Ноотропные препараты применяют. Современные ноотропы, как достижение медицины
Ноотропы или нейрометаболические стимуляторы являются лекарственными веществами, способствующими улучшению мыслительной и умственной деятельности головного . Ноотропные препараты напрямую воздействуют на высшее состояние, а также защищают ЦНС от различных негативных факторов и явлений повседневной . В данной статье мы подробно разберемся в том, что такое ноотропы, как они влияют на процессы в организме человека, как это может сказаться на .
Описание и механизм действия группы
Первые разработки и научные исследования ноотропных веществ, которые смогли бы улучшать психоэмоциональную составляющую человеческого , начались на заре 60 годов ХХ века.
С тех пор было разработано множество нейрометаболических стимуляторов, способных оказывать улучшения работы головного мозга за счет стимуляции микроциркуляций крови. Более того, такие стимуляторы защищают мозг от всяческих вредных воздействий извне, в том числе и .
Знаете ли вы? Корнелиу Гиургеа - румынский психолог и химик, который считается изобретателем ноотропов. В 1964 году он выделил нейромедиаторные вещества из коктейля «Пирацетама».
На сегодняшний день различают две основные группы ноотропов: истинные и нейропротекторы
. Вещества, которые составляют первую группу, способствуют активации мнестической функции мозга, и больше никаким образом не влияют на психоэмоциональную составляющую.
В то время как нейропротекторы способны оказывать комплексное воздействие на психическую систему. Эффект нейрометаболических стимуляторов может быть как первичным (вещество связывается непосредственно с нейроном и взаимодействует с ним), так и вторичным (оказывает противогипоксическое и антиагрегантное действие).
Медики и ученые называют ноотропные вещества множеством различных терминов: нейроанаболические, нейрорегуляторные, нейродинамические или эутотрофические средства.
Механизм действия таких средств сложен, он разделяется на несколько составляющих :
- Составляющие нейрорегуляторных веществ способствуют ускорению процесса синтеза белков и РНК, которые активируют деятельность центральной , в особенности, ее пластическую составляющую.
- Антиоксидантный и антигипоксический эффекты позволяют усилить процессы синтеза АТФ, а это напрямую влияет на энергетическую составляющую состояния нейронов.
- Нейропротекторы являются главными утилизаторами глюкозы.
- Синаптическая трансформация импульсов в ЦНС существенно увеличивается под воздействием ноотропов.
- Стабилизация функциональности мембран ЦНС.
Более того, ноотропы способны взаимодействовать с нейромедиаторами, веществами, которые отвечают за частоту и скорость импульсов, передающих информацию в ЦНС. Прямое воздействие нейрометаболических стимуляторов на аденилатциклазу способствует высвобождению из сенсорных нейронов сератонина.
Также данное воздействие помогает выработке АТФ в клетках головного мозга без участия кислорода, а это способствует нормальной работе ЦНС в условиях гипоксии (нехватки кислорода).
Ноотропные соединения способны корректировать процессы взаимодействий нейрон-нейрон и предотвращать умственную и интеллектуальную задержку развития в юношеском возрасте.Основной механизм действия нейрометаболических веществ направлен на стимуляцию обмена нуклеиновых кислот и улучшенный синтез белка, рибонуклеиновой кислоты и АТФ в экстремальных условиях.
Классификация по химическому составу
По химическому составу ноотропные средства классифицируют таким образом :
- производные диметиламиноэтанола;
- производные пирролидона;
- производные пиридоксина;
- производные диафениллирролидона;
- аналоги нейропептидов и сам нейропептид;
- аналоги и производные гамма-аминомасляной кислоты;
- производные 2-меркантобензимидазола;
- аминокислоты и аналоги, оказывающие возбуждающее влияние на систему аминокислот ЦНС;
- органические композиты и полипептиды;
- средства на основе витаминных комплексов;
- другие ноотропные вещества (психостимуляторы, нейромодуляторы, адаптогены, антигипоксанты и т.д.).
Каждая из вышеназванных позиций ноотропных веществ имеет различный химический состав, выпускается производителями под различными названиями. Соответственно, механизм действия каждого из веществ будет различаться.
Показания к применению
Сначала любые классы нейрометаболических стимуляторов применяли лишь в борьбе с нарушением умственной деятельности в возрасте.
Немного позднее, когда всевозможные мировые лаборатории начали высказываться о своей, якобы доказанной эффективности ноотропов, их начали применять в наркологии, педиатрии, психиатрии, неврологии.
На сегодняшний день врач может прописать терапевтический курс лечения такими химическими веществами в случаях следующих заболеваний:
- болезнь Альцгеймера и или сенильная деменция;
- нейроинфекция, интоксикация;
- неврозоподобное или невротическое расстройство;
- психоорганический синдром;
- вегетососудистая дистония;
- черепно-мозговые и нарушенная циркуляция крови в головном мозге;
- цереброваскулярная недостаточность по хроническому типу;
- хронический (абстиненция, энцефалопатия);
- синдромы и интеллектуально-мнестические расстройства.
Популярные препараты
На сегодняшний день существует множество ноотропных препаратов, в частности и нового поколения, которые являются производными различных химических веществ, они оказывают различные действия на ЦНС.
Список ноотропов, которые лучше всего принимать при различных клинических показаниях, мы предоставим ниже, но какие будут наиболее эффективны для вас, должен решить ваш лечащий врач.
«Пирацетам» («Ноотропил»)
Данный препарат относится к химически активным веществам, эффект на человеческий организм которого в полной степени не доказан.
«Ноотропил» является ярким представителем группы нейростимулирующих веществ, который, по заявлениям производителей, способен улучшать мозговую активность, способствовать процессам синтеза рибонуклеиновой кислоты, улучшать мозговую микроциркуляцию эритроцитов.
На территории нашей страны данный препарат часто применяется при болезни Альцгеймера и различных заболеваниях ЦНС.
Многие медицинские работники во всем мире считают что «Пирацетам», кроме «эффекта Плацебо», никакого действия не оказывает, но недавние клинические исследования подтвердили тот факт, что данный препарат способствует снижению агрегации тромбоцитов, тем самым улучшая микроциркуляцию крови в мозге.
«Прамирацетам»
Как и предыдущее вещество, является нейрометаболическим стимулятором (производным пирацетама), но с более выраженным эффектом, потому и применяется в меньших дозировках.
По утверждениям производителей стимулирует и . Полный эффект от действия препарата не доказан, поэтому «Прамирацетам»
принято считать гомеопатическим средством.
«Кавинтон» («Винпоцетин»)
Является венгерским нейродинамическим препаратом, который оказывает терапевтическое воздействие на пораженные участки головного . Он улучшает микроциркуляцию крови в ишемизированных местах посредством расслабления гладкой мускулатуры.
С середины 80-х годов изготавливается синтетически на основе винкамина. Применяется для лечения церебрального (острого) с нарушением мозгового кровотока. Эффективность «Кавинтона» на протяжении многих десятилетий часто подвергалась сомнениям. В начале XIX века препарат был внесен в список биологически активных добавок (БАД).
Является аптечным препаратом, основной составляющей которого является гопантеновая кислота, участвующая во многих процессах мозговой активности. Данное средство проявляет свою наибольшую эффективность при лечении хронической интоксикации, а также в периоды повышенного риска проявления гипоксии.
«Пантогам» стимулирует различные функциональные действия в системе нейронов и способствует ускорению передачи сигналов нейрон-нейрон.
Данный седативный препарат входит в список лучших ноотропов последнего поколения, эффект которого в большой степени доказан. Клинические исследования показали, что «Пантогам» способен улучшать умственную активность подростков, у которых наблюдается нарушения речи и письма.
Отечественный таблетезированный ноотропный препарат, который применяется в медицинской практике России (в остальных странах мира не нашел своего применения).
Входит в список самых важных лекарственных средств. Широко используется в качестве нейрозащитного, противогипоксического и психостимулирующего средства.
Работники медицинских учреждений часто назначают «Семакс» для восстановления после , этаноловых интоксикаций, воспалениях нервов на участках возле мозга, хронических нарушениях мозгового кровотока.
Кроме того, это лекарственное средство уже на протяжении не одного десятка лет применяется в педиатрии, где его эффективность и безопасность была неоднократно доказана.
«Семакс» не вызывает привыкания и синдрома «отмены». Более того, он с легкостью преодолевает гематоэнцефалический барьер и стабилизирует все процессы головного мозга.
Является нейрометаболическим стимулятором, который оказывает стимулирующее, противосудорожное и антитоксическое действие. В 2007 году «Фенотропил» признали устаревшим препаратом, частота его применения в терапевтических целях резко снизилась.
Более того, данный препарат признали одним из тех ноотропных средств, эффективность которых не доказана. Однако «Фенотропил» нашел свое применение в мире , где его активно используют в качестве допинга, некоторые мировые компании даже выпускают действующее вещество «Фенотропила» под иным названием.
Ноотропное средство, производное гамма-аминомасляной кислоты. Является отечественным лекарственным препаратом, который в середине 70-х годов был включен в список важных лекарственных средств.
Разработчики говорили о том, что будет понижать уровень стресса и стабилизировать слишком повышенный уровень активности ЦНС. Практически все таблетки на основе гамма-аминомасляной кислоты способны успокаивать и улучшать сон, кроме того, они усиливают действие снотворных и наркотических средств.
Важно! «Фенибут» при длительном применении может вызывать привыкание.
При заиканиях, хроническом стрессе, болезни Меньера. «Фенибут» может быть показан в качестве лекарственного средства.Основное вещество «Фенибута» напрямую влияет на нейроны и снижает их активность, что способствует успокоению и .
В больших дозировках проявляет анальгезирующий эффект. Детям до 10 лет и людям, постоянно употребляющим наркотики и алкоголь, «Фенибут» противопоказан.
Этот аптечный препарат относится к ноотропным средствам, производными которого являются простые аминокислоты. разработан на основе аминоуксусной кислоты, проявляет успокаивающее, седативное, противострессовое и снотворное действие.
Более того, как заявляют производители, «Глицин» способствует улучшению памяти и защите ЦНС от различных неприятных внешних раздражителей (последствия интоксикации при наркомании и алкоголизме).
А еще «Глицин» является одним из немногих препаратов, который способен уменьшать и стимулировать выработку сератонина (который вызывает у людей радость).
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные эффекты от применения нейрометаболических стимуляторов могут возникать со стороны психологической составляющей. Зачастую такие эффекты возникают при передозировках или длительном применении препаратов.
У пациентов может наблюдаться гиперактивность процессов ЦНС, что проявляется в виде повышенной , нарушении . в 5% случаев вызывает побочные эффекты при увеличении дозировок.
Отмена препарата влечет за собой исчезновение любых побочных эффектов. Кроме того, «Пирацетам» и «Ацефен» не следует применять как успокаивающие и легкие снотворные средства, так как они стимулируют ЦНС.
Знаете ли вы? Ноотропы принимает каждый четвертый студент Гарварда, хотя эти вещества в их стране не являются лекарственными веществами (медики говорят, что они практически неэффективны).
Со стороны невралгической составляющей могут возникать сухожильные рефлексы, тремор, головокружение. Со стороны соматической системы также имеется ряд неприятных побочных эффектов.
Иногда может проявляться потеря и вкусовых качеств, сухость во рту. Пожилые люди жалуются на повышенное АД и головокружение при длительном приеме ноотропов.
Кроме того, неправильный и неконтролируемый прием нейрометаболических стимуляторов способен вызывать различного типа. «Пиридитол» может осложнять процессы течения болезни у людей, страдающих ревматоидным артритом.
Также ноотропы запрещены к применению людям, перенесшим гемморагический инсульт и тем, которые страдают наследственным заболеванием ЦНС - хореей Геттингтона.
Кто назначает ноотропы?
Ноотропы имеют широкий спектр применения в лечебной практике нашей страны. Практически во всех остальных странах мира гомеопатические препараты уже давно отошли на задний план. Однако наши врачи назначают ноотропы при самых разных заболеваниях, о чем мы уже говорили.
Например, препарат «Фенибут» может назначить даже кардиолог. Вся суть в том, что больные вегетососудистой дистонией, по большей части, в первую очередь обращаются именно к кардиологу из-за скачков АД и постоянного «ощущения» ритма.
А так как ВСД не является серьезным , которое способно тянуть за собой неприятные последствия, то кардиолог зачастую назначает различные гомеопатические препараты, среди которых есть и ноотропы.
Важно! Некоторые ноотропные вещества в повышенных дозировках способны вызывать наркотическое опьянение.
Но в большей степени ноотропные препараты назначают психиатры, невропатологи и педиатры. Кроме того, с осторожностью назначать ноотропы также могут и токсикологи и наркологи.
Можно сделать вывод, что безопасность применения ноотропных средств достаточно высока, но эффективность в полной мере не доказана. Поэтому принимать такие препараты или нет - решать только вам.
Побочные эффекты ноотропных средств
С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Т. В. Кортунова, канд. фарм. наук, доцент, Д. В. Штрыголь, канд. мед. наук, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков
Последние 30 лет ознаменованы все более широким применением ноотропных средств. Термин «ноотропный препарат» (от греч. noos мышление, разум; tropos стремление) был предложен в 1972 г. С. Giurgea (Джурджеа) для обозначения средств, оказывающих специфическое активизирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующих обучение, память и умственную деятельность, повышающих устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающих кортико-субкортикальные связи. Ноотропы также называют нейрометаболическими церебропротекторами, а в англоязычной литературе нередко используется термин cognitive enhancer «усилитель когнитивных функций».
Прототипом данной группы является пирацетам, синтезированный Strubbe (фармацевтическая фирма UCB, Бельгия) в 1963 г. и первоначально исследовавшийся в качестве антикинетического препарата. Лишь через несколько лет выяснилось, что пирацетам облегчает процессы обучения и улучшает память, но, в отличие от классических психостимуляторов, не вызывает таких побочных эффектов, как речевое и двигательное возбуждение, истощение функциональных возможностей организма при длительном применении, привыкание и пристрастие. На основании этих исследований С. Giurgea был выделен новый класс препаратов ноотропы в классификации психотропных средств.
Ноотропная концепция стала крупнейшим вкладом в развитие психофармакологии как в прикладном, так и фундаментальном отношении. В короткий срок было создано значительное количество препаратов, которые применяются прежде всего для коррекции нарушенных мнестических функций, а также при снижении уровня жизнедеятельности, возникающем при многих заболеваниях и экстремальных воздействиях. Ноотропы показаны и при нарушениях адаптации и умственной деятельности при старении, включая пресенильную и сенильную деменцию. Как подчеркивает M. Windish, деменция занимает особое место в перечне показаний, поскольку в индустриально развитых странах все более важной проблемой является быстрое увеличение пожилой части популяции и рост частоты заболеваний, ассоциированных с возрастом.
Кроме того, ноотропы используются при расстройствах мозгового кровообращения, интоксикациях (в том числе алкогольных), абстинентном синдроме, депривации сна, утомлении, астенических и депрессивных состояниях после черепно-мозговых травм и нейроинфекций, а также для коррекции побочных эффектов психофармакотерапии (при лечении нейролептиками, антидепрессантами, психостимуляторами). В детской практике ноотропные средства применяются для лечения церебрастении, энцефалопатии, интеллектуальной недостаточности, нарушений, формирующихся у недоношенных детей в результате внутриутробной гипоксии и других повреждающих воздействий.
Особенностью ноотропов является возможность их использования не только больными, но и здоровыми людьми в экстремальных ситуациях для снятия психического утомления, улучшения умственной работоспособности.
В целом ноотропные препараты характеризуются относительно низкой токсичностью и сравнительно нечастым развитием нежелательных эффектов. По данным О. А. Громовой, последние наблюдаются немногим более чем у 5% пациентов, но широкое применение этих препаратов требует систематизации знаний их побочного действия. Однако прежде необходимо остановиться на вопросах классификации ноотропных средств.
К ноотропам относятся многочисленные препараты с различным химическим строением и механизмами действия. Уже одно это обстоятельство затрудняет их классификацию. Кроме того, для ряда препаратов улучшение памяти является ведущим фармакологическим эффектом (их иногда относят к «истинным» ноотропам, как, например, пирацетам и его аналоги). Для большинства средств ноотропное действие является лишь одним из компонентов фармакодинамики. Так, многие ГАМК-ергические препараты наряду с ноотропным обладают анксиолитическим, седативным, противосудорожным, миорелаксирующим, антигипоксическим эффектами (предлагаются даже такие термины, как «ноотропоподобное средство», «транквилоноотроп» и т. д.). Ноотропный эффект может быть связан с улучшением мозгового кровообращения (винпоцетин, ницерголин и другие церебровазоактивные препараты). Такие поливалентные препараты иногда обозначают как «нейропротекторы».
Наиболее полную классификацию средств с ноотропной активностью (около 100 препаратов) приводят Т. А. Воронина и С. Б. Середенин (1998). Их основные группы представлены в таблице.
Таблица. Основные препараты с ноотропным действием
Группа | Препараты |
Производные пирролидона (рацетамы) | Пирацетам, анирацетам, прамирацетам, оксирацетам, этирацетам, нефирацетам и др. |
Препараты, усиливающие холинергические процессы | Амиридин, такрин, глиатилин |
ГАМК-ергические препараты | Гамма-аминомасляная кислота, пантогам, пикамилон, фенибут, натрия оксибутират |
Глутаматергические препараты | Глицин, мемантин |
Нейропептиды и их аналоги | Семакс, церебролизин |
Антиоксиданты и мембранопротекторы | Меклофеноксат, мексидол, пиритинол |
Препараты гинкго билоба | Билобил, танакан, мемоплант |
Блокаторы кальциевых каналов | Нимодипин, циннаризин |
Церебральные вазодилататоры | Винпоцетин, ницерголин, инстенон |
Пирролидоновые производные
Рассмотрение побочных эффектов ноотропных препаратов начнем с исторически первой группы пирролидоновых производных, или рацетамов. Сегодня получено более 1500 веществ подобного строения, но в лечебной практике применяется лишь около 12 препаратов. Поликомпонентный механизм их действия включает не только активацию энергетического обмена, усиление синтеза РНК, белка, фосфолипидов, облегчение холинергической передачи, но и улучшение кровообращения в головном мозге.
Основным и наиболее часто применяемым представителем данной группы является пирацетам. Его побочные эффекты отмечаются редко и главным образом у психически больных. К числу таких эффектов относятся головокружение, тремор, нервозность, повышенная раздражительность. Возможны нарушения сна преимущественно бессонница, реже сонливость. В связи с риском нарушений сна не следует принимать пирацетам на ночь. В единичных случаях при применении пирацетама отмечается сексуальное возбуждение. Иногда имеют место диспептические явления: тошнота, рвота, диарея, боли в животе. У больных пожилого возраста изредка возможно обострение коронарной недостаточности. В подобных случаях рекомендуется уменьшить дозу или прекратить прием препарата.
Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, беременности (особенно в I триместре), кормлении грудью (на время лечения прекращают), в грудном возрасте (до 1 года). Согласно данным, обобщенным А. П. Кирющенковым и М. Л. Тараховским, Г. В. Ковалевым, влияние пирацетама и многих других ноотропных средств на плод изучено недостаточно, хотя экспериментальные данные указывают на отсутствие эмбриотоксичности и тератогенности. Очевидно, необходимы углубленные исследования, в том числе выяснение возможных отдаленных последствий длительного влияния пирацетама на внутриутробный плод. В то же время имеются указания на положительный эффект высоких доз пирацетама (до 3-10 г) при дистресс-синдроме у новорожденных (препарат вводили роженицам внутривенно).
Относительными противопоказаниями, связанными с побочными эффектами пирацетама, являются состояния психомоторного возбуждения (маниакального, гебефренного, кататонического, галлюцинаторно-параноидного, психопатического). Необходима особая осторожность при решении вопроса о назначении пирацетама пациентам с повышенной судорожной готовностью, а также при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы с выраженной артериальной гипотензией. Имеются указания на нецелесообразность назначения препарата детям, страдающим сахарным диабетом, при наличии в анамнезе аллергических реакций на употребление фруктовых соков, эссенций и т. п. При лечении пирацетамом в гранулах рекомендуется исключать из рациона сладости.
Препараты, усиливающие холинергические процессы
В настоящее время данная группа ноотропов развивается наиболее бурно, поскольку именно с ней связан прогресс в лечении болезни Альцгеймера. Применение классических препаратов пирролидонового ряда при этом заболевании обычно приносит лишь временный эффект, вслед за которым может наступить быстро прогрессирующее снижение памяти и интеллекта. Поскольку механизмы мнестических нарушений при болезни Альцгеймера связаны в основном с дефицитом холинергической передачи в головном мозге, применение усиливающих ее препаратов приносит наибольший положительный эффект. Ведущее место сегодня занимают антихолинэстеразные препараты, а именно амиридин и такрин . Они способствуют накоплению ацетилхолина благодаря угнетению разрушающего его фермента холинэстеразы.
Амиридин обладает не только центральным, но и периферическим холинопозитивным действием. Поэтому к числу его относительно нечастых побочных эффектов относятся гиперсаливация, тошнота, рвота, усиление перистальтики, диарея, брадикардия. Кроме того, препарат может вызывать головокружение.
Противопоказан амиридин при гиперчувствительности пациента, а также при заболеваниях, когда усиление холинергической передачи связано с риском ухудшения состояния: эпилепсии, экстрапирамидных и вестибулярных расстройствах, стенокардии, брадикардии, язвенной болезни. К тому же амиридин нельзя назначать при беременности и кормлении грудью.
У такрина известно больше побочных эффектов. По частоте преобладают атаксия (дискоординация движений, неустойчивость), анорексия (потеря аппетита), спастические боли в животе, диарея, тошнота, рвота, а также гепатотоксическое действие. Реже встречаются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия или тахикардия, нарушения сердечного ритма, артериальная гипер- или гипотензия), гиперсаливация, ринит, потливость, кожная сыпь, отеки стоп и лодыжек, обмороки. В единичных случаях отмечаются бронхиальная обструкция (затруднение дыхания, ощущение сдавления в грудной клетке, кашель), изменения настроения и психики (агрессивность, раздражительность), экстрапирамидные расстройства (тугоподвижность и дрожание конечностей), обструкция мочевыводящих путей (затруднение мочеиспускания).
Перечень противопоказаний к назначению такрина довольно велик. Наряду с повышенной чувствительностью к данному препарату или другим производным акридина он включает бронхиальную астму, артериальную гипотензию, брадикардию, синдром слабости синусового узла, эпилепсию, травмы головы с потерей сознания, повышение внутричерепного давления (в этом случае облегчается развитие судорожного синдрома), обструкцию желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей, нарушения функции печени (даже в анамнезе), болезнь Паркинсона и симптоматический паркинсонизм, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Антагонистами антихолинэстеразных средств являются м-холиноблокаторы. Однако применение последних для коррекции побочных эффектов нельзя считать оправданным, поскольку блокада холинорецепторов в головном мозге усугубляет мнестические нарушения при болезни Альцгеймера. Целесообразно подбирать такие дозы антихолинэстеразных средств, которые хорошо переносятся пациентами.
Другой подход к усилению холинергической передачи связан с увеличением синтеза медиатора ацетилхолина. Таким механизмом действия обладает глиатилин (холина альфосцерат). В организме он расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин используется на синтез ацетилхолина, а глицерофосфат на синтез фосфатидилхолина нейрональных мембран. В отличие от антихолинэстеразных препаратов, глиатилин почти лишен побочных эффектов. Может вызывать тошноту, связанную, по-видимому, с активацией дофаминергической передачи и при необходимости устраняемую противорвотными препаратами (метоклопрамид и др.). Крайне редко регистрируются аллергические реакции на глиатилин. Противопоказан он при индивидуальной повышенной чувствительности, не рекомендуется применять при беременности и лактации.
ГАМК-ергические препараты
Механизмы ноотропного эффекта, оказываемого ГАМК-ергическими веществами, связаны как с усилением энергетических процессов в головном мозге (активация ферментов цикла Кребса, повышение утилизации глюкозы клетками мозга), так и с улучшением церебрального кровотока, его ауторегуляции. ГАМК-ергический компонент присущ и механизму действия пирацетама, который можно рассматривать как циклический аналог ГАМК.
Гамма-аминомасляная кислота (аминалон, гаммалон) обычно переносится хорошо. Лишь иногда возможны такие побочные эффекты, как чувство жара, бессонница, тошнота, рвота, диспептические расстройства, колебания артериального давления (в первые дни лечения, связаны с вазоактивными свойствами ГАМК), повышение температуры тела. При уменьшении дозы эти явления обычно быстро проходят. Противопоказан данный препарат при гиперчувствительности к нему.
При использовании пантогама (гопантеновой кислоты) возможны аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, кожная сыпь), исчезающие с отменой препарата. Противопоказан пантогам при тяжелых острых заболеваниях почек, а также в I триместре беременности.
При назначении пикамилона, который преимущественно интенсифицирует метаболический шунт ГАМК, возможны раздражительность, возбуждение, ощущение тревоги, головокружения, головная боль, легкая тошнота. В этих случаях нужно уменьшить дозу. Изредка встречаются аллергическая сыпь и зуд кожных покровов, требующие отмены препарата. Противопоказаниями, наряду с индивидуальной непереносимостью, являются острые и хронические заболевания почек.
Фенибут в связи с усилением тормозных ГАМК-ергических процессов может вызывать такое побочное явление, как сонливость при первых приемах. Иногда отмечаются аллергические реакции. Противопоказан при индивидуальной непереносимости, печеночной недостаточности.
Натрия оксибутират, сочетающий ноотропное, антигипоксическое, гипотермическое, седативное, снотворное, наркозное действие, оказывает побочные эффекты чаще всего при быстром внутривенном введении. Препарат способен вызывать двигательное возбуждение, судорожное подергивание конечностей и языка, известны даже случаи остановки дыхания. Поэтому необходимо медленное введение натрия оксибутирата в вену. Во время выхода из наркоза возможно двигательное и речевое возбуждение. При использовании в высоких дозах иногда вызывает тошноту и рвоту. У отдельных больных отмечается сонливость в дневное время. При длительном применении больших доз препарата может развиться гипокалиемия (корректором данного побочного эффекта являются калия хлорид, аспаркам, панангин).
Противопоказаниями к применению натрия оксибутирата являются гипокалиемия, миастения (в связи с миорелаксирующим свойством), эпилепсия, тяжелая артериальная гипертензия, эклампсия, белая горячка. Не следует назначать его при глаукоме. В связи с гипноседативным эффектом оксибутират натрия нельзя применять в дневные часы лицам, работа которых требует быстрой физической или психической реакции.
Глутаматергические препараты
Глутаматергической системе принадлежит одна из важных ролей в реализации синаптической пластичности и высших интегративных функций мозга, включая процессы обучения и памяти. Поэтому она интенсивно исследуется как мишень для фармакологического воздействия. Глутамат является возбуждающим нейромедиатором, глутаматные рецепторы (в частности, NMDA-рецепторы), как свидетельствуют накапливающиеся данные, вовлечены в механизмы нарушения памяти при различных заболеваниях ЦНС.
Глицин, представляющий собой заменимую аминокислоту и влияющий на глициновый сайт NMDA-рецептора, хорошо переносится и практически лишен побочных эффектов. Данный препарат можно считать противопоказанным лишь при индивидуальной непереносимости.
Мемантин неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов наряду с ноотропным эффектом обладает нейропротективным действием, способен корригировать двигательные нарушения при различных поражениях головного и спинного мозга. Препарат может вызывать ряд побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. К их числу относятся головокружение, беспокойство, в том числе двигательное, ощущение усталости, тяжести в голове. Кроме того, иногда возможна тошнота. Противопоказаниями к назначению мемантина являются спутанность сознания и тяжелые нарушения функции почек, поскольку при этом замедляется экскреция препарата.
Нейропептиды и их аналоги
Пептидергическое направление коррекции памяти также является перспективным. Разрабатывается значительное количество препаратов данной группы, многие из которых, очевидно, скоро появятся на фармацевтическом рынке. Остановимся на двух препаратах семаксе и церебролизине.
Семакс является синтетическим аналогом адренокортикотропного гормона, однако лишен гормональной активности. Этот препарат, применяемый интраназально, проявляет ноотропное и адаптогенное действие. Препарат отличается хорошей переносимостью, сведения о его побочных эффектах отсутствуют. Противопоказан семакс при беременности, грудном вскармливании, острых психотических состояниях.
Церебролизин представляет собой комплекс нейропептидов (15%) с молекулярной массой не более 10000 дальтон, свободных аминокислот (85%) и микроэлементов (О. А. Громова, 2000), полученных из головного мозга молодых свиней. Более 20 лет он применяется как нейропротектор и ноотроп. В последнее время доказано, что нейропротекторная активность церебролизина связана в основном с пептидной фракцией. Препарат обладает мультимодальным действием повышает интенсивность энергетического обмена, синтез белков в головном мозге, проявляет антирадикальную, мембранопротекторную и нейротрофическую активность, тормозит высвобождение возбуждающих аминокислот (глутамата), улучшает мозговой кровоток.
Церебролизин демонстрирует хорошую переносимость. Его побочные эффекты встречаются нечасто и представлены повышением температуры тела (пирогенная реакция), которая наблюдается главным образом при быстром внутривенном введении. Поэтому внутривенно вводить препарат необходимо капельным способом.
Противопоказан церебролизин при острой почечной недостаточности, в I триместре беременности, при судорожных состояниях, включая эпилепсию, аллергических диатезах. Необходимо отметить, что данный препарат является одним из немногих высокоэффективных нейропротекторов, которые можно использовать в нейропедиатрической практике и даже назначать новорожденным.
Рассматривая церебролизин, следует остановиться и на таком содержащем нейропептиды гидролизате головного мозга, как церебролизат . Последний нельзя считать аналогом церебролизина ни по составу, ни по фармакотерапевтической эффективности и безопасности. Церебролизат, получаемый из мозга взрослых коров, содержит высокомолекулярные нейропептидные фракции. Он несет потенциальную опасность в связи с возможностью переноса вируса губчатой трансмиссивной энцефалопатии коров («бешенства» коров), который вызывает у человека неизлечимое нейродегенеративное заболевание болезнь Якоба-Крейцфельда. Церебролизат нельзя вводить в вену, а при внутримышечном введении он часто вызывает выраженное раздражение. Назначение церебролизата детям недопустимо.
Антиоксиданты и мембранопротекторы
Свободно-радикальные процессы, повреждающие мембрану нейронов, принимают участие в базисных механизмах нарушений синаптической пластичности, процессов памяти и обучения. Многие ноотропы обладают поликомпонентным механизмом действия, включающим и антирадикальные свойства. Тем не менее, особенно выраженное антиоксидантное действие оказывают такие препараты, как мексидол, меклофеноксат, пиритинол.
С 1993 г. в клинике применяется мексидол, содержащий остаток янтарной кислоты и обладающий выраженной ноотропной и нейропротекторной активностью. Наряду с антиоксидантным и мембранопротекторным действием (ингибирование процессов свободно-радикального оксиления, активация супероксиддисмутазы, липидрегулирующие свойства) он повышает интенсивность мозгового кровотока, тормозит агрегацию тромбоцитов, модулирует ГАМК-, бензодиазепин- и холинергическую передачу. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и редкостью побочных эффектов, к которым относятся тошнота, сухость во рту, сонливость (последняя главным образом при использовании высоких доз). Противопоказан мексидол при острых нарушениях функции печени и почек. В эксперименте не выявлено эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного действия препарата.
Меклофеноксат (церутил) также переносится хорошо, лишь изредка вызывая нарушения сна (поэтому не рекомендуется принимать препарат позднее 16 часов), беспокойство, незначительные боли в области желудка, изжогу, повышение аппетита. В единичных случаях возможны аллергические кожные реакции. Особенностью меклофеноксата является способность обострять психотическую симптоматику (бред, галлюцинации, при которых препарат противопоказан), а также способствовать возникновению страха и тревоги. Не рекомендуется назначать препарат при выраженном состоянии беспокойства и возбуждения. Что касается беременности, то при наличии строгих показаний меклофеноксат может быть использован.
Пиритинол (пиридитол, энцефабол), являющийся удвоенной с помощью дисульфидного мостика молекулой пиридоксина (витамина В6, обладающего антигипоксическим действием), лишен витаминной активности. Он проявляет выраженные ноотропные свойства в сочетании с антидепрессивным и седативным действием, являясь малотоксичным препаратом. К сравнительно нечастым побочным явлениям относятся тошнота, головная боль, бессонница, раздражительность, у детей психомоторное возбуждение, нарушение сна. В подобных случаях дозу препарата уменьшают, не назначают его в вечерние часы. Кроме того, в отдельных случаях возможны снижение аппетита, изменение вкуса, холестаз, повышение уровня трансаминаз, головокружение, утомляемость, лейкопения, боли в суставах, плоский лишай, кожные аллергически реакции, выпадение волос.
Противопоказан пиридитол при выраженном психомоторном возбуждении, судорожных состояниях, включая эпилепсию, выраженных нарушениях функции печени, почек. К противопоказаниям относятся также изменения состава крови (лейкопения), аутоиммунные заболевания, непереносимость фруктозы (для пероральной суспензии).
Препараты гинкго билоба
Стандартизированные экстракты реликтового голосеменного растения гинкго билоба (билобил, мемоплант, танакан и др.) содержат композицию флавоноидов, в частности аментофлавона и гинкгетина, флавоновых гликозидов, дитерпеновых лактонов и алкалоидов. Наряду с этими компонентами в исследованиях О. А. Громовой с соавт. в составе экстракта гинкго (билобила) обнаружены нейроактивные элементы магний, медь, марганец, селен, выявлена высокая активность супероксиддисмутазы.
Эти препараты обладают комплексом ценных фармакологических свойств, оказывая антиоксидантное действие, усиливая энергетический обмен в головном мозге, повышая чувствительность м-холинорецепторов к ацетилхолину, ослабляя активацию NMDA-рецепторов, уменьшая отек головного мозга, улучшая реологические свойства крови и микроциркуляцию. Обычно экстракты гинкго, разрешенные к безрецептурному отпуску, обладают хорошей переносимостью частота побочных эффектов, как сообщает О. А. Громова, составляет около 1,7%. Эти единичные случаи проявляются в виде самостоятельно проходящей диспепсии, еще реже в виде головной боли и кожной аллергической сыпи.
Однако мало известен и не включен в справочники такой побочный эффект препаратов гинкго, как геморрагии. В обзоре А. В. Астаховой, обобщающем данные клинических наблюдений, приводятся случаи внутричерепных кровоизлияний и послеоперационных кровотечений после лапароскопической холецистэктомии. По-видимому, эти осложнения связаны с эффектом гинкголидов, ингибирующих фактор активации тромбоцитов и уменьшающих их агрегацию. Риск развития кровотечений возрастает у хирургических больных, которым рекомендуется прекратить прием препаратов гинкго минимум за 36 часов до операции. Очевидно, следует избегать сочетания этих препаратов с различными антитромботическими средствами (антиагрегантами, антикоагулянтами, фибринолитиками), поскольку они способны повысить риск геморрагий. Также нецелесообразно применение препаратов гинкго, в том числе в составе различных пищевых добавок, у пациентов с тромбоцитопенией, тромбоцитопатиями.
Противопоказаны препараты гинкго при индивидуальной гиперчувствительности. Не рекомендуется их назначение при беременности и лактации, а также в детском возрасте.
Блокаторы кальциевых каналов
В механизмах нарушения памяти, ишемических повреждений и апоптоза нейронов большую роль играет увеличение внутриклеточной концентрации кальция. В связи с этим блокаторы кальциевых каналов, преимущественно улучшающие мозговой кровоток и применяемые при церебральной ишемии, обладают и собственно ноотропным эффектом, механизм которого остается не до конца выясненным. Среди многочисленных «антикальциевых» препаратов наибольшую тропность к церебральным сосудам и ноотропный компонент фармакодинамики демонстрируют нимодипин и циннаризин. Сравнительно хорошая переносимость блокаторов кальциевых каналов объясняется большой широтой их терапевтического действия.
Эффективность нимодипина у пациентов с деменцией подтверждена как минимум в 15 контролируемых клинических испытаниях. В отличие от острой церебральной ишемии и субарахноидальных кровоизлияний, когда нимодипин используют инъекционным путем, при деменции препарат применяется в таблетках. Спектр его побочных эффектов довольно широк. По частоте лидируют снижение артериального давления (в связи с системной вазодилатацией) и головокружение. Кроме того, препарат может вызывать диспепсию, головную боль, нарушения внимания и сна, психомоторное возбуждение, ощущение жара и покраснение лица, потливость, реже тахикардию, тромбоцитопению, ангионевротический отек и кожную сыпь.
Нимодипин противопоказан при беременности и лактации, тяжелых нарушениях функции печени, отеке головного мозга. Большой осторожности требует решение вопроса о назначении препарата пациентам с пониженным артериальным давлением, повышением внутричерепного давления. Нельзя применять нимодипин во время работы лицам, профессия которых связана с необходимостью высокой концентрации внимания (водители и др.)
Необходимо учитывать, что различные гипотензивные препараты усиливают гипотензивный эффект нимодипина, а β-адреноблокаторы, кроме того, потенцируют отрицательное инотропное действие и в сочетании с нимодипином способны декомпенсировать работу сердца.
Циннаризин (стугерон) является популярным препаратом, улучшающим мозговое кровообращение и обладающим ноотропными и вестибулопротекторными свойствами, а также антигистаминной активностью. При хорошей переносимости он способен иногда вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, сонливость, головная боль, экстрапирамидные нарушения, увеличение массы тела, диспепсия, холестатическая желтуха, аллергические реакции (несмотря на антигистаминное действие). У некоторых женщин при длительном лечении циннаризином имеет место полименорея, поэтому в таких случаях целесообразно отменять его в дни менструаций.
Противопоказания, за исключением индивидуальной непереносимости, не установлены. Сонливость, сухость во рту и желудочно-кишечные расстройства не требуют отмены циннаризина, обычно достаточно уменьшить дозу препарата. Поскольку циннаризин преимущественно расширяет сосуды головного мозга и мало влияет на другие сосудистые бассейны, в терапевтических дозах он практически не снижает артериальное давление, но у пациентов с выраженной гипотензией рекомендуется принимать препарат в уменьшенной дозе. По-видимому, следует осторожно подходить к назначению циннаризина больным с паркинсонизмом, поскольку есть риск усиления экстрапирамидных нарушений. При использовании препарата целесообразно избегать вождения автомобиля, поскольку возможна сонливость со снижением внимания.
Церебральные вазодилататоры
Препараты данной группы обладают различными механизмами и многогранными нейро- и психофармакологическими эффектами. Их ноотропное действие, как уже отмечалось, во многом является следствием улучшения мозгового кровообращения, хотя возможны и другие пути его реализации. Так, винпоцетин (кавинтон) способен блокировать NMDА-рецепторы, ингибировать кальциевые и натриевые каналы, угнетать фосфодиэстеразу цАМФ, увеличивать нейрофизиологический параметр long-term potentiation (долговременной потенциации), что указывает на повышение пластичности нейрональной передачи.
Винпоцетин (кавинтон), получаемый из малого барвинка, применяется уже около 30 лет. Он почти не вызывает побочных эффектов. В отличие от алкалоида барвинка девинкана, винпоцетин лишен седативного действия. Обычно при его применении сохраняется уровень бодрствования и параметры системной гемодинамики. Иногда отмечается временное снижение артериального давления в связи с вазодилатацией и барорефлекторная тахикардия. Поэтому парентеральное введение препарата противопоказано при тяжелом течении ишемической болезни сердца и нарушении сердечного ритма. Кроме того, кавинтон противопоказан при беременности. Нежелательно его сочетание с гепарином, поскольку возрастает риск кровотечений.
Применение α-адреноблокатора ницерголина может сопровождаться разнообразными побочными эффектами, но их частота невелика. Необходимо отметить, что с увеличением продолжительности курса лечения они встречаются реже. Чаще других встречается эритема, ощущение жара с покраснением кожи лица, утомляемость, нарушения сна, уменьшение аппетита, тошнота, повышение кислотности желудочного сока и боли в животе (купируются антацидами), диарея. Реже отмечается ортостатическая гипотензия (в связи с риском которой после инъекционного введения ницерголина пациент должен некоторое время лежать). Возможно усиление эффектов гипотензивных препаратов, антикоагулянтов, антиагрегантов и алкоголя.
Противопоказаниями к применению ницерголина являются кровотечения, недавно перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, выраженная брадикардия, беременность и кормление грудью. Нельзя сочетать данный препарат с другими α-адреноблокаторами, а также с β-адреноблокаторами во избежание усиления неблагоприятных эффектов со стороны системы кровообращения.
Инстенон, являющийся комбинацией трех компонентов гексобендина, этамивана и этофиллина, в последнее время привлекает внимание не только как корректор мозгового кровообращения, но и как препарат с собственно ноотропными свойствами. По сравнению с предыдущими цереброваскулярными препаратами он несколько чаще проявляет побочное действие, особенно при внутривенном введении. Частота их возникновения составляет около 4%. Возможны выраженное снижение артериального давления, тахикардия, головные боли вследствие повышения внутричерепного давления, неприятные ощущения в области сердца, гиперемия лица. Поэтому внутривенное введение должно быть только капельным и очень медленным (в течение 3 часов), а появление указанных симптомов требует прекращения инфузии. При внутримышечных инъекциях и тем более при использовании таблеток побочные эффекты проявляются реже. Необходимо учитывать способность инстенона усиливать антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, что чревато геморрагическими осложнениями.
Препарат противопоказан при эпилепсии, повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг. При беременности и лактации допустимо использовать его только по строгим показаниям.
В завершение обзора побочных эффектов наиболее часто применяемых ноотропных препаратов необходимо подчеркнуть, что их профилактика и коррекция, учет противопоказаний и неблагоприятных лекарственных взаимодействий врачами и провизорами являются важным резервом повышения безопасности фармакотерапии.
Литература
- Астахова А. В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. 2002. № 1. С. 16-23.
- Воронина Т. А., Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспер. и клин. фармакология. 1998. Т. 61, № 4. С. 3-9.
- Воронина Т. А., Гарибова Т. Л., Островская Р. У., Мирзоян Р. С. Поликомпонентный механизм действия новых веществ с ноотропным и нейропротективным действием // 3-я Междунар. конф. «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». Суздаль, 2001. С. 41.
- Громова О. А. Нейрометаболическая фармакотерапия / Под ред. член-корр. РАМН Е. М. Бурцева. М., 2000. 85 с.
- Громова О. А., Скальный А. В., Бурцев Е. М., Авдеенко Т. В., Соловьев О. И. Структурный анализ ноотропов природного происхождения // «Человек и лекарство»: Материалы 7-го Российского конгресса. М., 1998. С. 330.
- Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологiя на допомогу лiкарю, провiзору та студенту. Харкiв, 2002. 480 с.
- Елинов Н. П., Громова Э. Г. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой. СПб: Изд-во «Питер», 2000. 928 с.
- Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 1. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. М.: РЦ «Фармединфо», 1996. 316 с.
- Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод. М.: Медицина, 1990. 272 с.
- Ковалев Г. В. Ноотропные средства. Волгоград: Ниж.-Волжск. кн. изд-во, 1990. 368 с.
- Компендиум 2001/2002 лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. К.: Морион, 2001. 1536 с.
- Лиманова О. А., Штрыголь С. Ю., Громова О. А., Андреев А. В. Цереброваскулярные, ренальные эффекты билобила и его влияние на металлолигандный гомеостаз (клинико-экспериментальное исследование) // Экспер. и клин. фармакология. 2002. Т. 65, № 6. С. 28-31.
- Машковский М. Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997. Т. 1. С. 108-109.
- Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., 2002. 1520 с.
- Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2002. 1488 с.
- Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін. К.: Вища школа, 2001. 598 с.
- Windisch M. Cognition-Enhancing (Nootropic) Drugs. Brain mechanisms and psychotropic drugs. New York London Tokyo, 1996. P. 239-257.
В наши дни для стимуляции работы мозга и защиты нервных реакций используются ноотропные препараты нового поколения, список которых настолько внушительный, что занимает несколько страниц. В основном это комплексные средства, состоящие непосредственно из ноотропного компонента и вспомогательных веществ, улучшающих питание нервных клеток – аминокислот, витаминов, .
Чем отличаются новые ноотропные препараты от старых?
Люди используют ноотропные препараты с давних времен и даже не догадываются об этом. К примеру, самый простой ноотроп – холин – содержится в яйцах, мясе, рыбе и морепродуктах. Употребляя пищу, богатую животным белком, мы стимулируем выработку гормона серотонина, который не только отвечает за ощущение удовольствия, на и благотворно влияет на нейронные связи. Мозг начинает работать более активно, улучшается память и мыслительные процессы. К простейшим ноотропам относятся также кофе, зеленый чай, никотин, амфетамины. Это так называемые стимуляторы мозговой активности. Всем известный витамин В6 и таблетки Глицин также относятся к этому типу средств, они улучшают метаболистические процессы в спинном и головном мозге.
В середине ХХ века в сфере изучения работы мозга случился сильный скачек вперед. Были разработаны, изучены и классифицированы такие виды ноотропных препаратов:
- обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы;
- вазодилататоры и метаболические усилители;
- стимуляторы;
- рацетамы.
Есть и другая классификация, основанная на происхождении основного действующего вещества и его функциях, но она довольно сложна и запутана, а потому интересна только медикам. К тому же на сегодняшний день в терапии используются в основном рацетамы. Это – основа ноотропных препаратов нового поколения. Рацетамы являются химической структурой, производными пирролидина. Вот краткий список наиболее популярных препаратов из этой категории:
- Пирацетам;
- Оксирацетам;
- Этирацетам;
- Анирацетам;
- Прамирацетам;
- Небрацетам;
- Нефирацетам;
- Изацетам;
- Детирацетам;
- Дипрацетам и другие.
В отличие от природных стимуляторов, эти средства имеют очень точное действие на определенные участки мозга, что позволяет использовать их не только для улучшений памяти и сообразительности, но и в терапии инсультов, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Это самые эффективные ноотропные препараты.
Новейшие ноотропные препараты
Поскольку новейшие средства являются комбинированными, они сочетают в себе рацетамы нового поколения и вспомогательные вещества. Большой популярностью пользуются такие современные ноотропные препараты, как:
- Диапирам;
- Ороцетам;
- Юкамен;
- Тиоцетам;
- Апик;
- Бинотропил.
Чаще всего пациентам, перенесшим инсульт, назначают Фезам. Это лекарство представляет из себя комбинацию пирацетама и циннаризина. Этот антигистаминный препарат улучшает кровообращение в мозге и укрепляет стенки даже самых мелких сосудов. Многие считают его лучшим ноотропным препаратом. Мы согласны с этим утверждением, однако хотим за метить, что и другие средства показали себя очень хорошо. К тому же практически у всех ноотропных лекарств мало противопоказаний и побочных эффектов, что существенно облегчает назначение и применение.
Пожилым пациентам лучше отдать предпочтение новейшим комбинированным препаратам. А вот молодые люди, стремящиеся улучшить работу мозга, могут купить любой рацетам и дополнить его регулярной зарядкой и правильным питанием. Эффект будет ничуть не хуже, так как организм реагирует на умеренную физическую активность выбросом серотонина и других гормонов, благотворно влияющих на нейронные связи и нервную систему в целом.
Дисклеймер: Уважаемые друзья! Статья носит исключительно информационный характер. Нужно понимать, что большинство препаратов, которые будут описаны - являются рецептурными. Данная статья не призывает применять что-то самим, и тем более, заниматься самолечением. Статья предназначена для повышения Вашей информированности, в том числе и при общении с Вашими врачами. Только врачи могут выписывать Вам лечение, расписать верные для вас дозировки, определить отсутствие прямых и относительных противопоказаний. Это очень Важно, т.к. самолечение недопустимо - оно, как правило, часто приводит к нежелательным последствиям. Читая эту статью, не забывайте это!
Часто, при комментировании мной некоторых статей и комментариев на медицинскую тематику, меня неоднократно просили рассказать более подробно о ноотропах, я намерен изложить в этой статье о том, что же такое ноотропы и с чем их едят. Это будет удобно тем, кому интересна эта тема, а также мне - теперь при просьбе рассказать более подробно о ноотропах, я буду ссылаться на собственную статью, надеюсь и вы тоже.
Уверен, многие из вас слышали, что существует особая группа препаратов и биологически активных веществ, которая именуется "Ноотропами".
Учитывая высокую популярность данной темы и наличия массы мифов, которые часто сопровождают статьи данной тематики на около медицинских и прочих ресурсах - данной серией статей мне хотелось бы рассмотреть обширный класс ноотропов, и помимо этого, классифицировать их по следующим препаратам:
- механизм действия.
- безопасность.
- эффективность.
- наличие или отсутствие долговременного эффекта.
- токсичность.
Данная тема весьма обширна, поэтому в данной статье мы рассмотрим лишь определение ноотропов, их основные группы и механизмы действия. Также, в данной статье мы рассмотрим широко распространенные мифы, непосредственно связанные с ноотропами, и их применением.
Итак, что же такое ноотропы?
Лекарственные средства или иные биологически активные вещества, способные стимулировать умственную деятельность, усилить когнитивные (познавательные) функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Кроме того, некоторые ноотропы увеличивают устойчивость мозга к экстремальным воздействиям. Например, таким как чрезмерные умственные нагрузки или "кислородное голодание" мозга.
Рассмотрим часто встречающиеся мифы о ноотропных препаратах.
Миф 1. Ноотропы мгновенно "разгоняют" мозг до небывалых скоростей, позволяя выполнять чрезвычайно неординарные задачи и преодолевать чрезмерные нагрузки (тут можно вспомнить популярный фильм о придуманном препарате NZT-48).
R. Ноотропы никогда не сделают из вас "сверхчеловека" (грубо говоря, если вы не знаете, как решать тройные интегралы - то даже приняв любой из препаратов, данное знание в голове у вас никак не появится). Однако, процесс обучения будет проходить значительно легче и при наличии усердия, ноотропы будут значительно способствовать обучению и иной мозговой деятельности.
Миф2. Ноотропы, очень вредные, токсичные, имеют долгосрочные последствия, поэтому их применение совершенно нецелесообразно.
R. В общем и целом - препараты данной группы не имеют долгосрочных вредных последствий, а огромная часть из них, кроме того, имеет долгосрочный положительный потенциал. Токсичность большинства из них крайне низкая. (следует иметь в виду, что имеются исключения, которые мы далее рассмотрим).
Миф 3. Ноотропы, даже при разовом применении, дают сильный, выраженный эффект.
R. Практически все ноотропные препараты имеют крайне низкую эффективность при разовом применении (причем, дозировки совершенно не играют никакой роли), однако курсовое применение часто даёт выраженный положительный эффект. (опять же, имеются исключения - их мы тоже рассмотрим).
Теперь кратко рассмотрим основные механизмы действия ноотропных препаратов:
- Общеметаболические (улучшение энергетического состояния нейронов - усиление синтеза АТФ, антигипоксический и антиоксидантный эффект).
- Активация пластических процессов в ЦНС, включая стимуляцию нейропластичности (образования новых нейронов и синаптических связей между ними).
- Усиление, модуляция процессов синаптической передачи в ЦНС.
- Модуляция активности ГАМК/GLU рецепторов, ответственных за торможение "избыточной" активности ЦНС.
- Иные механизмы действия.
Теперь начинается самое интересное - практическая часть.
Мы рассмотрим несколько самых "печально известных широкому кругу лиц" препаратов. Так уж получилось, что все самые широко разрекламированные препараты в данном обзоре, на деле являются "пустышками". Пациенты и "страждущие" пьют их буквально горстями, однако никакого положительного эффекта не замечают. Почему? Приступим.
Глицин .
Данный препарат применяется повсеместно, по причине его широкой доступности без рецепта врача, и невысокой стоимости.
В качестве "успокоительного" средства глицин абсолютно неэффективен. Он также неэффективен и как ноотроп, и в любом другом фармакологическом аспекте.
Возникает закономерный вопрос - почему?
Дело в том, что глицин - обычная аминокислотная, которая содержится практически в любом пищевом белке. Любой белок, попадая в наш желудок, расщепляется ферментами до аминокислот, которые всасываются кишечником. Именно поэтому белковая пища имеет энергетическую ценность.
Кроме того, глицин является пищевой добавкой E640, которая применяется как модификатор вкуса и аромата в пищевой промышленности.
Чтобы понять, в чем тут подвох, приведём наглядный пример: Белок куриного яйца содержит в себе около 12% белка. Белок состоит из аминокислот, из которых чистого глицин - в среднем 0.45 грамм.
Итак, одно куриное яйцо содержит в себе эквивалент 4.5 таблеток глицина (450 мг).
Если вы съедите яичницу из трёх яиц, вы примете эквивалент 13.5 таблеток глицина. Постарайтесь вспомнить, была ли у вас выраженная ноотропная активность после употребления яичницы? Ответ очевиден. Итак, глицин совершенно безвреден, и точно так же неэффективен в любых дозировках.
Пирацетам.
Исторически, это самое первое соединение, открытое в далёком 1972 году, которое положило начало целой группе препаратов - рацетамов и их производных. Но сейчас - поговорим именно о самом пирацетаме.
В большинстве стран (за исключением России и некоторых стран СНГ) - пирацетам не зарегистрирован в качестве лекарственного препарата. Дело в том, что на сегодняшний день нет ни одного исследования (за 42 года с момента его открытия), которое бы указывало на его эффективность.
Данный препарат абсолютно безобиден. Его летальная доза в 7 раз ниже, чем у поваренной соли. Его эффективность в качестве ноотропа - около нулевая в любых дозировках.
Однако, в России данный препарат выпускается, и, следовательно, очень активно "проталкивается" врачами, которым "поручено" его выписать пациентам.
Так как препарат абсолютно безобиден, то врач, выписывающий его, ничем не рискует, а у пациента может вдруг сработать "эффект плацебо", и все довольны. Однако, реально - данный препарат ничего не лечит и не "улучшает".
Афобазол.
Одна из наиболее "гениальных" отечественных разработок. Этот препарат позиционируется производителем как препарат, обладающий противотревожной, антиастенической, и ноотропной активностью.
Теперь переходим к сути дела.
Данный препарат не имеет за плечами ни одного международного исследования, доказывающего его эффективность. Те исследования, что происходили в России, не имеют дизайна, который соответствовал бы уровню доказательной медицины (малая выборка пациентов, нет мультицентровых исследований, нет независимых заказчиков исследования). Более того, все проводимые исследования финансировались исключительно за счёт производителя, что является недопустимым. т.к. результат будет всегда "подкручен" в нужную сторону - в ту, которая просит тот, кто его заказывает.
Более того, вещество фабомотизол (действующее вещество афобазола), не применяется нигде, кроме России и стран СНГ. Им никогда не были заинтересована ни одна организация ни одной страны мира, даже для изучения его потенциальных механизмов действия.
В чем же дело? А дело в том, что данный препарат был изначально разработан "для широкой продажи". т.е. было взято вещество, которое является потенциально безвредным. После чего оно было проверено на токсичность - которая обнаружена не была. И его решили продавать, снабдив широкой рекламой.
Уже после выпуска его в производство, и потери патента на товарный знак "Афобазол", компания-производитель решила всё-таки выяснить, как же он работает. Было заказано радиолигандное исследование во Франции (у компании CEREP), чтобы они попытались найти, с чем препарат, собственно, вообще взаимодействует в организме, и, непосредственно, в ЦНС.
Полученные данные были следующими, данный препарат выводится после приёма за 40 минут, и ни с чем не взаимодействует в "терапевтических" дозировках. Т.е. это вещество, которое в организме попросту "проходит мимо".
А так как, он ещё и выводится за 40 минут, а принимается только раз в 8 часов, то, разумеется, даже теоретически, он не может работать "по назначению" (для этого вещество должно находиться в крови или в тканях мозга на всём протяжении его действия).
К моменту написания данной статьи, нет ни одного исследования в международной базе данных pubmed, которые не то, что бы говорили о его эффективности - их просто нет в принципе, никаких.
Итог - очередной, абсолютно бесполезный с клинической точки зрения, препарат.
Аминалон (ГАМК).
Данная аминокислота является основным "тормозным нейромедиатором" в ЦНС.
Повышение уровня ГАМК в головном мозге оказывает анксиолитическое (противотревожное), антигипоксическое, миорелаксирующее (расслабляющее) и прочие полезные в клинической практике эффекты. Поэтому, можно ожидать, что приём ГАМК даст нам "те же самые" эффекты.
Однако, всё не так просто.
Дело в том, что наш мозг защищён от общего кровеносного русла специальным барьером (гемато-энцефалическим). Это всё "сделано" для того, чтобы "ненужные" вещества, находящиеся в плазме крови, не попадали в головной мозг. К таким веществам относится и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Таким образом, при приёме ГАМК (аминалона) внутрь, её уровень в ЦНС никоим образом не изменяется (точнее говоря изменяется, но недостаточно, для наступления какого-либо заметного эффекта) - это было высказано теоретически, а вскоре и подтверждено многочисленными независимыми исследованиями.
Поэтому данный препарат для здорового человека (у которого гемато-энцефалический барьер не нарушен) - не проявит совершенно никаких свойств - ни противотревожных, ни ноотропных.
Возникает закономерный вопрос - а почему тогда данный препарат широко применяется у людей с некоторыми заболеваниями мозга, и с хорошей эффективностью?
Всё дело в том, что у некоторых больных этот самый гемато-энцефалитический барьер нарушен - и ГАМК в некоторых количествах из плазмы крови всё же проникает в ЦНС, и уже может "исполнять свои обязанности".
Но мы говорим о ГАМК, как о ноотропе для здоровых людей - а следовательно аминалон для "наших целей" совершенно непригоден.
Препарат является абсолютно безопасным, однако для здорового человека его действие не наступает - из кровеносного русла в мозг просто не может проникнуть действующее вещество.
Для того, чтобы данному веществу "можно" было всё же проникнуть через барьер, его структурную молекулу несколько видоизменяют - и получаются вполне себе "рабочие" препараты - о которых будет рассказано ниже.
Но мы говорим сейчас именно о ГАМК.
Вывод - приём ГАМК безопасен, но бессмыслен в качестве ноотропа.
Теперь переходим к рассмотрению препаратов-ноотропов, которые обладают определённым клиническим эффектом. Мы рассмотрим несколько препаратов, обсудим их клиническую эффективность в плане ноотропной активности их безопасности, и некоторые интересные факты.
Фонурацетам (фенотропил).
Данный препарат является "сыном" пирацетама, молекула которого была модифицирована для того, чтобы получить гораздо больший клинический эффект. Данный препарат имеет обширную научную базу, кроме того данный препарат включен в "расстрельный список" Всемирного антидопингового комитета (WADA), что уже намекает нам на то, что его клинический эффект довольно серьёзен, и однозначно присутствует. Для тех, кто хочет изучить тонкости самостоятельно на английском языке, данный препарат за рубежом называют "Phenylpiracetam ".
Так что же это за препарат, каковы его клинические эффекты?
Первый, наиболее важный и "заметный" эффект - стимулирующий. Данный эффект является мгновенным - т.е. он обнаруживается сразу, уже при разовом применений. Следует знать, что данный эффект не относится к истинно-ноотропному, это, скажем так, "бонус".
При курсовом применении, данный препарат имеет множество значимых клинических эффектов. Но раз данная статья касается ноотропов, опишу лишь самые значимые для нас эффекты (прошу не бить меня тапками за описание этих эффектов не на академическом языке. Это сделано для большего понимания материала.
- отчётливый стимулирующий эффект.
- улучшение кратковременной памяти.
- улучшение "запоминания" (переноса в долговременную память).
- улучшение сохранности накопленной информации в долговременной памяти.
- улучшение "скорости выполнения" повседневных операций.
- улучшение мозгового кровообращения и энергетического обмена в ЦНС.
Теперь поговорим о безопасности.
Так как, данный препарат имеет стимулирующий и анти-апатический эффект, то, соответственно, данный препарат может вызвать "психологическое привыкание". Поэтому важно строго соблюдать предписанные Вашим врачом дозировки на протяжении всего курса применения. Препарат сравнительно безопасен, однако злоупотреблять им ни в коем случае нельзя.
Особо хотелось бы отметить следующее. По неизвестным причинам, данный препарат, хотя и выпускается единственной фирмой (Valenta), имеет крайне низкое качество - от партии к партии встречаются совершенно неожиданные вещи - некоторые пациенты отмечают, что открыв (грубо говоря) вторую купленную пачку, эффект перестает ощущаться. Это не единичный случай, к компании эти претензии настолько объемны, что об этом можно легко прочитать в интернете, набрав в поисковой строке "фенотропил Valenta". Имейте это в виду.
Небольшое теоретическое отступление.
Как мы помним, ГАМК (и некоторые другие аминокислоты) являются крайне активными в ЦНС, но их приём не приводит к каким-либо эффектам из-за того, что гемато-энцефалический барьер (далее - ГЭБ) их "не пускает" в головной мозг.
Учёные задумались о том, как "провести" вещество через ГЭБ, изменив молекулу аминокислоты (сегодня мы рассматриваем гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК)). В итоге получилось два препарата, которые мы рассмотрим ниже.
Пикамилон.
Данный препарат был разработан в России, в 1970 году, исследовался 16 лет, и к 1980 году был допущен к применению в качестве ноотропного средства. Данный препарат является "молекулярным миксом" никотиновой кислотой (не путать с никотином) и молекулы ГАМК. Получилось сочетание свойств как никотиновой кислоты, так и, собственно, ГАМК.
Какого же его основные клинические эффекты?
- улучшение энергетического обмена в ЦНС.
- сосудорасширяющее действие (сосуды головного мозга, краниальные артерии).
- увеличение скорости мозгового кровотока, за счёт факторов, приведенных выше.
- некоторый транквилизирующий (успокоительный) эффект.
Совокупность этих свойств и приводит к ноотропному эффекту.
Стоит понимать, что несмотря на вышеописанные свойства, препарат не является панацеей. Все эти свойства выражены умеренно, и пресловутого "вау-эффекта" ожидать не стоить.
Препарат малоэффективен при разовом применении, рекомендуется его курсовое применение. Является сравнительно безопасным.
Отдельно стоит заметить, что исследования по препарату имеются, они публиковались в рецензируемых медицинских журналах и имеются в базе pubmed, но их мягко говоря, не очень много.
Фенибут.
Данный препарат является, как и пикамилон, производным ГАМК. Этот препарат свободно проникает через ГЭБ, однако из-за изменения его структурной формулы, препарат стал селективным лишь к одному подтипу ГАМК - рецепторов в ЦНС из трёх.
Для начала стоит отметить, что данный препарат имеет некоторый аддиктивный потенциал, кроме того, он является рецептурным. Строго соблюдайте схему и график приёма с врачом!
Данный препарат имеет уникальный фармакологический эффект, но для начала, рассмотрим его основные клинические эффекты:
- транквилизирующий (расслабляющий).
- анксиолитический (противотревожный).
- уменьшение мышечной скованности.
- ноотропный (т.к. является в некоторой степени антигипоксантом).
- слабый стимиулирующий (уменьшающий апатию и анэргию).
- влияние на уровень нейромедиаторов в ЦНС (повышение дофамина в сенаптической щели).
Теперь про то, что было названо "уникальным фармакологическим эффектом". Как вы наверное заметили, в его клинических свойствах есть одновременно и расслабляющий, и стимулирующий эффекты. Да, это кажется странным, но это не ошибка - это и есть то, что является его отличительным свойством.
Препарат имеет выраженное (заметное) действие. Степень его активности регулируется подбором правильной дозировки. Препарат имеет некоторое негативное действие на желудочно-кишечный тракт, т.к. является кислотой. Кроме того, к препарату имеются относительно и абсолютные противопоказания.
В качестве ноотропного препарата препарат следует принимать курсом, в низких дозировках (максимум будет находиться в районе 500-750 мг суточной дозировки, разделенной на три приёма).
Препарат имеет доказанную эффективность (хотя и не имеет исследований, которые строго соответствуют всем критериям ДМ).
Компаний, выпускающих фенибут несколько, однако не стоит переживать - качество довольно хорошее, и сопастовимо среди всех фирм, которые его производят.
Следующий формат статьи будет несколько другим - в нём вы увидите сводную таблицу по всем присланным Вами препаратам, и их классификацию по разным критериям. Я постарался сделать так, чтобы таблица получилась наиболее удобная для восприятия, компактная и информативная.
Препараты я принципиально выписал все - поэтому, не удивляйтесь, если среди веществ вы увидите что-то необычное.
Я постарался охватить полный, предложенный мне Вами, список препаратов.
Для удобства, в таблице приведены следующие сокращения.
1. Уровень доказательной базы (Уровень ДБ):
A: имеет одно (или более) исследование, полностью соответствующее критериям ДМ.
B: имеет одно (или более) плацебо-контролируемое исследование.
C: Имеет одно (или более) исследование, однако оно/они не соответствуют общепринятому дизайну.
D: имеют сведения об эффективности, в рамках одного или нескольких "case-report" (отдельных случаев успешного применения).
E: не имеет доказательной базы и/или препарат является "пустым" по определению (не содержит в себе действующего вещества) Также к группе E относится препараты, которые разработаны в РФ, имеют статьи исключительно от одной группы исследователей.
2. Степень эффективности по ноотропной активности:
+++: обладает высокой эффективностью.
++: обладает умеренной эффективностью.
+: обладает низкой эффективностью, однако она присутствует.
O: не обладает эффективностью.
-: наблюдается незначительное ухудшение.
--: наблюдается умеренное ухудшение.
---: наблюдается значительное ухудшение.
м.д.: существует мало информации, или препарат изучается.
3. Группа.
Группа указана по классификации (т.е. к какому классу принадлежит препарат или действующее вещество).
Данная строка указана для справки - например, если Вам необходимо узнать подробности механизма действия того или иного препарат, используйте сокращение в данной строке, чтобы поискать более подробно о данной группе (т.к. групп очень много, я считаю, что нет необходимости описывать подробно каждую из них - это целая книга получится - да и последующих статьях мы коснемся этих вопросов все равно).
4. Безопасность.
Для удобства "чтения" этой строки - я разделил препараты (условно) на четыре категории, и дал им цветовые обозначения:
зеленый - препарат безопасен при применении в адекватных дозировках, противопоказаний относительно мало.
желтый - препарат безопасен, однако следует строго соблюдать указанные дозировки. В данной группе противопоказаний значительно больше.
Оранжевый - препарат является сильнодействующим, поэтому огромное, строгое внимание следует уделить предписаниям врача по его применению.
Красный - препарат является небезопасным. Его применение в качестве ноотропного средства - крайне не рекомендуется.
Надеюсь, что данная таблица внесла некоторую ясность для всех читателей, которые интересовал тот или иной препарат. В ней присутствуют практически все вещества, которые применяются в качестве ноотропов.
Ноотропных препаратов нового поколения список огромен и постоянно пополняется. На данный момент существуют вещества, способные сделать человека умнее, увеличить его память, гиперактивным людям придать спокойствия, заторможенным, наоборот, — активности. Ноотропы изначально разрабатывались для лечения заболеваний, вызванных нарушением функций мозга.
Первое средство было получено в 1963 бельгийскими фармакологами, которые разрабатывали препараты, способные стимулировать работу мозга и улучшать память. Лекарство получило название Пирацетам. В дальнейшем стали разрабатываться средства с похожими характеристиками. Пирацетам дал старт развитию фармакологии в этом направлении.
90-е годы ХХ века обозначились разработкой инновационных ноотропных препаратов. Современные средства отличались гораздо большей продуктивностью в сочетании с меньшим эффектом побочного действия. В зависимости от эффекта применения ноотропы могут обладать следующим влиянием:
- Психостимулирующее действие. В результате резко возрастает возбуждение в коре головного мозга, из-за чего увеличивается скорость рефлексов, физическая и умственная работоспособность. Человек начинает чувствовать себя бодрее, меньше устает, пропадает сонливость.
- Антиастенический эффект. Вялость, низкая работоспособность, постоянная сонливость — первые признаки астении. Действие этого нового ноотропа позволяет устранить эти симптомы.
- Седативный эффект. Лекарства этой группы оказывают седативный эффект на центральную нервную систему. Данное действие проявляется в некотором снижении дневной активности и в уменьшении степени выраженности реакции на внешние раздражители.
- Противоэпилептическое действие проявляется в противосудорожном эффекте. Применяется при эпилептических заболеваниях и для купирования различных судорог.
- Вазовегетативный синдром детей проявляется в постоянных головных болях, головокружениях, частых обмороках.
- Ноотропный эффект. Непосредственно само действие, которое оказывают ноотропные вещества, влияет на увеличение памяти, ускоряет скорость обрабатывания мозгом информации. Увеличивает быстроту реакции на внешние раздражители.
- Мнемотропное действие благотворно влияет на память человека. Улучшается как краткосрочная, так и долгосрочная память, увеличивается объем запоминания.
- Антипаркинсоническое действие заключается в предотвращении отмирания нейронов в некоторых структурах, что является главной причиной заболевания синдрома Паркинсона.
- Адаптогенный эффект заключается в повышении сопротивляемости мозга на воздействие различных специфических вредных факторов (влияние физической, биологической и химической природы).
- Антидискинетическое действие сокращает количество непроизвольных мышечных движений, особенно у страдающих ДЦП.
Классификация ноотропов по фармакологическим группам
Список препаратов в соответствии с фармагруппой обширный. Так, он включает в себя средства, которые стимулируют метаболические процессы:
- Пирацетам — средство, производимое в виде таблеток и инъекций. Вещество стимулирует кровообращение, процессы метаболизма. Благодаря этому воздействию существенно увеличивается способность структур головного мозга к сопротивлению воздействия внешней среды. В результате повышается работоспособность, улучшается память, совершенствуются когнитивные способности.
- Прамирацетам — средство, схожее по своему действию с Холином. Препарат повышает способности к когнитивной деятельности, укрепляет память, улучшает концентрацию внимания. В то же время медикамент не обладает успокаивающим действием, после приема сохраняется двигательная активность.
- Фенибут выпускается в капсулах и таблетках. Данные ноотропные вещества отлично повышают способность к запоминанию, усиливают умственную и физическую работоспособность, ускоряют усваивание новой информации.
Еще одну группу составляют средства, оказывающие благотворное влияние на сосудистую систему головного мозга:
- Винпоцетин выпускается в виде таблеток и растворов. Данное средство стимулирует кровоснабжение в тканях головного мозга путем улучшения микроциркуляции. В основном применяется при неврологических заболеваниях, например при нарушениях мозгового кровообращения.
- Инстенон — средство, производимое в виде таблеток и ампул для инъекций. Обычно назначается при возрастных проблемах с мозговым кровообращением. Препарат оказывает благотворное воздействие на процессы обмена в головном мозге, стимулирует кровообращение в его структурах.
В отдельную группу относят поколения ноотропов, которые стимулируют память и когнитивные способности. К ним относится Амиридин — препарат, активизирующий нервную мышечную ткань. Выпускается в таблетках и инъекциях.
Побочные эффекты
При употреблении ноотропных препаратов необходимо соблюдать меры предосторожности. С крайним вниманием требуется отнестись к приему ноотропов пожилым людям, кормящим и беременным женщинам. Обычно побочные эффекты наблюдаются со стороны ЦНС и психики. Возможны нарушения сна, мышечный тремор, беспокойство. Некоторые медикаменты вызывают расстройство ЖКТ (тошнота, рвота), поэтому стоит быть осторожными людям с желудочными заболеваниями (язва, гастрит).
Некоторые химические вещества, входящие в состав ноотропов, могут вызвать аллергические реакции. При первых признаках аллергии (воспаления глаз, насморк, чиханье, крапивница и т. п.) следует прекратить прием ноотропа и обратиться к врачу.
При приеме ноотропов нужно учитывать взаимодействие с другими препаратами, особенно со снотворными и успокаивающими средствами. В целом рекомендации для применения ноотропов не отличаются от других лекарств. Важно перед употреблением препарата обязательно проконсультироваться с врачом.
- Молитвы от блуда Кому помолиться от блуда в семье
- Сила позитивного мышления — Пил Норман Винсент Пил норман сила позитивного мышления читать pdf
- Литературный вечер "жизнь и творчество марины ивановны цветаевой" Лит вечер посвященный цветаевой в библиотеке
- Страховые компании с отозванными лицензиями Ли лицензия у страховой