройства за доставяне, които осигуряват оптимална доза ICS и намаляват нежеланите странични ефекти от терапията. BUD, прилаган чрез Turbuhaler, има същото ефект , като двойна доза BUD в дозиран аерозол.
Ранен стартпротивовъзпалителната терапия с ICS намалява риска от развитие на необратими промени в дихателните пътища и облекчава протичането на астмата. Късното започване на лечение с ICS впоследствие води до по-ниски резултати при функционалните тестове (Ниво на доказателства: C).
Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показа, че колкото по-рано се започне основна терапия с ICS за астма, толкова по-леко протича заболяването. Резултатите от START бяха публикувани през 2003 г. Ефективността на ранната терапия с BUD се потвърждава от повишаване на показателите на дихателната функция.
Продължителното лечение с ИКС подобрява или нормализира белодробната функция, намалява дневните колебания в пиковия експираторен поток, необходимостта от бронходилататори и кортикостероиди за системно приложение, до пълното им премахване. Освен това, при продължителна употреба на лекарства, честотата на екзацербациите, хоспитализациите и смъртността на пациентите намалява.
нжеланите ефекти от ИКС или безопасността на лечението
Въпреки факта, че ICS имат локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (AE) на ICS, от липсата им до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, синини и изтъняване на кожата, орална кандидоза и образуване на катаракта.
Убедително е доказано, че продължителната терапия с ИКС не води до значителна промяна в структурата на костната тъкан и не повлиява липиден метаболизъм, състояние на имунната система, не повишава риска от развитие на субкапсуларна катаракта. Въпреки това продължават да се обсъждат въпроси относно потенциалното въздействие на ICS върху скоростта на линейния растеж на децата и състоянието на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос.
Проявите на системни ефекти се определят предимно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество доставени кортикостероиди в системното кръвообращение (системна бионаличност)и изчистването на GCS. Следователно основният фактор, определящ ефективността и безопасността на ICS, е селективността на лекарството заотношение към дихателните пътища – наличие на високниска локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 2).
таблица 2 . Селективност на ИКС и системна активност на ИКС
ICS | Местна дейност | Системна активност | Съотношение локална/системна активност |
ПЪПКА | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
БДП | 0,4 | 3,5 | 0,1 |
ГРИП | 0,7 | 12,8 | 0,05 |
TAA | 0,3 | 5,8 | 0,05 |
Безопасността на ICS се определя основно отТова се дължи на неговата бионаличност от стомашно-чревния тракт и е обратно пропорционална на него. ПеПероралната бионаличност на различни ICS варира от по-малко от 1% до 23%. ПримаИзползването на спейсер и изплакването на устата след вдишване значително намалява оралната бионаличностНаличност (ниво на доказателства B). Оралната бионаличност е почти нулева за AF и 6-13% за BUD, а инхалаторната бионаличност на ICS еварира от 20 (FP) до 39% (FLU).
Системната бионаличност на ICS е сумата от инхалаторната и пероралната бионаличност. BDP има системна бионаличност от приблизително 62%, което е малко по-високо от това на другите ICS.
ICS имат бърз клирънс, стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минималните прояви на системна NE. ICS навлизат в системното кръвообращение след преминаване през черния дроб главно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част (от 23% от TAA до по-малко от 1% FP) - под формата на непроменено лекарство. По време на първото преминаване през черния дроб се инактивират приблизително 99% от FP и MF, 90% от BUD, 80-90% от TAA и 60-70% от BDP. Високата метаболитна активност на новите ICS (FP и MF, основната фракция, която осигурява тяхната системна активност, е не повече от 20% от приетата доза (обикновено не надвишава 750-1000 µg/ден)) може да обясни техния по-добър профил на безопасност в сравнение с към други ИКС и вероятността от развитие на клинично значими нежелани лекарствени реакции е изключително ниска, а ако съществуват, те обикновено са леки и не изискват прекъсване на терапията.
Всички изброени системни ефекти на ICS са следствие от способността им, като GCS рецепторни агонисти, да повлияват хормоналната регулация в HPA оста. Следователно притесненията на лекари и пациенти, свързани с употребата на ICS, може да са напълно основателни. В същото време някои проучвания не са показали значителен ефект на ICS върху HPA оста.
Голям интерес представлява MF, нов ICS с много висока противовъзпалителна активност, който няма бионаличност. В Украйна той е представен само от спрей за нос Nasonex.
Някои типични ефекти на кортикостероидите никога не са били наблюдавани при употребата на инхалаторни кортикостероиди, като тези, свързани с имуносупресивните свойства на този клас лекарства или с развитието на субкапсуларна катаракта.
Таблица 3. СЪСсравнителни изследвания на ICS, които включват определяне на терапевтичния ефектДа сеTактивност и системна активност въз основа на изходните нива на серумен кортизол или ACTH аналогов стимулационен тест.
Брой пациенти | ICS/дневна доза mcg от две лекарства | Ефективност (сутрешна PEF*) | Системна активност |
672 възрастни | FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400 | FP 200 = BDP 400 | FP 400 = BDP 400 |
36 възрастни | BDP/1500 и BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD - няма ефект |
398 деца | BDP/400 и FP/200 | FP > BDP | FP = BDP - няма ефект |
30 възрастни | BDP/400 и BUD/400 | BDP = BUD | BDP = BUD - няма ефект |
28 възрастни | BDP/1500 и BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD |
154 възрастни | BDP/2000 и FP/1000 | FP = BDP | BDP > FP |
585 възрастни | BDP/1000 и FP/500 | FP = BDP | FP = BDP - няма ефект |
274 възрастни | BDP/1500 и FP/1500 | FP > BDP | BDP = AF – няма ефект |
261 възрастни | BDP/400 и FP/200 | FP = BDP | BDP > FP |
671 възрастни | BUD/1600 и FP/1000,2000 | FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD | FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD |
134 възрастни | BDP/1600 и FP/2000 | FP = BDP | FP > BDP |
518 възрастни | BUD/1600 и FP/800 | FP > BUD | BUD > FP |
229 деца | BUD/400 и FP/400 | FP > BUD | BUD > FP |
291 възрастни | TAA/800 и FP/500 | FP > TAA | FP = TAA |
440 възрастни | FLU/1000 и FP/500 | FP > ГРИП | FP = ГРИП |
227 възрастни | BUD/1200 и FP/500 | BUD = AF | BUD > FP |
Забележка: * PEF пиков експираторен поток
Зависимост на системния ефект на ИКС от дозаталекарството не е очевидно, резултатите от изследванията са противоречиви (Таблица 3). НеРазглеждайки възникващите въпроси, представените клинични случаи ни карат да се замислим за безопасносттаопасности от дългосрочна терапия с високи дози ICS. Вероятно има пациенти, които са силно чувствителни към стероидна терапия. Предназначениевисоките дози ICS при такива лица могат да причинят повишена честота на системнистранични ефекти. Факторите, които определят високата чувствителност на пациента към GCS, все още не са известни. Може само да се отбележи, че броят на такиваИма много малко пациенти (4 описани случая на16 милиона пациенти/години само употребаFP от 1993 г.).
Най-голямото безпокойство е възможността ICS да повлияе на растежа на децата, тъй като тези лекарства обикновено се използват дълго време. Растежът на деца с астма, които не получават кортикостероиди под никаква форма, може да бъде повлиян от редица фактори, като: съпътстваща атопия, тежест на астмата, пол и др. Детската астма е вероятно да бъде свързана с известно забавяне на растежа, въпреки че не води до намаляване на окончателния ръст при възрастни. Поради многото фактори, които влияят на растежа при деца с астма, изследванията са съсредоточени загрижени за ефекта на инхалаторните кортикостероиди или системните кортикостероиди върху растежа,имат противоречиви резултати.
Локалните странични ефекти на ICS включват: кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, понякога кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища, парадоксален бронхоспазъм.
При прием на ниски дози ICS, честотата на локалните странични ефекти е ниска. По този начин оралната кандидоза се среща при 5% от пациентите, използващи ниски дози ICS, и при до 34% от пациентите, използващи високи дози от тези лекарства. Дисфония се наблюдава при 5-50% от пациентите, използващи ICS; развитието му също е свързано с по-високи дози лекарства. В някои случаи, когато се използва ICS, може да се развие рефлексна кашлица. Парадоксален бронхоспазъм може да се развие в отговор на приложението на ICS, извършено с помощта на MDI. В клиничната практика употребата на бронходилататори често маскира този тип бронхоконстрикция.
По този начин ИКС са били и остават крайъгълният камък на терапията на астма при деца и възрастни. Безопасността на дългосрочната употреба на ниски и средни дози ICS е извън съмнение. Продължителното приложение на високи дози ICS може да доведе до развитие на системни ефекти, най-значимите от които са забавяне на CPR при деца и потискане на надбъбречната функция.
Последните международни препоръки за лечение на астма при възрастни и деца предполагат назначаването на комбинирана терапия с ИКС и дългодействащи бета-2 агонисти във всички случаи, когато приложението на ниски дози ИКС не постига ефект. Осъществимостта на този подход се потвърждава не само от по-високата му ефективност, но и от по-добрия профил на безопасност.
Предписването на високи дози ICS е препоръчително само ако комбинираната терапия е неефективна. Вероятно в този случай решението за използване на високи дози ICS трябва да бъде взето от пулмолог или алерголог. След постигане на клиничен ефект е препоръчително дозата на ICS да се титрира до най-ниската ефективна. В случай на продължително лечение на астма с високи дози ICS е необходимо наблюдение на безопасността, което може да включва измерване на CPR при деца и определяне на нивата на кортизол сутрин.
Ключът към успешната терапия е връзката между пациент и лекар и отношението на пациента към спазването на лечението.
Моля, не забравяйте, че това е обща настройка. Не е изключено индивидуален подходза лечение на пациенти с астма, когато лекарят избира лекарството, режима и дозата на неговото приложение. Ако лекарят, въз основа на препоръките на споразуменията за лечение на астма, се ръководи от своите знания, налична информация и личен опит, тогава успехът на лечението е гарантиран.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобална стратегия за управление и превенция на астма. Национални институти по здравеопазване, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Ревизиран 2005 г. Публикация на NIH № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Барнс Пи Джей. Ефикасност на инхалаторните кортикостероиди при астма. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.
2. Barnes NC, Hallet C., Harris A. Клиничен опит с флутиказон пропионат при астма: мета-анализ на ефикасността и системната активност в сравнение с будезонид и беклометазон дипропионат при доза от половината от микрограма или по-малко. Respira. Med., 1998; 92:95,104.
3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Ранна интервенция с будезонид при лека персистираща астма: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Lancet 2003; 361: 1071-76.
4. Основни положения на доклада на експертната група EPR-2: водещи тенденции в диагностиката и лечението на бронхиална астма. Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Публикация на NIH N 97-4051A. май 1997 г. / Прев. редактиран от А.Н. Цой. М., 1998.
5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Глюкокортикоидите инхибират пролиферацията и секрецията на интерлевкин 4 и интерлевкин 5 от аероалергенспецифични Т-хелпер тип 2 клетъчни линии. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.
6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Инхибиторният ефект на локално активните глюкокортикоиди върху производството на IL4, IL5 и интерферон гама от култивирани първични CD4+ Т клетки. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.
7. Derendorf H. Фармакокинетика и фармакодинамични свойства на инхалаторни кортикостероиди в отн. за ефективност и безопасност. Respir Med 1997; 91 (допълнение A): 22-28.
8. Джонсън М. Фармакодинамика и фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.
9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Хронична астма, лекувана с аерозолен хидрокортизон. Lancet 1956:807.
10. Изследователска група на Програмата за управление на астмата при деца. Дългосрочни ефекти на будезонид или недокромил при деца с астма // N. Engl. J.Med. – 2000. – кн. 343. – С. 1054-1063.
11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.
12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Липуърт Б. Дж., Джаксън К. М. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: уроци за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. – 2000. – кн. 23. – С. 11–33.
13. Смоленов И.В. Безопасност на инхалаторните глюкокортикостероиди: нови отговори на стари въпроси // Атмосфера. Пулмология и алергология. 2002. № 3. – с. 10-14.
14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Рандомизирано, двойно bling, плацебо контролирано проучване на флутиказон пропионат при пациенти с умерени до тежки хронични обструктивни белодробни заболявания: изпитването ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.
15. Суточникова О.А., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Инхалаторни глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма // Пулмология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.
16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Мета-анализ на ефекта на оралните и инхалаторните кортикостероиди върху растежа // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – кн. 93. – С. 967-976.
17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалаторни глюкокортикоиди. Eur Respir J 1993;6(доп.17):584S.
18. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни гликокортикостероиди // Пулмология. 1999. № 2. С. 73-79.
19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища // Drug.metabol. Dispos. 1998 г.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитен. Dispos. 1997 г.; 25: 1311-1317.
20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалиран будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993 г.; 14:455-459.
21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. и др.. Фармакологично значение на обратимото конюгиране на мастна киселина на будезонид, поставено в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respira. клетка. Mol. Biol. 1998;19:1-9.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на будезонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от p-MDI инхалатор с измерена доза под налягане // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844
23. Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997 г.; 91 (Допълнение A): 22-28
24. Jackson W. F. Терапия с небулизиран будезонид при научен и практически преглед на астмата. Оксфорд, 1995: 1-64
25. Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалиран будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1995 г.; 151 (№ 4 част 2): A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Устройството за инхалиране влияе върху отлагането в белите дробове и бронходилататиращия ефект на тербуталин //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: 1636-1640.
26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Висока доза флутиказон пропионат, 1 mg дневно, срещу флутиказон пропионат, 2 mg дневно, или будезонид, 1,6 mg дневно, при пациенти с хронична тежка астма // Eur. Respira. Дж. – 1995. – Т.8(4). – С. 579-586.
27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. и др. Високи дози инхалаторни стероиди при астматици: умерено повишаване на ефикасността и потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос // Eur. Respira. Й. –1994. – кн. 7. – С. 2179-2184.
28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Проучване за дозиране на флутиказон пропионат при възрастни пациенти с умерена астма // Гърди. – 1993. – кн. 104. – С. 1352-1358.
29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, орално, интраназално и инхалаторно приложение при хора // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – кн. 51. – С. 400-409.
30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al., Фармакокинетична и фармакодинамична еволюция флутиказон пропионат след инхалаторно приложениеция // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – кн. 53. –С. 459–467.
31. Ninan T.K., Russell G. Астма, лечение с инхалаторни кортикостероиди и растеж // Arch. дис. дете. –1992. – кн. 67 (6). – С. 703 705.
32. Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur. J. Алергия. Clin. Immunol. – 1997. – Т.52 (39). – С.1-34
33. Thompson P. I. Доставка на лекарства в малките дихателни пътища // Amer. J. Repir. Крит. Med. – 1998. – Т. 157. – С.199 – 202.
34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Актуализиран преглед на неговите фармакологични свойства и терапевтична ефикасност при астма и ринит // Лекарства. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.
35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Комбиниран салметерол и флутиказон при лечението на хронична обструктивна белодробна болест: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2003; 361: 449-56.
36. Оценка на възпалението на дихателните пътища при астма / A.M. Виньола. J. Bousquet, P. Chanez и др. //Am. J. Respira. Крит. Care Med. – 1998. – Т. 157. – С. 184–187.
37. Яшина Л.О., Гогунска И.В. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при лечението на бронхиална астма // Астма и алергии. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.
38. Ефективност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при контролиране на остри астматични пристъпи при деца, лекувани в спешното отделение: контролирано сравнително проучване с перорален преднизолон / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Т. 102. – № 4. – С.605 – 609.
39. Синопалников А.И., Клячкина И.Л. Средства за доставяне на лекарства в дихателните пътища при бронхиална астма // Руски медицински новини. -2003. No 1. стр. 15-21.
40. Никлас РА. Парадоксален бронхоспазъм, свързан с употребата на инхалаторни бета-агонисти. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.
41. Pedersen S. Астма: Основни механизми и клинично лечение. Изд. П. Дж. Барнс. Лондон 1992 г., стр. 701-722
42. Ебдън П., Дженкинс А., Хюстън Г. и др. Сравнение на две високи дози кортикостероидни аерозолни лечения, беклометазон дипропионат (1500 mcg/ден) и будезонид (1600 mcg/ден), за хронична астма // Thorax. – 1986. – кн. 41. – P.869-874.
43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. и др.. Системни ефекти на високи дози инхалаторни стероиди: сравнение на беклометазон дипропионат и будезонид при здрави индивиди // Thorax. – 1993.– Кн. 48. – С. 967-973.
44. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: ползи за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. –2000. – кн. 23. – С. 11–33.
45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Растеж на деца преди пубертета с лека астма, лекувани с инхалаторен беклометазон дипропионат // Am. J.Respira. Крит. Care Med. – 1995. – кн. 151. – P.1715-1719.
46. Goldstein D.E., Konig P. Ефект на инхалаторен беклометазон дипропионат върху функцията на хипоталамусната хипофизна-надбъбречна ос при деца с астма // Педиатрия. – 1983. – кн. 72. – С. 60-64.
47. Камада A.K., Szefler S.J. Глюкокортикоиди и растеж при деца с астма // Pediatr. Алергичен имунол. – 1995. – кн. 6. – С. 145-154.
48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Адренокортикална функция при деца на аерозолна терапия с високи дози стероиди // Алергия. – 1987. – Т.42. – С. 541-544.
49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Надбъбречна функция при астма // Arch. дис. дете. –1990. – кн. 65. – С. 838-840.
50. Balfour-Lynn L. Растеж и детска астма // Арх. дис. дете. – 1986. – кн. 61 (11). – С. 1049-1055.
51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Надбъбречна супресия, оценена чрез тест с ниска доза адренокортикотропин, и растеж при деца с астма, лекувани с инхалирани стероиди // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – кн. 85. – С. 652 – 657.
52. Prahl P. Адренокортикална супресия след лечение с беклометазон дипропионат и будезонид // Clin. Exp. Алергия. – 1991. – кн. 21.– С. 145-146.
53. Tabachnik E., Zadik Z. Дневна секреция на кортизол по време на терапия с инхалаторен беклометазон дипропионат при деца с астма // J. Pediatr. –1991. – кн. 118. – С. 294-297.
54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. и др.. Пурпура и изтъняване на кожата, свързани с висока доза инхалаторни кортикостероиди // BMJ. – 1990. Т.300. – С. 1548-1551.
Инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС) са лекарства от първа линия, които се използват за продължително лечение на пациенти с бронхиална астма (БА). Те ефективно блокират възпалителния процес в дихателните пътища и клинична изяваПоложителният ефект на ICS се счита за намаляване на тежестта на симптомите на заболяването и съответно намаляване на необходимостта от приемане на перорални глюкокортикостероиди (GCS), краткодействащи β 2 агонисти и намаляване на нивото на възпалителни медиатори в течността бронхоалвеоларен лаваж, подобряване на показателите на белодробната функция, намаляване на вариабилността в техните колебания. За разлика от системните кортикостероиди, инхалаторните кортикостероиди имат висока селективност, изразено противовъзпалително и минимално минералокортикоидно действие. Когато се прилага чрез инхалация, приблизително 10-30% от номиналната доза се отлага в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от ICS молекулата, както и от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (дозирани аерозоли или сух прах), а когато се използва сух прах, делът на белодробното отлагане се удвоява в сравнение с използването на дозирани аерозоли , включително използването на разделители. По-голямата част от дозата ICS се поглъща, абсорбира от стомашно-чревния тракт и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс на ICS в сравнение със системния GCS
Лекарствата за локална инхалационна употреба включват флунизолид (Ingacort), триамцинолон ацетонид (TAA) (Azmacort), беклометазон дипропионат (BDP) (Becotide, Beclomet) и лекарства от модерно поколение: будезонид (Pulmicort, Benacort), флутиказон пропионат (FP) (Flixotide). , мометазон фуроат (MF) и циклезонид. За инхалационна употреба лекарствата се произвеждат под формата на аерозоли, сух прах с подходящи устройства за тяхното използване, както и разтвори или суспензии за използване с пулверизатори
Поради факта, че има много устройства за инхалация на ICS, както и поради недостатъчната способност на пациентите да използват инхалатори, е необходимо да се вземе предвид, че количеството ICS, доставяно в дихателните пътища под формата на аерозоли или сух прах се определя не само от номиналната доза на GCS, но и от характеристиките на устройствата за доставяне на лекарства - тип инхалатор, както и техниката на вдишване на пациента.
Въпреки факта, че ICS има локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (AE) на ICS, от липсата им до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, синини и изтъняване на кожата и образуване на катаракта.
Проявите на системни ефекти се определят предимно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество GCS, влизащо в системното кръвообращение (системна бионаличност, F) и клирънса на GCS. Въз основа на това може да се предположи, че тежестта на проявите на определени НЕ зависи не само от дозировката, но и в по-голяма степен от фармакокинетичните свойства на лекарствата.
Следователно, основният фактор, определящ ефективността и безопасността на ИКС, е селективността на лекарството по отношение на респираторния тракт - наличието на висока локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 1).
В клиничната практика ICS се различават по стойността на терапевтичния индекс, който е съотношението между тежестта на клиничните (желани) ефекти и системните (нежелани) ефекти, следователно при висок терапевтичен индекс има по-добро съотношение ефект/риск .
Бионаличност
ИКС се абсорбират бързо от стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Абсорбцията на кортикостероиди от белите дробове може да бъде повлияна от размера на вдишаните частици, тъй като частици, по-малки от 0,3 mm, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробния кръвен поток.
При вдишване на аерозоли от инхалатори с дозирани дози през спейсър с голям обем (0,75 l - 0,8 l), процентът на доставяне на лекарството в периферните дихателни пътища се увеличава (5,2%). При използване на дозирани инхалатори с аерозоли или сух прах GCS чрез дисхалер, турбухалер и други устройства, само 10-20% от инхалираната доза се отлага в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се отлага в орофарингеалната област и се поглъща. След това тази част от ICS, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. IGS навлизат в системното кръвообращение предимно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част (от 23% TAA до по-малко от 1% FP) - под формата на непроменено лекарство. Следователно системната перорална бионаличност (Fora1) на ICS е много ниска, почти нулева.
Трябва обаче да се има предвид, че част от дозата на ICS [приблизително 20% от номинално приетата доза, а в случай на BDP (17-BMP) - до 36%], навлизайки в дихателните пътища и бързо абсорбиран, навлиза в системното кръвообращение. Освен това, тази част от дозата може да причини извънбелодробна системна NE, особено когато се предписват високи дози ICS и тук типът на използвания ICS инхалатор е от голямо значение, тъй като когато сух будезонид на прах се вдишва през турбухалер, отлагането в белите дробове от лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с вдишването на дозирани аерозоли.
По този начин, висок процентОтлагането на лекарството в интрапулмонарния респираторен тракт обикновено осигурява по-добър терапевтичен индекс за онези ICS, които имат ниска системна бионаличност при перорален път. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от будезонид, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция.
За ICS с нулева бионаличност след перорална доза (флутиказон), естеството на устройството и техниката на инхалация определят само ефективността на лечението, но не влияят на терапевтичния индекс.
Следователно, когато се оценява системната бионаличност, е необходимо да се вземе предвид общата бионаличност, т.е. не само ниската перорална бионаличност (почти нула за флутиказон и 6-13% за будезонид), но и инхалаторната бионаличност, средните стойности от които варират от 20 (FP) до 39% (флунизолид) ().
За ICS с висока фракция на инхалаторна бионаличност (будезонид, FP, BDP), системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на бронхиалното дърво. Това е установено в сравнително проучване на системните ефекти въз основа на нивото на намаляване на плазмения кортизол след еднократно приложение на будезонид и BDP в доза от 2 mg на 22 часа при здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивата на кортизол при пушачите са с 28% по-ниски, отколкото при непушачите.
Това доведе до извода, че при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на дихателните пътища при астма и хроничен обструктивен бронхит, системната бионаличност на тези ICS, които имат белодробна абсорбция (в това проучване будезонид, но не BDP, който има чревната абсорбция) може да се промени.
Голям интерес представлява mometasone furoate (MF), нов ИКС с много висока противовъзпалителна активност, който няма бионаличност. Има няколко версии, обясняващи това явление. Според първия от тях 1 MF от белите дробове не навлиза незабавно в системното кръвообращение, като будезонид, който се задържа дълго време в дихателните пътища поради образуването на липофилни конюгати с мастни киселини. Това се обяснява с факта, че МФ има силно липофилна фуроатна група на С17 позиция на молекулата на лекарството, поради което навлиза в системното кръвообращение бавно и в количества, недостатъчни за откриване. Според втората версия МФ се метаболизира бързо в черния дроб. Третата версия казва: агломератите на лактоза-MF причиняват ниска бионаличност поради намаляване на степента на разтворимост. Според четвъртата версия МФ се метаболизира бързо в белите дробове и поради това не достига до системното кръвообращение при вдишване. И накрая, предположението, че МФ не навлиза в белите дробове, не се потвърждава, тъй като има доказателства за високата ефективност на МФ в доза от 400 mcg при пациенти с астма. Следователно първите три версии могат до известна степен да обяснят липсата на бионаличност на MF, но този въпрос изисква допълнително проучване.
Следователно, системната бионаличност на ICS е сумата от инхалаторната и пероралната бионаличност. Флунизолид и беклометазон дипропионат имат системна бионаличност от приблизително 60 и 62%, съответно, което е малко по-високо от сбора на пероралната и инхалаторната бионаличност на други ИКС.
Наскоро беше предложено ново ICS лекарство, циклезонид, чиято перорална бионаличност е практически нулева. Това се обяснява с факта, че циклезонидът е пролекарство, неговият афинитет към GCS рецепторите е почти 8,5 пъти по-нисък от този на дексаметазон. Въпреки това, при навлизане в белите дробове, молекулата на лекарството е изложена на ензими (естерази) и се трансформира в активната си форма (афинитетът на активната форма на лекарството е 12 пъти по-висок от този на дексаметазон). В това отношение циклезонидът е лишен от редица нежелани нежелани реакциисвързани с навлизането на ICS в системното кръвообращение.
Комуникация с протеини на кръвната плазма
ICS имат доста висока връзка с протеините на кръвната плазма (); за будезонид и флутиказон тази връзка е малко по-висока (88 и 90%) в сравнение с флунизолид и триамцинолон - съответно 80 и 71%. Обикновено за демонстриране на фармакологичната активност на лекарствата голямо значениеима нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма. За съвременните, по-активни ICS - будезонид и FP, той е съответно 12 и 10%, което е малко по-ниско от това за флунизолид и TAA - 20 и 29%. Тези данни могат да показват, че в проявата на активността на будезонид и AF, в допълнение към нивото на свободната фракция на лекарствата, други фармакокинетични свойства на лекарствата също играят важна роля.
Обем на разпределение
Обемът на разпределение (Vd) на ICS показва степента на разпределение на лекарството в извънбелодробната тъкан. Голям Vd показва, че по-голяма част от лекарството се разпределя в периферните тъкани. Въпреки това, голям Vd не може да служи като индикатор за висока системна фармакологична активност на ICS, тъй като последната зависи от количеството на свободната фракция на лекарството, което може да взаимодейства с GCR. На нивото на равновесна концентрация най-високият Vd, многократно по-висок от този показател за други ICS, е открит при ПМ (12,1 l/kg) (); V в такъв случайтова може да показва висока липофилност на AF.
Липофилност
Фармакокинетичните свойства на ICS на тъканно ниво се определят предимно от тяхната липофилност, която е ключов компонент за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите. Липофилността повишава концентрацията на ICS в респираторния тракт, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR, въпреки че оптималната липофилност на ICS все още не е определена.
Липофилността е най-силно изразена при FP, следван от BDP, будезонид, а ТАА и флунизолид са водоразтворими лекарства. Силно липофилните лекарства - FP, будезонид и BDP - се абсорбират по-бързо от дихателните пътища и остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища в сравнение с неинхалаторните кортикостероиди - хидрокортизон и дексаметазон, предписани чрез инхалация. Този факт може да обясни относително незадоволителното антиастматично действие и селективност на последното. Високата селективност на будезонид се доказва от факта, че неговата концентрация в дихателните пътища 1,5 часа след вдишване на 1,6 mg от лекарството е 8 пъти по-висока, отколкото в кръвната плазма, и това съотношение се запазва за 1,5-4 часа след вдишване Друго изследване показва широко разпространение на FP в белите дробове, като 6,5 часа след приема на 1 mg от лекарството се откриват високи концентрации на FP в белодробната тъкан и ниски в плазмата, в съотношение от 70:1 до 165:1.
Следователно е логично да се предположи, че повече липофилни ICS могат да се отлагат върху лигавицата на дихателните пътища под формата на „микродепо“ от лекарства, което им позволява да удължат локалния си противовъзпалителен ефект, тъй като е необходимо повече от 5-8 часа за разтваряне на кристали BDP и FP в бронхиалната слуз, докато за будезонид и флунизолид, които имат бърза разтворимост, този показател е съответно 6 минути и по-малко от 2 минути. Доказано е, че водоразтворимостта на кристалите, която осигурява разтворимостта на GCS в бронхиалната слуз, е важно свойство при проявата на локална активност на ICS.
Друг ключов компонент за проявата на противовъзпалителната активност на ICS е способността на лекарствата да се задържат в тъканите на дихателните пътища. In vitro проучвания, проведени върху препарати от белодробна тъкан, показват, че способността на ICS да остава в тъканите корелира доста тясно с липофилността. Тя е по-висока за FP и беклометазон, отколкото за будезонид, флунизолид и хидрокортизон. В същото време in vivo проучвания показват, че върху трахеалната мукоза на плъхове будезонидът и FP се задържат по-дълго в сравнение с BDP, а будезонидът се задържа по-дълго от FP. През първите 2 часа след интубация с будезонид, FP, BDP и хидрокортизон, освобождаването на радиоактивен етикет (Ra-маркер) от трахеята за будезонид е бавно и възлиза на 40% спрямо 80% за FP и BDP и 100% за хидрокортизон . През следващите 6 часа се наблюдава допълнително увеличение на освобождаването на будезонид с 25% и BDP с 15%, докато при ПМ няма допълнително увеличение на освобождаването на Ra-tag.
Тези данни противоречат на общоприетото мнение, че има връзка между липофилността на ICS и способността им да се свързват с тъканите, тъй като по-малко липофилният будезонид се задържа по-дълго от FP и BDP. Този факт трябва да се обясни с факта, че под действието на ацетил-коензим А и аденозинтрифосфат, хидроксилната група на будезонид при въглеродния атом в позиция 21 (С-21) се заменя с естер на мастна киселина, т.е. естерификация на будезонид се получава с образуването на будезонидни конюгати с мастни киселини. Този процес протича вътреклетъчно в тъканите на белите дробове и дихателните пътища и в чернодробните микрозоми, където се идентифицират естери на мастни киселини (олеати, палмитати и др.). Конюгирането на будезонид в дихателните пътища и белите дробове става бързо, тъй като вече 20 минути след прилагане на лекарството 70-80% от Ra-етикета се определя под формата на конюгати и 20-30% под формата на непокътнат будезонид, докато след 24 часа само 3,2% от конюгатите от първоначалното ниво на конюгация и в същата пропорция те са открити в трахеята и белите дробове, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Конюгатите на будезонид имат много нисък афинитет към GCR и следователно нямат фармакологична активност.
Вътреклетъчно конюгиране на будезонид с мастни киселини може да настъпи в много типове клетки и будезонидът може да се натрупа в неактивна, но обратима форма. Липофилните конюгати на будезонид се образуват в белите дробове в същите пропорции, както в трахеята, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Конюгатите на будезонид не се откриват в плазмата или периферните тъкани.
Конюгираният будезонид се хидролизира от вътреклетъчни липази, като постепенно се освобождава фармакологично активен будезонид, който може да удължи насищането на рецептора и да удължи глюкокортикоидната активност на лекарството.
Ако будезонидът е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и съответно 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP, тогава липофилността на будезонидните конюгати с мастни киселини е десетки пъти по-висока от липофилността на интактния будезонид (Таблица 3), отколкото обяснява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища.
Проучванията показват, че естерификацията на будезонид с мастната киселина води до удължаване на неговата противовъзпалителна активност. При пулсиращо приложение на будезонид се наблюдава удължаване на ефекта на GCS, за разлика от AF. В същото време, при in vitro проучване, при постоянно присъствие на FP, той е 6 пъти по-ефективен от будезонид. Това може да се обясни с факта, че FP се отстранява по-лесно и бързо от клетките, отколкото по-конюгирания будезонид, което води до приблизително 50-кратно намаляване на концентрацията на FP и, съответно, неговата активност).
Така след вдишване на будезонид се образува "депо" на неактивното лекарство в дихателните пътища и белите дробове под формата на обратими конюгати с мастни киселини, което може да удължи неговата противовъзпалителна активност. Това несъмнено е от голямо значение за лечението на пациенти с астма. Що се отнася до BDP, който е по-липофилен от FP (Таблица 4), времето му на задържане в тъканите на дихателните пътища е по-кратко от това на FP и съвпада с този показател за дексаметазон, който очевидно е резултат от хидролизата на BDP до 17-BMP. и беклометазон, като липофилността на последния и дексаметазона е еднаква. Освен това, в in vitro проучване, продължителността на пребиваване на Ra етикета в трахеята след инхалиране на BDP е по-дълго, отколкото след неговата перфузия, което е свързано с много бавното разтваряне на кристалите BDP, отложени в респираторните лумени по време на вдишване.
Дългосрочният фармакологичен и терапевтичен ефект на ICS се обяснява с връзката на GCS с рецептора и образуването на комплекса GCS + GCR. Първоначално будезонид се свързва с GCR по-бавно от AF, но по-бързо от дексаметазон, но след 4 часа няма разлика в общото количество на свързване с GCR между будезонид и AF, докато за дексаметазон е само 1/3 от свързаната фракция на ПМ и будезонид.
Дисоциацията на рецептора от комплекса GCS+GCR се различава между будезонид и FP; в сравнение с FP, будезонидът се дисоциира по-бързо от комплекса. Продължителността на комплекса будезонид + рецептор in vitro е 5-6 часа, тази цифра е по-ниска в сравнение с FP (10 часа) и 17-BMP (8 часа), но по-висока от дексаметазон. От това следва, че разликите в локалната тъканна връзка на будезонид, FP, BDP не се определят на рецепторно ниво, а разликите в степента на неспецифична връзка на GCS с клетъчни и субклетъчни мембрани имат преобладаващо влияние върху разликата в показателите.
Както е показано по-горе (), FP има най-голям афинитет към GCR (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на 17-BMP и 2 пъти по-висок от този на будезонид). Афинитетът на ICS към GCS рецептора може също да бъде повлиян от конфигурацията на GCS молекулата. Например, в будезонид, неговите дясно- и лявовъртящи изомери (22R и 22S) имат не само различен афинитет към GCR, но и различна противовъзпалителна активност (Таблица 4).
Афинитетът на 22R към GCR е повече от 2 пъти по-голям от афинитета на 22S, а будезонидът (22R22S) заема междинна позиция в тази градация, неговият афинитет към рецептора е 7,8, а силата на потискане на отока е 9,3 (на параметрите на дексаметазон се приемат за 1,0 ) (Таблица 4).
Метаболизъм
BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб, за да образува един активен метаболит - 17-BMP и два неактивни - беклометазон 21-монопропионат (21-BMN) и беклометазон.
В белите дробове, поради ниската разтворимост на BDP, която е определящ фактор за степента на образуване на 17-BMP от BDP, образуването на активния метаболит може да се забави. Метаболизмът на 17-BMP в черния дроб се извършва 2-3 пъти по-бавно от, например, метаболизма на будезонид, което може да бъде ограничаващ фактор при прехода на BMP към 17-BMP.
TAA се метаболизира, за да образува 3 неактивни метаболита: 6β-триокситриамцинолон ацетонид, 21-карбокситриамцинолон ацетонид и 21-карбокси-6β-хидрокситриамцинолон ацетонид.
Флунизолидът образува основния метаболит - 6β-хидроксифлунизолид, чиято фармакологична активност е 3 пъти по-голяма от активността на хидрокортизона и има полуживот от 4 часа.
FP бързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% от активността на FP) метаболит - 17β-карбоксилна киселина.
Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита: 6β-хидроксибудезонид (образува и двата изомера) и 16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаба фармакологична активност.
Мометазон фуроат (фармакокинетичните параметри на лекарството са изследвани при 6 доброволци след инхалация на 1000 mcg - 5 инхалации на сух прах с радиоактивен маркер): 11% от радиомаркирания в плазмата се определя след 2,5 часа, тази цифра се увеличава до 29% след 48 часа. Екскрецията на радиоактивен маркер с жлъчката е 74%, а в урината 8%, общото количество достига 88% след 168 часа.
Кетоконазол и циметидин могат да повишат плазмените нива на будезонид след перорално приложена доза в резултат на блокада на CYP3A.
Клирънс и полуживот
ICS има бърз клирънс (CL), стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минимални прояви на системна NE. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Клирънсът на ICS варира от 0,7 l/min (TAA) до 0,9-1,4 l/min (FP и будезонид, като в последния случай има зависимост от приетата доза). Системният клирънс за 22R е 1,4 l/min, а за 22S 1,0 l/min. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвоток, е установен при BDP (150 l/h, а според други данни - 3,8 l/min, или 230 l/h) (), което предполага наличието на екстрахепатален метаболизъм на BDP, в този случай в белите дробове, което води до образуването на активния метаболит 17-BMP. Клирънсът на 17-BMP е 120 l/h.
Полуживотът (T1/2) от кръвната плазма зависи от обема на разпределение и големината на системния клирънс и показва промени в концентрацията на лекарството с течение на времето. За ICS T1/2 от кръвна плазма варира в широки граници - от 10 минути (BDP) до 8-14 часа (AF) (). T1/2 на други ICS е доста кратък - от 1,5 до 2,8 часа (TAA, флунизолид и будезонид) и 2,7 часа за 17-BMP. За флутиказон T1/2 след интравенозно приложение е 7-8 часа, докато след инхалация от периферната камера тази цифра е 10 часа. Има и други данни, например, ако Т1/2 от кръвната плазма след интравенозно приложение е равно на 2,7 (1,4-5,4) часа, тогава Т1/2 от периферната камера, изчислено според трифазния модел, е средно 14 . 4 часа (12,5-16,7 часа), което е свързано с относително бърза абсорбция на лекарството от белите дробове - T1/2 2 (1,6-2,5) часа в сравнение с бавното му системно елиминиране. Последното може да доведе до натрупване на лекарството при продължителна употреба, което беше показано след седемдневно приложение на FP чрез дискахалер в доза от 1000 mcg 2 пъти дневно на 12 здрави доброволци, при които концентрацията на FP в кръвната плазма се повишава 1,7 пъти в сравнение с концентрацията след еднократна доза от 1000 mcg. Натрупването е придружено от повишаване на потискането на плазмените нива на кортизол (95% срещу 47%).
Заключение
Бионаличността на инхалаторните кортикостероиди зависи от молекулата на лекарството, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища, от техниката на инхалиране и др. При локално приложение на инхалаторни кортикостероиди лекарствата се улавят значително по-добре от дихателните пътища, остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища и се осигурява висока селективност на лекарствата, особено флутиказон пропионат и будезонид, по-добро съотношение ефект/риск и висок терапевтичен индекс на лекарствата. Вътреклетъчната естерификация на будезонид с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на "депо" на неактивен, но бавно регенериращ свободен будезонид. Освен това голямото вътреклетъчно снабдяване на конюгиран будезонид и постепенното освобождаване на свободен будезонид от конюгираната форма може да удължи рецепторното насищане и противовъзпалителната активност на будезонид, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с флутиказон пропионат и беклометазон монопропионат. Към днешна дата има ограничена информация за фармакокинетичните проучвания на многообещаващото и високоефективно лекарство мометазон фуроат, което при липса на бионаличност по време на инхалаторно приложение проявява висока противовъзпалителна активност при пациенти с астма.
Дългосрочната експозиция и забавеното насищане на рецепторите удължават противовъзпалителната активност на будезонид и флутиказон в дихателните пътища, което може да служи като основа за еднократна доза лекарства.
За въпроси относно литературата, моля, свържете се с редактора
Литература
- Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Бионаличност и метаболизъм на мометазон фуроат след приложение чрез инхалатори с дозирана доза и сух прах при здрави доброволци // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
- Barnes P. J. Инхалаторни глюкокортикоиди: нови разработки, свързани с актуализирането на насоките за лечение на астма // Respir. Med. 1996 г.; 9: 379-384
- Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди // Am. J. Respira. Крит. Care Med 1998; 157: 51-53
- Barry P. W., Callaghan C. O. Инхалационно доставяне на лекарства от седем различни спейсър устройства Thorax 1996; 51: 835-840.
- Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Устройството за инхалиране влияе върху отлагането в белите дробове и бронходилататиращия ефект на тербуталин //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: 1636-1640.
- Brattsand R. Какви фактори определят противовъзпалителната активност и селективността на инхалаторните стероиди // Eur. Respira. Rev. 1997 г.; 7: 356-361.
- Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, перорално, интраназално и инхалаторно приложение при мъже // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001 г.; 51: 400-409.
- Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997 г.; 91 (Допълнение A): 22-28.
- Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Разпределение на инхалиран флутиказон пропионат между човешка белодробна тъкан и серум in vivo // Eur. Respira. J. 1997; 10: 1496-1499.
- Насоки за диагностика и лечение на астма. Доклад на експертната група, № 2. Национални институти по здравеопазване, Bethesda, MD. (NIP публикация № 97-4051).
- Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалирани глюкокортикоиди // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Допълнение 17): 584 s.
- Hogger P., Rohdewald P. Кинетика на свързване на флутиказон пропионат към човешкия глюкокортикоиден рецептор. Стероиди 1994; 59: 597-602.
- Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Рецепторен афинитет, протеинова експресия и клинична ефикасност на инхалаторни глюкокортикоиди // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: A 336.
- Jackson W. F. Терапия с небулизиран будезонид при научен и практически преглед на астмата. Оксфорд, 1995: 1-64.
- Jenner W.N., Kirkham D.J. Имуноанализ на беклометазон 17-, 21-дипропионат и метаболити. В: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Биоанализ на лекарства и метаболити, Ню Йорк, 1988: 77-86.
- Kenyon C.J., Thorsson L., Borgstrom L. Намаляване на отлагането в белите дробове на будезонид аерозол под налягане в резултат на статична промяна? В пластмасови спейсър устройства // Доставка на лекарства в белите дробове. 1996 г.; 7: 17-18.
- Miller-Larsson A., Maltson R.H., Ohlsson D. et al. Продължително освобождаване от тъканта на дихателните пътища на глюкокортикоди будезонил и флутиказон пропионат в сравнение с беклометазон дипропионат и хидрокортизон (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1994 г.; 149:A466.
- Miller-Larsson A., Maltson R.H., Hjertberg E. et al. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища // Лекарство. метаболизъм. Dispos. 1998 г.; v. 26 N 7: 623-630.
- Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Допълнение 39): 1-34
- Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Високите дози са по-ефективни от ниските дози инхалаторни кортикостероиди при започване на лечение при пациенти с умерено тежка астма (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1997 г.; 155: A 349.
- Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S et al. Фармакокинетика и системни ефекти на инхалиран флутиказон пропионат при здрави индивиди // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997 г.; 43: 155-161.
- Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на будезонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от дозиран инхалатор под налягане p-MDI // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844.
- Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Надбъбречна супресия при деца с астма, лекувани с висока доза флутиказон пропионат (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1997 г.; 155. № 4 (част 2 от 2 части): A 356l.
- Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалиран будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1995 г.; 151 (№ 4 част 2): A 3753.
- Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитен. Dispos. 1997 г.; 25: 1311-1317.
- Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалиран будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993 г.; 14: 455-459.
- Wieslander E., Delander E.L., Jarkelid L. et al. Фармакологично значение на обратимото конюгиране на мастна киселина на будезонид, поставен в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respira. клетка. Mol. Biol. 1998 г.; 19:1-9.
- Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Липофилност и рецепторен афинитет на глюкокортикоиди // Pharm Ztg. Уис. 1992 г.; 137: 161-167.
- Dietzel K. и др. Циклезонид: стероид за активиране на място // Prog. Respira. Рез. Базел. Каргер. 2001: с. 31; стр. 91-93.
За оферта:Суточникова O.A. ИНХАЛАТОРНИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДИ – НАЙ-ЕФЕКТИВНИТЕ И БЕЗОПАСНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АСТМА // Рак на гърдата. 1997. № 17. С. 5
Формата за преглед предоставя анализ на инхалаторните кортикостероиди, най-ефективните противовъзпалителни лекарства за лечение на бронхиална астма.
Показани са механизмите на терапевтичното действие и възможните локални усложнения в зависимост от дозировката, комбинацията от лекарства и методите на тяхното приложение.
Статията анализира инхалаторните гликокортикостероиди, най-ефективните противовъзпалителни средства при лечението на астма, показва механизмите на терапевтичното им действие и възможните локални усложнения, произтичащи от дозировката, комбинациите от лекарства и начините на тяхното приложение.
О. А. Суточникова
Изследователски институт по пулмология към Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва
О. А. Суточникова
Изследователски институт по пулмология към Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва
Въведение
Бронхиалната астма (БА) в момента е едно от най-често срещаните заболявания при хората. Епидемиологичните проучвания през последните двадесет и пет години показват, че заболеваемостта от астма е достигнала ниво от 5% сред възрастните и 10% сред децата, което представлява сериозен социален, епидемиологичен и медицински проблем, привличащ вниманието на медицинските общества. Международен консенсус (1995 г.) формулира работна дефиниция на астмата въз основа на патологични промени и функционални нарушения като последица от възпаление на дихателните пътища.
Основната цел на лечението на астма е да се подобри качеството на живот на пациента чрез предотвратяване на екзацербации, осигуряване на нормална белодробна функция, поддържане на нормално ниво на физическа активност и елиминиране на страничните ефекти на лекарствата, използвани при лечението (Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта , Национални институти по здравеопазване. Международен консенсусен доклад за диагностика и лечение на астма // Eur Respir J. – 1992). Въз основа на водещата роля на възпалението в патогенезата на астмата, лечението включва използването на противовъзпалителни лекарства, най-ефективните от които са кортикостероидите, които намаляват съдовата пропускливост, предотвратяват подуване на бронхиалната стена, намаляват освобождаването на ефекторни възпалителни клетки в бронхоалвеоларното пространство и блокират производството на възпалителни медиатори от ефекторни клетки (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
Още в края на 40-те години лекарите започнаха да използват системни кортикостероиди за лечение на астма (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), които изиграха значителна роля в лечението на това заболяване. Механизмът на действие на кортикостероидите се дължи на способността им да се свързват със специфични глюкокортикоидни рецептори в цитоплазмата на клетката. Продължителната употреба на системни кортикостероиди обаче води до нежелани системни ефекти: синдром на Иценко-Кушинг, стероиден диабет и остеопороза, артериална хипертония, лекарствени стомашни и чревни язви, честа поява на опортюнистични инфекции, миопатии, което ограничава клиничната им употреба.
Фармакокинетика на инхалаторни кортикостероиди
Индекс | Лекарство |
||||
триамсинолон ацетонид | беклометазон дипропионат | флунизолид | будезонид | флутиказон пропионат | |
1/2 период на престой в плазмата, h | |||||
Обем на разпределение, l/kg | |||||
Плазмен клирънс, l/kg | |||||
Активност след първо преминаване през черния дроб, % | |||||
Локална противовъзпалителна активност, единици. | |||||
Литература | И. М. Кахановски, 1995; Р. Братсанд, 1982; Р. Дал, 1994 г | Дж. Х. Тугуд, 1977 г | И. М. Кахановски, 1995; К. Чаплин, 1980 г | П. Андерсън, 1984; Ч. Чаплин, 1980; С. Клисолд, 1984; С. Йохансон, 1982; С. Педерсен, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; Дж. Тугуд, 1988 г | С. Хардинг, 1990; Г. Филипс, 1990; У. Свендсен, 1990 г |
Кортикостероидите циркулират в кръвта в свободно и свързано състояние. Кортикостероидите се свързват с плазмения албумин и транскортин. Само свободните кортикостероиди са биологично активни. Върху количеството свободни кортикостероиди, т.е. Метаболитно активните хормони, които влизат в клетките, се влияят от 3 фактора:
- степен на свързване с плазмения протеин;
- тяхната скорост на метаболизма;
- способността на кортикостероидите да се свързват със специфични вътреклетъчни рецептори (Muller et al, 1991; Ellul-Micallef, 1992).
Системните кортикостероиди имат дълъг полуживот, поради което периодът им на биологично действие се увеличава. Само 60% от системните кортикостероиди се свързват с плазмените протеини, а 40% циркулират свободно. В допълнение, при дефицит на протеин или използване на високи дози системни кортикостероиди, свободната, биологично активна част на кортикостероидите в кръвта се увеличава. Това допринася за развитието на системните странични ефекти, изброени по-горе (Schimbach et al., 1988). Трудно е да се разделят положителният антиастматичен ефект и нежеланите системни прояви на таблетните стероиди, а астмата е заболяване на дихателните пътища и затова се предполага, че е възможно локално приложение на кортикостероиди.
Противовъзпалителни ефекти на инхалаторните кортикостероиди
В края на 60-те години са създадени аерозоли от водоразтворим хидрокортизон и преднизолон. Опитите за лечение на астма с тези лекарства обаче са неефективни (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) поради факта, че те имат слаб антиастматичен и висок системен ефект, който може да се сравни с ефекта на на таблетирани кортикостероиди. В началото на 70-те години е синтезирана група мастноразтворими кортикостероиди за локално аерозолно приложение, които, за разлика от водоразтворимите, имат висока локална противовъзпалителна активност и се характеризират с нисък системен ефект или липсата му в рамките на терапевтичната концентрация. Клиничната ефективност на тази форма на лекарства е показана в редица експериментални изследвания (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Най-значимият локален противовъзпалителен ефект на инхалаторните кортикостероиди е (Borson et al., 1991; Cox et al., 1991; Venge et al., 1992):
- инхибиране на синтеза или намаляване на IgE-зависимото освобождаване на възпалителни медиатори от левкоцити;
- намалена преживяемост на еозинофилите и образуване на колонии от гранулоцити и макрофаги;
- повишена активност на неутрална ендопептидаза, ензим, който унищожава възпалителните медиатори;
- потискане на цитотоксичността, медиирана от моноцити, еозинофилни катионни протеини и намаляване на тяхното съдържание в бронхоалвеоларното пространство;
- намалена пропускливост на епитела на дихателните пътища и плазмена ексудация през ендотелно-епителна бариера;
- намаляване на бронхиалната хиперреактивност;
- инхибиране на М-холинергичната стимулация чрез намаляване на количеството и ефективността на cGMP.
Противовъзпалителният ефект на инхалаторните кортикостероиди е свързан с ефект върху биологичните мембрани и намаляване на пропускливостта на капилярите. Инхалаторните кортикостероиди стабилизират лизозомните мембрани, което води до ограничаване на освобождаването на различни протеолитични ензими извън лизозомите и предотвратява деструктивните процеси в стената на бронхиалното дърво. Те инхибират пролиферацията на фибробластите и намаляват синтеза на колаген, което намалява скоростта на развитие на склеротичния процес в бронхиалната стена (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), инхибират образуването на антитела и имунни комплекси, намаляват чувствителността на ефекторните тъкани към алергични реакции и насърчават бронхиалната цилиогенеза и възстановяването на увредения бронхиален епител (Laitinen et al., 1991a, b), намаляват неспецифичната бронхиална хиперреактивност (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
Инхалаторното приложение на кортикостероиди бързо създава висока концентрация на лекарството директно в трахеобронхиалното дърво и избягва развитието на системни странични ефекти (Agertoft et al., 1993). Тази употреба на лекарства при пациенти, зависими от системни кортикостероиди, намалява необходимостта от постоянна употреба. Установено е, че инхалаторните кортикостероиди нямат странични ефекти върху мукоцилиарния клирънс (Dechatean et al., 1986). Продължителното лечение с инхалаторни кортикостероиди в средни и междинни дози (до 1,6 mg/ден) не само не води до морфологично видимо увреждане на епитела и съединителната тъкан на бронхиалната стена, което се потвърждава на светлинно и електронномикроскопско ниво. , но също така насърчава бронхиалната цилиогенеза и възстановяването на увредения епител (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). В експериментални проучвания, анализът на бронхобиопсии от пациенти, получаващи инхалаторни кортикостероиди, показва, че съотношението на бокалните клетки към ресничестите клетки се увеличава до ниво, подобно на това, наблюдавано при здрави доброволци (Laitinen, 1994), а при анализиране на цитограмите на бронхоалвеоларната течност, изчезването на се наблюдават специфични възпалителни клетки – еозинофили (Janson-Bjerklie, 1993).
Системно действие на кортикостероидите
Глюкокортикоидите засягат хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система. Когато е изложен на хипоталамуса, производството и освобождаването на кортикотропин-освобождаващ фактор от него се намалява, производството и освобождаването на адренокортикотропен хормон (ACTH) от хипофизната жлеза се намалява и в резултат на това производството на кортизол от надбъбречната жлеза жлезите са намалени (Taylor et al., 1988).
Продължителното лечение със системни кортикостероиди води до потискане на функцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос. Бяха открити значителни междуиндивидуални разлики в реакцията на хипофизата към кортикотропин-освобождаващ фактор и дозата на преднизолон през ден не обяснява тези разлики (Schurmeyer et al., 1985). Значението на персистиращата адренокортикална хипофункция при пациенти, зависими от системни кортикостероиди, не трябва да се подценява (Yu. S. Landyshev et al., 1994), тъй като остри тежки епизоди на астма, които се развиват на този фон, могат да бъдат фатални.
От голям интерес е степента на хипоталамо-хипофизно-надбъбречна супресия при използване на инхалаторни кортикостероиди (Broide 1995; Jennings et al., 1990; 1991). Инхалаторните кортикостероиди имат умерен системен ефект поради частта от лекарството, която се абсорбира в бронхите, поглъща се и се абсорбира в червата (Bisgard et al., 1991; Prahl, 1991). Това се дължи на факта, че инхалаторните кортикостероиди имат кратък полуживот и бързо се биотрансформират в черния дроб след системна абсорбция, което значително намалява времето на тяхното биологично действие. При използване на високи дози инхалаторни кортикостероиди (1,6 – 1,8 mg/ден) или тяхната комбинация със системни кортикостероиди съществува риск от развитие на системни странични ефекти (Selroos et al., 1991). Ефектите на инхалаторните кортикостероиди върху хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос при пациенти, които не са ги приемали преди това, са значително по-слаби, отколкото при пациенти, които преди това са използвали инхалаторни кортикостероиди (Toogood et al., 1992). Честотата и тежестта на супресията се увеличават с употребата на високи дози инхалаторни кортикостероиди при пациенти, получаващи едновременно системна и инхалаторна кортикостероидна терапия, и когато дългосрочната системна кортикостероидна терапия се замени с високи дози инхалаторни кортикостероиди (Brown et al., 1991; Wong et al., 1992). Съществуващото потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос може да бъде възстановено, но този процес може да отнеме до три години или повече. Системните странични ефекти на инхалаторните кортикостероиди включват частична еозинопения (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). Продължава да се води дебат относно развитието на остеопороза, забавяне на растежа и образуване на катаракта по време на лечение с инхалаторни кортикостероиди (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Възможността за тези усложнения обаче е свързана с употребата на тези лекарства във високи дози (1,2 – 2,4 mg/ден) за дълъг период от време (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood et al., 1988; 1991 ; 1992 г.). От друга страна, забавянето на растежа при някои деца с астма, получаващи инхалаторни кортикостероиди, е по-често свързано с нарушения по време на пубертета, но е независимо от влиянието на инхалаторната стероидна терапия (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolthers et al. др., 1991). Признато е, че големи дози инхалаторни кортикостероиди могат да проникнат през плацентарната бариера, причинявайки тератогенни и фетотоксични ефекти. Въпреки това, клиничната употреба на ниски и умерени терапевтични дози от тези лекарства при бременни жени, страдащи от бронхиална астма, не се отразява в увеличаване на честотата на вродени аномалии при новородени (Fitzsimons et al., 1986).
При имунокомпетентни пациенти честотата, тежестта и продължителността на вирусните или бактериалните инфекции не се увеличават с инхалаторна кортикостероидна терапия (Frank et al., 1985). В същото време, поради риска от опортюнистична инфекция при имунокомпрометирани пациенти, инхалаторните кортикостероиди трябва да се използват с голямо внимание. Когато астмата, лекувана с инхалаторни лекарства, се комбинира с активна туберкулоза, обикновено не е необходима допълнителна противотуберкулозна терапия (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).
Локални странични ефекти на инхалаторни кортикостероиди
Локалните усложнения на терапията с инхалаторни кортикостероиди включват кандидоза и дисфония (Toogood et al., 1980). Доказано е, че тези усложнения зависят от дневната доза на лекарството (Toogood et al., 1977; 1980). Растежът на дрождеподобни гъбички от рода Candida в устната кухина и фаринкса е резултат от потискащия ефект на инхалаторните кортикостероиди върху защитните функции на неутрофилите, макрофагите и Т-лимфоцитите на повърхността на тяхната лигавица (Toogood et al. , 1984). Дисфонията при употреба на инхалаторен кортикостероид е свързана с дискинезия в мускулите, които контролират напрежението на гласните гънки (Williams et al., 1983). Неспецифичното дразнене на гласните струни от пропеланта - фреон, съдържащ се в дозирания аерозолен инхалатор като пропелант, също може да причини дисфония. Най-честата, тежка дисфония се наблюдава при пациенти, които поради професията си имат натоварване на гласните струни - свещеници, диспечери, учители, треньори и др. (Toogood et al., 1980).
Съвременни инхалаторни кортикостероиди
Понастоящем основните лекарства от групата на инхалаторните кортикостероиди включват следното: беклометазон дипропионат, бетаметазон валерат, будезонид, триамсинолон ацетонид, флунизолид и флутиказон пропионат, които се използват широко в световната пулмологична практика и са високоефективни (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood и др., 1992). Въпреки това, те се различават в съотношението на локалната противовъзпалителна активност и системното действие, както се вижда от такъв показател като терапевтичния индекс. От всички инхалаторни кортикостероиди будезонидът има най-благоприятен терапевтичен индекс (Dahl et al., 1994; Johansson et al., 1982; Phillips, 1990), което се свързва с високия му афинитет към глюкокортикоидните рецептори и ускорения метаболизъм след системна абсорбция в белите дробове и червата (Anderson et al., 1984; Brattsand et al., 1982; Chaplin et al., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al., 1982).
За инхалаторните кортикостероиди (аерозолна форма) е установено, че 10% от лекарството навлиза в белите дробове, а 70% остава в устната кухина и големите бронхи (I.M. Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Пациентите имат различна чувствителност към инхалаторни кортикостероиди (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaska, 1994). Известно е, че децата метаболизират лекарствата по-бързо от възрастните (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Фармакокинетиката на основните лекарства от групата на инхалаторните кортикостероиди е представена в таблицата.
Проблеми с дозировката и комбинацията от лекарства
Инхалаторните и системните кортикостероиди проявяват адитивен ефект, когато се използват заедно (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), но системната кортикостероидна активност на комбинираното лечение (инхалатор + системни кортикостероиди) е няколко пъти по-ниска от тази на преднизон, използван в дневна доза, необходима за постигане на еквивалентен контрол на симптомите на астма.
Установено е, че тежестта на астмата корелира със степента на чувствителност към инхалаторни кортикостероиди (Toogood et al., 1985). Инхалаторните лекарства в ниски дози са ефективни и надеждни при пациенти с лекаастма, с кратък периодзаболяване и при повечето пациенти с умерено тежка хронична астма (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Необходима е повишена доза за бързо постигане на контрол на симптомите на астма (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Лечението с високи дози инхалаторни кортикостероиди трябва да продължи, ако е необходимо, докато тестовете за белодробна функция се нормализират или подобрят (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), което позволява на някои пациенти да спрат приема на системни кортикостероиди или да намалят дозата им (Tarlo et al., 1988). Когато има клинична необходимост от комбинирана употреба на инхалаторни и системни кортикостероиди, дозата на всяко лекарство трябва да бъде избрана при минималната ефективна доза за постигане на максимален симптоматичен ефект (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978) . При пациенти с тежка астма, които са зависими от системни кортикостероиди, както и при някои пациенти с умерено тежка хронична астма при липса на ефект от употребата на ниски или средни дози инхалаторни лекарства, е необходимо да се използват техните високи дози - до до 1,6 - 1,8 mg / ден. При такива пациенти е оправдано комбинирането им със системни кортикостероиди. Въпреки това, когато се приемат високи дози инхалаторни кортикостероиди, рискът от орофарингеални усложнения и понижени сутрешни плазмени нива на кортизол се увеличава (Toogood et al., 1977). За да изберете оптималната дозировка и режим на приемане на инхалаторни лекарства, трябва да използвате показатели за дихателна функция и ежедневен мониторинг на пиковия поток. За поддържане на дългосрочна ремисия на заболяването дозата на инхалаторните кортикостероиди варира от 0,2 до 1,8 mg на ден. Поради факта, че при използване на ниски дози няма системни ефекти, профилактичното приложение на такива дози в ранен стадий на астма е оправдано, което спомага за забавяне на прогресията на заболяването (Haahtela et al., 1994; Van Essen-Zandvliet). , 1994). При пациенти с лека астма се постига намаляване на бронхиалната хиперреактивност и стабилизиране на заболяването в рамките на 3 месеца след приемане на инхалаторни кортикостероиди (I.M. Kakhanovsky et al., 1995).
Пациенти с умерена астма, лекувани с беклометазон дипропионат и будезонид, изискват средно 9 месеца лечение, за да се постигне значително намаляване на хиперреактивността на дихателните пътища (Woolcoch et al., 1988). При редки наблюдения такова намаление се постига само след 15 месеца лечение. Когато инхалаторните кортикостероиди се спрат внезапно при пациенти с умерена астма, които са били лекувани с ниски дози инхалаторни лекарства, рецидив на заболяването настъпва в 50% от случаите след 10 дни и в 100% след 50 дни (Toogood et al., 1990). От друга страна, дългосрочната и редовна употреба на инхалаторни кортикостероиди увеличава периода на ремисия на заболяването до 10 години или повече (Boe et al., 1989).
Методи за приложение на инхалаторни кортикостероиди
Недостатъкът на инхалаторните кортикостероиди е самият метод на приложение на лекарството, което изисква специално обучение на пациента. Ефективността на инхалаторното лекарство се свързва със задържането на активните му частици в дихателните пътища. Въпреки това, такова задържане на лекарството в адекватна доза често е трудно поради лоша техника на инхалиране. Много пациенти използват аерозолния инхалатор неправилно и лошата техника на инхалиране е основен фактор за изключително ниската му ефективност (Crompton, 1982). Спейсери и подобни приспособления за аерозолни инхалатори елиминират проблема със синхронизирането на вдишването и освобождаването на дозата, намаляват задържането на лекарството в ларинкса, увеличават доставянето до белите дробове (Newman et al., 1984) и намаляват честотата и тежестта на орофарингеалната кандидоза (Toogood et al. al., 1981; 1984), хипоталамо-хипофизно-надбъбречна супресия (Prachl et al., 1987), повишават противовъзпалителната ефективност. Използването на спейсър се препоръчва, когато са клинично необходими антибиотици или допълнителни системни кортикостероиди (Moren, 1978). Въпреки това, все още не е възможно напълно да се премахнат локалните странични ефекти като орофарингеална кандидоза, дисфония и спорадична кашлица. За да ги елиминирате, се препоръчва лек гласов режим и намаляване на дневната доза кортикостероиди (Moren, 1978).
Задържането на дъха по-дълго след вдишване може да намали отлагането на лекарството в орофаринкса по време на издишване (Newman et al., 1982). Изплакването на устата и гърлото веднага след вдишване на лекарството намалява локалната абсорбция до минимум. Наблюденията показват, че 12-часов интервал между инхалациите на кортикостероиди е достатъчен за временно възстановяване на нормалната защитна функция на неутрофилите, макрофагите и Т-лимфоцитите на повърхността на устната лигавица. При проучвания с беклометазон дипропионат и будезонид е показано, че разделянето на дневната доза на две дози предотвратява развитието на колонии от Candida в орофаринкса и елиминира млечницата (Toogood et al., 1984). Пароксизмалната кашлица или бронхоспазъм, които могат да бъдат причинени от вдишване на аерозол при пациенти, се свързват с дразнещия ефект на пропелантите и задържането на лекарствени частици в дихателните пътища, неправилна техника на инхалиране, обостряне на съпътстваща инфекция на дихателните пътища или скорошно обостряне на основно заболяване, след което продължава повишената хиперреактивност на дихателните пътища. В този случай по-голямата част от дозата се изхвърля с рефлексна кашлица и възниква погрешно убеждение, че лекарството е неефективно (Chim, 1987). Пълното решение на този проблем обаче изисква по-ефективни мерки за отстраняване на основните причини: спиране на съпътстващия инфекциозен процес, намаляване на бронхиалната хиперреактивност, подобряване на мукоцилиарния клирънс. Взети заедно, това ще позволи на инхалираното лекарство да навлезе в периферните дихателни пътища, вместо да се утаи в трахеята и големите бронхи, където отлагането на частици причинява рефлексна кашлица и бронхоспазъм.
Като се имат предвид тези странични ефекти и някои проблеми при употребата на аерозолни кортикостероиди, бяха разработени инхалаторни кортикостероиди под формата на сух прах. За вдишване на тази форма на лекарството са проектирани специални устройства: ротохалер, турбухалер, спинхалер, дисхалер. Тези устройства имат предимства пред аерозолния инхалатор (Selroos et al., 1993a; Thorsoon et al., 1993), тъй като се активират при дишане поради максималната скорост на инспираторния поток, което елиминира проблема с координирането на вдишването с освобождаването на лекарствена доза, без токсичния ефект на пропеланта. Инхалаторите с лекарствено вещество под формата на сух прах са екологични, тъй като не съдържат хлорфлуорвъглероди. В допълнение, инхалаторните кортикостероиди под формата на сух прах имат по-изразен локален противовъзпалителен ефект и имат предимства в клиничната ефективност (De Graaft et al., 1992; Lundback, 1993).
Заключение
В момента инхалаторните кортикостероиди са най-ефективните противовъзпалителни лекарства за лечение на астма. Проучванията показват тяхната ефективност, която се проявява в подобряване на функцията на външното дишане, намаляване на бронхиалната свръхчувствителност, намаляване на симптомите на заболяването, намаляване на честотата и тежестта на екзацербациите и подобряване на качеството на живот на пациентите.
Основното правило на кортикостероидната терапия е използването на лекарства в минималната ефективна доза за възможно най-кратък период от време, необходим за постигане на максимален симптоматичен ефект. За лечение на тежка астма е необходимо да се предписват високи дози инхалаторни кортикостероиди за дълъг период от време, което ще намали нуждата на пациентите от таблетни кортикостероиди. Тази терапия има значително по-малко системни странични ефекти. Дозата на лекарствата трябва да се избира индивидуално, тъй като оптималната доза варира при отделните пациенти и може да се промени с течение на времето при един и същ пациент. За да се избере оптималната дозировка и схема за приемане на инхалаторни кортикостероиди, трябва да се използват показатели за белодробна функция и ежедневен мониторинг на пиковия поток. Дозата на кортикостероидите винаги трябва да се намалява постепенно. Постоянното наблюдение на пациентите, приемащи кортикостероиди, е важно за идентифициране на нежелани реакции и осигуряване на редовност на лечението. Развитието на локални странични ефекти на инхалаторните кортикостероиди често може да бъде предотвратено чрез използване на спейсер и изплакване на устата след вдишване. Правилната техника на инхалиране представлява 50% от успеха при лечението на пациенти с бронхиална астма, което налага разработването и внедряването в ежедневната практика на методи за правилно използване на инхалаторните устройства за постигане на максимална ефективност на инхалаторните лекарства. Трябва да се помни, че обострянето на астмата може да показва неефективността на противовъзпалителната терапия за хронично заболяване и изисква преразглеждане на текущата поддържаща терапия и дозите на използваните лекарства.
1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Беклометазон дипропионат, будезонид и флунизолид при лечението на бронхиална астма (литературен преглед и собствени изследвания). тер. арх. 1995; 3: 34-8.
2. Ландишев Ю. С., Мишчук В. П. Циркадни ритми на нивото на ACTH, кортизол и 17-хидроксикортикостероиди при пациенти с бронхиална астма. тер. арх. 1994; 3: 12-5.
3. Чучалин A.G. Бронхиална астма: глобална стратегия. тер. арх. 1994; 3: 3-8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Значение на устройството за инхалиране върху ефекта на будезонид. Arch Dis Child 1993; 69: 130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. Високи дози инхалаторен стероид при астматици: умерено повишаване на ефикасността и потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос. Eur Respir J 1994; 7: 2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Разработване на нови глюкокортикоиди с много високо съотношение между локални и системни дейности. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62–73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Тестът с ниска доза адренокортикотропин показва нарушена надбъбречна функция при пациенти, приемащи инхалаторни кортикостероиди. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (4): 1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Имунопатологични промени на белодробната функция след инхалаторна кортикостероидна терапия при астма. Eur Respir J 1992; 5: 73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Корелация на плазмените нива на флунизолид към еозинопеничния отговор при хора. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Насърчаване на оцеляването на еозинофилите от човешки бронхиални епителни клетки и неговата модулация от стероиди. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Двойно-сляпо клинично сравнение на будезонид и беклометазон дипропионат (BDP), дадени като сухи прахообразни формулировки при астма. Eur Respir J 1992; 5 (Suppl 15): 359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Ефект на инхалаторните кортикостероиди върху броя на еозинофилите в периферната кръв и профилите на плътност при астма. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Дексаметазонът инхибира производството на тромбоксан B-2 и левкотриен B-4 от човешки алвеоларни и перитонеални макрофаги в култура. Clin Sci 1984; 67: 653–6.
14. Глобална инициатива за астма. Национален институт по здравеопазване. Национален институт по сърцето, белите дробове и кръвта. Публ. 95-3659. Бетесда. 1995 г.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Ефект от намаляване или спиране на инхалаторния будезонид при пациенти с лека астма. N Engl J Med 1994; 331 (11): 700–5.
16. Хардинг SM. Човешката фармакология на флутиказон пропионат. Respir Med 1990; 84 (Допълнение A): 25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Изчезване на еозинофили от бронхоалвеоларна промивна течност след обучение на пациента и високи дози инхалаторни кортикостероиди: доклад за случай. Heart Lung 1993; 22 (3): 235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Ефекти от лечението върху възпаление на дихателните пътища и удебеляване на ретикуларния колаген на базалната мембрана при астма. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Еозинофилно възпаление на дихателните пътища по време на обостряне на астма и лечението му с инхалаторен кортикостероид. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Лечение на еозинофилно възпаление на дихателните пътища с инхалаторен кортикостероид, будезонид, при новодиагностицирани пациенти с астма (резюме). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Оценка на флутиказон пропионат (500 микрограма ден-1), приложен като сух прах чрез инхалатор Diskhaler или инхалатор под налягане и сравнен с беклометазон дипропионат (1000 микрограма ден-1), приложен чрез инхалатор под налягане. Respir Med 1993; 87 (8): 609–20.
22. Selroos O, Halme M. Ефект на обемен дистанционер и изплакване на устата върху инхалатор за системна и дозирана доза и инхалатор за сух прах. Thorax 1991; 46: 891–4.
23. Toogood JH. Усложнения на локална стероидна терапия за астма. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Изисквания към минималната доза на стероид-зависими пациенти с астма за аерозолен беклометазон и перорален преднизолон. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355–64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Ефект на терапията върху бронхиалната хиперреактивност при дългосрочно лечение на астма. Clin Allergy 1988; 18:65.
Пълният списък на използваната литература е достъпен в редакцията