Домашното или вносното е по-добро? Сравнение на лекарството амлодипин от различни производители. Видове, форма на освобождаване и състав
Включени в лекарствата
ATH:C.08.C.A Дихидропиридинови производни
C.08.C.A.01 Амлодипин
Фармакодинамика:S(-) (лявовъртящ) изомер на амплодипин, селективен блокер калциеви канали
II клас. Има антиангинозно и хипертензивно действие. Предотвратява навлизането на извънклетъчен калций в мускулните клетки на коронарните и периферните артерии. Във високи дози инхибира освобождаването на калциеви йони от вътреклетъчните депа. Не повлиява тонуса на вените.Подобрява коронарния кръвоток, подобрявайки кръвоснабдяването на исхемичните области на миокарда, не предизвиква "синдром на кражба". Разширява периферните артерии, намалява общото периферно съпротивление, следнатоварването и миокардната нужда от кислород. Не засяга пейсмейкъра: синоатриални и атриовентрикуларни възли. Има слаб антиаритмичен ефект.
Подобрява бъбречния кръвоток, предизвиква умерена натриуреза.
Клиничният ефект се наблюдава 2-4 часа след приложението и продължава 1 ден.
Фармакокинетика:След перорално приложение се абсорбира в стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация в кръвната плазма се достига след 2-2,5 ч. Свързва се с плазмените протеини с 65%. Прониква през кръвно-мозъчната бариера. Метаболизира се в черния дроб.
Полуживотът е 14-19 часа, при многократна употреба - до 45 часа.
Елиминиране като неактивни метаболити:
70 % - с изпражнения, 30 % - с урина. Не се отстранява чрез хемодиализа. Показания: Използва се за лечение на артериална хипертониякато монотерапия или в комбинация с др антихипертензивни лекарства.IX.I10-I15.I15 Вторична хипертония
IX.I10-I15.I10 Есенциална [първична] хипертония
Противопоказания:- Остър миокарден инфаркт.
- аортна стеноза.
- аортна хипотония.
- Индивидуална непоносимост.
- Стеноза на митралната клапа.
- Остри нарушения на церебралната циркулация.
- Бъбречна и чернодробна недостатъчност.
Вътре сутрин по едно и също време, независимо от храненето 2,5 mg веднъж дневно. Ако е необходимо, дозата постепенно се увеличава до 5 mg на ден. Лекарството може да бъде продължено за неопределено време.
Най-висока дневна доза: 5 мг.
По-висок единична доза: 2,5 мг.
Странични ефекти:Централна и периферна нервна система:световъртеж, главоболие, при продължителна употреба - парестезия на крайниците, депресия.
Сърдечно-съдовата система: възможно обостряне на ангина пекторис в първите дни от приема на лекарството, зачервяване на кожата на лицето, тахикардия.
Мускулно-скелетна система:миалгия, конвулсии на горната и долни крайници.
Храносмилателната система:гадене, хиперплазия на венците.
Пикочна система:рядко - полиурия.
Алергични реакции.
Предозиране:Симптоми:главоболие, аритмия; в тежки случаи - загуба на съзнание, кома.
Лечение:симптоматично. Антидотите са калциеви препарати. Хемодиализата е неефективна, препоръчва се плазмафереза.
Взаимодействие:Несъвместим с алкохол.
Приемът на сок от грейпфрут забавя усвояването на лекарството.
Едновременно приложениелекарство с антихипертензивни лекарства, както и инхалационни анестетици, трициклични антидепресанти, нитрати, циметидин, диуретици води до повишено хипотензивно действие.
Не е съвместим с рифампицин, тъй като ускорява метаболизма на бавните блокери на калциевите канали.
Левамлодипин повишава плазмените концентрации на индиректни антикоагуланти.
Специални инструкции:Спрете приема на лекарството трябва да бъде постепенно.
Преди операцията е необходимо да информирате анестезиолога за пациента, който приема лекарството.
ИнструкцииСъгласно съвременните препоръки за лечение на артериална хипертония (АХ), дългодействащите дихидропиридинови БКК са един от петте класа антихипертензивни лекарства, чиято ефикасност и безопасност са доказани в клинични проучвания през последните години. Дългодействащите дихидропиридинови CCBs са много ефективни за предотвратяване на сериозни сърдечно-съдови усложнения и инсулт. Лекарствата от този клас се понасят добре и могат да се използват без значителни ограничения като монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства при пациенти с лека, умерена и тежка хипертония, независимо от възрастта. Днес дихидропиридиновите БКК са посочени като лекарства на избор при пациенти в напреднала възраст с изолирана систолна хипертония, миокардна хипертрофия на лявата камера, заболявания периферни съдове, по време на бременност, с атеросклероза на каротидните и коронарните артерии.
Назначаването на CCB е показано при лечение на коронарна болест на сърцето (ИБС): стабилна стенокардия при усилие, вазоспастична стенокардия. Употребата на дихидропиридинови БКК е придружена от ефективно намаляване на честотата, интензивността и продължителността на ангинозните епизоди и епизодите на безболезнена миокардна исхемия. Тези лекарства имат значителен коронароразширяващ ефект, което увеличава доставката на кръв към миокарда; причиняват периферна вазодилатация, намаляват общото периферно съдово съпротивление и намаляват следнатоварването на лявата камера, което в крайна сметка води до намаляване на консумацията на кислород от миокарда. Проучването PREVENT доказва ефекта на CCB за намаляване на прогресията на атеросклерозата каротидни артерии: амлодипин има независим антиатеросклеротичен ефект и спомага за намаляване на риска от коронарни усложнения при пациенти с коронарна артериална болест. Обсъжда се, че антиатерогенният ефект на CCBs е свързан с техните антиоксидантни и антипролиферативни свойства, с намаляване на отлагането на холестеролови естери в съдовата стена. Показателно е, че тези свойства са уникални за дясновъртящия R(+) изомер. Мета-анализ на J.G. Wang и др. (2005), показаха, че дихидропиридиновите CCB, в по-голяма степен от други антихипертензивни средства, намаляват дебелината на комплекса интима-медия на каротидните артерии.
Скорошни мета-анализи показват, че CCB са по-ефективни от АСЕ инхибиторите за предотвратяване на инсулт и тяхната ефективност за намаляване на риска от инсулт надхвърля понижаването на кръвното налягане.
В проучването VALUE, сравняващо амлодипин с валсартан при високорискови пациенти с хипертония, е показано намаляване на честотата на инсулт при употребата на CCB, което обаче отчасти се дължи на по-добрия контрол на кръвното налягане.
Мащабно клинично изпитване ASCOT, изследващо ефикасността и безопасността на дългосрочната антихипертензивна терапия при пациенти с хипертония с висок риск от сърдечно-съдови усложнения, показа значителна полза комбинирано лечениена базата на БКК във връзка с превенцията на големи сърдечно-съдови усложнения – инфаркт на миокарда и инсулт.
В проучването CAMELOT при 2000 пациенти с нормално кръвно налягане, приложението на CCB в продължение на 2 години намалява честотата на инсулт или преходен мозъчно-съдов инцидент с 50,4% в сравнение с пациенти, приемащи ACE инхибитор. Противоинсултната ефикасност на CCB може да се дължи на техния антисклеротичен ефект. Смята се, че антиатеросклеротичният ефект на CCB се осъществява чрез възстановяване на нарушен съдов тонус и състоянието на съдовата стена, което се свързва със способността на CCB да повлиява положително ендотелната дисфункция, което е началото на развитието на атеросклероза и атеротромбоза.
Дихидропиридиновите CCB са метаболитно неутрални, не променят плазмените концентрации на глюкоза, пикочна киселина, креатинин, основни електролити, нямат отрицателно въздействиевърху липидния метаболизъм, тонуса на бронхиалната мускулатура, дейността на ЦНС, храносмилателната система, сексуалната функция, което предполага възможността за тяхното приложение при различни съпътстващи заболявания при широк кръг пациенти с хипертония. В някои случаи ограничаването на приема на дихидропиридин БКК може да причини странични ефекти под формата на периферен оток. За решаването на този проблем бяха създадени нови съвременни представители на третото поколение дихидропиридинови ССВ лерканидипин и манидипин.
IN напоследъкНа украинския фармацевтичен пазар се появиха лекарства, които са левовъртящи стереоизомери (енантиомери) на S-амлодипин, във връзка с които активно се обсъждат въпроси за ефективността и безопасността на тяхното използване, клиничните ползи и доказателствената база.
За първи път стереоизомерите стават известни в средата на 19 век, когато Л. Пастьор отделя и демонстрира изомерите на винената киселина. Стереоизомерията или пространствената изомерия се основава на съществуването на съединения с еднакви молекулни формули и последователност на свързване на атоми в молекула, но с различно разположение на атомите в пространството. Свойството на молекулите да не се комбинират с огледалния си образ се нарича хиралност (молекулите, които съществуват в такива форми се наричат хирални от гръцкото χειρ - ръка). Всеки от двата стереоизомера на хирална молекула се нарича енантиомер, те се подразделят на R- и S-разновидности в зависимост от това дали равнината на поляризирания лъч е отклонена надясно (по посока на часовниковата стрелка) или наляво (обратно на часовниковата стрелка). Смес от еквимолекулен брой енантиомери се нарича рацемична (рацемат). Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство могат да имат различни фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, които до голяма степен се определят от стереоспецифичността на неговото действие. Съвременни методидават възможност за получаване на специфични изомери в чист вид и от тях да се изберат тези, които имат най-изразени ефекти и/или най-малко токсични. Допълнителните изомери в смес вече не се считат за „тихи пътници“, а за потенциални примеси.
Амлодипин е рацемично съединение (1:1) на неговите S- и R-енантиомери, които имат различни фармакологични свойства. S (-) -амлодипин има по-голяма фармакологична активност, само този изомер е в състояние да блокира бавните калциеви канали от L-тип и да има вазодилатиращ ефект. В същото време прикрепването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно и връзката с S (-) изомера е 1000 пъти по-силна, отколкото с R (+) изомера, продължителността на полуживота на амлодипин също е свързана с активността на S-изомера. Надеждата за използване само на терапевтично активната форма на лекарството, за разлика от сместа от неговите активни и неактивни форми, се основава на факта, че премахването на неактивния компонент по отношение на понижаването на кръвното налягане може да намали честотата на страничните ефекти . Използването на чист лявовъртящ фармакологично активен S (-)-изомер на амлодипин вместо рацемична смес има, според някои автори, някои предимства: по-специално, необходимата доза и системната токсичност могат да бъдат намалени. Доказателство за това са клиничните изпитвания за изследване на клиничната ефикасност, безопасност и поносимост на S (-) -амлодипинови лекарства, проведени в Индия, Корея, Русия, Украйна. Досега в икономически развитите страни (САЩ, Канада, Япония, напреднали европейски страни) S(-)-амлодипин все още не е намерил клинична употреба, вероятно поради наличието на силна база от доказателства (проучвания с твърди крайни точки) на това лекарствоотсъстващ.
Рандомизирано, отворено, двуфазово сравнително кръстосано проучване, проведено в Корея при 18 здрави доброволци на възраст 21-26 години за сравняване на фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики и профила на безопасност, показа, че S-амлодипин има фармакокинетика, сравнима с амлодипин, има фармакодинамичен профил сравнимо с амлодипин рацемат, и двете лекарства се понасят еднакво.
Постмаркетинговото наблюдение на 4089 пациенти в Индия (SESA 1859 и SESA II 2230 участници) потвърди безопасността и подобрената поносимост на S-амлодипин 2,5/5,0 mg при лечението на есенциална хипертония. В серия от малки рандомизирани проучвания, включително тези в Русия и Украйна, бяха потвърдени антихипертензивните и антиангинозни ефекти на S-амлодипин: беше показано, че за да се постигне оптимален терапевтичен ефект на S-амлодипин, са необходими дози от лекарството 2 пъти по-ниски от тези на рацемичния амлодипин, сравнимостта на фармакокинетичните и фармакодинамичните ефекти е показана свойства и профил на безопасност на 5 mg S-амлодипин и 10 mg рацемат на амлодипин при здрави доброволци.
В същото време редица изследователи, които не са получили намаляване на периферния оток при пациенти, приемащи S-амлодипин, смятат, че в момента няма достатъчно адекватни данни за безопасността и ефикасността на това лекарство и данни, получени върху други популации не може да се екстраполира към всички контингенти, тъй като резултатите могат да варират значително поради генетични, расови характеристики, начин на живот, хранителни навици и др. Обсъжда се, че появата на периферен оток при приемане на амлодипин е свързана с реакцията на организма към терапевтичния ефект на S-амлодипин, така че употребата на този енантиомер самостоятелно е малко вероятно да намали честотата на отока. Механизмът на оток при използване на BCC е повишаване на вътрекапилярното налягане поради селективна артериоларна вазодилатация, за която е отговорен левовъртящият изомер.
Настоящата литература обсъжда единствения възможен механизъм за намаляване на случаите на периферен оток - намаляване на "прекомерното" производство на азотен оксид (NO) от дясновъртящия изомер, като се позовава на проучване на Американския колеж по кардиология. Когато се обърнахме към първоизточника, се оказа, че в тази работа не говорим за прекомерно освобождаване на NO на фона на употребата на тази молекула, а за неочаквано откритие на изследователите, което авторите тълкуват като „а потенциално важно свойство, което осигурява увеличаване на освобождаването на азотен оксид от Ca антагонисти, което допринася за по-широкото им използване при лечението на сърдечно-съдови заболявания”. R-амлодипин, действайки чрез кинин-зависими механизми, стимулира синтеза на азотен оксид от ендотелните клетки и този ефект е дозозависим. Както е известно, лекарства, които директно стимулират синтеза на NO (небиволол) или донори на NO, като нитрати, нямат периферен оток при нежелани реакции. Базирани на доказателства потенциални механизми, чрез които S-амлодипин може да се понася по-добре от рацемат, не са описани в настоящата литература.
Въз основа на гореизложеното днес R-енантиомерът, въпреки липсата на блокиращи калциевите канали свойства, понастоящем не може да се счита за изомерен баласт. Известно е, че CCB имат способността да инхибират миграцията на SMC. В експериментални модели на атеросклероза е доказано, че ССВ на израдипин могат да намалят миграцията и пролиферацията на SMC и образуването на неоинтима поради увреждане на ендотелните клетки в съдовата стена при атеросклероза след балонна ангиопластика, така че се очаква ССВ да бъдат полезни при лечението на състояния свързани с миграция на SMC, включително атеросклероза и рестеноза след ангиопластика.
Сега е установено, че R(+)-амлодипин, въпреки липсата на блокираща активност на калциевите канали, е мощен инхибитор на миграцията на ММС, както е декларирано в патент на САЩ 6080761 „Инхибиране на миграцията на ММС от (R)-амлодипин“, неговата употребата е оправдана за лечение на атеросклероза и рестеноза, неговата активност е 2 пъти по-висока от тази на рацемичния амлодипин. Авторите декларират, че употребата на R(+)-амлодипин е средство за лечение и профилактика на състояния, изискващи инхибиране на съдовата миграция на MMC.racemate AG. По този начин, както показват резултатите от множество епидемиологични проучвания и техните мета-анализи, се увеличава артериално налягане, както диастолно, така и систолно, е свързано с повишен риск от инсулт, всички форми на коронарна артериална болест, хронична сърдечна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност, аортна дисекация и други лезии на екстракардиалните артерии и е свързано с увеличаване на сърдечно-съдовата смъртност. Освен това тази връзка е линейна, като се започне от нивото на кръвното налягане 110/70 mm Hg. . Следователно, основната цел на лечението на пациент с хипертония е да се намали общият риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Наред с постигането на целеви стойности на кръвното налягане, основната задача на днешния лекар е да повлияе всички рискови фактори и да лекува съпътстващите заболявания.
Ето защо лекарство, лишено от дясновъртящия изомер, не може да има пълния набор от органопротективни свойства. Резултатите от изследването показват високо нивосърдечно-съдова и цялостна безопасност и положителен ефект върху сърдечно-съдовата прогноза са представени за традиционния амлодипин и други дихидропиридинови ССВ, които са рацемична смес от R- и S-изомери. Валидността на прехвърлянето на тези данни към S-амлодипин изисква допълнително проучване. В класа на дихидропиридиновите Са антагонисти, по отношение на допълнителна (независима от понижаване на кръвното налягане) защита на органите, един от най- модерни лекарства- лерканидипин. По-специално, в ретроспективно австралийско проучване за първи път беше показано, че от четирите представителя на този клас (амлодипин, фелодипин, дългодействащ нифедипин, лерканидипин) максималното намаляване на общата смъртност е постигнато именно в резултат на употребата на лерканидипин. Като работна хипотеза, обясняваща този резултат, могат да се разглеждат независимите невропротективни свойства на лекарството, които са многократно обсъждани в литературата, което в клиничната практика обикновено се изразява в намаляване на броя на мозъчно-съдовите усложнения. Днес по отношение на невропротективните свойства на lercanidipine имаме нови данни от японски учени, които се появиха още през 2011 г. Това проучване демонстрира за първи път, че lercanidipine значително предотвратява късната (1 седмица след исхемия) смърт на невроните на хипокампа по време на експериментална 10-минутна двустранна оклузия на каротидните артерии. В същото време, въпреки почти еднаквото понижение на кръвното налягане, смъртта на невроните не може да бъде предотвратена с помощта на лизиноприл, валсартан и никардипин. Интересен клиничен извод на японски учени е, че lercanidipine може ефективно да намали деменцията, причинена от исхемични микроинсулти при пациенти с хипертония. Всичко по-горе ни позволява да заключим, че само лекарства, състоящи се от два изомера в клас CCB, могат да се считат за лекарства от първа линия при лечението на хипертония.
Несукай Е.Г., професор, доктор по медицина, Киев
Библиография
- Алексеев В.В. Оптичен изомеризъм и фармакологична активност на лекарствата // Сорос Образователно списание "Химия". - 1998. - № 1. - С. 49-55.
- Арсеньева К.Е. Използването на амлодипин в кардиологичната практика // BC. - 2009. - № 17 (8). — С. 610-613.
- Воронков Л.Г. Клинично използване на хирални молекули като ново направление в сърдечно-съдовата медицина // Здравето на Украйна. - 2007. - № 21/1 (доп.). - С. 31-32.
- Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиологични аспекти на блокерите на калциевите канали при лечението на сърдечно-съдови заболявания // BC. - 2007. - № 20. - С. 1494-1497.
- Дядик А.И., Багрий А.Е., Шчукина Е.В. и др.. Използването на S-амлодипин при лечението на пациенти с артериална хипертония и коронарна болест на сърцето // Здравето на Украйна. - 2008. - № 23-24. - С. 54-55.
- Карпов Ю.А. Употребата на калциеви антагонисти при пациенти с артериална хипертония и коронарна болест на сърцето: състояние на техникатавъпрос // Кардиология. - 2000. - 10. - 52-55.
- Лутай М.И., Лисенко А.Ф. Lerkamen (Lercanidipine) — ново трето поколение дихидропиридинов калциев антагонист // News of Medicine and Pharmacy.
- Lutai M.I., Лисенко A.F., Moiseenko O.I. Използването на оптични изомери на известни сърдечно-съдови лекарства е начин за повишаване на тяхната ефективност и поносимост // Укр. кардиол. списание - 2009. - № 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
- Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпигина С.Н. Сравнително изследване на ефикасността и безопасността на ново лекарство амлодипин - S-амлодипин при пациенти с артериална хипертония в стадий I-II // Рационална фармакотерапия в кардиологията. - 2008. - № 2. - С. 34-37.
- Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Мястото на амлодипин в кардиологичната практика // Лекуващ лекар. - 2008. - № 2. - С. 14-17.
- Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Asomex N при лечение на пациенти в напреднала възраст с артериална хипертония // Здраве на Украйна. - 2010. - № 6.
- Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия за превенция на инсулт при пациенти с артериална хипертония - водещата роля на блокерите на калциевите канали // Вътрешна медицина. - 2008. - № 1. - С. 11-14.
- Фармацевтична енциклопедия / Изд. В.П. Черних. - К .: Морион, 2005. - 845 с.
- Abernethy D.R., Солдатов N.M. Структурно-функционално разнообразие на човешки L-тип Ca2+ канал: перспективи за нови фармакологични цели // J. Pharmacol. Exp. Там. - 2002. - кн. 300. - P. 724-8.
- Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen JA, Porcellati C. Блокада на калциевия канал за предотвратяване на инсулт при хипертония: мета-анализ на 13 проучвания с 103 793 субекта // Am. J. Hypertens. - 2004. - кн. 7(9). - С. 817-22.
- Биркет Д. Дж. Рацемати или енантиомери: регулаторни подходи // Clin. Exp. Pharmacol. физиол. - 1989. - кн. 16(6). - С. 479-483.
- Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Свойства на блокиране на калциевите канали на амлодипин в съдовата гладка мускулатура и сърдечния мускул in vitro: доказателства за модулиране на напрежението на съдови дихидропиридинови рецептори // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - кн. 9. - С. 110-9.
- 2007 Насоки за лечение на артериална хипертония // J. of Hypertension. - 2007. - 25. - 1105-1187.
- Gurjar M. Бъдещето е в хиралната чистота: перспектива // J. Indian Med. ст.н.с. - 2007. - кн. 105. - С. 177-178.
- Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Резултати при пациенти с хипертония с висок сърдечно-съдов риск, лекувани със схеми на базата на валсартан или амлодипин: VALUE, рандомизирано проучване // Lancet. - 2004. - кн. 363. - С. 2022-31.
- Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Профили на ефикасност и безопасност на нова формулировка на S(-)-амлодипин никотинат спрямо рацемичен амлодипин безилат при възрастни корейски пациенти с лека до умерена хипертония: 8-седмично, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, двойно-сляпо, паралелно групово, фаза III, клинично изпитване за неинфериорност // Клинична терапия. - 2008. - кн. 30. - С. 845-57.
- Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Използване на лекарства за понижаване на кръвното налягане в превенцията на сърдечно-съдови заболявания: метаанализ на 147 рандомизирани проучвания в контекста на очакванията от проспективни епидемиологични проучвания // BMJ. - 2009. - кн. 338. - С. 1665.
- Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Кръвно налягане, инсулт и CHD. Част 1. Продължителни разлики в кръвното налягане: Проспективни обсервационни проучвания, събрани за отклонението на регресионното разреждане // Lancet. - 1990. - кн. 335. - С. 765-774.
- Nayler W.G. Фармакологични аспекти на калциевия антагонизъм. Краткосрочни и дългосрочни ползи // Лекарства. - 1993. - кн. 46 (Допълнение 2). - С. 40-47.
- Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Ефект на антихипертензивните средства върху сърдечно-съдовите събития при пациенти с коронарна болест и нормално кръвно налягане. Проучването CAMELOT: рандомизирано контролирано проучване // JAMA. - 2004. - кн. 292. - С. 2217-2226.
- Ohmori M., Arakawa M., Harada K. и др. Стереоселективна фармакокинетика на амлодипин при пациенти в старческа възраст с хипертония // Am. J. Ther. - 2203. - Vol. 10(1). - С. 29-31.
- Ortiz M., Calcino G. Изведени разлики в смъртността между дихидропиридинови антихипертензивни средства // Хипертония. - 2009. - кн. 53. - С. 1116.
- Парк J.Y., Ким K.A., Park P.W. et al. Фармакокинетични и фармакодинамични характеристики на нова формулировка на S-амлодипин при здрави корейски мъже: рандомизирано, отворено, двупериодно, сравнително, кръстосано проучване // Clin. Там. - 2004. - кн. 28 (11). - С. 1837-1847.
- Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Мултицентрично клинично изпитване на S-Amlodipine 2,5 mg срещу Amlodipine 5 mg при лечението на лека до умерена хипертония — рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване // J. Assoc. Лекари Индия. - 2004. - кн. 52. - С. 197-202.
- Patil P.A., Kothekar M.A. Разработване на по-безопасни молекули чрез хиралност // Indian J. Med. наука - 2006. - кн. 60. - С. 427-437.
- Паудел Р., Палаян С., Кишор П.В. et al. Периферен оток, дължащ се на S-амлодипин - доклад за три случая // J. Clin. диагностика Рез. - 2007. - кн. 6. - С. 533-516.
- Sakurai-Yamashita Y., Harada N. и Niwa M. Lercanidipine спасява хипокампусните пирамидални неврони от лека исхемия-индуцирана забавена невронна смърт при SHRSP // Cell Mol. невробиол. - 2011 г. 23 януари. - Р. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
- Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. и др., за изследователите на ASCOT. Предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти с антихипертензивен режим на амлодипин, добавящ периндоприл при необходимост, срещу атенолол, добавящ бендрофлуметиазид при необходимост, в Англо-скандинавското проучване за сърдечни резултати (ASCOT-BPLA): многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Lancet. - 2005. - кн. 366. - С. 895-906.
- Проучвателна група SESA - Безопасност и ефикасност на S(-)Amlodipine // JAMA India. - 2003. - кн. 2(8). - С. 87-92.
- Проучвателна група SESA-II, Индия. Безопасност и ефикасност на S(-) Amlodipine при лечението на хипертония // Indian Med. Вестник. - 2005. - кн. 529. - С. 33.
- Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Рандомизирано двойно-сляпо сравнение на плацебо и активно лечение за по-възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония // Lancet. - 1997. - кн. 350.
- Thacker H.P. S-амлодипин - Клиничният преглед от 2007 г. // J. Indian Med. ст.н.с. - 2007. - кн. 1005. - С. 180-190.
- Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Парадоксално освобождаване на азотен оксид от L-тип антагонист на калциевите канали, R+ енантиомер на амлодипин // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - кн. 39(2). - С. 208-214.
- Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Зависими и независими от кръвното налягане ефекти на антихипертензивното лечение върху клиничните събития в проучването VALUE // Lancet. - 2004. - кн. 363. - С. 2049-2051.
Не можете без амлодипин. Това е едно от най-известните и широко използвани лекарства в кардиологични, неврологични, терапевтични, педиатрични клиники, както и в много свързани области на медицинската практика.
Амлодипин се използва успешно при лечение на пациенти с есенциална и симптоматична артериална хипертония, атеросклероза и нейните усложнения (мозъчно-съдови и коронарни синдроми, периферно артериално заболяване), артериални лезии при системни заболявания на съединителната тъкан, както и при изолиран и коморбиден метаболитен синдром със захарен диабет и бронхиална астма, които са критични по отношение на лекарства от други групи с подобен механизъм на действие.
Притежавайки значителен терапевтичен потенциал, амлодипин има положителен ефект върху здравето на пациента като цяло, върху качеството и продължителността на живота му.
Фармакокинетика и фармакодинамика на амлодипинАмлодипин? дихидропиридинов антагонист (блокер) на бавни (L-тип) калциеви канали. Като забавя кинетиката на вътреклетъчния калций, той инхибира контрактилната активност на съдовите гладкомускулни клетки и в резултат на това понижава кръвното налягане в артериите на големия кръг, без да засяга сърдечната честота, проводимостта и контрактилитета на миокарда.
Под въздействието на амлодипин се понижава както систолното, така и диастолното кръвно налягане.
Благодарение на същото действие, амлодипинът потиска вазоспастични реакции при коронарна болест на сърцето, атеросклероза на мозъчни и други съдове. Когато се приема перорално, амлодипин се абсорбира бавно и почти напълно от храносмилателния тракт, независимо от приема на храна. Бионаличността му достига 80% с обем на разпределение 20-21 l/kg телесно тегло.
В кръвта 95-98% от получения амлодипин се свързва с плазмените протеини, докато максималната концентрация в него се достига 6-12 часа след приложението.
Полуживотът на амлодипин е 35-50 часа. Стабилна равновесна концентрация (steady-state) се постига 7-8 дни след началото на приложението. Продължителността на действие се дължи на бавното освобождаване от връзката с рецепторите.
Амлодипин не повлиява активността на симпатиковата връзка на вегетативната нервна система, нива на норепинефрин и ренин в кръвната плазма.
Амлодипин се екскретира чрез бъбреците (до 10% непроменен и 60% като неактивни метаболити) и през храносмилателния канал. Биотрансформацията до неактивни метаболити се извършва в черния дроб и се удължава в случай на нарушение на неговата функция.
Фармакодинамични ефекти на амлодипинНамален тонус на гладката мускулатура на артериите
- намаляване на общото периферно съпротивление
- понижаване на кръвното налягане
-намалява последващото натоварване на сърцето
- намаляване на тромбоцитната агрегация (намаляване на риска от тромбоза)
- няма отрицателен ефект върху липидния метаболизъм
- поддържане на електролитен баланс
- няма отрицателно въздействие върху курса диабет
- запазване на бронхиалната проходимост
- поддържане на производителността
- антиисхемично действие
- антиангинозно действие
- органопротективно действие
- антиатеросклеротично действие.
Примери за органопротективното действие на амлодипин? кардиопротективно (обратно развитие на левокамерна хипертрофия), нефропротективно (намаляване на протеинурията, намаляване на бъбречната хипертрофия, пролиферация на мезангиални клетки, предотвратяване на нефрокалциноза чрез намаляване на претоварването на паренхимните клетки с калциеви йони със забавяне на прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност).
Фармакодинамични ефекти на амлодипин при пациенти с умерена артериална хипертония една година след началото на лечението (според проучването TOMHS)Дебелината на интервентрикуларната преграда, mm -0,6
Дебелина на задната стена на лявата камера, mm -1
Индекс на масата на лявата камера, g/m? -11.2
Вътрешен обем на лявата камера, mm? -0,3
Вътрешен обем на дясната камера, mm? -2,8
Екскреция на натрий с урината, mmol/час -9,4
Увеличаване на диастолното кръвно налягане, mm Hg. Изкуство. -12.9
Увеличението на систолното кръвно налягане, mm Hg. Изкуство. -15.6
Увеличение на сърдечната честота, удари/мин -1,8
Амлодипин повлиява глюкозния толеранс и може да се използва при пациенти с диабет.
Може да се използва при пациенти с бронхиална астма и подагра.
Амлодипин се приема веднъж дневно в доза от 2,5 mg до 10 mg.
При допълване на лечението с тиазидни диуретици, блокери на бета-адренергичните рецептори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и инхибитори на ангиотензин рецепторите не е необходимо коригиране на дозата.
Амлодипин се комбинира добре и със статини, сърдечни гликозиди, алдостеронови антагонисти, нитрати, антиагреганти и др. Сред страничните ефекти на амлодипин, които ограничават клиничната му употреба, са възможността за развитие на оток на краката и хиперемия.
S (-), R (+) изомерия на амлодипин, или "чистим житото от плявата"
Амлодипин е отлично лекарство, макар и без странични ефекти, и се оказва, че този проблем може да бъде решен.
Повечето от химичните съединения, които съществуват в природата, имат оптична стереоизомерия (хиралност - от десничарство, левичарство). Стереоизомерите, които ги образуват, се наричат още енантиомери. В зависимост от отклонението на равнината на поляризирания лъч (надясно - по посока на часовниковата стрелка, наляво - обратно на часовниковата стрелка), те се разделят на S (-) и R (+) енантиомери. В живите обекти един от енантиомерите обикновено е активен.
Традиционните технологии във фармацевтичната индустрия включват получаване на лекарства от смес от неразделени ляво- и дясноориентирани (хирални) молекули на енантиомери в съотношение 1:1 (рацемична смес, рацемат). В същото време фармакологичната активност на повечето от тях е свързана с действието само на един енантиомер. Вторият енантиомер има или по-малка активност, или изобщо е неактивен, или проявява други фармакодинамични ефекти.
Установяването на факта за връзката между фармакодинамичния ефект на лекарствата и оптичната стереоизометрия послужи като основа за обявяването на FDA за целесъобразността от разработване на енантиометрично чисти фармацевтични продукти. лекарства(хирален превключвател) още в началото на 80-те години на миналия век. Тези процеси се ускориха в началото на настоящото хилядолетие, когато W. Noles, R. Noyori и B. Charpless предложиха иновативна технология за разделяне на оптични стереоизомери.
Обичайният амлодипин, състоящ се от два леви S (-) и десни R (+) енантиомери в равни пропорции, в които само левият S (-) енантиомер е фармакодинамично активен, не стана изключение в развитието. на енантиометрично чисти фармацевтични лекарства. Именно той има способността да блокира бавните калциеви канали на съдовите гладкомускулни клетки, като има 1000 пъти по-голям афинитет към рецепторите на калциевите канали от дясновъртящия R (+) енантиомер. Освен това се оказа, че страничните ефекти на конвенционалния амлодипин са свързани с наличието на дясновъртящия R (+) енантиомер в него.
Положителен резултат от развитието на производството и внедряването в клинична практикаамлодипин, представен само от един левовъртящ S (-) изомер, двукратно намаляване на дозата на лекарството и значително намаляване на вероятността от развитие на странични ефекти от употребата му.
Клинична ефикасност на амлодипинУпотребата на амлодипин ви позволява ефективно да контролирате нивата на систолното и диастолното кръвно налягане по отношение на моно- и комбинирана терапия.
Монотерапията на лека до умерена артериална хипертония е ефективна при 60-70% от пациентите и често превъзхожда антихипертензивните лекарства от други фармакотерапевтични групи.
Според проучването ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), амлодипин е еднакво ефективен при черни и бели с по-силен антихипертензивен ефект при жени.
Поради дългия полуживот, единична доза от ефективна доза амлодипин ви позволява да контролирате кръвното налягане през целия ден, а антихипертензивният ефект на самото лекарство се характеризира с линейна връзка доза-концентрация в кръвната плазма, която е удобен за избор на неговата ефективна терапевтична доза.
При продължителна терапия антихипертензивният ефект на амлодипин се увеличава постепенно, достигайки максимум след 6 седмици след започването му. Следователно, при непълен контрол на кръвното налягане, ранното увеличаване на дозата на лекарството е непрактично.
Коронарният литичен ефект на амлодипин е толкова по-силен, колкото по-голям е спазъмът на коронарните артерии. При стабилна стенокардия амлодипин значително намалява честотата, продължителността и тежестта на пристъпите. В допълнение към неговото коронарно литично действие, той намалява претоварването на кардиомиоцитите с калций като една от причините за увреждане на кардиомиоцитите. Във връзка с тези свойства той намира приложение при пациенти със стабилна и вариантна стенокардия, включително и след миокарден инфаркт.
Има подобен ефект при цереброваскуларни синдроми и атеросклеротични лезии на други периферни артерии. Клиничната ефикасност на амлодипин е потвърдена в множество авторитетни международни рандомизирани контролирани проучвания (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).
По този начин, в съответствие с данните от проучването TOMHS (Проучване за лечение на лека хипертония), под въздействието на амлодипин, масата на миокарда на лявата камера е ефективно намалена и рискът от развитие на сърдечно-съдови усложнения при пациенти с артериална хипертония и левокамерна хипертрофията е намалена. Според проучването PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) дългосрочната терапия с amlodipine води до регресия на интима-медиалния слой на каротидните артерии, което потвърждава неговия антиатеросклеротичен ефект. Това намалява броя на хоспитализациите на пациенти поради дестабилизация по време на ангина пекторис и хронична сърдечна недостатъчност, както и необходимостта от операции за миокардна реваскуларизация.
В съответствие с проучването CAPE (Circadian Anti-ishemia Program in Europe), амлодипин значително намалява честотата на епизодите на депресия на ST сегмента, общото време на исхемия, честотата на епизодите на исхемична болка и честотата на допълнително приложениекраткодействащи нитрати при пациенти с исхемична болест на сърцето.
Проучването PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) показва, че при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност от исхемичен и неисхемичен произход и фракция на изтласкване под 30% под въздействието на амлодипин, има намаление на общия брой на сърдечно-съдови усложнения с 9% и риска от внезапна смърт с 9%.16%.
Още по-впечатляващи ли са резултатите при пациенти с неисхемична сърдечна недостатъчност? намаляване на общия брой сърдечно-съдови усложнения с 31% и риска от внезапна смърт с 46%.
Примери, потвърждаващи високата клинична ефикасност на амлодипин с нисък риск от странични и нефатални резултати, днес не могат да бъдат преброени.
Да кажем няколко думи за S (-) амлодипин с лява ръка
Едно от най-големите е проучването SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), което показва ефикасността и поносимостта на S (-) амлодипин в дневни дози от 2,5 mg и 5 mg при лечението на 1859 пациенти с артериална хипертония в продължение на четири седмици. При доза от 2,5 mg S (-) амлодипин позволява да се постигне понижаване на систоличното кръвно налягане от 161 mm Hg. до 129 mm Hg Чл., диастолно - от 100 mm Hg. Изкуство. до 84 mm Hg, а при доза от 5 mg съответно от 179 mm Hg. до 107 mm Hg и от 107 mm Hg. до 86 mm Hg
Важно е да се отбележи, че ако 314 пациенти, включени в проучването, са имали оток във връзка с приема на рацемичен амлодипин, след преминаване към S (-) амлодипин, те са останали само при 4 пациенти (намаляване на честотата на оток с 99%).
Общо страничните ефекти са отбелязани при 30 пациенти от 1859 (1,6% от случаите) и нито един от тях не е изисквал спиране на лекарството или някакво специално лечение.
Подпроучването SESA–MICRO–SESA–1 демонстрира безопасността и ефикасността на S(-)amlodipine при лечението на изолирана систолна хипертония, а подпроучването SESA–MICRO–SESA II при пациенти в напреднала възраст.
Кой е най-добрият амлодипин?Без съмнение амлодипинът е собственост на съвременната клинична практика.
И ако изберете, тогава може би между обичайния (рацемичен) и левия S (-) амлодипин.
Левият S (-) амлодипин е по-добър от рацемичния.
Той е нова дума в модерното клинична фармакологиязад него нейното настояще и бъдеще.
За цитиране:Баришникова Г.А. Възможностите на изомера на амлодипин при лечението на артериална хипертония // BC. 2009. № 7. С. 431
Въпреки скорошния напредък в лечението на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), те продължават да бъдат водещата причина за смърт. Артериалната хипертония (AH) е най-важният рисков фактор за ССЗ поради високото разпространение (повече от 40 милиона души в Русия страдат от хипертония) и недостатъчната ефективност на терапията. Епидемиологичните проучвания показват, че дори при леко повишаване на кръвното налягане (BP), рискът от инсулт, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт се увеличава.
От много години калциевите антагонисти (АК) са сред основните 5 групи антихипертензивни лекарства (АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери, АК, b-блокери, диуретици). АС както химически, така и фармакологично са хетерогенна група лекарства. Разпределете верапамил с дилтиазем (намаляване на пулса AK) и голяма групадихидропиридинови АК, много от които (но не и амлодипин!) могат да увеличат сърдечната честота. Всички АК, като периферни вазодилататори (в по-голяма степен - дихидропиридин, в по-малка степен - верапамил и дилтиазем), повлияват основния патофизиологичен механизъм на артериалната хипертония - повишено общо периферно съдово съпротивление.
Наред с мощния хипотензивен ефект, АК имат органопротективен (предимно кардио- и ангиопротективен) ефект, намаляват тежестта на левокамерната хипертрофия (LVH), предотвратяват прогресията на атеросклерозата, не влияят неблагоприятно върху нивото на електролитите, въглехидратите, липидите и пуринови типове метаболизъм, намаляват бронхиалната хиперреактивност. Съгласно руските препоръки "Диагностика и лечение на артериална хипертония" (трета ревизия) на Комитета на експертите на VNOK (2008 г.), основните показания за употребата на дихидропиридинови АК при хипертония са: ИСАХ (в напреднала възраст), коронарна артериална болест , LVH, атеросклероза на каротидните и коронарните артерии, бременност (фиг. 1). В редица ситуации АК се предписва поради наличието на противопоказания за употребата на други лекарства. Така например, АК може да се предписва за обструктивни белодробни заболявания, интермитентно накуцване, захарен диабет тип 1, когато приемането на b-блокери е противопоказано или нежелателно. АК не причиняват метаболитни нарушения: те не влияят на нивата на кръвната захар (като диуретиците), нивото на калия в кръвта (като диуретиците и АСЕ инхибиторите) и нивото на пикочната киселина (като диуретиците). АК не причиняват импотентност (като b-блокерите и диуретиците) или кашлица (като АСЕ инхибиторите).
Поради висока ефективности малък набор от противопоказания за назначаването им (няма абсолютни противопоказания) АС бързо набира популярност сред лекари и пациенти и до средата на 90-те години на ХХ век се превръща в едно от най-често предписваните лекарства в кардиологията за хипертония. В същото време обаче започнаха дискусии относно безопасността на дългосрочната употреба на АК, причината за което бяха данните за способността на краткодействащите дихидропиридинови АК да повлияят неблагоприятно изхода на заболяването при пациенти с нестабилна стенокардия и остър миокарден инфаркт. Скоро беше показано, че краткодействащите и дългодействащите АА, предписани за лечение на хипертония, имат различен ефект върху риска от инфаркт на миокарда (фиг. 2). През 2000 г. в Lancet беше публикуван анализ, показващ това продължителна употребаДългодействащият АК при пациенти с хипертония е не само безопасен, но и води до значително намаляване на вероятността от инсулт и усложнения на коронарната артериална болест. В момента, според добре известната класификация на AK T. Toyo-Oka, W.G. Nayler, 1996 (Таблица 1) всички АК са разделени на 3 поколения. Първото поколение включва АК - предците (верапамил, дилтиазем, нифедипин), всички те са с кратко действие и не се препоръчват за лечение на хипертония (употребата е възможна само в спешни ситуации, например за спиране на хипертонична криза ). Според тази класификация амлодипин принадлежи към III поколение АК.
Амлодипин е едно от най-често предписваните лекарства от групата на дихидропиридиновите АК, успешно използвани за лечение на хипертония. Подобно на други дихидропиридинови АК, амлодипин не повлиява функцията синусов възели атриовентрикуларна проводимост, увеличава коронарния кръвен поток, намалява нуждата от миокарден кислород, осигурявайки антиисхемичен и антиангинален ефект. Сред другите АК, амлодипин има уникални фармакокинетични свойства (Таблица 2): най-дълъг полуживот (35-50 часа) и обем на разпределение (21 l/kg телесно тегло), което гарантира продължителността на хипотензивния и антиангинозния ефект на лекарство. важно клинично значениеима такъв фармакокинетичен параметър като времето за достигане на максимална концентрация в кръвната плазма, което определя скоростта на развитие на терапевтичния ефект. Това време след перорално приложение на амлодипин е от 6 до 12 часа, което гарантира постепенно развитие на вазодилатиращ ефект без изразено рефлексно повишаване на активността на симпатико-надбъбречната система, характерно за краткодействащата форма на нифедипин, с развитие на синусова тахикардия и други, характерни за бърз вазодилатиращ ефект. странични ефекти(главоболие, световъртеж, сърцебиене, преходна хипотония). В случай на случайно пропускане на следващата доза амлодипин, няма синдром на отнемане под формата на изразено повишаване на кръвното налягане, което още веднъж доказва безопасността на терапията с това лекарство.
Амлодипин е един от най-добре проучените АА по отношение на медицина, основана на доказателства. В многобройни контролирани проучвания за дългосрочно лечение на хипертония, като правило, амлодипин се използва като АК. В проучването TOMHS при пациенти с лека хипертония (I степен на повишаване на BP) е сравнена ефективността на представители на основните класове антихипертензивни лекарства (амлодипин, еналаприл, хлорталидон, ацебутолол, доксазозин) и плацебо. Амлодипин демонстрира същата ефикасност като β-блокерите, диуретиците, АСЕ инхибиторите и α-блокерите, като понижението на ДАН в групата на пациентите, лекувани с амлодипин, е най-голямо.
В проучването ALLHAT, в което ефектът на АК е изследван при повече от 42 хиляди пациенти в продължение на 6 години, АСЕ инхибитор, диуретици и α-блокери върху вероятността от усложнения на хипертонията, амлодипин също беше избран като калциев антагонист. В това проучване беше доказано, че амлодипин не се различава от хлорталидон по отношение на общата смъртност, честотата на коронарната артериална болест и нейните усложнения, мозъчен инсулт, въпреки че по отношение на честотата на сърдечна недостатъчност амлодипинът е по-нисък от хлорталидон.
Проучването VALUE, продължило около 4 години, включва 15 245 пациенти с хипертония на възраст над 50 години, които са имали повишен риск от сърдечно-съдови усложнения. Половината от пациентите, включени в проучването, са получавали ангиотензин II рецепторния антагонист валсартан 80-160 mg/ден като основно антихипертензивно лекарство, а половината са получавали амлодипин 5-10 mg/ден. Предполага се, че при същото понижение на кръвното налягане валсартан ще бъде по-ефективен за предотвратяване на усложнения от хипертония, но честотата на сърдечно-съдовите усложнения по време на терапията с валсартан и амлодипин е почти еднаква (съответно 10,6 и 10,4%). Честотата на инсулт е по-ниска в групата на амлодипин. Трябва да се отбележи, че през първите месеци от лечението хипотензивният ефект на амлодипин е по-изразен.
В проучванията PREVENT и CAMELOT е доказана способността на амлодипин да забавя прогресията на атеросклерозата в каротидните и коронарните артерии, което е важно при предписването му на пациенти с хипертония и съпътстваща коронарна артериална болест.
Многоцентровото, рандомизирано, контролирано проучване ASCOT-BPLA сравнява ефектите на две терапевтични стратегии върху сърдечно-съдови събития при 19 257 пациенти с хипертония и три или повече сърдечно-съдови рискови фактора. В това проучване пациентите с хипертония на възраст 40-79 години са разделени на две групи. Пациентите от първа група (n=9639) получават амлодипин 5-10 mg/ден, към който при необходимост се добавя периндоприл в доза 4-8 mg/ден; на пациентите от втора група (n=9618) се предписва атенолол 50-100 mg/ден, към който при необходимост се добавя тиазидният диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 mg/ден. Продължителността на изследването е 5,5 години. Крайните точки са били нефатален миокарден инфаркт и сърдечносъдова смърт. Терапията, базирана на амлодипин, води до значително намаляване на фаталните и нефаталните инсулти, общите сърдечно-съдови резултати или процедури за реваскуларизация и общата смъртност. Заедно с това в групата на амлодипин се наблюдава намаляване на честотата на нови случаи на захарен диабет и бъбречна недостатъчност. Беше заключено, че установените разлики в честотата на вторичните крайни точки не могат да се обяснят само с разликата в нивото на кръвното налягане (систолното кръвно налягане в групата на амлодипин е по-ниско с 2,7 mm Hg, диастолното кръвно налягане - с 1,9 mm Hg). в сравнение с групата на атенолол), но се определят от допълнителните свойства на амлодипин (ефект върху ендотелната функция, антиатеросклеротичен ефект, метаболитна неутралност и др.).
IN последните годиниАктивно се развива ново обещаващо направление в съвременната кардиология - целенасоченото клинично използване на чисти хирални форми на лекарства. Отдавна се знае за съществуването на стереоизомерия или хиралност, когато една молекула съществува в две структурно идентични форми (стереоизомери), които са огледални образи една на друга, които обаче не могат да се наслагват една върху друга с пространствена ориентация в същия самолет. Всеки от двата стереоизомера на хирална молекула се нарича енантиомер или изомер. Енантиомерите се подразделят на R и S разновидности в зависимост от това дали отклоняват равнината на поляризирания лъч надясно (по часовниковата стрелка) или наляво (обратно на часовниковата стрелка). Според традиционната технология повечето лекарства се получават под формата на неразделени хирални молекули, т.е. смес от техните леви и десни енантиомери в съотношение 1:1 (рацемична смес или рацемат). Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство, въпреки същия състав и последователност на химичните връзки на атомите, могат да се различават по фармакокинетични и фармакодинамични свойства. С развитието на експерименталната и клинична фармакология са получени данни за различните роли на R- и S-енантиомерите на много използвани в практиката рацематни лекарства при осъществяването както на техните полезни, така и на нежелани ефекти. В тази връзка получаването на чисти оптични изомери се превърна в много спешен химичен и технологичен проблем и се предлага клиничната употреба на хирални молекули да се разглежда като нова посока във фармакотерапията. Нов тласък за развитието на "хиралното" направление в клиничната медицина даде разработването на прогресивна технология за разделяне на оптични стереоизомери от W. Noles, R. Noyori и B. Charpless ( Нобелова наградапо химия за 2001 г.).
Установено е, че амлодипин също е рацемично съединение и се състои от два изомера (S и R). Изследването на амлодипин показа, че свързването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно (фиг. 3) и свързването към S-изомера е 1000 пъти по-силно, отколкото към R-изомера. Установено е, че именно S-изомерът на амлодипин има съдоразширяващ ефект, т.е. има по-голяма фармакологична активност. Ясно е, че използването на чист левовъртящ фармакологично активен S-изомер на амлодипин вместо рацемичната смес има важни предимства, т.к. в този случай дозата и съответно рискът от странични ефекти може да бъде намален. Оказа се също, че активна S-образна формасе различава от неактивната R-форма по по-дълъг полуживот (49,6 часа спрямо 34,9 часа). Като фактор, предразполагащ към по-голяма безопасност на лечението с чистия S-изомер на амлодипин, се счита и важното обстоятелство, че неговият клирънс е обект на по-малко индивидуални вариации, отколкото клирънсът на R-изомера.
За да се проучи клиничната ефикасност, безопасност и поносимост на S (-) амлодипин, серия от клинични изследвания. Едно от най-големите проучвания е мултицентровото проучване SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), чиято цел е да се оцени ефикасността и поносимостта на S (-) amlodipine при лечението на есенциална хипертония. Проучването включва 1859 пациенти с хипертония, като пациентите са разделени на 2 групи, получаващи S(-)amlodipine 2,5 или 5 mg/ден. в рамките на 4 седмици. В това проучване беше доказано, че хипотензивно действие S(-) на амлодипин е до голяма степен зависим от дозата (фиг. 4). Като част от проучването SESA беше проведен анализ на ефикасността и безопасността на S (-) амлодипин при лечението на изолирана систолна хипертония (ISAH) - проучването MICRO-SESA-1. В базата данни SESA са идентифицирани 90 пациенти с ISAH на средна възраст 54,6±12,5 години. Всички пациенти са получавали S(-)amlodipine 2,5-5 mg в продължение на 4 седмици. S(-)amlo-dipine значително намалява систолното кръвно налягане (SBP). Средното понижение на SBP в сравнение с изходното ниво е 21,5±13,9 mm Hg. Честотата на "отговор" към лечението е 73,3%. Нито един от пациентите не е имал оток на долните крайници или други нежелани реакции. От 90 пациенти, 82 са получавали S(-)amlodipine в доза от 2,5 mg веднъж дневно и само 8 пациенти са имали нужда от повишаване на дозата до 5 mg. По този начин, S(-)amlo-dipine е безопасен и ефективно лекарствоза лечение на ISAH. Освен това при по-възрастните пациенти, в сравнение с по-младите пациенти, има по-изразено понижение на SBP в сравнение с първоначалното ниво. Тези данни са особено важни предвид факта, че ISAH преобладава при възрастни хора с хипертония (повече от 50%), а рискът от сърдечно-съдови усложнения нараства значително с увеличаване на пулса. Извършен е допълнителен анализ в проучването SESA, за да се определи безопасността и ефикасността на S(-) amlodipine при лечението на хипертония при общо 339 пациенти в старческа възраст (средна възраст 70,4 ± 5,7) - MICRO-SESA II. След 4 седмици от началото на приема на S (-) амлодипин в доза от 2,5-5 mg веднъж дневно, средното понижение на SBP е 37,8 ± 19,6, DBP - 17,8 ± 12,2 mm Hg. (стр<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-) amlodipine е безопасно и ефикасно лекарство за лечение на хипертония при пациенти в напреднала възраст, включително такива с диабет..
Трябва да се отбележи, че проучването SESA включва 314 пациенти, които преди това са развили оток, докато са приемали рацемичен амлодипин. След преминаването им на S (-) amlodipine отоците останаха само при 4 пациенти, т.е. в сравнение с рацемичния амлодипин е установено намаляване на развитието на оток с 98,7% (фиг. 5). Същите резултати са получени в друго клинично проучване, при което заместването на рацемат амлодипин (5 mg/ден) при 256 пациенти с S(-)амлодипин (2,5 mg/ден) причинява изчезването на открития преди това оток при 252 (98,43 %) от пациентите. Такъв поразителен ефект върху периферния оток се свързва с липсата на вазодилатиращ ефект на S (-) амлодипин върху прекапилярите и е известно, че именно разширяването на прекапилярите без съответното разширяване на посткапилярите води до повишаване на хидростатичното налягане с появата на периферен оток. Честото развитие на претибиален оток на фона на рацемичен амлодипин също е свързано с образуването на азотен оксид под въздействието на R-амлодипин, което засилва дилатацията на прекапилярите.
Установено е, че прекомерната дилатация на прекапилярно-артериоларната връзка на съдовете на долните крайници, дължаща се на прекомерното образуване на NO, намалява изпълнението на важен физиологичен механизъм, който предотвратява развитието на оток на тъканите на долните крайници, когато тялото е във вертикално положение - така нареченият прекапилярен постурален вазоконстрикторен рефлекс.
Като цяло, само 1,61% от пациентите са развили нежелани реакции, които са били леки и не са наложили спиране на лекарството. По този начин S(-)amlodipine в дози от 2,5 mg и 5 mg е ефективно лекарство за лечение на хипертония с допълнителното предимство на значително по-малко нежелани реакции (предимно оток на долните крайници). S(-) амлодипин се понася добре от пациенти в напреднала и сенилна възраст; в тази възрастова група не се налага корекция на дозата на S(-) амлодипин.
В Русия също има опит в използването на S(-)amlo-dipine. Така в рандомизирано сравнително клинично изпитване, проведено на базата на Федералната държавна институция на Държавния изследователски център за превантивна медицина под ръководството на акад. RAMS, професор R.G. Оганов се потвърждава предимството на S(-)амлодипин в доза от 2,5 mg в сравнение с оригиналния препарат, съдържащ рацемичен амлодипин в доза от 5 mg. Проучването включва 36 пациенти с умерена и лека хипертония, от които едната група получава 2,5 mg S (-) амлодипин в продължение на 8 седмици, втората (контролна) група получава 5 mg рацемичен амлодипин. След 4 седмици лечение беше отбелязано, че S (-) амлодипин 2,5 mg понижава кръвното налягане по-ефективно от рацемичния амлодипин 5 mg (фиг. 4), а след 8 седмици лечение, хипотензивният ефект на S (-) амлодипин 2,5 mg и рацемичен амлодипин 5 mg се оказаха сравними (Фигура 6). Беше отбелязана и по-голяма безопасност при употребата на S (-) am-lo-di-pin.
Показано е, че при приемане на 2,5 mg S (-) амлодипин веднъж дневно и 5 mg рацемичен амлодипин в кръвта се създава същата максимална равновесна концентрация. S (-) амлодипин се понася добре от пациентите. Монотерапията с S (-) амлодипин не предизвиква активиране на симпатико-надбъбречната система, не е установен ефект върху въглехидратния и липидния метаболизъм (нивата на захарта и общия холестерол не се променят). Няма повишаване на нивото на креатинина в кръвта, което прави възможно предписването на това лекарство при лечение на хипертония при пациенти със захарен диабет, атерогенна дислипидемия и бъбречна недостатъчност. В сравнение с рацемичния амлодипин, S(-) амлодипин има по-изразен антихипертензивен ефект след 4 седмици употреба с минимален риск от развитие на периферен оток. Последното е изключително важно, тъй като претибиалният оток е най-честият страничен ефект на амлодипин, понякога принуждавайки пациентите да отказват да го използват. Например, в проучването ASCOT-BPLA, периферният оток е почти 4 пъти по-чест в групата на амлодипин (рацемичен), отколкото в групата на атенолол (23% срещу 6%, p<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.
Pre-pa-rat S (-) амлодипин е регистриран в Русия от Actavis под името "Escordi Core". Escordi Cor е единственият чист левовъртящ изомер на амлодипин в Русия; предлага се в дози от 2,5 и 5 mg на табл.. Той е високоефективен и безопасен препарат за лечение на хипертония, чиято добра поносимост е ключът към високото придържане на пациентите към лечението.Яблучански Н. И., главен редактор на Medicus Amicus
Не можете без амлодипин. Това е едно от най-известните и широко използвани лекарства в кардиологични, неврологични, терапевтични, педиатрични клиники, както и в много свързани области на медицинската практика.
Амлодипин се използва успешно при лечение на пациенти с есенциална и симптоматична артериална хипертония, атеросклероза и нейните усложнения (мозъчно-съдови и коронарни синдроми, периферна артериална болест), артериални лезии при системни заболявания на съединителната тъкан, както и при изолирани и коморбидни със захарен диабет метаболитни синдром и бронхиална астма. , критични по отношение на лекарства от други групи с подобен механизъм на действие.
Притежавайки значителен терапевтичен потенциал, амлодипин има положителен ефект върху здравето на пациента като цяло, върху качеството и продължителността на живота му.
Фармакокинетика и фармакодинамика на амлодипинАмлодипин? дихидропиридинов антагонист (блокер) на бавни (L-тип) калциеви канали. Като забавя кинетиката на вътреклетъчния калций, той инхибира контрактилната активност на съдовите гладкомускулни клетки и в резултат на това понижава кръвното налягане в артериите на големия кръг, без да засяга сърдечната честота, проводимостта и контрактилитета на миокарда.
Под въздействието на амлодипин се понижава както систолното, така и диастолното кръвно налягане.
Благодарение на същото действие, амлодипинът потиска вазоспастични реакции при коронарна болест на сърцето, атеросклероза на мозъчни и други съдове. Когато се приема перорално, амлодипин се абсорбира бавно и почти напълно от храносмилателния тракт, независимо от приема на храна. Бионаличността му достига 80% с обем на разпределение 20-21 l/kg телесно тегло.
В кръвта 95-98% от получения амлодипин се свързва с плазмените протеини, докато максималната концентрация в него се достига 6-12 часа след приложението.
Полуживотът на амлодипин е 35-50 часа. Стабилна равновесна концентрация (steady-state) се постига 7-8 дни след началото на приложението. Продължителността на действие се дължи на бавното освобождаване от връзката с рецепторите.
Амлодипин не повлиява активността на симпатиковата връзка на автономната нервна система, нивата на норепинефрин и ренин в кръвната плазма.
Амлодипин се екскретира чрез бъбреците (до 10% непроменен и 60% като неактивни метаболити) и през храносмилателния канал. Биотрансформацията до неактивни метаболити се извършва в черния дроб и се удължава в случай на нарушение на неговата функция.
Фармакодинамични ефекти на амлодипинНамален тонус на гладката мускулатура на артериите
- намаляване на общото периферно съпротивление
- понижаване на кръвното налягане
-намалява последващото натоварване на сърцето
- намаляване на тромбоцитната агрегация (намаляване на риска от тромбоза)
- няма отрицателен ефект върху липидния метаболизъм
- поддържане на електролитен баланс
- няма отрицателно въздействие върху хода на захарния диабет
- запазване на бронхиалната проходимост
- поддържане на производителността
- антиисхемично действие
- антиангинозно действие
- органопротективно действие
- антиатеросклеротично действие.
Примери за органопротективното действие на амлодипин? кардиопротективно (обратно развитие на левокамерна хипертрофия), нефропротективно (намаляване на протеинурията, намаляване на бъбречната хипертрофия, пролиферация на мезангиални клетки, предотвратяване на нефрокалциноза чрез намаляване на претоварването на паренхимните клетки с калциеви йони със забавяне на прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност).
Фармакодинамични ефекти на амлодипин при пациенти с умерена артериална хипертония една година след началото на лечението (според проучването TOMHS)Дебелината на интервентрикуларната преграда, mm -0,6
Дебелина на задната стена на лявата камера, mm -1
Индекс на масата на лявата камера, g/m? -11.2
Вътрешен обем на лявата камера, mm? -0,3
Вътрешен обем на дясната камера, mm? -2,8
Екскреция на натрий с урината, mmol/час -9,4
Увеличаване на диастолното кръвно налягане, mm Hg. Изкуство. -12.9
Увеличението на систолното кръвно налягане, mm Hg. Изкуство. -15.6
Увеличение на сърдечната честота, удари/мин -1,8
Амлодипин повлиява глюкозния толеранс и може да се използва при пациенти с диабет.
Може да се използва при пациенти с бронхиална астма и подагра.
Амлодипин се приема веднъж дневно в доза от 2,5 mg до 10 mg.
При допълване на лечението с тиазидни диуретици, блокери на бета-адренергичните рецептори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и инхибитори на ангиотензин рецепторите не е необходимо коригиране на дозата.
Амлодипин се комбинира добре и със статини, сърдечни гликозиди, алдостеронови антагонисти, нитрати, антиагреганти и др. Сред страничните ефекти на амлодипин, които ограничават клиничната му употреба, са възможността за развитие на оток на краката и хиперемия.
S (-), R (+) изомерия на амлодипин, или "чистим житото от плявата"
Амлодипин е отлично лекарство, макар и без странични ефекти, и се оказва, че този проблем може да бъде решен.
Повечето от химичните съединения, които съществуват в природата, имат оптична стереоизомерия (хиралност - от десничарство, левичарство). Стереоизомерите, които ги образуват, се наричат още енантиомери. В зависимост от отклонението на равнината на поляризирания лъч (надясно - по посока на часовниковата стрелка, наляво - обратно на часовниковата стрелка), те се разделят на S (-) и R (+) енантиомери. В живите обекти един от енантиомерите обикновено е активен.
Традиционните технологии във фармацевтичната индустрия включват получаване на лекарства от смес от неразделени ляво- и дясноориентирани (хирални) молекули на енантиомери в съотношение 1:1 (рацемична смес, рацемат). В същото време фармакологичната активност на повечето от тях е свързана с действието само на един енантиомер. Вторият енантиомер има или по-малка активност, или изобщо е неактивен, или проявява други фармакодинамични ефекти.
Установяването на факта на връзката между фармакодинамичния ефект на лекарствата и оптичната стереоизометрия послужи като основа за обявяването на FDA за целесъобразността от разработване на енантиометрично чисти фармацевтични лекарства (хирален превключвател) още в началото на 80-те години на миналия век. Тези процеси се ускориха в началото на настоящото хилядолетие, когато W. Noles, R. Noyori и B. Charpless предложиха иновативна технология за разделяне на оптични стереоизомери.
Обичайният амлодипин, състоящ се от два леви S (-) и десни R (+) енантиомери в равни пропорции, в които само левият S (-) енантиомер е фармакодинамично активен, не стана изключение в развитието. на енантиометрично чисти фармацевтични лекарства. Именно той има способността да блокира бавните калциеви канали на съдовите гладкомускулни клетки, като има 1000 пъти по-голям афинитет към рецепторите на калциевите канали от дясновъртящия R (+) енантиомер. Освен това се оказа, че страничните ефекти на конвенционалния амлодипин са свързани с наличието на дясновъртящия R (+) енантиомер в него.
Положителен резултат от усвояването на производството и въвеждането в клиничната практика на амлодипин, представен само от един левовъртящ S (-) изомер, е двукратно намаляване на дозата на лекарството и значително намаляване на вероятността от развитие на странични ефекти на използването му.
Клинична ефикасност на амлодипинУпотребата на амлодипин ви позволява ефективно да контролирате нивата на систолното и диастолното кръвно налягане по отношение на моно- и комбинирана терапия.
Монотерапията на лека до умерена артериална хипертония е ефективна при 60-70% от пациентите и често превъзхожда антихипертензивните лекарства от други фармакотерапевтични групи.
Според проучването ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), амлодипин е еднакво ефективен при черни и бели с по-силен антихипертензивен ефект при жени.
Поради дългия полуживот, единична доза от ефективна доза амлодипин ви позволява да контролирате кръвното налягане през целия ден, а антихипертензивният ефект на самото лекарство се характеризира с линейна връзка доза-концентрация в кръвната плазма, която е удобен за избор на неговата ефективна терапевтична доза.
При продължителна терапия антихипертензивният ефект на амлодипин се увеличава постепенно, достигайки максимум след 6 седмици след започването му. Следователно, при непълен контрол на кръвното налягане, ранното увеличаване на дозата на лекарството е непрактично.
Коронарният литичен ефект на амлодипин е толкова по-силен, колкото по-голям е спазъмът на коронарните артерии. При стабилна стенокардия амлодипин значително намалява честотата, продължителността и тежестта на пристъпите. В допълнение към неговото коронарно литично действие, той намалява претоварването на кардиомиоцитите с калций като една от причините за увреждане на кардиомиоцитите. Във връзка с тези свойства той намира приложение при пациенти със стабилна и вариантна стенокардия, включително и след миокарден инфаркт.
Има подобен ефект при цереброваскуларни синдроми и атеросклеротични лезии на други периферни артерии. Клиничната ефикасност на амлодипин е потвърдена в множество авторитетни международни рандомизирани контролирани проучвания (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).
По този начин, в съответствие с данните от проучването TOMHS (Проучване за лечение на лека хипертония), под въздействието на амлодипин, масата на миокарда на лявата камера е ефективно намалена и рискът от развитие на сърдечно-съдови усложнения при пациенти с артериална хипертония и левокамерна хипертрофията е намалена. Според проучването PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) дългосрочната терапия с amlodipine води до регресия на интима-медиалния слой на каротидните артерии, което потвърждава неговия антиатеросклеротичен ефект. Това намалява броя на хоспитализациите на пациенти поради дестабилизация по време на ангина пекторис и хронична сърдечна недостатъчност, както и необходимостта от операции за миокардна реваскуларизация.
Според проучването CAPE (Circadian Anti-ishemia Program in Europe), амлодипин значително намалява честотата на епизодите на депресия на ST сегмента, общото исхемично време, честотата на болезнените исхемични епизоди и честотата на допълнителната употреба на краткодействащи нитрати в пациенти с коронарна болест на сърцето.
Проучването PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) показва, че при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност от исхемичен и неисхемичен произход и фракция на изтласкване под 30% под въздействието на амлодипин, има намаление на общия брой на сърдечно-съдови усложнения с 9% и риска от внезапна смърт с 9%.16%.
Още по-впечатляващи ли са резултатите при пациенти с неисхемична сърдечна недостатъчност? намаляване на общия брой сърдечно-съдови усложнения с 31% и риска от внезапна смърт с 46%.
Примери, потвърждаващи високата клинична ефикасност на амлодипин с нисък риск от странични и нефатални резултати, днес не могат да бъдат преброени.
Да кажем няколко думи за S (-) амлодипин с лява ръка
Едно от най-големите е проучването SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), което показва ефикасността и поносимостта на S (-) амлодипин в дневни дози от 2,5 mg и 5 mg при лечението на 1859 пациенти с артериална хипертония в продължение на четири седмици. При доза от 2,5 mg S (-) амлодипин позволява да се постигне понижаване на систоличното кръвно налягане от 161 mm Hg. до 129 mm Hg Чл., диастолно - от 100 mm Hg. Изкуство. до 84 mm Hg, а при доза от 5 mg съответно от 179 mm Hg. до 107 mm Hg и от 107 mm Hg. до 86 mm Hg
Важно е да се отбележи, че ако 314 пациенти, включени в проучването, са имали оток във връзка с приема на рацемичен амлодипин, след преминаване към S (-) амлодипин, те са останали само при 4 пациенти (намаляване на честотата на оток с 99%).
Общо страничните ефекти са отбелязани при 30 пациенти от 1859 (1,6% от случаите) и нито един от тях не е изисквал спиране на лекарството или някакво специално лечение.
Подпроучването SESA–MICRO–SESA–1 демонстрира безопасността и ефикасността на S(-)amlodipine при лечението на изолирана систолна хипертония, а подпроучването SESA–MICRO–SESA II при пациенти в напреднала възраст.
Кой е най-добрият амлодипин?Без съмнение амлодипинът е собственост на съвременната клинична практика.
И ако изберете, тогава може би между обичайния (рацемичен) и левия S (-) амлодипин.
Левият S (-) амлодипин е по-добър от рацемичния.
Той е нова дума в съвременната клинична фармакология, зад него стои нейното настояще и бъдеще.