Inhaleeritavad steroidsed ravimid. Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS)
Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamise näidustused on järgmised:
■ Bronhiaalastma; ■KOK mõõdukas raskusaste ja raske kulg (spirograafiliselt kinnitatud ravivastus).
Bronhiaalastma Inhaleeritavad steroidid on efektiivsed igas vanuses ja raskusastmega bronhiaalastmaga patsientidel. Neil on järgmised ravitoimed: ■ vähendavad haiguse kliiniliste sümptomite raskust (astmahoogude sagedus, vajadus lühitoimeliste β2-agonistide järele jne); ■ parandada patsientide elukvaliteeti; ■ parandada bronhide läbilaskvust ja vähendada bronhide hüperreaktiivsust allergeenide (varajane ja hiline astmareaktsioon) ja mittespetsiifiliste ärritajate suhtes ( kehaline aktiivsus, külm õhk, saasteained, histamiin, metakoliin, adenosiin, bradükiniin); ■ vältida bronhiaalastma ägenemisi ja vähendada patsientide haiglaravi sagedust; ■ vähendada astmasse suremust; ■ vältida pöördumatute muutuste (ümberkujunemise) teket hingamisteedes.
Inhaleeritavad glükokortikoidid on näidustatud mõõduka kuni raske bronhiaalastmaga patsientidele. Mida varem need välja kirjutatakse, seda suurem on nende ravi efektiivsus. Nende ravimite kasutamise vajadus kerge püsiva astmaga patsientidel on vaieldav. Rahvusvahelised konsensusdokumendid soovitavad sellistel patsientidel kasutada väikeses annuses inhaleeritavaid glükokortikoide või kromoone või leukotrieenivastaseid ravimeid. Mittesteroidsete ravimite eeliseks on minimaalne arv kõrvalmõjud. Ilmselt on inhaleeritavad glükokortikoidid näidustatud kerge astmaga patsientidele, kui teistest põletikuvastase toimega ravimitest ei piisa. Inhaleeritavate glükokortikoidide kasutamisel peate juhinduma järgmistest reeglitest: ■ Ravi nende ravimitega peab algama maksimaalse annusega (sõltuvalt astma raskusastmest), millele järgneb järkjärguline vähendamine minimaalse vajalikuni. Vaatamata kliiniliste sümptomite kiirele positiivsele dünaamikale paraneb bronhide läbilaskvus ja bronhide hüperreaktiivsus aeglasemalt. Tavaliselt kulub ravi püsiva toime saavutamiseks vähemalt 3 kuud, pärast mida saab ravimi annust vähendada 25%. ■ Ravi inhaleeritavate steroididega peab olema pikaajaline (vähemalt 3 kuud) ja regulaarne. ■ Pikatoimeliste (β2-adrenergiliste agonistide, leukotrieenivastaste ravimite või teofülliini ravimite) kombinatsioon pika näitlejatööga inhaleeritavad steroidid on efektiivsemad kui viimaste annuse suurendamine. Sellise ravi kasutamine võimaldab vähendada paiksete glükokortikoidide annust. Viimastel aastatel on kliinilises praktikas kasutusele võetud fikseeritud ravimite kombinatsioonid: FP/salmeterool, BUD/formoterool, mis on näidustatud mõõduka ja raske bronhiaalastma korral. ■ Inhaleeritavate steroidide kasutamine võimaldab vähendada tablettidena manustatavate glükokortikoidide annust. On kindlaks tehtud, et 400-600 mikrogrammi BDP-d päevas võrdub 5-10 mg prednisolooniga. Tuleb meeles pidada, et kliiniline toime avaldub selgelt inhaleeritavate glükokortikoidide kasutamise 7-10. päeval. Kui seda kasutatakse samaaegselt tablettravimitega, võib viimaste annust hakata vähendama mitte varem kui sellel perioodil. ■ Bronhiaalastma stabiilse kulgemise korral kasutatakse inhaleeritavaid glükokortikoide 2 korda päevas.Remissioonifaasis kerge kuni mõõduka bronhiaalastmaga patsientidele mõeldud budesoniidi võib kasutada üks kord. Ägenemise korral suurendatakse manustamissagedust 2-4 korda päevas. See tehnika võimaldab saavutada suuremat vastavust. ■ Astma ägenemiste raviks ja ennetamiseks võib süsteemsete steroidide asemel kasutada suuri inhaleeritavaid glükokortikoide.
Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus
Inhaleeritavad steroidid ei mõjuta KOK-iga patsientide bronhide obstruktsiooni progresseeruvat vähenemist. Nende ravimite suured annused võivad parandada patsientide elukvaliteeti ja vähendada mõõduka ja raske KOK-i ägenemiste sagedust. Hingamisteede põletiku suhtelise steroidresistentsuse põhjused KOK-i korral on teadusliku uurimistöö objektiks. Võimalik, et see on tingitud asjaolust, et glükokortikoidid pikendavad neutrofiilide eluiga, pärssides nende apoptoosi. Glükokortikoidide suhtes resistentsuse aluseks olevad molekulaarsed mehhanismid ei ole hästi teada. Viimastel aastatel on teatatud histooni deatsetülaasi aktiivsuse vähenemisest, mis on steroidide toime sihtmärk, suitsetamise ja vabade radikaalide mõjul. See võib vähendada glükokortikoidide pärssivat toimet põletikuliste geenide transkriptsioonile. Hiljuti on saadud uusi andmeid kombineeritud ravimite (salmeterool + FPiformoterool + BUD) efektiivsuse kohta mõõduka ja raske KOK-iga patsientidel. On näidatud, et nende pikaajaline (1 aasta) manustamine parandab bronhide läbilaskvust, vähendab sümptomite raskust, bronhodilataatorite vajadust, mõõdukate ja raskete ägenemiste esinemissagedust ning parandab ka patsientide elukvaliteeti võrreldes monoteraapiaga. inhaleeritavate glükokortikoididega (pika toimeajaga β2-adrenergilised agonistid ja platseebo.
Inhaleeritavate glükokortikoidide kõrvaltoimed
Orofarüngeaalne kandidoos(harvemini - söögitoru kandidoos)
Erinevate autorite andmetel esineb see 5-25% patsientidest. See väljendub põletustundena suus ja valkjate löövetena limaskestadel. On kindlaks tehtud, et selle areng on otseselt võrdeline inhaleeritavate glükokortikoidide annuse ja manustamissagedusega.
Kandidaasi ennetamine:
■ loputage suud pärast iga inhalatsiooni;
■ mõõdetud annusega aerosooli vahetüki või pulberinhalaatori kasutamine;
■ inhaleeritavate steroidide kasutamine väiksemates annustes ja väiksema manustamissagedusega (bronhiaalastma remissioonifaasis).
Seda täheldatakse 30-58% patsientidest. Sõltub steroidide annusest ja doseerimisseadme tüübist. Põhjustatud ravimi ladestumisest kõri ja selle lihaste steroidse müopaatia tekkest. See areneb sagedamini inimestel, kelle elukutse on seotud suurenenud häälekoormusega (lauljad, õppejõud, õpetajad, diktorid jne). Düsfoonia raviks kasutage:
■ DI asendamine pulbrilistega;
■ inhaleeritavate steroidide annuse vähendamine (remissioonifaasis).
Ülemiste hingamisteede ärritus
Avaldub köha ja bronhospasmiga. Sageli põhjustatud MDI-des sisalduvatest raketikütustest. Selle tüsistuse ennetamine:
■ kiiretoimeliste β2-agonistide kasutamine enne inhaleeritavaid glükokortikoide;
■ vahetüki kasutamine;
■ DI asendamine pulbrilistega.
Inhaleeritavate glükokortikoidide süsteemsed kõrvaltoimed
Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje pärssimine
See väljendub endogeense kortisooli sekretsiooni vähenemises. Tavaliselt täheldatakse seda kõrvaltoimet BDP, TAA, FLU, BUD suurte annuste kasutamisel (> 1500 mcg päevas täiskasvanutel ja > 400 mcg päevas lastel) ja FP (> 500-750 mcg päevas täiskasvanutel ja > 200 mikrogrammi päevas lastel).
Inhaleeritavate glükokortikoidide süsteemse toime vältimiseks on soovitatav kasutada nende minimaalset nõutavat annust. Nende ravimite kasutamist tuleb kombineerida pikatoimeliste β2-agonistide, teofülliini või leukotrieeni antagonistidega.
Steroidne osteopeenia ja osteoporoos
Mõned uuringud on näidanud osteoblastide funktsionaalse aktiivsuse vähenemist patsientidel, kes saavad suuri annuseid inhaleeritavaid glükokortikoide. Kuid enamik uuringuid ei ole veel andnud veenvaid tõendeid osteoporoosi ja luumurdude tekke kohta täiskasvanutel ja neid ravimeid pikka aega (1–6 aastat) kasutavatel lastel, mida kinnitas hiljuti avaldatud metaanalüüs. Siiski on mõned tähelepanekud leidnud märkimisväärse seose inhaleeritavate steroidide kumulatiivse annuse ning nimmelülide ja puusaliigese tiheduse vähenemise vahel bronhiaalastma põdevatel patsientidel, eriti naistel. Väike arv uuringuid on näidanud, et BUD-l ja AF-l on freooni sisaldavate DI-de kasutamisel luukoele väiksem mõju kui BDP-l.
Seega ei välista ülaltoodud uuringute tulemused täielikult osteopeenilise sündroomi tekke võimalust patsientidel, kes võtavad pikka aega suuri inhaleeritavaid glükokortikoide annuseid. Tõenäoliselt kuuluvad riskirühma eakad patsiendid, postmenopausis naised, endokriinsete haiguste (kilpnäärme patoloogia, hüpogonadism), halbade harjumustega (suitsetamine, alkoholism) ja vähese kehalise aktiivsusega patsiendid. Seda võimalikku kõrvaltoimet on soovitatav ennetada kaltsitoniinipreparaatide, kaltsiumisoolade (Ca+2 sisaldus 1500 mcg/päevas) ja D3-vitamiini (400 RÜ/päevas) abiga. Naistel võib vastunäidustuste puudumisel tõenäoliselt määrata östrogeeni asendusravi. Füüsilise aktiivsuse normaliseerimine ja halbadest harjumustest loobumine pole vähetähtis.
Verejooks nahk
Selle põhjuseks on selle hõrenemine, mis on tingitud põhiaine tootmise vähenemisest naha fibroblastide poolt. See areneb sagedamini eakatel patsientidel, kes saavad inhaleeritavaid glükokortikoide suuri annuseid (>1000 mikrogrammi päevas). Sageli kombineeritakse kortisooli sekretsiooni vähenemisega. See tüsistus ei ole tavaliselt oluline kliiniline probleem, kuid võib olla steroidide süsteemse toime näitaja.
Katarakt ja glaukoom
Enamik uuringuid ei ole leidnud seost inhaleeritavate glükokortikoidide kasutamise ja silmasümptomite esinemise vahel lastel ja täiskasvanutel. Austraalias läbi viidud ulatuslik populatsioonipõhine uuring The Blue Mountains Eye Study leidis aga 3 korda suurema tagumise subkapsulaarse katarakti esinemissageduse üle 50-aastastel BDP-d kasutavatel patsientidel. Selle ravimi kumulatiivse annuse ja läätse hägustumise vahel leiti oluline seos. On näidatud, et BUD ja BDP suurte (>1000 mcg) annuste kasutamine üle 2 aasta suurendab oluliselt kirurgilist ravi vajava katarakti tekkeriski üle 70-aastastel patsientidel. Oluliselt suurem avatud nurga glaukoomi esinemissagedus leiti üle 65-aastastel patsientidel, kes said BDP, BUD, TAA<>1600 mcg päevas).
Seega ei võimalda esitatud andmed välistada inhaleeritavate glükokortikoidide suurte annuste negatiivset mõju läätsele ja silmasisesele rõhule eakatel patsientidel. Selle oletuse kinnitamiseks on aga vaja täiendavaid uuringuid. Võimalike silma tüsistuste vältimiseks on soovitatav kasutada õiget inhalatsioonitehnikat (ravim ei tohi sattuda silma) ja vältida silmade ultraviolettkiirgust (kandes tumedaid prille, mütse jne).
Kasvupeetus (lastel) Inhaleeritavate steroidide suured annused (BP > 400 mikrogrammi päevas) võivad lastel põhjustada märkimisväärset, kuigi väikest lühiajalist (esimesel raviaastal) kasvupeetust. Pikaajalised (4–9 aastat) vaatlused on aga näidanud, et BUD-d (> 400 mikrogrammi päevas) saavatel lastel on täiskasvanuna normaalne kasv.
Inhaleeritavate glükokortikoidide mõju kopsude ja teiste organite arengule ei ole veel piisavalt uuritud.
Seega näitavad uuringute tulemused süsteemsete kõrvaltoimete võimalust inhaleeritavate glükokortikoididega ravi ajal. Tõenäoliselt on nende arengu riskirühmad: patsiendid, kes saavad neid ravimeid suuri annuseid; eakad patsiendid; kaasuvate haigustega patsiendid (suhkurtõbi, kilpnäärmehaigus, hüpogonadism); suitsetajad ja alkoholi kuritarvitajad; piiratud füüsilise aktiivsusega patsiendid. Nende patsientide dünaamiline jälgimine peaks hõlmama: suuõõne ja neelu uurimist (seeninfektsiooni välistamiseks), oftalmoskoopiat ja silmasisese rõhu mõõtmist, luu densitomeetriat (selgroolülid, reieluukael) iga 6-12 kuu järel.
Võimalike kõrvaltoimete vältimine
■ Kasutage inhaleeritavate steroidide minimaalset nõutavat annust. Nende kasutamist tuleb kombineerida pikatoimeliste β-adrenergiliste agonistide, teofülliini või leukotrieenivastaste ravimitega.
■ Vahetükkide ja pulbriinhalaatorite kasutamine.
■ Õige inhalatsioonitehnika (ravim ei tohi sattuda silma).
■ Pärast steroidide võtmist loputage suud.
■ Ultraviolettkiirguse silmade vältimine (tumedate prillide, mütsi jms kandmine).
■ D3-vitamiini ja kaltsiumi retsept.
■ Füüsilise aktiivsuse normaliseerimine, halbadest harjumustest loobumine.
■ Patsiendi koolitamine
Interaktsioonid
Pikatoimelised β2-adrenergilised agonistid ja inhaleeritavad glükokortikoidid
On näidatud, et pika toimeajaga β2-adrenergilistel agonistidel (salmeterool ja formoterool) ja inhaleeritavatel glükokortikoididel on üksteist täiendav toime ja sünergism. Need ravimid mõjutavad bronhiaalastma (BA) patoloogilise protsessi erinevaid osi. On näidatud, et steroidid suurendavad β2-adrenergiliste retseptorite sünteesi ja takistavad nende desensibiliseerumist β2-adrenergiliste retseptorite pikaajalisel kasutamisel ja põletikuliste vahendajate mõjul. Pikatoimelised β2-adrenergilised agonistid omakorda fosforüülivad glükokortikoidi retseptoreid ja suurendavad nende tundlikkust steroidi molekulide suhtes. Nad stimuleerivad tsütosoolsete retseptorite translokatsiooni raku tuuma ja pikendavad seal viibimise aega.
Olemasolevate kliiniliste vaatluste metaanalüüs on näidanud, et salmeterooli lisamine väikese ja keskmise annusega inhaleeritavatele steroididele on efektiivsem kui viimaste annuse suurendamine.
On näidatud, et budesoniidi ja formoterooli kombinatsiooni kasutamine ühe aasta jooksul vähendab oluliselt sümptomite raskust, bronhiaalastma ägenemiste sagedust, parandab patsientide elukvaliteeti ja vähendab ravikulusid võrreldes monoteraapiaga madalate ravimitega. ja budesoniidi suured annused. Need andmed olid eeltingimuseks salmeterooli/flutikasooni ja formoterooli/budesoniidi fikseeritud kombinatsioonide loomiseks, mis on väga tõhusad ained bronhiaalastma ravis.
IN Hiljuti On saadud uusi andmeid kombineeritud ravimite (salmeterool + FP ja formoterool + BUD) efektiivsuse kohta mõõduka ja raske KOK-iga patsientidel. On näidatud, et nende pikaajaline (1 aasta) manustamine parandab bronhide läbilaskvust, vähendab sümptomite raskust, bronhodilataatorite vajadust, mõõdukate ja raskete ägenemiste esinemissagedust ning parandab ka patsientide elukvaliteeti võrreldes monoteraapiaga. inhaleeritavate glükokortikoidide, pikatoimeliste β2-adrenergiliste agonistide ja platseeboga.
Teofülliin ja inhaleeritavad glükokortikoidid
Uurimine Viimastel aastatel näitas, et teofülliinil väikestes annustes ei ole mitte ainult bronhodilataator, vaid ka põletikuvastane toime. Eeldatakse, et selle ravimi üks toimemehhanisme on histooni deatsetülaasi aktiveerimine, mis viib põletikuliste geenide transkriptsiooni pärssimiseni. Glükokortikoidid põhjustavad sama ensüümi aktiveerimist erineval viisil. Seega võib teofülliin tugevdada steroidide põletikuvastast toimet.
Narkootikumid
Budesoniid
Ärinimi:
Budecort (Agio Pharmaceuticals Ltd, India) Budesonide-lest (GlaxoSmithKline, UK) Budesonide-forte (GlaxoSmithKline, UK), Budesonide
Annustamisvorm:
doseeritud aerosool inhaleerimiseks, kapslid inhalatsioonipulbriga, doseeritud inhalatsioonipulber, inhalatsioonilahus, doseeritud inhalatsioonisuspensioon
Vaata ka:
budesoniid; ninatilgad, doseeritud ninasprei
Farmakoloogiline toime:
Kohalikuks kasutamiseks mõeldud GCS-l on põletikuvastane, allergiavastane ja immunosupressiivne toime. Suurendab lipokortiini tootmist, mis on fosfolipaasi A2 inhibiitor, pärsib arahhidoonhappe vabanemist, pärsib arahhidoonhappe ainevahetusproduktide - tsükliliste endoperoksiidide ja Pg - sünteesi. Hoiab ära neutrofiilide marginaalse akumulatsiooni, vähendab põletikulist eksudatsiooni ja tsütokiinide tootmist, pärsib makrofaagide migratsiooni, vähendab infiltratsiooni- ja granuleerimisprotsesside raskust, kemotaksise aine moodustumist (mis seletab efektiivsust “hilistes” allergilistes reaktsioonides); pärsib põletikuliste vahendajate vabanemist nuumrakkudest ("kohene" allergiline reaktsioon). Suurendab "aktiivsete" beeta-adrenergiliste retseptorite arvu, taastab patsiendi reaktsiooni bronhodilataatoritele, võimaldades neil vähendada nende kasutamise sagedust, vähendab bronhide limaskesta turset, lima teket, röga moodustumist ja vähendab hingamisteede hüperreaktiivsust. Suurendab mukotsiliaarset transporti. Omab fungitsiidset toimet. See on pikaajalise ravi ajal hästi talutav, sellel puudub MCS aktiivsus ja praktiliselt puudub resorptiivne toime. Terapeutiline toime areneb keskmiselt 5-7 päeva pärast. Budesoniidi sissehingamine võib ära hoida bronhiaalastma hoo, kuid ei vähenda ägedat bronhospasmi.
Näidustused:
Bronhiaalastma (baasravina; beeta2-adrenergiliste stimulantide, kromoglütsiinhappe ja ketotifeeni ebapiisava efektiivsusega; suukaudsete kortikosteroidide annuse vähendamiseks), KOK.
Vastunäidustused:
Kõrvalmõjud:
Sagedamini: köha, suukuivus, düsfoonia, neelu limaskesta ärritus. Harvem: kandidoosne stomatiit, neelu limaskesta kuivus, peavalu, iiveldus, verevalumid või naha õhenemine, ebameeldiv maitse. Harva: raske bronhospasm, söögitoru kandidoos, vaimsed muutused (närvilisus, rahutus, depressioon või käitumismuutused), allergilised reaktsioonid ( nahalööve, kontaktdermatiit, urtikaaria).
Kasutusjuhised ja annustamine:
Sissehingamine, kasutades spetsiaalset inhalaatorit (turbuhaler, tsüklohaler jne). Iga inhalaatori kapsel sisaldab 200 annust, üks osa pulbrist, mis on kapslist eraldatud inhalaatori dosaatoriga, sisaldab 200 mikrogrammi budesoniidi. 200-800 mikrogrammi päevas hingatakse sisse 2-4 manustamisega. Pulber sissehingamiseks. Kui eelmine bronhiaalastma ravi viidi läbi ainult beeta2-adrenergiliste stimulantide või inhaleeritavate kortikosteroididega - 200-400 mcg (1-2 inhalatsiooni) 2 korda päevas; kui kasutati süsteemseid kortikosteroide - 400-800 mcg (2-4 inhalatsiooni) 2 korda päevas. Maksimaalne annus patsientidele, kes saavad ainult beeta2-agoniste, on 800 mikrogrammi päevas; patsientidele, keda on varem ravitud inhaleeritavate või süsteemsete kortikosteroididega - 1600 mikrogrammi päevas. Üle 6-aastased lapsed: 1 inhalatsioon (200 mcg/päevas), maksimaalselt 2 inhalatsiooni 2 korda päevas (400 mcg/päevas). Suspensioon sissehingamiseks. Täiskasvanud - 1-2 mg, lapsed vanuses 3 kuud kuni 12 aastat - 0,25-1 mg, vajadusel eelnevalt lahjendatud 2-4 ml NaCl lahusega, 2 korda päevas. Kui efekt on saavutatud, vähendatakse annust madalaima efektiivse annuseni, mis on vajalik stabiilse seisundi säilitamiseks. Juhtudel, kui patsient on võtnud GCS-i suukaudselt, on haiguse stabiilses faasis võimalik üle minna budesoniidiravile (10–14 päeva jooksul kombineeritakse inhalatsiooni ja suukaudset GCS-i, seejärel vähendatakse järk-järgult suukaudselt määratud annust kuni täieliku tühistamiseni).
Beklometasoon
Koostis ja vabastamisvorm
Beklazon Eco air. 250 mcg 200 annust
Beclazon Eco Lihtne hingamine. aer. 100 mcg 200 annust
Beclazon Eco Lihtne hingamine. aer. 250 mcg 200 annust
Becloforte: 250 mcg/1 annus: viaal. 80 annust ja 200 annust.
farmakoloogiline toime
Glükokortikoidne ravim sissehingamiseks. Beklometasoondipropionaat on prekursorravim ja sellel on nõrk afiinsus GCS-retseptorite suhtes. Ensüümide toimel muundatakse see aktiivseks metaboliidiks - beklometasoon-17-monopropionaadiks (B-17-MP), millel on tugev lokaalne põletikuvastane toime.
Näidustused
- bronhiaalastma erinevate vormide põhiliseks põletikuvastaseks raviks täiskasvanutel ja 4-aastastel ja vanematel lastel, sealhulgas raske haigusega patsientidel, kes sõltuvad süsteemsetest kortikosteroididest.
Annustamisskeem
Bekloforte on ette nähtud ainult inhaleerimiseks.
Patsientidele tuleb selgitada Becloforte'iga ravi ennetavat eesmärki, milleks on vajadus selle regulaarse kasutamise järele isegi bronhiaalastma sümptomite puudumisel.
Beklometasoondipropionaadi esialgne annus valitakse, võttes arvesse haiguse tõsidust.
Täiskasvanutele ja 12-aastastele ja vanematele noorukitele on ravimi soovitatavad algannused kerge bronhiaalastma korral 500 mcg/ööpäevas, keskmise raskusega – 750–1000 mcg/ööpäevas, raskekujulise – 1–2 mg/ööpäevas.
Päevane annus jagatakse mitmeks annuseks.
Seejärel, sõltuvalt individuaalsest ravivastusest, võib ravimi annust suurendada kuni kliinilise toime ilmnemiseni või vähendada minimaalse efektiivse annuseni.
Ravimit saab manustada läbi vahetüki (näiteks Volumatic).
4–12-aastastel lastel tuleb kasutada bekotiidi inhalaatorit, mis sisaldab 50 mikrogrammi beklometasoondipropionaati annuse kohta, sest Beklometasoondipropionaadi soovitatav algannus inhalatsiooniks on kuni 400 mikrogrammi päevas.
Ravimit võib võtta läbi vahetüki (näiteks Volumatic).
Kui pärast 7-päevast ravi Becloforte'iga ei ole bronhiaalastma sümptomid vähenenud või suurenenud, peab patsient sellest võimalikult kiiresti arsti teavitama.
Kõrvalmõju
Kohalikud reaktsioonid: võimalik suu ja kurgu kandidoos, häälekähedus, neelu limaskesta ärritus.
Väljastpoolt hingamissüsteem: Võimalik paradoksaalne bronhospasm.
Allergilised reaktsioonid: võimalik lööve, nõgestõbi, sügelus, silmade, näo, huulte ning suu ja kõri limaskestade punetus ja turse.
GCS-i toimest põhjustatud süsteemsed mõjud: neerupealiste koore funktsiooni võimalik vähenemine, osteoporoos, laste kasvupeetus, katarakt, glaukoom.
Vastunäidustused
- ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes.
Rasedus ja imetamine
Becloforte ohutuse kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Retsept on võimalik ainult juhtudel, kui ravi eeldatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.
Kui Becloforte’i kasutatakse soovitatavates annustes inhaleeritult, on ebatõenäoline, et beklometasoondipropionaadi kontsentratsioon rinnapiimas on kõrge. Kui Becloforte'i kasutamine imetamise ajal on vajalik, tuleb hinnata ravi eeldatavat kasu emale ja võimalikku ohtu imikule.
Mometasoon
Farmakoloogilised omadused:
Farmakodünaamika. Mometasoon (9,21-dikloro-17[(2-furanüülkarbonüül)oksü]-11β-hüdroksü-16α-metüülpregna-1,4-dieen-3,20-dioonmonohüdraat) on inhaleeritav kortikosteroid koos lokaalse põletikuvastase ainega. mõju. Mometasoonfuroaadi allergia- ja põletikuvastase toime mehhanism on suuresti tingitud selle võimest vähendada põletikumediaatorite vabanemist.Piirib oluliselt leukotrieenide vabanemist leukotsüütidest allergikutel, inhibeerib interleukiinide sünteesi ja vabanemist 1, 5 , 6, samuti kasvaja nekroosifaktor alfa (IL-1, IL-5, IL-6 ja TNF-a); on ka tugev leukotrieenide tootmise inhibiitor ja lisaks väga tugev Th2 tsütokiinide, IL-4, IL-5 produktsiooni inhibiitor inimese CD4+ T-rakkude poolt.
Mometasoonfuroaadi afiinsus ja võime seonduda inimese GCS retseptoritega on in vitro uuringutes 16 korda suurem kui deksametasoonil, 7 korda suurem kui triamtsinoloonatsetoniidil, 5 korda suurem kui budesoniidil ja 1,5 korda rohkem kui flutikasoonil.
Asmanexi kasutamine annuses 200–800 mikrogrammi päevas parandas funktsiooni väline hingamine väljahingamise tippvoolu ja sunnitud väljahingamise mahu 1 sekundi jooksul (FEV1) osas, et täielikum kontroll bronhiaalastma sümptomite üle ja vähenes vajadus inhaleeritavate β2-adrenergiliste retseptorite agonistide kasutamise järele. Mõnedel patsientidel täheldati välise hingamisfunktsiooni paranemist juba esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust, kuid maksimaalne toime saavutati pärast 1–2-nädalast kasutamist. Välise hingamise funktsiooni paranemine püsib kogu raviperioodi vältel. Bronhiaalastma põdevatel patsientidel Asmanexi korduval manustamisel 4 nädala jooksul annuses 200 µg 2 korda päevas kuni 1200 µg/päevas ei tuvastatud hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste süsteemi olulist pärssimist ühelgi annusetasemel ja märgatavat süsteemse aktiivsuse taset täheldati annuses 1600 mcg päevas. Pikaajalistes kliinilistes uuringutes, kus kasutati annuseid kuni 800 mikrogrammi päevas, ei tuvastatud hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi pärssimise märke (sealhulgas hommikuse kortisooli taseme langus plasmas).
Farmakokineetika. Kuna ravimi süsteemne biosaadavus on sissehingamisel äärmiselt madal (≤1%), ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Soovitatavates annustes kasutamisel oli ravimi kontsentratsioon vereplasmas kvantitatiivsel piiril (50 pg/ml) või alla selle.
Pärast sissehingamist ei olnud võimalik määrata ei poolväärtusaega ega jaotusruumala. Kliinilised uuringud on tõestanud, et osa mometasoonfuroaadist, mis siseneb sissehingamise ajal seedetrakti, metaboliseerub täielikult esimesel maksa läbimisel.
Näidustused: Bronho-obstruktiivsed kopsuhaigused (bronhiaalastma, KOK jne).
Kasutamine:: ravim on ette nähtud sissehingamiseks suu kaudu. Annus sõltub haiguse tõsidusest. Ravimit kasutatakse täiskasvanute ja 12-aastaste ja vanemate laste süstemaatiliseks raviks.
Kergete ja keskmine aste raskusaste on ette nähtud annuses 400 mcg üks kord päevas. Sissehingamine on soovitatav õhtul. Mõnedel patsientidel, kes on varem saanud inhaleeritavaid kortikosteroide suurtes annustes, on 200 mg 2 korda päevas kasutamine efektiivsem. Mõnedel patsientidel võib säilitusannust vähendada 200 mikrogrammini üks kord ööpäevas õhtul. Annus määratakse individuaalselt ja seda vähendatakse järk-järgult minimaalse tõhusani.
Raske bronhiaalastma korral on ravimi soovitatav algannus 400 mikrogrammi 2 korda päevas (maksimaalne soovitatav annus). Pärast bronhiaalastma sümptomite tõhusa kontrolli saavutamist vähendatakse annust minimaalselt efektiivselt.
Twisthaler on inhalaator, mis aktiveeritakse sissehingamisel. Enne Twistheileri korgi eemaldamist veenduge, et annuseloendur ja korgil olev märk on kohakuti. Pöördtagasi avamiseks keeratakse valget korki vastupäeva, hoides samal ajal värvilist alumist osa fikseeritud asendis. Annuse loendur tähistab 1 annuse kasutamist. Pärast seda peab patsient sulgema huuliku huultega, hingama kiiresti ja sügavalt sisse, seejärel eemaldama inhalaatori suust ja hoidma hinge kinni umbes 10 sekundit. Te ei tohiks läbi inhalaatori välja hingata. Pärast sissehingamist asetatakse kork oma kohale, hoides seadet püsti, ja järgmine annus laaditakse seadmesse, keerates korki päripäeva, samal ajal seda õrnalt vajutades. Seadet tuleb hoida puhtana ja kuivana. Huuliku välispinda saab puhastada kuiva lapi või salvrätiga. Twistailerit ei saa veega pesta.
Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes.
Kõrvaltoimed: Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on suuõõne soor, farüngiit, düsfoonia ja peavalu. Puuduvad tõendid kõrvaltoimete riski suurenemise kohta noorukitel või 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsed toimed võivad ilmneda, kui neid määratakse suurtes annustes pikema aja jooksul.
Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel on teatatud üksikutest glaukoomi juhtudest, silmasisese rõhu tõusust ja katarakti tekkest. Nagu ka teiste kortikosteroidide kasutamisel, tuleb arvesse võtta võimalikke allergilisi reaktsioone, sealhulgas lööve, urtikaaria, sügelus ja erüteem, samuti näo, huulte ja kõri angioödeem.
Flutikasoon
Annustamisvorm:
doseeritud aerosool inhaleerimiseks, doseeritud pulber sissehingamiseks
Farmakoloogiline toime:
GCS sissehingamiseks. Supresseerib nuumrakkude, eosinofiilide, lümfotsüütide, makrofaagide, neutrofiilide vohamist, vähendab põletikuliste vahendajate ja teiste bioloogiliselt aktiivsete ainete (histamiini, Pg, leukotrieenide, tsütokiinide) tootmist ja vabanemist. Soovitatavates annustes on sellel tugev põletikuvastane ja allergiavastane toime, mis aitab vähendada hingamisteede obstruktsiooniga kaasnevate haiguste sümptomeid, sagedust ja ägenemiste raskust (bronhiaalastma, krooniline bronhiit, emfüseem). Süsteemne toime on minimaalne: terapeutilistes annustes ei avalda see praktiliselt mingit mõju hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemile. Taastab patsiendi reaktsiooni bronhodilataatoritele, võimaldades vähendada nende kasutamise sagedust. Terapeutiline toime pärast inhalatsiooni kasutamist algab 24 tunni jooksul, saavutab maksimumi 1-2 nädala jooksul või rohkem pärast ravi algust ja püsib mitu päeva pärast ravi katkestamist.
Näidustused:
Bronhiaalastma (baasravi, sealhulgas haiguse rasketel juhtudel ja sõltuvus süsteemsetest kortikosteroididest), KOK.
Vastunäidustused:
Kõrvalmõjud:
Kohalikud reaktsioonid: suu limaskesta ja neelu kandidoos, häälekähedus, paradoksaalne bronhospasm. Süsteemsed kõrvaltoimed: pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes, samaaegsel või varasemal süsteemse GCS-i kasutamisel, harvadel juhtudel täheldatakse neerupealiste koore funktsiooni vähenemist, osteoporoosi, laste kasvupeetust, katarakti ja silmasisese rõhu suurenemist. Äärmiselt harv - allergilised reaktsioonid Üleannustamine. Sümptomid: ägeda üleannustamise korral on võimalik neerupealiste koore funktsiooni ajutine langus, kroonilise üleannustamise korral - nende funktsiooni püsiv pärssimine. Ei ole vajalik ägeda üleannustamise korral erakorraline ravi, sest neerupealiste koore funktsioon taastub mõne päeva jooksul. Kroonilise üleannustamise korral on soovitatav jälgida neerupealiste koore reservfunktsiooni. Ravi tuleb jätkata annustes, mis on piisavad terapeutilise toime säilitamiseks.
Kasutusjuhised ja annustamine:
Ainult sissehingamisel. Ravimit tuleb kasutada regulaarselt, isegi haiguse sümptomite puudumisel. Sissehingamise sagedus on 2 korda päevas. Terapeutiline toime ilmneb tavaliselt 4-7 päeva pärast ravi algust. Patsientidel, kes ei ole varem inhaleeritavaid kortikosteroide võtnud, võib paranemist täheldada 24 tunni jooksul pärast inhaleerimise algust. Sõltuvalt individuaalsest ravivastusest võib algannust suurendada kuni toime ilmnemiseni või vähendada minimaalse efektiivse annuseni. Flutikasoonpropionaadi algannus vastab 1/2-le beklometasoondipropionaadi ööpäevasest annusest. Ravimit saab manustada läbi vahetüki (näiteks Volumatic). Täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele algannus kl kerge vool bronhiaalastma on 100-250 mcg 2 korda päevas; mõõdukas raskusaste - 250-500 mcg 2 korda päevas; rasketel juhtudel - 0,5-1 mg 2 korda päevas. Üle 4-aastastele lastele määratakse 50-100 mcg 2 korda päevas. Annus 1-4-aastastele lastele - 100 mcg 2 korda päevas. Väikesed lapsed vajavad suuremaid annuseid võrreldes vanemate lastega (ravimi raske kohaletoimetamise tõttu sissehingamise ajal – väiksem bronhide valendik, vahetüki kasutamine, väikelastel intensiivne ninahingamine). Ravim on eriti näidustatud raske bronhiaalastmaga väikelastele ja seda manustatakse inhalaatori abil läbi näomaskiga vahetüki (näiteks Babyhaler). Sest KOK-i ravi täiskasvanutele on ette nähtud 500 mcg päevas. Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid, samuti eakad inimesed ei vaja annuse kohandamist.
Seretide Multidisc aerosooli poorid 100/250 mcg. 60 annust
Koostis ja ravimvorm: 1 annus inhalatsioonipulbrit sisaldab salmeterooli (ksinafoaadi kujul) 50 mcg ja flutikasoonpropionaati 100, 250 või 500 mcg; Multidisc inhalaatoris 28 või 60 annust, 1 tk karbis.
Ravimi Seretide discus farmakoloogiline toime: antiastmaatiline, bronhodilataator, põletikuvastane.
Ravimi Seretide discus kasutamise näidustused: Pöörduv hingamisteede obstruktsioon, sh bronhiaalastma lastel ja täiskasvanutel, sh. kui monoteraapia beeta-agonistide või glükokortikoididega ei ole piisavalt efektiivne.
Ravimi Seretide discus kasutamise vastunäidustused: ülitundlikkus.
Kasutamine raseduse ja imetamise ajal: võimalik, kui ravi eeldatav toime ületab võimaliku ohu lootele ja vastsündinule.
Ravimi Seretide discus kõrvaltoimed: küljelt närvisüsteem ja meeleelundid: peavalu, treemor.
Kardiovaskulaarsüsteemist ja verest (hematopoees, hemostaas): südamepekslemine; eelsoodumusega patsientidel - südame rütmihäired (sealhulgas kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstool).
Hingamissüsteemist: häälekähedus, paradoksaalne bronhospasm.
Lihas-skeleti süsteemist: artralgia, üksikjuhtudel - krambid.
Allergilised reaktsioonid: lööve, angioödeem.
Muu: suu ja neelu kandidoos, turse.
Koostoimed: CYP3A4 inhibiitorid (ketokonasool, ritonaviir jne) suurendavad flutikasoonpropionaadi süsteemset toimet.
Manustamisviis ja annustamine Seretide discus por. 50/250 mcg. 60 annust: Sissehingamine. Algannus määratakse flutikasoonpropionaadi annuse alusel, mida soovitatakse sellise raskusastmega haiguse raviks, millele järgneb selle vähendamine minimaalselt efektiivselt.
Täiskasvanud ja 12-aastased ja vanemad noorukid - 1 inhalatsioon 2 korda päevas.
4-aastased ja vanemad lapsed - üks inhalatsioon (50 mikrogrammi salmeterooli ja 100 mikrogrammi flutikasoonpropionaati) 2 korda päevas.
Ettevaatusabinõud: häälekäheduse ja orofarüngeaalse kandidoosi korral on soovitatav pärast sissehingamist loputada suud ja kurku veega. Kandidaasi raviks võib kasutada paikselt manustatavaid seenevastaseid ravimeid. Ravi järsult katkestada ei ole soovitatav. Paradoksaalse bronhospasmi ilmnemine nõuab ravi katkestamist ja ravi läbivaatamist. Aktiivse või inaktiivse tuberkuloosi ja türotoksikoosiga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.
Lisainformatsioon: Bronhide läbilaskvust mõjutavad ravimid
Bronhiaalastma raviks kasutatakse põhiravi ravimeid, mis mõjutavad haiguse mehhanismi, mille kaudu patsiendid kontrollivad astmat ja sümptomaatilised ravimid, mõjutades ainult bronhipuu silelihaseid ja leevendades rünnakut.
Ravimite juurde sümptomaatiline ravi hõlmavad bronhodilataatoreid:
β2-adrenergilised agonistid
ksantiinid
Ravimite juurde põhiteraapia sisaldama
inhaleeritavad glükokortikosteroidid
leukotrieeni retseptori antagonistid
monoklonaalsed antikehad
Kui te ei kasuta põhiravi, suureneb aja jooksul vajadus inhaleeritavate bronhodilataatorite (sümptomaatilised ravimid) järele. Sel juhul ja põhiravimite ebapiisava annuse korral on bronhodilataatorite vajaduse suurenemine märk haiguse kontrollimatust kulgemisest.
Cromony
Kromoonide hulka kuuluvad naatriumkromoglükaat (Intal) ja naatriumkromoglükaat (Tyled). Need ravimid on näidustatud vahelduva ja kerge bronhiaalastma põhiravina. Cromoonid on oma efektiivsuselt madalamad kui ICS. Kuna ICS-i määramiseks on näidustused isegi kerge bronhiaalastma korral, asendatakse kromoonid järk-järgult mugavama ICS-iga. Samuti ei ole õigustatud üleminek ICS-iga Cromonesile, eeldusel, et sümptomid on täielikult kontrolli all ICS-i minimaalsete annustega.
Glükokortikosteroidid
Astma puhul kasutatakse inhaleeritavaid glükokortikosteroide, millel puudub enamik süsteemsete steroidide kõrvaltoimetest. Kui inhaleeritavad kortikosteroidid on ebaefektiivsed, lisatakse süsteemseks kasutamiseks glükokortikosteroidid.
Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS)
ICS on peamine ravimite rühm bronhiaalastma raviks. Allpool on toodud inhaleeritavate glükokortikosteroidide klassifikatsioon sõltuvalt nende keemilisest struktuurist:
budesoniid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)
tsiklesoniid (Alvesco)
Beklometasoondipropionaat (Bekotide, Beklodzhet, Klenil, Beklazon Eco, Beklazon Eco Easy Breathing)
mometasoonfuroaat (Asmanex)
flunisoliid (Ingacort)
triamtsenoloonatsetoniid
azmocort
flutikasoonpropionaat (Flixotide)
Halogeenimata
Klooritud
Fluoritud
ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse põletikuliste rakkude aktiivsuse pärssimisega, tsütokiinide tootmise vähenemisega, arahhidoonhappe metabolismi ja prostaglandinovyleukotrieenide sünteesi häiretega, mikroveresoonkonna läbilaskvuse vähenemisega, otsese veresoonkonna vältimisega. põletikuliste rakkude migratsioon ja aktiveerumine ning silelihaste b-retseptorite tundlikkuse suurenemine. ICS suurendab ka põletikuvastase valgu lipokortiin-1 sünteesi, inhibeerides interleukiin-5, suurendavad nad apoptoosi-eosinofiilide arvu, vähendades seeläbi nende arvu, mis viib rakumembraanide stabiliseerumiseni. Erinevalt süsteemsetest glükokortikosteroididest on ICS-id lipofiilsed, neil on lühike poolväärtusaeg, need inaktiveeritakse kiiresti ja neil on lokaalne (paikne) toime, mille tõttu on neil minimaalsed süsteemsed ilmingud. Olulisim omadus on lipofiilsus, mille tõttu ICS-id kogunevad hingamisteedesse, aeglustab nende vabanemist kudedest ja suurendab nende afiinsust glükokortikoidi retseptori suhtes. ICS-i kopsude biosaadavus sõltub kopsudesse jõudva ravimi protsendist (mille määrab kasutatava inhalaatori tüüp ja õige inhalatsioonitehnika), kandja olemasolust või puudumisest (parimate tulemustega on inhalaatorid, mis ei sisalda freooni ) ja ravimi imendumise kohta hingamisteedes.
Kuni viimase ajani oli ICS-i väljakirjutamise domineerivaks kontseptsiooniks astmelise lähenemise kontseptsioon, mis tähendab, et haiguse raskemate vormide korral määratakse ICS-i suuremad annused.
Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli teraapia aluseks on ICS, mida kasutatakse mis tahes raskusastmega püsiva bronhiaalastma korral ja mis on tänaseni bronhiaalastma esmavaliku ravi. Astmelise lähenemise kontseptsiooni kohaselt: „Mida kõrgem on astma raskusaste, suured annused tuleb kasutada inhaleeritavaid steroide." Mitmed uuringud on näidanud, et patsiendid, kes alustasid ICS-ravi hiljemalt 2 aastat pärast haiguse algust, näitasid astma sümptomite kontrolli paranemisel märkimisväärset kasu võrreldes patsientidega, kes alustasid sellist ravi 5 aasta pärast või kauem.
On olemas ICS-i ja pikatoimeliste β2-adrenergiliste agonistide fikseeritud kombinatsioonid, mis ühendavad põhiravi ja sümptomaatilise aine. GINA globaalse strateegia kohaselt on fikseeritud kombinatsioonid kõige tõhusamad vahendid bronhiaalastma põhiraviks, kuna need võimaldavad leevendada rünnakut ja on samal ajal raviaine. Venemaal on kaks sellist fikseeritud kombinatsiooni kõige populaarsemad:
salmeterool + flutikasoon (Seretide 25/50, 25/125 ja 25/250 mcg/annus, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ja 50/500 mcg/annus, Tevacomb 25/50, 25/125 ja 0cg/125 /annus)
formoterool + budesoniid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 ja 4,5/160 mcg/annus, Seretide sisaldab salmeterooli annuses 25 mcg/annus doseeritud aerosoolinhalaatoris ja 50 mcg/annuse kohta Multidisc seadmes. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus Salmeterooli annus on 100 mcg, see tähendab, et Seretide maksimaalne kasutussagedus on 2 korda 2 korda doseeritud inhalaatori puhul ja 1 pihustus 2 korda Multidisc seadme puhul.See annab Symbicortile eelise, kui on vaja annust suurendada. ICS. Symbicort sisaldab formoterooli , mille maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 24 mcg, võimaldab Symbicorti sisse hingata kuni 8 korda päevas. Uuring SMART tuvastas salmeterooli kasutamisega seotud riski võrreldes platseeboga. Formoterooli vaieldamatu eelis on see, et see hakkab toimima kohe pärast sissehingamist, mitte 2 tunni pärast, nagu salmeterool.
Glükokortikosteroidid kui peamised ravimid astma raviks. ICS.
Nagu teada, on bronhiaalastma kulgemise aluseksMeil (BA) on krooniline põletik ja selle haiguse peamine ravimeetod onpõletikuvastaste ravimite kasutamine. Tänapäeval tunnustatakse glükokortikosteroidepeamised ravimid astma raviks.
Süsteemsed kortikosteroidid on tänapäevalgi astma ägenemise ravis valikravimid, kuid eelmise sajandi 60. aastate lõpus algas astma ravis uus ajastu ning seda seostatakse astma ägenemise ja kliinilisse praktikasse tulekuga. inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS).
ICS-i astmahaigete ravis peetakse praegu esmavaliku ravimiteks. ICS-i peamine eelis on otsene kohaletoimetamine toimeaine hingamisteedesse ja tekitades seal ravimi kõrgemaid kontsentratsioone, kõrvaldades või minimeerides samal ajal süsteemseid kõrvalmõjusid. Esimesed ICS-id astma raviks olid vees lahustuva hüdrokortisooni ja prednisolooni aerosoolid. Kuid nende kõrge süsteemse ja vähese põletikuvastase toime tõttu oli nende kasutamine ebaefektiivne. 1970. aastate alguses. sünteesiti kõrge lokaalse põletikuvastase toimega ja nõrga süsteemse toimega lipofiilseid glükokortikosteroide. Seega on ICS-st saanud praegu kõige tõhusam ravim BA põhiravis igas vanuses patsientidel (tõendite tase A).
ICS võib vähendada astma sümptomite raskust, pärssida allergilise põletiku aktiivsust, vähendada bronhide hüperreaktiivsust allergeenide ja mittespetsiifiliste ärritajate suhtes (füüsiline aktiivsus, külm õhk, saasteained jne), parandada bronhide läbilaskvust, parandada patsientide elukvaliteeti, vähendada koolist ja töölt puudumiste arv. On näidatud, et ICS-i kasutamine astmahaigetel vähendab oluliselt ägenemiste ja hospitaliseerimiste arvu, vähendab astmasse suremust ja takistab ka pöördumatute muutuste teket hingamisteedes (tõendustase A). ICS-i kasutatakse edukalt ka KOK-i ja allergilise riniidi raviks kui kõige võimsamaid põletikuvastase toimega ravimeid.
Erinevalt süsteemsetest glükokortikosteroididest iseloomustab ICS-i kõrge afiinsus retseptorite suhtes, väiksemad terapeutilised annused ja minimaalsed kõrvaltoimed.
ICS-i paremus BA ravis teistest põletikuvastaste ravimite rühmadest on väljaspool kahtlust ning tänapäeval on enamiku kodu- ja välismaiste ekspertide hinnangul ICS-i kõige tõhusamad ravimid BA-ga patsientide raviks. Kuid isegi hästi uuritud meditsiinivaldkondades on ebapiisavalt põhjendatud ja mõnikord ka valesid ideid. Tänaseni jätkuvad arutelud selle üle, kui varakult on vaja alustada IKS-ravi, millistes annustes, millistes ICS-i ja millise manustamisseadme kaudu, kui pikaajalist ravi tuleks läbi viia ja mis kõige tähtsam, kuidas olla kindel, et määratud IKS-ravi. ICS-ravi ei kahjusta organismi, need. Kortikosteroididel ei ole süsteemset toimet ega muid kõrvaltoimeid. Tõenduspõhine meditsiin on suunatud just selliste, nii arstide kui ka patsientide hinnangul eksisteerivate suundumuste vastu võitlemisele, mis vähendavad astma ravi ja ennetamise efektiivsust.
Praegu kasutatakse kliinilises praktikas järgmisi ICS-e: beklometasoondipropionaat (BDP), budesoniid (BUD), flutikasoonpropionaat (FP), triamtsinoloonatsetoniid (TAA), flunisoliid (FLU) ja mometasoonfuroaat (MF). ICS-ravi efektiivsus sõltub otseselt: toimeainest, annusest, manustamisviisist ja -viisist, vastavusest. ravi alustamise ajastus, ravi kestus, astma raskusaste (ägenemine), samuti KOK.
Milline ICS on tõhusam?
Samaväärsete annuste korral on kõik ICS-id võrdselt tõhusad (tõendite tase A). Ravimite farmakokineetika ja seega ka terapeutiline efektiivsus määratakse GCS-i molekulide füüsikalis-keemiliste omadustega. Kuna ICS-i molekulaarne struktuur on erinev, on neil erinev farmakokineetika ja farmakodünaamika. ICS-i kliinilise efektiivsuse ja võimalike kõrvaltoimete võrdlemiseks tehakse ettepanek kasutada terapeutilist indeksit, positiivsete (soovitavate) kliiniliste ja kõrvaltoimete (ebasoovitavate) mõjude suhet ehk teisisõnu hinnatakse ICS-i efektiivsust nende süsteemse toime järgi. ja kohalik põletikuvastane toime. Kõrge terapeutilise indeksiga on parem toime/riski suhe. Terapeutilise indeksi määramisel on olulised paljud farmakokineetilised parameetrid. Seega määravad ICS-i põletikuvastase (lokaalse) aktiivsuse järgmised ravimite omadused: lipofiilsus, mis võimaldab neil kiiremini ja paremini hingamisteedest imenduda ning kauem püsida hingamiselundite kudedes; afiinsus GCS retseptorite suhtes; kõrge esmane inaktiveeriv toime maksas; sihtrakkudega ühenduse kestus.
Üks kõige enam olulised näitajad on lipofiilsus, mis korreleerub ravimi afiinsusega steroidiretseptorite suhtes ja selle poolestusajaga. Mida kõrgem on lipofiilsus, seda tõhusam on ravim, kuna see tungib kergesti rakumembraanidesse ja suurendab selle akumuleerumist kopsukoes. See pikendab selle üldise toime kestust ja kohalikku põletikuvastast toimet, moodustades ravimi reservuaari.
Lipofiilsus on kõige enam väljendunud FP-s, millele järgnevad BDP ja BUD. . FP ja MF on väga lipofiilsed ühendid, mistõttu on neil suurem jaotusruumala võrreldes ravimitega, mis on vähem lipofiilsed BUD, TAA. BUD on ligikaudu 6-8 korda vähem lipofiilne kui FP ja vastavalt 40 korda vähem lipofiilne võrreldes BDP-ga. Samal ajal on mitmed uuringud näidanud, et vähem lipofiilne BUD jääb kopsukoesse kauemaks kui AF ja BDP. Seda seletatakse budesoniidi ja rasvhapetega konjugaatide lipofiilsusega, mis on kümneid kordi suurem kui terve BUD lipofiilsus, mis tagab selle viibimise hingamisteede kudedes. BUD-i rakusisene esterdamine rasvhapetega hingamisteede kudedes viib lokaalse retentsioonini ja inaktiivse, kuid aeglaselt taastuva vaba BUD-i “depoo” moodustumiseni. Lisaks võib konjugeeritud BUD-i suur rakusisene varu ja vaba BUD-i järkjärguline vabanemine konjugeeritud vormist pikendada retseptori küllastumist ja BUD-i põletikuvastast toimet, hoolimata selle madalamast afiinsusest GCS-retseptori suhtes võrreldes FP ja BDP-ga.
FP-l on suurim afiinsus GCS-retseptorite suhtes (ligikaudu 20 korda kõrgem kui deksametasoonil, 1,5 korda kõrgem kui BDP-17-BMP aktiivsel metaboliidil ja 2 korda kõrgem kui BUD-l). Retseptorite afiinsusindeks on BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Kuid hoolimata asjaolust, et BDP afiinsusindeks on madalaim, on see väga tõhus, kuna see muundub organismi sisenemisel monopropionaadiks, mis selle afiinsusindeks on 1400. See tähendab, et kõige aktiivsemad afiinsuse järgi GCS retseptorite suhtes on FP ja BDP.
Nagu teada, hinnatakse ravimi efektiivsust selle biosaadavuse järgi. ICS-i biosaadavus koosneb seedetraktist imendunud annuse biosaadavusest ja kopsudest imendunud annuse biosaadavusest.
Ravimite kõrge ladestumise protsent intrapulmonaarsetes hingamisteedes annab tavaliselt parema terapeutilise indeksi nende ICS-i jaoks, mille süsteemne biosaadavus on suuõõne ja seedetrakti limaskestadelt imendumise tõttu madal. See kehtib näiteks BDP kohta, millel on soolestikus imendumise tõttu süsteemne biosaadavus, erinevalt BUD-st, mille süsteemne biosaadavus on peamiselt tingitud kopsu imendumisest. Null-biosaadavusega (AF) ICS-i puhul määrab ravi efektiivsuse ainult ravimi manustamisseadme tüüp ja inhalatsioonitehnika ning need parameetrid ei mõjuta terapeutilist indeksit.
Mis puutub ICS-i metabolismi, siis BDP metaboliseerub maksas kiiresti, 10 minuti jooksul, moodustades ühe aktiivse metaboliidi - 17BMP ja kahe mitteaktiivse - beklometasoon 21-. monopropionaat (21-BMN) ja beklometasoon. FPinaktiveerub maksas kiiresti ja täielikult, moodustades ühe osaliselt aktiivse (1% FP aktiivsuse) metaboliidi - 17β-karboksüülhappe. Budesoniid metaboliseerub maksas kiiresti ja täielikult tsütokroom p450 3A (CYP3A) osalusel, moodustades 2 peamist metaboliiti:6β-hüdroksübudesoniid (moodustab mõlemad isomeerid) ja16β-hüdroksüprednisoloon (moodustab ainult 22R). Mõlemal metaboliidil on nõrk farmakoloogiline toimeskaya tegevus.
Kasutatud ICS-ide võrdlemine on nende farmakokineetika ja farmakodünaamika erinevuste tõttu keeruline. FP on kõigi uuritud farmakokineetika ja farmakodünaamika parameetrite poolest parem kui teised ICS. Hiljutiste uuringute tulemused näitavad, et FP on samade annuste korral vähemalt 2 korda efektiivsem kui BDP ja BUD.
Hiljuti avaldati AF-i 14 võrdleva kliinilise uuringu metaanalüüsi tulemused BDP-ga (7 uuringut) või BUD-ga (7 uuringut). Kõigis 14 uuringus manustati FP-d poole (või väiksema) annusena võrreldes BDP või BUD-ga. Kui võrrelda BDP (400/1600 mcg/päevas) efektiivsust AF-ga (200/800 mcg/päevas), ei leidnud autorid olulisi erinevusi hommikuse maksimaalse väljahingamise voolukiiruse (PEFR) dünaamikas üheski 7-st. analüüsitud uuringuid. Kliiniline efektiivsus, nagu ka seerumi kortisooli tase hommikul, ei erinenud oluliselt. Kui võrrelda BUD-i (400/1600 mcg/päevas) efektiivsust FP-ga (200/800 mcg/päevas), siis selgus, et AF suurendab statistiliselt oluliselt PEFR-i oluliselt rohkem kui BUD. Väikeste ravimite annuste kasutamisel ei ole nende ravimite vahel hommikuse seerumi kortisoolitaseme alandamise osas erinevust, kuid suuremate ravimite annuste kasutamisel on leitud, et AF mõjutab seda näitajat vähem. Kokkuvõttes viitavad metaanalüüsi tulemused sellele, et BDP ja poole annusega FP efektiivsus on samaväärne oma mõju poolest PEFR-ile ja kliinilisele efektiivsusele. Poole annusega FP on PEFR-i mõju osas tõhusam kui BUD. Need andmed kinnitavad kolme uuritava ravimi farmakokineetilisi omadusi ja suhtelist afiinsust steroidiretseptorite suhtes.
Kliinilised uuringud, milles võrreldakse ICS-i efektiivsust sümptomite ja hingamisfunktsiooni näitajate paranemise näol, näitavad, et UD ja BDP aerosoolinhalaatorites samades annustes praktiliselt ei erine efektiivsuse poolest, FP annab sama efekti. st nagu topeltannus BDP või BUD mõõdetud aerosoolis.
Praegu uuritakse aktiivselt erinevate ICS-ide võrdlevat kliinilist efektiivsust.
INsICS-i boori annus. Arvutatud soovitatav või optimaalne? Kumb on tõhusam? Arstide jaoks pakub olulist huvi ICS-i päevaannuse ja ravi kestuse valik astma põhiravi läbiviimisel astma sümptomite kontrolli all hoidmiseks. Inhaleeritavate kortikosteroidide suuremate annustega saavutatakse astma parem kontroll kiiremini (Tõendus A, tabel 1).
ICS-i päevane algannus peaks tavaliselt olema 400-1000 mcg (beklometasooni osas), raskema astma korral võib soovitada ICS-i suuremaid annuseid või alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega (C). ICS-i standardannuseid (vastab 800 mikrogrammi beklometasoonile), kui need on ebaefektiivsed, võib beklometasooni (A) osas suurendada 2000 mikrogrammini.
Andmed annusest sõltuvate mõjude (nt AF) kohta on erinevad. Seega märgivad mõned autorid selle ravimi farmakodünaamilise toime annusest sõltuvat suurenemist, samas kui teised teadlased näitavad, et FP väikeste (100 mcg/päevas) ja suurte annuste (1000 mcg/päevas) kasutamine on peaaegu võrdselt efektiivne.
Tabel 1. RArvutatud ICS-i ekvivalentdoosid (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 muudetud
Madal | Keskmine | Kõrge | Madal | Keskmine | Kõrge | |
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort) | 200–500 | 500–1000 | > 1000 | 100- 400 | 400- 800 | > 800 |
BUD (Budesoniid, Budecort) | 200-400 | 400-800 | > 800 | 100-200 | 200-400 | > 400 |
FLU* | 500-1000 | 1000 2000 | > 2000 | 500 750 | 1000 1250 | > 1250 |
FP (flixotide, flochal) | 100-250 | 250-500 | > 500 | 100-200 | 200-500 | > 500 |
TA* | 400 -1000 | 1000 2000 | > 2000 | 400 800 | 800 1200 | > 1200 |
* toimeained, mille preparaadid ei ole Ukrainas registreeritud
ICS-i annuse suurenemisega aganende süsteemsete kõrvaltoimete raskusaste, samas kui need ravimid väikestes ja keskmistes annustesrünnakud põhjustavad harva kliiniliselt olulist valuhilised ravimireaktsioonid ja neid iseloomustab hea riski/kasu suhe (tõendustase A).
ICS on osutunud väga tõhusaks, kui seda manustada 2 korda päevas; kui kasutate ICS-i 4 korda päevas samas päevane annus ravi efektiivsus veidi suureneb (A).
Pedersen S. et al. näitas, et ICS-i väikesed annused vähendavad ägenemiste sagedust ja vajadust beeta2-agonistide järele, parandavad hingamisfunktsiooni, kuid hingamisteede põletikulise protsessi paremaks kontrollimiseks ja bronhide hüperreaktiivsuse maksimaalseks vähendamiseks on vaja neid ravimeid kasutada suurtes annustes.
Kuni viimase ajani ei kasutatud ICS-i astma ägenemiste raviks, kuna neid peeti ägenemise korral vähem efektiivseks kui süsteemseid kortikosteroide. Mitmed uuringud näitavad süsteemsete kortikosteroidide võtmise suurt efektiivsust astma ägenemise ajal (tõendite tase A). Kuid alates eelmise sajandi 90ndatest, kui ilmusid uued aktiivsed ICS-id (BUD ja AF), hakati neid kasutama astma ägenemiste raviks. Mitmed kliinilised uuringud on tõestanud, et ICS BUD ja FP efektiivsus suurtes annustes lühikese kuuri (2–3 nädalat) korral ei erine deksametasooni efektiivsusest kopsude ravi ja astma tõsine ägenemine. Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamine astma ägenemise ajal võimaldab saavutada patsientide kliinilise seisundi ja hingamisfunktsiooni näitajate normaliseerumise, põhjustamata süsteemseid kõrvaltoimeid.
Enamik uuringuid on näidanud ICS-i mõõdukat efektiivsust astma ägenemiste ravis, mis jäi AF-i topeltannuse (põhiravi annusest) kasutamisel vahemikku 50–70%, ja AF-i ravi efektiivsuse suurenemist. pika toimeajaga beeta 2 agonisti salmeterooli täiendav kasutamine 10–15%. Vastavalt rahvusvahelise konsensuse soovitustele bronhiaalastma ravis on alternatiiviks ravimi annuse suurendamisele juhul, kui ei ole võimalik tagada optimaalset astma kontrolli kasutades ICS-i väikestes ja keskmistes annustes, pikaajalise toimeajaga b-. agonistid.
ICS-i tõhustatud toime koos pikaajalise toimega beeta2-adrenergiliste retseptorite agonistidega KOK-iga patsientidel tõestati randomiseeritud, kontrollitud topeltpimedas uuringus TRISTAN (Inhaled Steroids and Long-acting beeta2-agonists Trial), mis hõlmas 1465 uuringut. patsiendid. Kombineeritud ravi korral (FP 500 mikrogrammi + salmeterool 50 mikrogrammi 2 korda päevas) vähenes KOK-i ägenemiste sagedus platseeboga võrreldes 25%. Kombineeritud ravi andis tugevama toime raske KOK-iga patsientidel, kellel millest esialgne FEV1 oli alla 50% oodatust th.
Astma raviks kasutatavate ravimite efektiivsus ravimid oleneb suuresti tarneviisist , mis mõjutab ravimi ladestumist hingamisteedesse. Ravimite kopsude sadestumine erinevate manustamissüsteemide kasutamisel on vahemikus 4 kuni 60% manustatud annusest. Kopsu sadestumise ja ravimi kliinilise toime vahel on selge seos. 1956. aastal kliinilises praktikas kasutusele võetud mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorid (MDI) on kõige levinumad inhalatsiooniseadmed. MDI kasutamisel satub ligikaudu 10-30% ravimist (ilma vahetükita sissehingamise korral) kopsudesse ja seejärel süsteemsesse vereringesse. Suurem osa ravimist, mis on ligikaudu 70-80%, settib suuõõnde ja kõri ning neelatakse alla. MDI-de kasutamise vead ulatuvad 60% -ni, põhjustavad ravimi ebapiisava manustamise hingamisteedesse ja vähendavad seeläbi ICS-ravi efektiivsust. Vahetüki kasutamine võimaldab vähendada ravimi jaotumist suuõõnes kuni 10% ja optimeerida toimeaine voolu hingamisteedesse, sest ei nõua patsiendi tegevuse absoluutset kooskõlastamist.
Mida raskem on patsiendi astma, seda vähem efektiivne on ravi tavapäraste mõõdetud annustega aerosoolidega, sest ainult 20–40% patsientidest suudab neid kasutades reprodutseerida õiget inhalatsioonitehnikat. Sellega seoses on hiljuti loodud uued inhalaatorid, mis ei nõua patsiendilt liikumiste koordineerimist sissehingamise ajal. Nendes manustamisseadmetes aktiveeritakse ravimi kohaletoimetamine patsiendi sissehingamise teel, need on nn BOI (Breathe Operated Inhaler) - hingamisega aktiveeritav inhalaator. Nende hulka kuulub Easi-Breathi inhalaator (lihtne hingamine). Praegu on Beclazon Eco registreeritud Ukrainas Kerge hingamine. Kuivpulbri inhalaatorid (dipihaler (Flochal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterool), nebulisaatorid on manustamisseadmed, mis tagavad optimaalse ICS-i annuse ja vähendavad teraapia soovimatuid kõrvalmõjusid. Turbuhaleri kaudu manustatav BUD on sama. toime kahekordse BUD-annusena mõõdetud annusega aerosoolis.
Varajane algus põletikuvastane ravi ICS-iga vähendab pöördumatute muutuste tekkimise ohtu hingamisteedes ja leevendab astma kulgu. ICS-ravi hiline alustamine viib hiljem funktsionaalsete testide tulemuslikkuse vähenemiseni (tõendite tase: C).
Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) näitas, et mida varem alustatakse astma põhiravi ICS-iga, seda kergemini haigus progresseerub. START tulemused avaldati 2003. aastal. Varajase BUD-ravi efektiivsust kinnitas hingamisfunktsiooni näitajate tõus.
Pikaajaline ravi ICS-iga parandab või normaliseerib kopsufunktsiooni, vähendab igapäevaseid kõikumisi väljahingamise tippvoolus, bronhodilataatorite ja kortikosteroidide vajadust süsteemseks kasutamiseks kuni nende täieliku kaotamiseni. Veelgi enam, ravimite pikaajalisel kasutamisel väheneb ägenemiste, haiglaravi ja patsientide suremus.
NICS-i soovitud mõju või ravi ohutus
Hoolimata asjaolust, et ICS-il on lokaalne toime hingamisteedele, on ICS-i kahjulike süsteemsete mõjude (AE) avaldumise kohta vastuoluline teave, alates nende puudumisest kuni väljendunud ilminguteni, mis kujutavad endast ohtu patsientidele, eriti lastele. Need NE-d hõlmavad neerupealiste koore funktsiooni pärssimist, mõju luu ainevahetusele, verevalumeid ja naha hõrenemist, suuõõne kandidoosi ja katarakti teket.
On veenvalt tõestatud, et pikaajaline ravi ICS-ga ei too kaasa olulisi muutusi luukoe struktuuris ega mõjuta lipiidide metabolism, immuunsüsteemi seisund, ei suurenda subkapsulaarse katarakti tekkeriski. Siiski arutatakse jätkuvalt küsimusi ICS-i võimaliku mõju kohta laste lineaarsele kasvukiirusele ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje seisundile.
Süsteemsete toimete ilmingud on peamiselt määratud ravimi farmakokineetikaga ja sõltuvad manustatud kortikosteroidide üldkogusest. süsteemsesse vereringesse (süsteemne biosaadavus)ja GCS kliirens. Seetõttu on ICS-i tõhususe ja ohutuse peamine tegur ravimi selektiivsusseoses hingamisteedega - kõrgete olemasolumadal lokaalne põletikuvastane toime ja madal süsteemne aktiivsus (tabel 2).
tabel 2 . ICS-i selektiivsus ja ICS-i süsteemne aktiivsus
ICS | Kohalik tegevus | Süsteemi tegevus | Kohaliku/süsteemse aktiivsuse suhe |
BUD | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
BDP | 0,4 | 3,5 | 0,1 |
FLU | 0,7 | 12,8 | 0,05 |
TAA | 0,3 | 5,8 | 0,05 |
ICS-i ohutuse määrab peamiseltSee on tingitud selle biosaadavusest seedetraktist ja on sellega pöördvõrdeline. PeErinevate ICS-i suukaudne biosaadavus jääb vahemikku alla 1% kuni 23%. PrimaVahetüki kasutamine ja suu loputamine pärast sissehingamist vähendab oluliselt suukaudset biosaadavustKättesaadavus (tõendite tase B). Suukaudne biosaadavus on AF-i puhul peaaegu null ja BUD-i puhul 6–13% ning ICS-i inhaleeritav biosaadavus onulatub 20 (FP) kuni 39% (FLU).
ICS-i süsteemne biosaadavus on sissehingamise ja suukaudse biosaadavuse summa. BDP süsteemne biosaadavus on ligikaudu 62%, mis on veidi kõrgem kui teistel ICS-idel.
ICS-il on kiire kliirens, selle väärtus langeb ligikaudu kokku maksa verevoolu väärtusega ja see on üks süsteemse NE minimaalsete ilmingute põhjusi. ICS siseneb süsteemsesse vereringesse pärast maksa läbimist peamiselt inaktiivsete metaboliitide kujul, välja arvatud BDP aktiivne metaboliit - beklometasoon-17-monopropionaat (17-BMP) (ligikaudu 26%) ja ainult väike osa (23% TAA-st alla 1% FP) - muutumatu ravimi kujul. Esimesel maksa läbimisel inaktiveeritakse ligikaudu 99% FP-st ja MF-st, 90% BUD-st, 80-90% TAA-st ja 60-70% BDP-st. Uute ICS-i kõrge metaboolne aktiivsus (FP ja MF, põhifraktsioon, mis tagab nende süsteemse aktiivsuse, ei moodusta rohkem kui 20% võetud annusest (tavaliselt mitte üle 750–1000 µg/päevas)) võib seletada nende paremat ohutusprofiili võrreldes. teistesse ICS-i ja kliiniliselt oluliste ravimite kõrvaltoimete tekkimise tõenäosus on äärmiselt väike ning kui need on olemas, on need tavaliselt kerged ega vaja ravi katkestamist.
Kõik loetletud ICS-i süsteemsed toimed tulenevad nende kui GCS-retseptori agonistide võimest mõjutada hormonaalset regulatsiooni HPA-teljel. Seetõttu võib ICS-i kasutamisega seotud arstide ja patsientide mure olla igati õigustatud. Samal ajal ei ole mõned uuringud näidanud ICS-i olulist mõju HPA teljele.
Suurt huvi pakub MF, uus väga kõrge põletikuvastase toimega ICS, millel puudub biosaadavus. Ukrainas esindab seda ainult Nasonexi ninasprei.
Kortikosteroidide mõningaid tüüpilisi toimeid ei ole kunagi täheldatud inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel, näiteks neid, mis on seotud selle ravimirühma immunosupressiivsete omadustega või subkapsulaarse katarakti tekkega.
Tabel 3. KOOSICS-i võrdlevad uuringud, mis hõlmasid terapeutilise toime määramistToTaktiivsus ja süsteemne aktiivsus, mis põhinevad seerumi kortisooli algtasemel või ACTH analoogi stimulatsiooni testil.
Patsientide arv | Kahe ravimi ICS/päevane annus mcg | Tõhusus (hommikune PEF*) | Süsteemi tegevus |
672 täiskasvanut | FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400 | FP 200 = BDP 400 | FP 400 = BDP 400 |
36 täiskasvanut | BDP/1500 ja BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD – mõju puudub |
398 last | BDP/400 ja FP/200 | FP > BDP | FP = BDP – mõju puudub |
30 täiskasvanut | BDP/400 ja BUD/400 | BDP = BUD | BDP = BUD – mõju puudub |
28 täiskasvanut | BDP/1500 ja BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD |
154 täiskasvanut | BDP/2000 ja FP/1000 | FP = BDP | BDP > FP |
585 täiskasvanut | BDP/1000 ja FP/500 | FP = BDP | FP = BDP – mõju puudub |
274 täiskasvanut | BDP/1500 ja FP/1500 | FP > BDP | BDP = AF – mõju puudub |
261 täiskasvanut | BDP/400 ja FP/200 | FP = BDP | BDP > FP |
671 täiskasvanut | BUD/1600 ja FP/1000,2000 | FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD | FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD |
134 täiskasvanut | BDP/1600 ja FP/2000 | FP = BDP | FP > BDP |
518 täiskasvanut | BUD/1600 ja FP/800 | FP > BUD | BUD > FP |
229 last | BUD/400 ja FP/400 | FP > BUD | BUD > FP |
291 täiskasvanut | TAA/800 ja FP/500 | FP > TAA | FP = TAA |
440 täiskasvanut | FLU/1000 ja FP/500 | FP > FLU | FP = FLU |
227 täiskasvanut | BUD/1200 ja FP/500 | BUD = AF | BUD > FP |
Märge: * PEF-i väljahingamise tippvool
ICS-i süsteemse toime sõltuvus annusestravim ei ole ilmne, uurimistulemused on vastuolulised (tabel 3). MitteTekkivaid küsimusi vaadates panevad toodud kliinilised juhtumid mõtlema ohutuseleICS-i suurte annustega pikaajalise ravi ohud. Tõenäoliselt on patsiente, kes on steroidravi suhtes väga tundlikud. EesmärkICS-i suured annused võivad sellistel inimestel põhjustada süsteemsete haiguste esinemissageduse suurenemistkõrvalmõjud. Tegurid, mis määravad patsiendi kõrge tundlikkuse GCS-i suhtes, on siiani teadmata. Võib ainult märkida, et selliste arvPatsiente on väga vähe (4 kirjeldatud juhtumit16 miljonit patsienti ainuüksi kasutusaasta kohtaFP alates 1993. aastast).
Suurimaks murekohaks on ICS-i potentsiaal mõjutada laste kasvu, kuna neid ravimeid kasutatakse tavaliselt pikka aega. Astmahaigete laste kasvu, kes ei saa ühelgi kujul kortikosteroide, võivad mõjutada mitmed tegurid, näiteks: samaaegne atoopia, astma raskusaste, sugu ja teised. Lapseea astma on tõenäoliselt seotud teatud kasvupeetusega, kuigi see ei põhjusta täiskasvanu lõpliku pikkuse vähenemist. Paljude astmahaigete laste kasvu mõjutavate tegurite tõttu on uuringud keskendunud mures inhaleeritavate kortikosteroidide või süsteemsete kortikosteroidide mõju pärast kasvule,on vastuolulised tulemused.
ICS-i lokaalsed kõrvaltoimed on: suuõõne ja orofarünksi kandidoos, düsfoonia, mõnikord ülemiste hingamisteede ärritusest tingitud köha, paradoksaalne bronhospasm.
ICS-i väikeste annuste võtmisel on kohalike kõrvaltoimete esinemissagedus väike. Seega esineb suuõõne kandidoos 5% patsientidest, kes kasutavad ICS-i väikeseid annuseid, ja kuni 34% patsientidest, kes kasutavad neid ravimeid suuri annuseid. Düsfooniat täheldatakse 5-50% patsientidest, kes kasutavad ICS-i; selle arengut seostatakse ka suuremate ravimite annustega. Mõnel juhul võib ICS-i kasutamisel tekkida refleksne köha. Paradoksaalne bronhospasm võib tekkida vastusena ICS-i manustamisele MDI abil. Kliinilises praktikas varjab bronhodilataatorite kasutamine seda tüüpi bronhokonstriktsiooni sageli.
Seega on ICS olnud ja jääb laste ja täiskasvanute astmaravi nurgakiviks. ICS-i väikeste ja keskmiste annuste pikaajalise kasutamise ohutus on väljaspool kahtlust. ICS-i suurte annuste pikaajaline manustamine võib põhjustada süsteemsete mõjude teket, millest kõige olulisemad on CPR aeglustumine lastel ja neerupealiste funktsiooni pärssimine.
Viimased rahvusvahelised soovitused astma raviks täiskasvanutel ja lastel soovitavad määrata kombineeritud ravi ICS-i ja pikatoimeliste beeta-2 agonistidega kõigil juhtudel, kui ICS-i väikeste annuste kasutamine ei anna efekti. Selle lähenemisviisi teostatavust ei kinnita mitte ainult selle suurem tõhusus, vaid ka parem ohutusprofiil.
ICS-i suurte annuste määramine on soovitatav ainult siis, kui kombineeritud ravi on ebaefektiivne. Tõenäoliselt peaks sel juhul ICS-i suurte annuste kasutamise otsuse tegema pulmonoloog või allergoloog. Pärast kliinilise efekti saavutamist on soovitatav tiitrida ICS-i annus madalaima efektiivse annuseni. Astma pikaajalise ravi korral ICS-i suurte annustega on vajalik ohutuskontroll, mis võib hõlmata lastel CPR-i mõõtmist ja kortisooli taseme määramist hommikul.
Eduka teraapia võti on patsiendi ja arsti vaheline suhe ning patsiendi suhtumine ravisoostumusesse.
Pidage meeles, et see on üldine seade. Pole välistatud individuaalne lähenemine astmahaigete raviks, kui arst valib ravimi, režiimi ja manustamisannuse. Kui arst lähtub astma ravi lepingute soovitustest lähtuvalt oma teadmistest, olemasolevast teabest ja isiklikust kogemusest, siis on ravi edukus garanteeritud.
LITERATUUR
1. Ülemaailmne astma ravi ja ennetamise strateegia. Riiklikud terviseinstituudid, riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. Muudetud 2005. NIH väljaanne nr 02-3659 // www.ginasthma.com m. Barnes PJ. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus astma korral. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.
2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Kliiniline kogemus flutikasoonpropionaadiga astma korral: efektiivsuse ja süsteemse aktiivsuse metaanalüüs võrreldes budesoniidi ja beklometasoondipropionaadi annusega poole mikrogrammi või väiksema annusega. Respira. Med., 1998; 92:95.104.
3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W jt. Varajane sekkumine budesoniidiga kerge püsiva astma korral: randomiseeritud topeltpime uuring. Lancet 2003;361:1071-76.
4. EPR-2 ekspertrühma aruande põhisätted: juhtivad suundumused bronhiaalastma diagnoosimisel ja ravil. Riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. NIH väljaanne N 97-4051A. mai 1997 / Tõlk. toimetanud A.N. Tsoi. M., 1998.
5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glükokortikoidid inhibeerivad proliferatsiooni ja interleukiin 4 ja interleukiin 5 sekretsiooni aeroallergeenispetsiifiliste T-helper 2. tüüpi rakuliinide poolt. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998;80:509-16.
6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S et al. Paikselt aktiivsete glükokortikoidide inhibeeriv toime IL4, IL5 ja interferooni gamma tootmisele kultiveeritud primaarsete CD4+ T-rakkude poolt. J. Allergy Clin. Immunol, 1997; 100:511-19.
7. Derendorf H. Inhaleeritavate kortikosteroidide farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused tõhususe ja ohutuse tagamiseks. Respir Med 1997; 91 (täide A): 22-28.
8. Johnson M. Inhaleeritavate glükokortikoidide farmakodünaamika ja farmakokineetika. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.
9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Krooniline astma, mida ravitakse aerosoolhüdrokortisooniga. Lancet 1956:807.
10. Lapsepõlve astma raviprogrammi uurimisrühm. Budesoniidi või nedokromiili pikaajaline toime astmahaigetele lastele // N. Engl. J. Med. – 2000. – Kd. 343. – Lk 1054-1063.
11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Kd 107, N 6.-P.937-944.
12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. jt. // N Ingl J Med.-2000.-Kd 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Inhaleeritavate ja intranasaalsete kortikosteroidide ohutus: õppetunnid uueks aastatuhandeks // Ravimiohutus. – 2000. – Kd. 23. – Lk 11–33.
13. Smolenov I.V. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide ohutus: uued vastused vanadele küsimustele // Atmosfäär. Pulmonoloogia ja allergoloogia. 2002. nr 3. – lk 10-14.
14. Burge P, Calverley P, Jones P jt. Flutikasoonpropionaadi randomiseeritud topeltkontrolliga platseebokontrolliga uuring mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel: ISOLDE uuring. BMJ 2000;320:1297-303.
15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhaleeritavad glükokortikosteroidid bronhiaalastma ravis // Pulmonoloogia. -1995. – 5. köide. – Lk 78 – 83.
16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Suukaudsete ja inhaleeritavate kortikosteroidide kasvule avalduva mõju metaanalüüs // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Kd. 93. – Lk 967-976.
17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Inhaleeritavate glükokortikoidide lahustumine, koega seondumine ja retseptoriga seondumise kineetika. Eur Respir J 1993; 6 (suppl. 17): 584S.
18. Tsoi A.N. Kaasaegsete inhaleeritavate glükokortikosteroidide farmakokineetilised parameetrid // Pulmonoloogia. 1999. nr 2. Lk 73-79.
19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. jt Budesoniidi pöörduv rasvhapete konjugatsioon: uudne mehhanism paikselt manustatava steroidi pikaajaliseks säilitamiseks hingamisteede kudedes // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Astmavastase glükokortikoidi budesoniidi rasvhapete estrite pöörduv moodustumine inimese kopsu- ja maksa mikrosoomides // Ravim. Metaboolne. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. jt. Inhaleeritava budesoniidi kopsukoe ja vereplasma kontsentratsiooni vaheline seos // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. jt. Roti rakuliinis in vitro lavastatud budesoniidi pöörduva rasvhapete konjugatsiooni farmakoloogiline tähtsus // Am. J. Respira. Kamber. Mol. Biol. 1998;19:1-9.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhaleri budesoniidi sadestumine kopsudesse on kaks korda suurem kui rõhu all oleva mõõdetud doosiga inhalaatori p-MDI puhul // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844
23. Derendorf H. Inhaleeritavate kortikosteroidide farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused seoses efektiivsuse ja ohutusega // Respir. Med. 1997; 91 (lisa A): 22-28
24. Jackson W. F. Nebuliseeritud budesoniiditeraapia astma teaduslik ja praktiline ülevaade. Oxford, 1995: 1-64
25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Inhaleeritava budesoniidi ja beklometasooni imendumine seedetraktist: kas sellel on märkimisväärne süsteemne toime? //Olen. J. Respira. Crit. Care Med. 1995; 151 (nr 4, osa 2):A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Inhalatsiooniseade mõjutab terbutaliini sadestumist kopsudesse ja bronhodilateerivat toimet //Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Flutikasoonpropionaadi suur annus, 1 mg päevas, versus flutikasoonpropionaat, 2 mg päevas või budesoniid, 1,6 mg päevas, kroonilise raske astmaga patsientidel // Eur. Respira. J. – 1995. – Vol.8(4). – Lk 579-586.
27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. jt. Inhaleeritavad steroidid suurtes annustes astmahaigetel: mõõdukas efektiivsuse suurenemine ja hüpotalamuse hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje pärssimine // Eur. Respira. J. –1994. – Vol. 7. – Lk 2179-2184.
28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L. et al. Flutikasoonpropionaadi annuse määramise uuring mõõduka astmaga täiskasvanud patsientidel // Rind. – 1993. – Kd. 104. – Lk 1352-1358.
29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. jt Beklometasoondipropionaat: absoluutne biosaadavus, farmakokineetika ja metabolism pärast intravenoosset, suukaudset, intranasaalset ja inhaleeritavat manustamist inimesel // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Kd. 51. – Lk 400-409.
30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. jt Farmakokineetiline ja farmakodünaamiline evolutsioon flutikasoonpropionaadi pärast inhaleeritavat manustamistmine // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Kd. 53. – Lk 459–467.
31. Ninan T.K., Russell G. Astma, inhaleeritav kortikosteroidravi ja kasv // Arch. Dis. Laps. -1992. – Vol. 67 lõige 6. – lk 703 705.
32. Pedersen S., Byrne P. O. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsuse ja ohutuse võrdlus astma korral // Eur. J. Allergia. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34
33. Thompson P. I. Ravimite manustamine väikestesse hingamisteedesse // Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – Lk.199 – 202.
34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Ajakohastatud ülevaade selle farmakoloogilistest omadustest ja terapeutilisest efektiivsusest astma ja riniidi korral // Ravimid. -1992. – v. 44. – nr 3. – 375 – 407.
35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J jt. Kombineeritud salmeterool ja flutikasoon kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis: randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet 2003;361:449-56.
36. Hingamisteede põletiku hindamine astma korral / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez jt. //Olen. J. Respira. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – Lk 184–187.
37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus ja ohutus bronhiaalastma ravis // Astma ja allergiad. – 2002. Nr 2. – Lk 21 – 26.
38. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus ja ohutus ägedate astmahoogude kontrolli all hoidmisel erakorralise meditsiini osakonnas ravitud lastel: kontrollitud võrdlev uuring suukaudse prednisolooniga / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – Lk.605 – 609.
39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Vahendid ravimite toimetamiseks hingamisteedesse bronhiaalastma korral // Venemaa meditsiiniuudised. -2003. Nr 1. lk 15-21.
40. Nicklas RA. Inhaleeritavate beetaagonistide kasutamisega seotud paradoksaalne bronhospasm. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.
41. Pedersen S. Astma: põhimehhanismid ja kliiniline juhtimine. Ed. P. J. Barnes. London 1992, lk. 701-722
42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. jt. Kahe suure annusega kortikosteroidi aerosoolravi, beklometasoondipropionaadi (1500 mcg/päevas) ja budesoniidi (1600 mcg/päevas) võrdlus kroonilise astma raviks // Rindkere. – 1986. – Kd. 41. – Lk.869-874.
43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. jt. Suure annusega inhaleeritavate steroidide süsteemsed mõjud: beklometasoondipropionaadi ja budesoniidi võrdlus tervetel isikutel // Rindkere. – 1993.– Kd. 48. – Lk 967-973.
44. Inhaleeritavate ja intranasaalsete kortikosteroidide ohutus: kasu uuel aastatuhandel // Ravimiohutus. -2000. – Vol. 23. – Lk 11–33.
45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Inhaleeritava beklometasoondipropionaadiga ravitud kerge astmaga puberteedieelsete laste kasv // Am. J.Respira. Crit. Care Med. – 1995. – Kd. 151. – Lk.1715-1719.
46. Goldstein D.E., Konig P. Inhaleeritava beklometasoondipropionaadi mõju hüpotalamuse hüpofüüsi-neerupealise telje funktsioonile astmahaigetel lastel // Pediaatria. – 1983. – Kd. 72. – Lk 60-64.
47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glükokortikoidid ja astmahaigete laste kasv // Pediatr. Allergia Immunol. – 1995. – Kd. 6. – Lk 145-154.
48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikaalne funktsioon lastel, kes saavad suures annuses steroidi aerosoolravi // Allergia. – 1987. – Kd.42. – Lk 541-544.
49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Neerupealiste funktsioon astmas // Arch. Dis. Laps. -1990. – Vol. 65. – Lk 838-840.
50. Balfour-Lynn L. Kasv ja lapsepõlve astma // Arch. Dis. Laps. – 1986. – Kd. 61(11). – Lk 1049-1055.
51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthma Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Kd. 85. – Lk 652 – 657.
52. Prahl P. Adrenokortikaalne supressioon pärast ravi beklometasoondipropionaadi ja budesoniidiga // Clin. Exp. Allergia. – 1991. – Kd. 21.– Lk 145-146.
53. Tabachnik E., Zadik Z. Kortisooli ööpäevane sekretsioon inhaleeritava beklometasoondipropionaadiga ravi ajal astmahaigetel lastel // J. Pediatr. -1991. – Vol. 118. – Lk 294-297.
54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. jt Purpur ja naha hõrenemine, mis on seotud suurte inhaleeritavate kortikosteroidide annustega // BMJ. – 1990. Kd.300. – Lk 1548-1551.
Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS) on esmavaliku ravimid, mida kasutatakse bronhiaalastma (BA) patsientide pikaajaliseks raviks. Nad blokeerivad tõhusalt põletikulist protsessi hingamisteedes ja kliiniline ilming ICS-i positiivseks toimeks peetakse haiguse sümptomite raskuse vähenemist ja sellest tulenevalt suukaudsete glükokortikosteroidide (GCS), lühitoimeliste β 2 agonistide võtmise vajaduse vähenemist ja veresuhkru taseme langust. põletikulised vahendajad vedelikus bronhoalveolaarne loputus, parandades kopsufunktsiooni näitajaid, vähendades nende kõikumiste varieeruvust. Erinevalt süsteemsetest kortikosteroididest on inhaleeritavatel kortikosteroididel kõrge selektiivsus, väljendunud põletikuvastane ja minimaalne mineralokortikoidne toime. Inhalatsiooni teel manustamisel ladestub kopsudesse ligikaudu 10...30% nimiannusest. Sadestumise protsent sõltub ICS-i molekulist, samuti ravimi hingamisteedesse sisenemise süsteemist (mõõdetud aerosoolid või kuivpulber) ning kuivpulbri kasutamisel suureneb kopsude sadestumise osakaal kaks korda võrreldes mõõdetud aerosoolide kasutamisega. , sealhulgas vahetükkide kasutamine. Suurem osa ICS-i annusest neelatakse alla, imendub seedetraktist ja metaboliseerub kiiresti maksas, mis tagab kõrge ICS-i terapeutilise indeksi võrreldes süsteemse GCS-iga.
Kohalikuks inhalatsiooniks kasutatavate ravimite hulka kuuluvad flunisoliid (Ingacort), triamtsinoloonatsetoniid (TAA) (Azmacort), beklometasoondipropionaat (BDP) (Becotide, Beclomet) ja kaasaegse põlvkonna ravimid: budesoniid (Pulmicort, Benacort), flutikasoonpropionaat (FP) (Fli) , mometasoonfuroaat (MF) ja tsiklesoniid. Inhaleerimiseks toodetakse ravimeid aerosoolide, kuiva pulbrina koos nende kasutamiseks sobivate seadmetega, samuti lahuste või suspensioonidena kasutamiseks nebulisaatoritega.
Tulenevalt asjaolust, et ICS-i sissehingamiseks on palju seadmeid ja ka patsientide ebapiisava võimekuse tõttu inhalaatoreid kasutada, tuleb arvestada, et aerosoolidena hingamisteedesse viidava ICS-i kogusega või kuivpulber määratakse mitte ainult GCS-i nominaaldoosi, vaid ka ravimi manustamise seadmete omaduste - inhalaatori tüübi ja patsiendi sissehingamise tehnika järgi.
Hoolimata asjaolust, et ICS-il on lokaalne toime hingamisteedele, on ICS-i kahjulike süsteemsete mõjude (AE) avaldumise kohta vastuoluline teave, alates nende puudumisest kuni väljendunud ilminguteni, mis kujutavad endast ohtu patsientidele, eriti lastele. Need NE-d hõlmavad neerupealiste koore funktsiooni pärssimist, mõju luu ainevahetusele, verevalumeid ja naha hõrenemist ning katarakti teket.
Süsteemse toime avaldumise määrab valdavalt ravimi farmakokineetika ja need sõltuvad süsteemsesse vereringesse siseneva GCS-i koguhulgast (süsteemne biosaadavus, F) ja GCS-i kliirensist. Selle põhjal võib eeldada, et teatud NE-de ilmingute raskusaste ei sõltu ainult annustest, vaid suuremal määral ka ravimite farmakokineetilistest omadustest.
Seetõttu on peamiseks ICS-i efektiivsust ja ohutust määravaks teguriks ravimi selektiivsus hingamisteede suhtes – kõrge lokaalse põletikuvastase toime ja madala süsteemse aktiivsuse olemasolu (tabel 1).
Kliinilises praktikas erinevad ICS-id terapeutilise indeksi väärtuse poolest, mis on kliiniliste (soovitavate) toimete ja süsteemsete (soovitavate) toimete raskusastme suhe, seetõttu on kõrge terapeutilise indeksi korral parem toime/riski suhe. .
Biosaadavus
ICS-id imenduvad kiiresti seedetraktist ja hingamisteedest. Kortikosteroidide imendumist kopsudest võib mõjutada sissehingatavate osakeste suurus, kuna alla 0,3 mm suurused osakesed ladestuvad alveoolidesse ja imenduvad kopsu vereringesse.
Aerosoolide sissehingamisel mõõdetud annustega inhalaatoritest läbi suure mahuga vahetüki (0,75 l - 0,8 l) suureneb ravimi perifeersetesse hingamisteedesse jõudmise protsent (5,2%). Kui kasutatakse mõõdetud annusega inhalaatoreid aerosoolide või kuiva pulbri GCS-ga läbi dishalaatori, turbuhalaatori ja muude seadmete, ladestub hingamisteedesse vaid 10-20% sissehingatavast annusest, samal ajal kui kuni 90% doosist ladestub orofarüngeaalsesse piirkonda. ja neelatakse alla. Järgmisena siseneb see seedetraktist imenduv ICS-i osa maksa vereringesse, kus suurem osa ravimist (kuni 80% või rohkem) inaktiveeritakse. IGS siseneb süsteemsesse vereringesse valdavalt inaktiivsete metaboliitide kujul, välja arvatud BDP aktiivne metaboliit - beklometasoon-17-monopropionaat (17-BMP) (ligikaudu 26%) ja ainult väike osa (23% TAA-st väiksemani). kui 1% FP) - muutumatu ravimi kujul. Seetõttu on ICS-i süsteemne suukaudne biosaadavus (Fora1) väga madal, see on peaaegu null.
Siiski tuleb arvestada, et osa ICS-i annusest [umbes 20% nominaalselt võetud annusest ja BDP (17-BMP) korral - kuni 36%], satub hingamisteedesse ja on kiiresti. imendub, siseneb süsteemsesse vereringesse. Veelgi enam, see osa annusest võib põhjustada ekstrapulmonaalset süsteemset NE, eriti kui on välja kirjutatud ICS-i suured annused, ja siin ei ole kasutatava ICS-inhalaatori tüübil vähe tähtsust, kuna kuiv budesoniidi pulbri inhaleerimine läbi turbuhalaatori, tekib kopsude sadestumine. Ravimi kogus suureneb 2 korda või enam kui mõõdetud aerosoolide sissehingamisel.
Seega kõrge protsent Ravimi ladestumine intrapulmonaarsetesse hingamisteedesse annab tavaliselt parema terapeutilise indeksi nende ICS-i jaoks, mille süsteemne biosaadavus suukaudsel manustamisel on madal. See kehtib näiteks BDP kohta, millel on soolestikus imendumise tõttu süsteemne biosaadavus, erinevalt budesoniidist, mille süsteemne biosaadavus on peamiselt tingitud kopsu imendumisest.
Null biosaadavusega ICS-i puhul pärast suukaudset annust (flutikasoon) määravad seadme olemus ja inhalatsioonitehnika ainult ravi efektiivsuse, kuid ei mõjuta terapeutilist indeksit.
Seetõttu tuleb süsteemse biosaadavuse hindamisel arvesse võtta üldist biosaadavust, st mitte ainult madalat suukaudset biosaadavust (flutikasooni puhul peaaegu null ja budesoniidi puhul 6-13%), vaid ka inhalatsiooni biosaadavust, keskmisi väärtusi. millest 20 (FP) kuni 39% (flunisoliid) () .
Inhaleeritava biosaadavuse kõrge fraktsiooniga ICS-i puhul (budesoniid, FP, BDP) võib süsteemne biosaadavus suureneda põletikuliste protsesside esinemisel bronhipuu limaskestal. See tehti kindlaks süsteemsete toimete võrdlevas uuringus, mis põhines plasma kortisooli taseme langusel pärast budesoniidi ja BDP ühekordset manustamist annuses 2 mg 22 tunni jooksul tervetele suitsetajatele ja mittesuitsetajatele. Tuleb märkida, et pärast budesoniidi sissehingamist oli kortisooli tase suitsetajatel 28% madalam kui mittesuitsetajatel.
See viis järeldusele, et astma ja kroonilise obstruktiivse bronhiidi korral hingamisteede limaskesta põletikuliste protsesside esinemisel on nende ICS-ide süsteemne biosaadavus, millel on kopsu imendumine (selles uuringus budesoniid, kuid mitte BDP, millel on imendumine soolestikust) võivad muutuda.
Suurt huvi pakub mometasoonfuroaat (MF), uus väga kõrge põletikuvastase toimega ICS, millel puudub biosaadavus. Selle nähtuse selgitamiseks on mitu versiooni. Neist esimese kohaselt ei satu 1 MF kopsudest kohe süsteemsesse vereringesse, nagu budesoniid, mis jääb rasvhapetega lipofiilsete konjugaatide moodustumise tõttu hingamisteedesse pikka aega. Seda seletatakse asjaoluga, et MF-il on ravimimolekuli C17 positsioonis väga lipofiilne furoaatrühm ja seetõttu siseneb see süsteemsesse vereringesse aeglaselt ja tuvastamiseks ebapiisavates kogustes. Teise versiooni kohaselt metaboliseerub MF maksas kiiresti. Kolmas versioon ütleb: laktoos-MF aglomeraadid põhjustavad lahustuvusastme vähenemise tõttu madalat biosaadavust. Neljanda versiooni kohaselt metaboliseerub MF kiiresti kopsudes ja seetõttu ei jõua sissehingamisel süsteemsesse vereringesse. Lõpuks ei kinnitata oletust, et MF ei sisene kopsudesse, kuna on tõendeid MF-i kõrge efektiivsuse kohta 400 mikrogrammi annuses astmahaigetel. Seetõttu võivad esimesed kolm versiooni mingil määral selgitada MF-i biosaadavuse puudumist, kuid see probleem nõuab täiendavat uurimist.
Seega on ICS-i süsteemne biosaadavus sissehingamise ja suukaudse biosaadavuse summa. Flunisoliidi ja beklometasoondipropionaadi süsteemne biosaadavus on vastavalt ligikaudu 60 ja 62%, mis on veidi kõrgem kui teiste ICS-ide suukaudse ja inhaleeritava biosaadavuse summa.
Hiljuti on pakutud välja uus ICS-ravim tsiklesoniid, mille suukaudne biosaadavus on praktiliselt null. Seda seletatakse asjaoluga, et tsiklesoniid on eelravim, selle afiinsus GCS-retseptorite suhtes on peaaegu 8,5 korda madalam kui deksametasoonil. Kopsu sattudes puutub ravimimolekul aga kokku ensüümidega (esteraasidega) ja muundub aktiivseks vormiks (ravimi aktiivse vormi afiinsus on 12 korda kõrgem kui deksametasoonil). Sellega seoses puudub tsiklesoniidil mitmeid soovimatuid kõrvaltoimed seotud ICS-i sisenemisega süsteemsesse vereringesse.
Suhtlemine vereplasma valkudega
ICS-il on üsna suur seos vereplasma valkudega (); budesoniidi ja flutikasooni puhul on see seos veidi suurem (88 ja 90%) võrreldes flunisoliidi ja triamtsinolooniga – vastavalt 80 ja 71%. Tavaliselt selleks, et demonstreerida ravimite farmakoloogilist aktiivsust suur tähtsus on ravimi vaba fraktsiooni tase vereplasmas. Kaasaegse, aktiivsema ICS-i - budesoniidi ja FP puhul on see vastavalt 12 ja 10%, mis on veidi madalam kui flunisoliidil ja TAA-l - 20 ja 29%. Need andmed võivad viidata sellele, et budesoniidi ja AF aktiivsuse avaldumisel mängivad lisaks ravimite vaba fraktsiooni tasemele olulist rolli ka ravimite muud farmakokineetilised omadused.
Jaotamise maht
ICS-i jaotusruumala (Vd) näitab ravimi kopsuvälise kudede jaotumise ulatust. Suur Vd näitab, et suurem osa ravimist jaotub perifeersetes kudedes. Kuid suur Vd ei saa olla ICS-i kõrge süsteemse farmakoloogilise aktiivsuse näitajaks, kuna viimane sõltub GCR-iga interakteeruva ravimi vaba fraktsiooni kogusest. Tasakaalukontsentratsiooni tasemel tuvastati kõrgeim Vd, mitu korda kõrgem kui see näitaja teiste ICS-i puhul (12,1 l/kg) (); V sel juhul see võib viidata AF kõrgele lipofiilsusele.
Lipofiilsus
ICS-i farmakokineetilised omadused koetasandil on valdavalt määratud nende lipofiilsusega, mis on võtmekomponent ravimi selektiivsuse ja kudedes peetumisaja avaldumisel. Lipofiilsus suurendab ICS-i kontsentratsiooni hingamisteedes, aeglustab nende vabanemist kudedest, suurendab afiinsust ja pikendab seost GCR-iga, kuigi ICS-i optimaalne lipofiilsus pole veel kindlaks tehtud.
Lipofiilsus on kõige enam väljendunud FP-s, millele järgneb BDP, budesoniid ning TAA ja flunisoliid on vees lahustuvad ravimid. Väga lipofiilsed ravimid - FP, budesoniid ja BDP - imenduvad hingamisteedest kiiremini ja püsivad hingamisteede kudedes kauem kui mitteinhaleeritavad kortikosteroidid - hüdrokortisoon ja deksametasoon, mida määratakse inhalatsiooni teel. See asjaolu võib seletada viimase suhteliselt ebarahuldavat astmavastast toimet ja selektiivsust. Budesoniidi suurt selektiivsust tõendab asjaolu, et selle kontsentratsioon hingamisteedes on 1,5 tundi pärast 1,6 mg ravimi sissehingamist 8 korda kõrgem kui vereplasmas ja see suhe püsib 1,5-4 tundi pärast inhaleerimist. Teine uuring näitas FP laialdast jaotumist kopsudes, kuna 6,5 tundi pärast 1 mg ravimi manustamist leiti FP kõrge kontsentratsioon kopsukoes ja madal plasmas, vahekorras 70:1 kuni 165:1.
Seetõttu on loogiline eeldada, et hingamisteede limaskestale võib ladestuda rohkem lipofiilseid ICS-i ravimite "mikrodepoo" kujul, mis võimaldab neil pikendada nende kohalikku põletikuvastast toimet, kuna selleks kulub rohkem kui 5-8 tundi BDP ja FP kristallide lahustumiseks bronhide limas, samas kui budesoniidi ja flunisoliidi puhul, millel on kiire lahustuvus, on see näitaja vastavalt 6 minutit ja alla 2 minuti. On näidatud, et kristallide vees lahustuvus, mis tagab GCS-i lahustuvuse bronhide limas, on oluline omadus lokaalse ICS-i aktiivsuse avaldumisel.
Teine ICS-i põletikuvastase toime avaldumise võtmekomponent on ravimite võime jääda hingamisteede kudedesse. Kopsukoepreparaatidega läbi viidud in vitro uuringud näitasid, et ICS-i võime kudedes püsida on üsna tihedas korrelatsioonis lipofiilsusega. See on kõrgem FP ja beklometasooni puhul kui budesoniidi, flunisoliidi ja hüdrokortisooni puhul. Samal ajal näitasid in vivo uuringud, et rottide hingetoru limaskestal säilis budesoniid ja FP kauem võrreldes BDP-ga ning budesoniid säilis kauem kui FP. Esimese 2 tunni jooksul pärast intubeerimist budesoniidi, FP, BDP ja hüdrokortisooniga oli radioaktiivse märgise (Ra-märgis) vabanemine hingetorust budesoniidi puhul aeglane ja oli 40% versus 80% FP ja BDP ja 100% hüdrokortisooni puhul. . Järgmise 6 tunni jooksul täheldati budesoniidi vabanemise edasist suurenemist 25% ja BDP 15% võrra, samas kui AF-i korral Ra-märgise vabanemine enam ei suurenenud.
Need andmed on vastuolus üldtunnustatud seisukohaga, et ICS-i lipofiilsuse ja nende kudedega seondumise võime vahel on korrelatsioon, kuna vähem lipofiilne budesoniid säilib kauem kui FP ja BDP. Seda asjaolu tuleks seletada asjaoluga, et atsetüül-koensüüm A ja adenosiintrifosfaadi toimel asendatakse budesoniidi hüdroksüülrühm süsinikuaatomi juures positsioonis 21 (C-21) rasvhappeestriga, see tähendab esterdamist. budesoniidi konjugaatide moodustumisel rasvhapetega. See protsess toimub intratsellulaarselt kopsude ja hingamisteede kudedes ning maksa mikrosoomides, kus tuvastatakse rasvhapete estrid (oleaadid, palmitaadid jne). Budesoniidi konjugatsioon hingamisteedes ja kopsudes toimub kiiresti, kuna juba 20 minutit pärast ravimi manustamist määrati 70-80% Ra-märgisest konjugaatide ja 20-30% puutumatu budesoniidi kujul. samas kui 24 tunni pärast tuvastati hingetorus ja kopsudes ainult 3,2% konjugatsiooni algtaseme konjugaate ja samas proportsioonis tuvastati neid, mis viitab tundmatute metaboliitide puudumisele. Budesoniidi konjugaatidel on väga madal afiinsus GCR suhtes ja seetõttu puudub neil farmakoloogiline toime.
Budesoniidi intratsellulaarne konjugatsioon rasvhapetega võib toimuda paljudes rakutüüpides ning budesoniid võib akumuleeruda mitteaktiivses, kuid pöörduvas vormis. Budesoniidi lipofiilsed konjugaadid moodustuvad kopsudes samades proportsioonides nagu hingetorus, mis näitab tundmatute metaboliitide puudumist. Budesoniidi konjugaate ei tuvastata plasmas ega perifeersetes kudedes.
Konjugeeritud budesoniid hüdrolüüsitakse intratsellulaarsete lipaaside poolt, vabastades järk-järgult farmakoloogiliselt aktiivse budesoniid, mis võib pikendada retseptori küllastumist ja pikendada ravimi glükokortikoidset aktiivsust.
Kui budesoniid on ligikaudu 6-8 korda vähem lipofiilne kui FP ja vastavalt 40 korda vähem lipofiilsus võrreldes BDP-ga, siis on budesoniidkonjugaatide lipofiilsus rasvhapetega kümneid kordi kõrgem kui terve budesoniidi lipofiilsus (tabel 3). kui seletab selle viibimise kestust hingamisteede kudedes.
Uuringud on näidanud, et budesoniidi esterdamine rasvhappega viib selle põletikuvastase toime pikenemiseni. Budesoniidi pulseeriva manustamise korral täheldati erinevalt AF-st GCS-i toime pikenemist. Samal ajal oli see in vitro uuringus FP pideva juuresolekul 6 korda efektiivsem kui budesoniid. Seda võib seletada asjaoluga, et FP eemaldatakse rakkudest kergemini ja kiiremini kui rohkem konjugeeritud budesoniid, mille tulemusena väheneb FP kontsentratsioon ja vastavalt ka selle aktiivsus ligikaudu 50 korda.
Seega moodustub pärast budesoniidi sissehingamist hingamisteedes ja kopsudes mitteaktiivse ravimi "depoo" rasvhapetega pöörduvate konjugaatide kujul, mis võib pikendada selle põletikuvastast toimet. Sellel on kahtlemata suur tähtsus astmahaigete ravis. Mis puudutab BDP-d, mis on lipofiilsem kui FP (tabel 4), siis selle retentsiooniaeg hingamisteede kudedes on lühem kui FP-l ja langeb kokku selle deksametasooni näitajaga, mis on ilmselt tingitud BDP hüdrolüüsist 17-BMP-ks. ja beklometasooni, viimase ja deksametasooni lipofiilsus on sama. Veelgi enam, in vitro uuringus oli Ra-märgise viibimise kestus hingetorus pärast BDP sissehingamist pikem kui pärast selle perfusiooni, mis on seotud hingamisteede luumenisse ladestunud BDP kristallide väga aeglase lahustumisega sissehingamise ajal.
ICS-i pikaajaline farmakoloogiline ja terapeutiline toime on seletatav GCS-i seotusega retseptoriga ja GCS+GCR kompleksi moodustumisega. Algselt seondub budesoniid GCR-ga aeglasemalt kui AF, kuid kiiremini kui deksametasoon, kuid 4 tunni pärast ei olnud budesoniidi ja AF-i GCR-ga seondumise koguhulk erinevust, samas kui deksametasooni puhul oli see ainult 1/3 seotud fraktsioonist AF ja budesoniidi.
Retseptori dissotsiatsioon GCS+GCR kompleksist erines budesoniidi ja FP vahel; võrreldes FP-ga dissotsieerub budesoniid kompleksist kiiremini. Budesoniid + retseptori kompleksi kestus in vitro on 5-6 tundi, see näitaja on madalam võrreldes FP-ga (10 tundi) ja 17-BMP-ga (8 tundi), kuid kõrgem kui deksametasoonil. Sellest järeldub, et erinevusi budesoniidi, FP, BDP lokaalses koeühenduses ei määrata retseptori tasemel ning erinevused GCS-i mittespetsiifilise seose astmes raku- ja subtsellulaarsete membraanidega mõjutavad valdavalt indikaatorite erinevust.
Nagu ülal näidatud (), on FP-l suurim afiinsus GCR suhtes (ligikaudu 20 korda kõrgem kui deksametasoonil, 1,5 korda kõrgem kui 17-BMP-l ja 2 korda kõrgem kui budesoniidil). ICS-i afiinsust GCS-retseptori suhtes võib mõjutada ka GCS-molekuli konfiguratsioon. Näiteks budesoniidis on selle paremale ja vasakule pööravatel isomeeridel (22R ja 22S) mitte ainult erinev afiinsus GCR suhtes, vaid ka erinev põletikuvastane toime (tabel 4).
22R afiinsus GCR suhtes on rohkem kui 2 korda suurem kui 22S afiinsus ja budesoniid (22R22S) on selles gradatsioonis vahepealsel positsioonil, selle afiinsus retseptori suhtes on 7,8 ja turse mahasurumise võimsus on 9,3. deksametasooni parameetrite väärtus on 1,0) (tabel 4).
Ainevahetus
BDP metaboliseerub maksas kiiresti, 10 minuti jooksul, moodustades ühe aktiivse metaboliidi – 17-BMP ja kahe inaktiivse – beklometasoon-21-monopropionaadi (21-BMN) ja beklometasooni.
Kopsudes võib BDP vähese lahustuvuse tõttu, mis on BDP-st 17-BMP moodustumise määra määrav tegur, aktiivse metaboliidi moodustumine viibida. 17-BMP metabolism maksas toimub 2-3 korda aeglasemalt kui näiteks budesoniidi metabolism, mis võib olla piiravaks teguriks BMP üleminekul 17-BMP-le.
TAA metaboliseerub kolmeks inaktiivseks metaboliidiks: 6β-trioksütriamtsinoloonatsetoniid, 21-karboksütriamtsinoloonatsetoniid ja 21-karboksü-6β-hüdroksütriamtsinoloonatsetoniid.
Flunisoliid moodustab peamise metaboliidi - 6β-hüdroksüflunisoliid, mille farmakoloogiline aktiivsus on 3 korda suurem kui hüdrokortisooni aktiivsus ja mille poolväärtusaeg on 4 tundi.
FP inaktiveeritakse maksas kiiresti ja täielikult, moodustades ühe osaliselt aktiivse (1% FP aktiivsusest) metaboliidi - 17β-karboksüülhappe.
Budesoniid metaboliseerub maksas kiiresti ja täielikult tsütokroom p450 3A (CYP3A) osalusel, moodustades 2 peamist metaboliiti: 6β-hüdroksübudesoniid (moodustab mõlemad isomeerid) ja 16β-hüdroksüprednisoloon (moodustab ainult 22R). Mõlemal metaboliidil on nõrk farmakoloogiline aktiivsus.
Mometasoonfuroaat (ravimi farmakokineetilisi parameetreid uuriti 6 vabatahtlikul pärast 1000 mikrogrammi sissehingamist - 5 inhalatsiooni radioaktiivse märgistusega kuiva pulbriga): 11% radioaktiivsest märgisest plasmas määrati 2,5 tunni pärast, 48 tunni pärast suurenes see näitaja 29% -ni. Radioaktiivse märgise eritumine sapiga oli 74% ja uriiniga 8%, üldkogus ulatus 168 tunni pärast 88%-ni.
Ketokonasool ja tsimetidiin võivad CYP3A blokaadi tõttu suurendada budesoniidi plasmataset pärast suukaudset manustamist.
Kliirens ja poolestusaeg
ICS-il on kiire kliirens (CL), selle väärtus langeb ligikaudu kokku maksa verevoolu väärtusega ja see on üks süsteemse NE minimaalsete ilmingute põhjusi. Teisest küljest tagab kiire kliirens ICS-i kõrge terapeutilise indeksi. ICS-i kliirens jääb vahemikku 0,7 l/min (TAA) kuni 0,9-1,4 l/min (FP ja budesoniid, viimasel juhul on sõltuvus võetud annusest). Süsteemi kliirens 22R puhul on 1,4 l/min ja 22S puhul 1,0 l/min. Kiireim kliirens, mis ületas maksa verevoolu kiirust, leiti BDP-s (150 l/h ja muudel andmetel - 3,8 l/min ehk 230 l/h) (), mis viitab maksavälise metabolismi olemasolule. BDP, antud juhul kopsudes, mis viib aktiivse metaboliidi 17-BMP moodustumiseni. 17-BMP kliirens on 120 l/h.
Poolväärtusaeg (T1/2) vereplasmast sõltub jaotusruumist ja süsteemse kliirensi suurusest ning näitab ravimi kontsentratsiooni muutusi aja jooksul. ICS-i puhul varieerub T1/2 vereplasmast suuresti - 10 minutist (BDP) kuni 8-14 tunnini (AF) (). Teiste ICS-i T1/2 on üsna lühike - 1,5 kuni 2,8 tundi (TAA, flunisoliid ja budesoniid) ja 2,7 tundi 17-BMP puhul. Flutikasooni puhul on T1/2 pärast intravenoosset manustamist 7–8 tundi, pärast perifeersest kambrist sissehingamist on see näitaja 10 tundi. On ka teisi andmeid, näiteks kui T1/2 vereplasmast pärast intravenoosset manustamist võrdub 2,7 (1,4-5,4) tunniga, siis kolmefaasilise mudeli järgi arvutatud perifeerse kambri T1/2 keskmine oli 14 . 4 tundi (12,5-16,7 tundi), mis on seotud ravimi suhteliselt kiire imendumisega kopsudest - T1/2 2 (1,6-2,5) tundi võrreldes selle aeglase süsteemse eliminatsiooniga. Viimane võib põhjustada ravimi kuhjumist pikaajalisel kasutamisel, mis ilmnes pärast FP seitsmepäevast manustamist läbi diskohalaatori annuses 1000 mikrogrammi 2 korda päevas 12 tervele vabatahtlikule, kelle kontsentratsioon FP suurenes vereplasmas 1,7 korda võrreldes kontsentratsiooniga pärast ühekordset 1000 mikrogrammi annust. Kuhjumisega kaasnes plasma kortisooli taseme supressiooni suurenemine (95% versus 47%).
Järeldus
Inhaleeritavate kortikosteroidide biosaadavus sõltub ravimi molekulist, ravimi hingamissüsteemist, inhalatsioonitehnikast jne. Inhaleeritavate kortikosteroidide paiksel manustamisel haaratakse ravimid hingamisteedest oluliselt paremini, säilivad kauem. hingamisteede kudedes ning on tagatud ravimite, eriti flutikasoonpropionaadi ja budesoniidi kõrge selektiivsus, ravimite parem toime/riski suhe ja kõrge terapeutiline indeks. Budesoniidi intratsellulaarne esterdamine rasvhapetega hingamisteede kudedes põhjustab lokaalset retentsiooni ja inaktiivse, kuid aeglaselt taastuva vaba budesoniidi “depoo” moodustumist. Veelgi enam, konjugeeritud budesoniidi suur rakusisene varu ja vaba budesoniidi järkjärguline vabanemine konjugeeritud vormist võivad pikendada retseptori küllastumist ja budesoniidi põletikuvastast toimet, vaatamata selle madalamale afiinsusele GCS retseptori suhtes võrreldes flutikasoonpropionaadi ja beklometasoonmonopropionaadiga. Praeguseks on vähe teavet väga paljutõotava ja väga tõhusa ravimi mometasoonfuroaadi farmakokineetiliste uuringute kohta, millel on inhalatsiooni teel manustamise ajal biosaadavuse puudumisel astmahaigetel kõrge põletikuvastane toime.
Pikaajaline kokkupuude ja hiline retseptori küllastumine pikendavad budesoniidi ja flutikasooni põletikuvastast toimet hingamisteedes, mis võib olla aluseks ravimi ühekordsele annusele.
Kirjandust puudutavate küsimuste korral pöörduge toimetaja poole
Kirjandus
- Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. jt. Mometasoonfuroaadi biosaadavus ja metabolism pärast manustamist mõõdetud annustega ja kuivpulbri inhalaatoritega tervetel vabatahtlikel // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
- Barnes P. J. Inhaleeritavad glükokortikoidid: uued arengud, mis on olulised astma ravijuhiste ajakohastamiseks // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
- Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus ja ohutus //Am. J. Respira. Crit. Care Med 1998; 157: 51-53
- Barry P. W., Callaghan C. O. Ravimi sissehingamine seitsmest erinevast vaheseadmest Thorax 1996; 51: 835-840.
- Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Inhalatsiooniseade mõjutab terbutaliini sadestumist kopsudesse ja bronhodilateerivat toimet //Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
- Brattsand R. Millised tegurid määravad inhaleeritavate steroidide põletikuvastase toime ja selektiivsuse // Eur. Respira. Rev. 1997; 7: 356-361.
- Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. jt. Beklometasoondipropionaat: absoluutne biosaadavus, farmakokineetika ja metabolism pärast intravenoosset, suukaudset, intranasaalset ja inhaleeritavat manustamist meestel // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
- Derendorf H. Inhaleeritavate kortikosteroidide farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused seoses efektiivsuse ja ohutusega // Respir. Med. 1997; 91 (lisa A): 22-28.
- Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. jt. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi jaotus inimese kopsukoe ja seerumi vahel in vivo // Eur. Respira. J. 1997; 10: 1496-1499.
- Astma diagnoosimise ja ravi juhised. Ekspertrühma aruanne, nr 2. Riiklikud tervishoiuinstituudid, Bethesda, MD. (NIP väljaanne nr 97-4051).
- Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Inhaleeritavate glükokortikoidide lahustumine, koega seondumine ja retseptoriga seondumise kineetika // Eur. Resip. J. 1993; 6: (lisa 17): 584 s.
- Hogger P., Rohdewald P. Flutikasoonpropionaadi seondumiskineetika inimese glükokortikoidi retseptoriga. Steroidid 1994; 59: 597-602.
- Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. jt Inhaleeritavate glükokortikoidide retseptori afiinsus, valgu ekspressioon ja kliiniline efektiivsus // Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1996; 153:A 336.
- Jackson W. F. Nebuliseeritud budesoniiditeraapia astma teaduslikus ja praktilises ülevaates. Oxford, 1995: 1-64.
- Jenner W. N., Kirkham D. J. Beklometasooni 17-, 21-dipropionaadi ja metaboliitide immuunanalüüs. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, toim. Ravimite ja metaboliitide bioanalüüs, New York, 1988: 77-86.
- Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Budesoniidi survestatud aerosooli kopsude ladestumise vähenemine staatilisest muutusest? Plastikust vaheseadmetes // Ravimi manustamine kopsudesse. 1996; 7: 17-18.
- Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. jt. Glükokortikoidide budesoniili ja flutikasoonpropionaadi pikaajaline vabanemine hingamisteede kudedest võrreldes beklometasoondipropionaadi ja hüdrokortisooniga (abstraktne) // Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1994; 149:A466.
- Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. jt. Budesoniidi pöörduv rasvhapete konjugatsioon: uudne mehhanism paikselt manustatava steroidi pikaajaliseks säilitamiseks hingamisteede kudedes // Ravim. ainevahetus. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
- Pedersen S., Byrne P. O. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsuse ja ohutuse võrdlus astma korral // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (lisa 39): 1-34
- Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Keskmise raskusega astmaga patsientide ravi alustamisel on suured annused efektiivsemad kui väikeses annuses inhaleeritavad kortikosteroidid (abstraktne) // Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1997; 155:A 349.
- Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S et al. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi farmakokineetika ja süsteemne toime tervetel isikutel // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
- Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhaleri budesoniidi sadestumine kopsudesse on kaks korda suurem kui rõhu all olevas mõõdetud doosiga inhalaatoris p-MDI // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844.
- Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Neerupealiste supressioon astmaatilistel lastel, keda ravitakse suure annusega flutikasoonpropionaadiga (abstraktne) // Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1997; 155. Nr 4 (2 osa 2-st): A 356l.
- Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Inhaleeritava budesoniidi ja beklometasooni imendumine seedetraktist: kas sellel on märkimisväärne süsteemne toime? //Olen. J. Respira. Crit. Care Med. 1995; 151 (nr 4, osa 2): A 3753.
- Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Astmavastase glükokortikoidi budesoniidi rasvhapete estrite pöörduv moodustumine inimese kopsu- ja maksa mikrosoomides // Ravim. Metaboolne. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
- Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. jt. Inhaleeritava budesoniidi kopsukoe ja vereplasma kontsentratsiooni vaheline seos // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
- Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. jt. Budesoniidi pöörduva rasvhapete konjugatsiooni farmakoloogiline tähtsus roti rakuliinis in vitro // Am. J. Respira. Kamber. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
- Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Glükokortikoidide lipofiilsus ja retseptori afiinsus // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
- Dietzel K. et al. Tsiklesoniid: kohapeal aktiveeritav steroid // Prog. Respira. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; lk. 91-93.
Tsiteerimiseks: Sutochnikova O.A. SISSEHINGATUD GLÜKOKORTIKOSTEROIDID – KÕIGE TÕHUSAMAD JA OHUTUIMAD PÕLETIKAVAD RAVIM ASTMA RAVIKS // Rinnavähk. 1997. nr 17. S. 5
Ülevaate vorm sisaldab inhaleeritavate kortikosteroidide analüüsi, mis on kõige tõhusamad põletikuvastased ravimid bronhiaalastma raviks.
Terapeutilise toime mehhanismid ja võimalikud lokaalsed tüsistused on näidatud sõltuvalt annusest, ravimite kombinatsioonist ja nende manustamisviisidest.
Töös analüüsitakse inhaleeritavaid glükokortikosteroide, kõige tõhusamaid põletikuvastaseid ravimeid astma ravis, näidatakse terapeutilise toime mehhanismid ja võimalikud lokaalsed tüsistused, mis tulenevad annustest, ravimite kombinatsioonidest ja manustamisviisidest.
O. A. Sutotšnikova
Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi pulmonoloogia uurimisinstituut, Moskva
O. A. Sutotšnikova
Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi pulmonoloogia uurimisinstituut, Moskva
Sissejuhatus
Bronhiaalastma (BA) on praegu üks levinumaid inimeste haigusi. Viimase kahekümne viie aasta epidemioloogilised uuringud näitavad, et astma esinemissagedus on jõudnud 5%ni täiskasvanute ja 10% laste seas, mis kujutab endast tõsist sotsiaalset, epidemioloogilist ja meditsiinilist probleemi, pälvinud meditsiiniühingute tähelepanu. Rahvusvaheline konsensus (1995) sõnastas astma töömääratluse, mis põhineb patoloogilistel muutustel ja funktsionaalsetel häiretel hingamisteede põletiku tagajärjel.
Astma ravi põhieesmärk on parandada patsiendi elukvaliteeti, vältides ägenemisi, tagades normaalse kopsufunktsiooni, hoides normaalset kehalist aktiivsust ning kõrvaldades ravis kasutatavate ravimite kõrvalmõjusid (National Heart, Lung & Blood Institute). , National Institutes of Health. Rahvusvaheline konsensusaruanne astma diagnoosimise ja ravi kohta // Eur Respir J. - 1992). Lähtudes põletiku juhtivast rollist astma patogeneesis, hõlmab ravi põletikuvastaste ravimite kasutamist, millest tõhusaimad on kortikosteroidid, mis vähendavad veresoonte läbilaskvust, takistavad bronhide seina turset, vähendavad efektorpõletikuliste rakkude vabanemist. bronhoalveolaarsesse ruumi ja blokeerivad põletikuliste vahendajate tootmist efektorrakkudest (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
40ndate lõpus hakkasid arstid astma raviks kasutama süsteemseid kortikosteroide (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), mis mängisid selle haiguse ravis olulist rolli. Kortikosteroidide toimemehhanism on tingitud nende võimest seonduda spetsiifiliste glükokortikoidiretseptoritega raku tsütoplasmas. Süsteemsete kortikosteroidide pikaajaline kasutamine põhjustab aga soovimatuid süsteemseid toimeid: Itsenko-Cushingi sündroom, steroidne diabeet ja osteoporoos, arteriaalne hüpertensioon, ravimitest põhjustatud mao- ja soolehaavandid, oportunistlike infektsioonide sagedane esinemine, müopaatiad, mis piirab nende kliinilist kasutamist.
Inhaleeritavate kortikosteroidide farmakokineetika
Indeks | Narkootikum |
||||
triamsinoloonatsetoniid | beklometasoondipropionaat | flunisoliid | budesoniid | flutikasoonpropionaat | |
1/2 plasmas viibimise perioodi, h | |||||
Jaotusmaht, l/kg | |||||
Plasma kliirens, l/kg | |||||
Aktiivsus pärast esimest maksa läbimist, % | |||||
Kohalik põletikuvastane toime, ühikud. | |||||
Kirjandus | I. M. Kahhanovski, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994 | J. H. Toogood, 1977 | I. M. Kahhanovski, 1995; C. Chaplin, 1980 | P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988 | S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990 |
Kortikosteroidid ringlevad veres vabas ja seotud olekus. Kortikosteroidid seonduvad plasma albumiini ja transkortiiniga. Ainult vabad kortikosteroidid on bioloogiliselt aktiivsed. Vabade kortikosteroidide koguse kohta, s.o. Rakkudesse sisenevaid metaboolselt aktiivseid hormoone mõjutavad kolm tegurit:
- plasmavalkudega seondumise aste;
- nende ainevahetuse kiirus;
- kortikosteroidide võime seonduda spetsiifiliste intratsellulaarsete retseptoritega (Muller et al, 1991; Ellul-Micallef, 1992).
Süsteemsetel kortikosteroididel on pikk poolväärtusaeg ja seetõttu pikeneb nende bioloogilise toime periood. Ainult 60% süsteemsetest kortikosteroididest on seotud plasmavalkudega ja 40% ringleb vabalt. Lisaks suureneb valgupuuduse või süsteemsete kortikosteroidide suurte annuste kasutamise korral kortikosteroidide vaba, bioloogiliselt aktiivne osa veres. See aitab kaasa ülalnimetatud süsteemsete kõrvaltoimete tekkele (Schimbach et al., 1988). Tablettide steroidide positiivset astmavastast toimet ja soovimatuid süsteemseid ilminguid on raske eraldada ning astma on hingamisteede haigus ning seetõttu on välja pakutud kortikosteroidide paikse kasutamise võimalikkust.
Inhaleeritavate kortikosteroidide põletikuvastane toime
60ndate lõpus loodi vees lahustuva hüdrokortisooni ja prednisolooni aerosoolid. Katsed astmat nende ravimitega ravida olid aga ebaefektiivsed (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960), kuna neil oli madal astmavastane ja kõrge süsteemne toime, mida saab toimega võrrelda. tablettidega kortikosteroide. 70ndate alguses sünteesiti paikseks aerosooliks kasutamiseks rasvlahustuvate kortikosteroidide rühm, millel erinevalt vees lahustuvatest oli kõrge lokaalne põletikuvastane toime ja mida iseloomustas madal süsteemne toime või selle puudumine terapeutilises kontsentratsioonis. Selle ravimivormi kliiniline efektiivsus on näidatud mitmetes eksperimentaalsetes uuringutes (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Inhaleeritavate kortikosteroidide kõige olulisem lokaalne põletikuvastane toime on (Borson et al., 1991; Cox jt, 1991; Venge et al., 1992):
- põletikuliste vahendajate sünteesi inhibeerimine või IgE-sõltuva vabanemise vähendamine leukotsüütidest;
- eosinofiilide elulemuse vähenemine ning granulotsüütide ja makrofaagide kolooniate moodustumine;
- neutraalse endopeptidaasi, ensüümi, mis hävitab põletikulised vahendajad, suurenenud aktiivsus;
- monotsüütide, eosinofiilsete katioonsete valkude poolt vahendatud tsütotoksilisuse pärssimine ja nende sisalduse vähenemine bronhoalveolaarses ruumis;
- hingamisteede epiteeli läbilaskvuse vähenemine ja plasma eksudatsioon läbi endoteeli-epiteeli barjääri;
- bronhide hüperreaktiivsuse vähenemine;
- M-kolinergilise stimulatsiooni pärssimine, vähendades cGMP kogust ja efektiivsust.
Inhaleeritavate kortikosteroidide põletikuvastane toime on seotud toimega bioloogilistele membraanidele ja kapillaaride läbilaskvuse vähenemisega. Inhaleeritavad kortikosteroidid stabiliseerivad lüsosoomimembraane, mis piirab erinevate proteolüütiliste ensüümide vabanemist väljaspool lüsosoomi ja hoiab ära destruktiivsed protsessid bronhipuu seinas. Nad pärsivad fibroblastide vohamist ja vähendavad kollageeni sünteesi, mis vähendab sklerootilise protsessi arengut bronhide seinas (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), pärsivad antikehade ja immuunkomplekside teket, vähendada efektorkudede tundlikkust allergiliste reaktsioonide suhtes ning soodustada bronhide tsiliogeneesi ja kahjustatud bronhide epiteeli taastumist (Laitinen et al., 1991a, b), vähendada mittespetsiifilist bronhide hüperreaktiivsust (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
Kortikosteroidide sissehingamisel tekib kiiresti ravimi kõrge kontsentratsioon otse trahheobronhiaalses puus ja välditakse süsteemsete kõrvaltoimete teket (Agertoft et al., 1993). Selline ravimite kasutamine süsteemsetest kortikosteroididest sõltuvatel patsientidel vähendab pideva kasutamise vajadust. On kindlaks tehtud, et inhaleeritavatel kortikosteroididel ei ole kõrvaltoimeid mukotsiliaarsele kliirensile (Dechatean et al., 1986). Pikaajaline ravi inhaleeritavate kortikosteroididega keskmistes ja keskmistes annustes (kuni 1,6 mg/päevas) ei põhjusta mitte ainult morfoloogiliselt nähtavaid epiteeli ja bronhide seina sidekoe kahjustusi, mis kinnitatakse valgus- ja elektronmikroskoopilisel tasemel. , vaid soodustab ka bronhide tsiliogeneesi ja kahjustatud epiteeli taastumist (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). Eksperimentaalsetes uuringutes on inhaleeritavaid kortikosteroide saavate patsientide bronhobiopsiate analüüs näidanud, et pokaalrakkude ja ripsmeliste rakkude suhe tõuseb tasemele, mis on sarnane tervetel vabatahtlikel täheldatuga (Laitinen, 1994) ning bronhoalveolaarse vedeliku tsütogrammide analüüsimisel kaob täheldatakse spetsiifilisi põletikurakke – eosinofiile (Janson-Bjerklie, 1993).
Kortikosteroidide süsteemne toime
Glükokortikoidid mõjutavad hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste süsteemi. Hüpotalamusega kokkupuutel väheneb kortikotropiini vabastava faktori tootmine ja vabanemine selle poolt, väheneb adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) tootmine ja vabanemine hüpofüüsi poolt ning selle tulemusena kortisooli tootmine neerupealiste poolt. näärmete arv väheneb (Taylor et al., 1988).
Pikaajaline ravi süsteemsete kortikosteroididega kipub pärssima hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje funktsiooni. Leiti olulisi individuaalseid erinevusi hüpofüüsi vastuses kortikotropiini vabastavale faktorile ja ülepäevane prednisolooni annus ei seletanud neid erinevusi (Schurmeyer et al., 1985). Püsiva neerupealiste hüpofunktsiooni tähtsust süsteemsetest kortikosteroididest sõltuvatel patsientidel ei tohiks alahinnata (Yu. S. Landyshev et al., 1994), kuna sellel taustal arenevad ägedad rasked astmaepisoodid võivad lõppeda surmaga.
Suurt huvi pakub hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste supressiooni aste inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel (Broide 1995; Jennings et al., 1990; 1991). Inhaleeritavatel kortikosteroididel on mõõdukas süsteemne toime ravimi osa tõttu, mis imendub bronhides, neelatakse alla ja imendub soolestikus (Bisgard et al., 1991; Prahl, 1991). See on tingitud asjaolust, et inhaleeritavatel kortikosteroididel on lühike poolväärtusaeg ja pärast süsteemset imendumist biotransformeeruvad nad kiiresti maksas, mis vähendab oluliselt nende bioloogilise toime aega. Inhaleeritavate kortikosteroidide suurtes annustes (1,6–1,8 mg/päevas) või nende kombinatsioonis süsteemsete kortikosteroididega on risk süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks (Selroos et al., 1991). Inhaleeritavate kortikosteroidide mõju hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise teljele patsientidel, kes ei ole neid varem võtnud, on oluliselt väiksem kui varem inhaleeritavaid kortikosteroide kasutanud patsientidel (Toogood et al., 1992). Supressiooni esinemissagedus ja raskusaste suureneb inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annuste kasutamisel patsientidel, kes saavad samaaegset süsteemset ja inhaleeritavat kortikosteroidravi, ning kui pikaajaline süsteemne kortikosteroidravi asendatakse suurtes annustes inhaleeritavate kortikosteroididega (Brown et al., 1991; Wong et al., 1992). Olemasolevat hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje supressiooni saab taastada, kuid see protsess võib kesta kuni kolm aastat või kauem. Inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete hulka kuulub osaline eosinopeenia (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). Jätkub arutelu osteoporoosi, kasvupeetuse ja katarakti tekke üle inhaleeritavate kortikosteroididega ravi ajal (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Nende tüsistuste võimalus on aga seotud nende ravimite pikaajalise kasutamisega suurtes annustes (1,2–2,4 mg/päevas) (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood jt, 1988; 1991). ; 1992). Teisest küljest on kasvupeetus mõnedel astmahaigetel lastel, kes saavad inhaleeritavaid kortikosteroide, sagedamini puberteedieas esinevate häiretega, kuid see ei sõltu inhaleeritava steroidravi mõjust (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolthers et al. al., 1991). On teada, et inhaleeritavate kortikosteroidide suured annused on võimelised tungima läbi platsentaarbarjääri, põhjustades teratogeenset ja fetotoksilist toimet. Siiski ei kajastu nende ravimite väikeste ja mõõdukate terapeutiliste annuste kliiniline kasutamine bronhiaalastma põdevatel rasedatel naistel vastsündinute kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse suurenemises (Fitzsimons et al., 1986).
Immunokompetentsetel patsientidel ei suurene viirus- või bakteriaalsete infektsioonide sagedus, raskusaste ja kestus inhaleeritava kortikosteroidravi korral (Frank et al., 1985). Samal ajal tuleb oportunistlike infektsioonide ohu tõttu immuunpuudulikkusega patsientidel inhaleeritavaid kortikosteroide kasutada väga ettevaatlikult. Kui inhaleeritavate ravimitega ravitavat astmat kombineeritakse aktiivse tuberkuloosiga, ei ole tavaliselt täiendavat tuberkuloosivastast ravi vaja (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).
Inhaleeritavate kortikosteroidide kohalikud kõrvaltoimed
Inhaleeritava kortikosteroidravi lokaalsete tüsistuste hulka kuuluvad kandidoos ja düsfoonia (Toogood et al., 1980). On näidatud, et need tüsistused sõltuvad ravimi päevasest annusest (Toogood et al., 1977; 1980). Perekonna Candida pärmitaoliste seente kasv suuõõnes ja neelus on tingitud inhaleeritavate kortikosteroidide pärssivast toimest neutrofiilide, makrofaagide ja T-lümfotsüütide kaitsefunktsioonidele nende limaskesta pinnal (Toogood et al. , 1984). Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega kaasnevat düsfooniat on seostatud häälekurtide pinget kontrollivate lihaste düskineesiaga (Williams et al., 1983). Düsfooniat võib põhjustada ka häälepaelte mittespetsiifiline ärritus propellendi - freooni poolt, mis sisaldub mõõdetud annusega aerosoolinhalaatoris raketikütusena. Kõige sagedamini täheldatakse raskekujulist düsfooniat patsientidel, kellel on oma ametist tulenevalt koormus häälepaeltele – preestrid, dispetšerid, õpetajad, treenerid jne (Toogood et al., 1980).
Kaasaegsed inhaleeritavad kortikosteroidid
Praegu on inhaleeritavate kortikosteroidide rühma peamised ravimid järgmised: beklometasoondipropionaat, beetametasoonvaleraat, budesoniid, triamsinoloonatsetoniid, flunisoliid ja flutikasoonpropionaat, mida kasutatakse laialdaselt maailma pulmonoloogiapraktikas ja mis on väga tõhusad (Harding, Svendsen 19,0; 1990; Toogood ja teised, 1992). Kuid need erinevad kohaliku põletikuvastase toime ja süsteemse toime suhte poolest, mida tõendab selline näitaja nagu terapeutiline indeks. Kõigist inhaleeritavatest kortikosteroididest on budesoniidil kõige soodsam terapeutiline indeks (Dahl et al., 1994; Johansson et al., 1982; Phillips, 1990), mis on seotud selle kõrge afiinsusega glükokortikoidiretseptorite suhtes ja kiirenenud metabolismiga pärast süsteemset imendumist. kopsud ja sooled (Anderson et al., 1984; Brattsand et al., 1982; Chaplin jt, 1980; Clissold jt, 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt jt, 1982).
Inhaleeritavate kortikosteroidide (aerosoolvorm) puhul on kindlaks tehtud, et 10% ravimist satub kopsudesse ja 70% jääb suuõõnde ja suurtesse bronhidesse (I.M. Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Patsientide tundlikkus inhaleeritavate kortikosteroidide suhtes on erinev (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaska, 1994). On teada, et lapsed metaboliseerivad ravimeid kiiremini kui täiskasvanud (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz jt, 1982). Inhaleeritavate kortikosteroidide rühma peamiste ravimite farmakokineetika on esitatud tabelis.
Annuse ja ravimite kombinatsiooni probleemid
Inhaleeritavatel ja süsteemsetel kortikosteroididel on kooskasutamisel aditiivne toime (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), kuid kombineeritud ravi (inhaleeritavad + süsteemsed kortikosteroidid) süsteemne kortikosteroidide aktiivsus on mitu korda madalam kui prednisoonil, mida kasutatakse ööpäevane annus, mis on vajalik astma sümptomite samaväärse kontrolli saavutamiseks.
On leitud, et astma raskusaste on korrelatsioonis tundlikkusega inhaleeritavate kortikosteroidide suhtes (Toogood et al., 1985). Väikestes annustes inhaleeritavad ravimid on tõhusad ja usaldusväärsed patsientidel, kellel on kerge astma, koos lühike periood haigus ja enamikul mõõdukalt raske kroonilise astmaga patsientidel (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Suurem annus on vajalik astma sümptomite kiireks kontrolli alla saamiseks (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Ravi suurte inhaleeritavate kortikosteroidide annustega tuleb vajadusel jätkata, kuni kopsufunktsiooni testid normaliseeruvad või paranevad (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), mis võimaldab mõnel patsiendil süsteemsete kortikosteroidide võtmise lõpetada või annust vähendada. (Tarlo et al., 1988). Kui on kliiniline vajadus inhaleeritavate ja süsteemsete kortikosteroidide kombineeritud kasutamiseks, tuleb iga ravimi annus valida minimaalse efektiivse annusena, et saavutada maksimaalne sümptomaatiline toime (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978). . Raske astmaga patsientidel, kes sõltuvad süsteemsetest kortikosteroididest, samuti mõnedel mõõdukalt raske kroonilise astmaga patsientidel, kui inhaleeritavate ravimite väikeste või keskmiste annuste kasutamine ei anna mõju, on vaja kasutada nende suuri annuseid. kuni 1,6-1,8 mg / päevas. Sellistel patsientidel on nende kombinatsioon süsteemsete kortikosteroididega õigustatud. Inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annuste võtmisel suureneb aga orofarüngeaalsete tüsistuste ja hommikuse plasma kortisooli taseme languse risk (Toogood et al., 1977). Inhaleeritavate ravimite optimaalse annuse ja võtmise režiimi valimiseks tuleks kasutada hingamisfunktsiooni näitajaid ja igapäevast tippvoolu jälgimist. Haiguse pikaajalise remissiooni säilitamiseks on inhaleeritavate kortikosteroidide annus vahemikus 0,2–1,8 mg päevas. Kuna väikeste annuste kasutamisel puudub süsteemne toime, on selliste annuste profülaktiline manustamine astma varajases staadiumis põhjendatud, mis aitab edasi lükata haiguse progresseerumist (Haahtela et al., 1994; Van Essen-Zandvliet , 1994). Kerge astmaga patsientidel saavutatakse bronhide hüperreaktiivsuse vähenemine ja haiguse stabiliseerumine 3 kuu jooksul pärast inhaleeritavate kortikosteroidide võtmist (I.M. Kakhanovsky et al., 1995).
Mõõduka astmaga patsiendid, keda ravitakse beklometasoondipropionaadi ja budesoniidiga, vajavad keskmiselt 9 kuud ravi, et saavutada hingamisteede hüperreaktiivsuse märkimisväärne vähenemine (Woolcoch et al., 1988). Harvadel vaatlustel saavutati selline vähenemine alles pärast 15-kuulist ravi. Kui inhaleeritavad kortikosteroidid katkestatakse järsult mõõduka astmaga patsientidel, keda raviti väikestes annustes inhaleeritavate ravimitega, tekib haiguse retsidiiv 50% juhtudest 10 päeva pärast ja 100% 50 päeva pärast (Toogood et al., 1990). Teisest küljest pikendab inhaleeritavate kortikosteroidide pikaajaline ja regulaarne kasutamine haiguse remissiooniperioodi 10 aastani või kauemaks (Boe et al., 1989).
Inhaleeritavate kortikosteroidide manustamisviisid
Inhaleeritavate kortikosteroidide puuduseks on ravimi manustamisviis ise, mis nõuab patsiendilt erikoolitust. Inhaleeritava ravimi efektiivsus on seotud selle aktiivsete osakeste säilimisega hingamisteedes. Siiski on selline ravimi säilitamine piisavas annuses sageli raskendatud halva inhalatsioonitehnika tõttu. Paljud patsiendid kasutavad aerosoolinhalaatorit valesti ja halb inhalatsioonitehnika on selle äärmiselt halva efektiivsuse peamine tegur (Crompton, 1982). Aerosoolinhalaatorite vahetükid ja sarnased lisad kõrvaldavad sissehingamise ja annuse vabastamise sünkroniseerimise probleemi, vähendavad ravimi peetust kõris, suurendavad kopsudesse jõudmist (Newman et al., 1984) ning vähendavad orofarüngeaalse kandidoosi sagedust ja raskust (Toogood et al. al., 1981; 1984), hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste supressioon (Prachl et al., 1987), suurendavad põletikuvastast efektiivsust. Vahetüki kasutamine on soovitatav, kui antibiootikumid või täiendavad süsteemsed kortikosteroidid on kliiniliselt vajalikud (Moren, 1978). Siiski ei ole veel võimalik täielikult kõrvaldada kohalikke kõrvaltoimeid, nagu orofarüngeaalne kandidoos, düsfoonia ja juhuslik köha. Nende kõrvaldamiseks soovitatakse õrna häälerežiimi ja kortikosteroidide päevase annuse vähendamist (Moren, 1978).
Hingamise pikem hoidmine pärast sissehingamist võib vähendada ravimi ladestumist orofarünksis väljahingamisel (Newman et al., 1982). Suu ja kõri loputamine kohe pärast ravimi sissehingamist vähendab lokaalset imendumist miinimumini. Vaatlused on näidanud, et 12-tunnine intervall kortikosteroidide inhalatsioonide vahel on piisav, et ajutiselt taastada suu limaskesta pinnal neutrofiilide, makrofaagide ja T-lümfotsüütide normaalne kaitsefunktsioon. Uuringutes beklometasoondipropionaadi ja budesoniidiga näidati, et ööpäevase annuse jagamine kaheks annuseks takistas Candida kolooniate teket orofarünksis ja kõrvaldas soori (Toogood et al., 1984). Paroksüsmaalne köha või bronhospasm, mis võib olla põhjustatud aerosooli sissehingamisest patsientidel, on seotud propellentide ärritava toimega ja ravimiosakeste retentsiooniga hingamisteedes, ebaõige inhalatsioonitehnikaga, kaasuva hingamisteede infektsiooni ägenemisega või hiljutise ägenemisega. põhihaigus, pärast mida püsib suurenenud hingamisteede hüperreaktiivsus. Sel juhul visatakse suurem osa annusest ära koos refleksköhaga ja tekib vale arvamus, et ravim on ebaefektiivne (Chim, 1987). Selle probleemi täielikuks lahendamiseks on aga vaja tõhusamaid meetmeid esmaste põhjuste kõrvaldamiseks: samaaegse nakkusprotsessi peatamine, bronhide hüperreaktiivsuse vähendamine, mukotsiliaarse kliirensi parandamine. Kokkuvõttes võimaldab see inhaleeritaval ravimil siseneda perifeersetesse hingamisteedesse, mitte settida hingetorusse ja suurtesse bronhidesse, kus osakeste ladestumine põhjustab refleksköha ja bronhospasmi.
Arvestades neid kõrvaltoimeid ja mõningaid probleeme aerosoolsete kortikosteroidide kasutamisel, töötati välja inhaleeritavad kortikosteroidid kuiva pulbri kujul. Selle ravimivormi sissehingamiseks on loodud spetsiaalsed seadmed: rotohaler, turbuhaler, spinhaler, dishaler. Nendel seadmetel on eelised aerosoolinhalaatori ees (Selroos et al., 1993a; Thorsoon et al., 1993), kuna need aktiveeritakse hingamise teel tänu maksimaalsele sissehingatavale voolukiirusele, mis välistab sissehingamise koordineerimise probleemi inhalaatori vabastamisega. ravimi annus, ilma raketikütuse toksilise toimeta . Kuivpulbri kujul ravimainega inhalaatorid on keskkonnasõbralikud, kuna ei sisalda klorofluorosüsivesinikke. Lisaks on inhaleeritavatel kortikosteroididel kuiva pulbri kujul tugevam lokaalne põletikuvastane toime ja neil on kliinilise efektiivsuse eelised (De Graaft et al., 1992; Lundback, 1993).
Järeldus
Inhaleeritavad kortikosteroidid on praegu kõige tõhusamad põletikuvastased ravimid astma raviks. Uuringud on näidanud nende efektiivsust, mis väljendus välise hingamise funktsiooni parandamises, bronhide ülitundlikkuse vähendamises, haigussümptomite vähendamises, ägenemiste sageduse ja raskuse vähendamises ning patsientide elukvaliteedi parandamises.
Kortikosteroidravi põhireegel on ravimite kasutamine minimaalses efektiivses annuses võimalikult lühikese aja jooksul, mis on vajalik maksimaalse sümptomaatilise toime saavutamiseks. Raskekujulise astma raviks on vajalik inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annuste määramine pikaks ajaks, mis vähendab patsientide vajadust tablettide kortikosteroidide järele. Sellel ravil on oluliselt vähem süsteemseid kõrvaltoimeid. Ravimite annus tuleb valida individuaalselt, kuna optimaalne annus on erinevatel patsientidel erinev ja võib sama patsiendi puhul aja jooksul muutuda. Inhaleeritavate kortikosteroidide võtmise optimaalse annuse ja režiimi valimiseks tuleb kasutada kopsufunktsiooni näitajaid ja igapäevast tippvoolu jälgimist. Kortikosteroidide annust tuleb alati järk-järgult vähendada. Kortikosteroide saavate patsientide pidev jälgimine on oluline kõrvaltoimete tuvastamiseks ja ravi regulaarsuse tagamiseks. Inhaleeritavate kortikosteroidide lokaalsete kõrvaltoimete teket saab sageli vältida vahetüki kasutamise ja pärast inhalatsiooni suud loputamisega. Õige inhalatsioonitehnika annab 50% edust bronhiaalastmahaigete ravis, mis nõuab inhalatsiooniseadmete korrektse kasutamise meetodite väljatöötamist ja rakendamist igapäevases praktikas, et saavutada inhaleeritavate ravimite maksimaalne efektiivsus. Tuleb meeles pidada, et astma ägenemine võib viidata kroonilise haiguse põletikuvastase ravi ebaefektiivsusele ning nõuab käimasoleva säilitusravi ja kasutatavate ravimite annuste ülevaatamist.
1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Beklometasoondipropionaat, budesoniid ja flunisoliid bronhiaalastma ravis (kirjanduse ülevaade ja oma uuringud). Ter. arch. 1995;3:34–8.
2. Landyshev Yu. S., Mishchuk V. P. ACTH, kortisooli ja 17-hüdroksükortikosteroidide taseme ööpäevased rütmid bronhiaalastmaga patsientidel. Ter. arch. 1994;3:12–5.
3. Chuchalin A.G. Bronhiaalastma: globaalne strateegia. Ter. arch. 1994;3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Inhalatsiooniseadme tähtsus budesoniidi toimele. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T jt. Suures annuses inhaleeritav steroid astmahaigetel: mõõdukas efektiivsuse suurenemine ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje pärssimine. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Uute glükokortikoidide väljatöötamine, millel on väga kõrge paiksete ja süsteemsete tegevuste suhe. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62–73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S et al. Väikese annuse adrenokortikotropiini test kahjustas inhaleeritavaid kortikosteroide kasutavatel patsientidel neerupealiste funktsiooni. J. Clin. Endocrinol Metab, 1995; 80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A jt. Kopsufunktsiooni immunopatoloogilised muutused pärast inhaleeritavat kortikosteroidravi astma korral. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Flunisoliidi plasmatasemete korrelatsioon eosinopeense vastusega inimestel. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C jt. Eosinofiilide ellujäämise soodustamine inimese bronhide epiteelirakkude poolt ja selle moduleerimine steroididega. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Budesoniidi ja beklometasoondipropionaadi (BDP) topeltpime kliiniline võrdlus, mida manustatakse astma korral kuiva pulbri kujul. Eur Respir J 1992; 5 (Suppl 15): 359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Inhaleeritavate kortikosteroidide mõju perifeerse vere eosinofiilide arvule ja tihedusprofiilidele astma korral. J Allergy Clin Immunol, 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Deksametasoon inhibeerib tromboksaan B-2 ja leukotrieeni B-4 tootmist inimese alveolaarsete ja peritoneaalsete makrofaagide poolt kultuuris. Clin Sci 1984;67:653–6.
14. Ülemaailmne astma algatus. Riiklik Terviseinstituut. Riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995. aasta.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T jt. Inhaleeritava budesoniidi vähendamise või katkestamise mõju kerge astmaga patsientidele. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. Flutikasoonpropionaadi farmakoloogia inimesele. Respir Med 1990;84 (Suppl A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Eosinofiilide kadumine bronhoalveolaarsest loputusvedelikust pärast patsiendi koolitamist ja suurtes annustes inhaleeritavaid kortikosteroide: juhtumiaruanne. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E jt. Ravi mõju hingamisteede põletikule ja basaalmembraani retikulaarse kollageeni paksenemisele astma korral. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinofiilne hingamisteede põletik astma ägenemise ajal ja selle ravi inhaleeritava kortikosteroidiga. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Eosinofiilse hingamisteede põletiku ravi inhaleeritava kortikosteroidi budesoniidiga äsja diagnoositud astmahaigetel (abstract). Eur Respir J 1991; 4 (lisa 14): 342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J jt. Flutikasoonpropionaadi (500 mikrogrammi 1. päeval) kuivpulbrina Diskhaleri inhalaatori või surveinhalaatori kaudu manustatud flutikasoonpropionaadi (1000 mikrogrammi 1. päeval) ja surveinhalaatoriga manustatava beklometasoondipropionaadi (1000 mikrogrammi 1. päeval) hindamine. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Volumatic spaceri ja suuloputuse mõju süsteemsele ja mõõdetud doosiga inhalaatorile ja kuivpulbri inhalaatorile. Thorax 1991;46:891–4.
23. Liiga hea JH. Astma paikse steroidravi tüsistused. Am Rev Respir Dis 1990; 141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM jt. Steroidsõltuvate astmahaigete aerosoolbeklometasooni ja suukaudse prednisolooni minimaalsed annused. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Ravi mõju bronhide hüperreaktiivsusele astma pikaajalises ravis. Clin Allergy 1988;18:65.
Kasutatud kirjanduse täielik loetelu on saadaval toimetuses