Нитраты: противопоказания, побочные эффекты, клинически значимые взаимодействия. Нитраты: побочное действие, его профилактика и коррекция Нитраты в кардиологии препараты
text_fields
text_fields
arrow_upward
Нитроглицерин и его производные.
Изосорбид ди- и мононитрат и их производные.
Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влияние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазомоторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно назвать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (активация простациклина), что способствует улучшению коронарного кровообращения.
В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нитратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровообращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влияют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, чтo обеспечивает как увеличение снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде.
Показания к применению нитратов:
- купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии,
- лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выраженной гипотонии);
- терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии).
Противопоказания к применению нитритов:
- плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышенной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);
- резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
- аллергическая реакция на нитраты;
- ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения);
- тампонада сердца (для в/в введения);
- тяжелая анемия;
- токсический отек легких;
- выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения левого желудочка — возможна редкая гипотония);
- закрытоугольная форма глаукомы;
- наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.
Побочные эффекты:
- головная боль или ощущение «распирания» головы, шум в голове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония;
- тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота;
- метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме);
- парадоксальные эффекты — (см. выше).
Факторы риска развития побочных эффектов:
- одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов;
- прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени;
- назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией;
- применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ).
Толерантность (привыкание) к нитратам
Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).
Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия — частный случай быстрого ее развития (даже после приема первой дозы).
Возможные механизмы развития толерантности к нитратам:
- истощение сульфгидрильных групп, необходимых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов;
- стимуляция эндогенных вазококстрикторных реакций организма (медиаторы — ренин, ангиотензин, катехоламины и др.);
- изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов;
- сбалансированный артериальный и венозный гемодинамический эффект, заключающийся в необходимости равной по интенсивности дилатации вен и артерий.
Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увеличенной дозе препарата.
Для предупреждения возникновения толерантности используется несколько способов:
- прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расчетом, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при частых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицательного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки;
- чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина);
- применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” — донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков.
Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после приема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) — повышением АД выше исходных уровней, появлением или учащением приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта миокарда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.
Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.
Нитроглицерин (НГ)
text_fields
text_fields
arrow_upward
Нитроглицерин (НГ)
Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) действие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является преимущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретроградного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в частности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов.
НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде масляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски).
Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, антагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эффекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое — ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, питуитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей.
Сублннгвальпые формы НГ
Общее показание для их приема — купирование приступа стенокардии.
Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое снижение систолического и диастолического АД с одновременным увеличением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с исчезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после купирования болевого приступа (безболевая форма ишемии).
Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спирте (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают передними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык).
Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты.
Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,2-0,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность попадания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ).
Лекарственные формы НГ для приема внутрь
Общим показанием для этой группы препаратов является как предупреждение, так и купирование приступов стенокардии.
Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгированного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависимости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).
К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропек-ретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч.
К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжительность — 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность — 2-6 ч.
Препараты назначают и разовой дозе 1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, поступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты.
Трансдермальные формы нитроглицерина
Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски).
Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применяется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокардией напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия — через 30-120 мин, а его продолжительность — 3-4 ч (редко 6-8 ч).
Обычно мазь наносят в количестве 7,5-30 мг на грудную клетку спереди. Из тюбика ее выдавливают на специальную пленку с делениями: длиной 12.5 мм (соответствует 7,5 мг), максимальной длиной 50 мм (30 мг). Лучше мазь накладывать утром или на ночь, предварительно очистив кожу. Чтобы избежать ее раздражения, нужно менять места аппликации.
Пластыри и диски представляют собой специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарства – демонит, нитродерм TTS, питродиск, питро-дур. трансдерм-нитро. Их максимальный антиишемический эффект достоверно ниже, чем таблеток НГ для сублннгвальпого приема. Применение пластырей и дисков может приводить, не только к развитию толерантности к НГ, но даже вызвать тахифилаксию (развитие толерантности к первой же дозе — уже через 8-10 ч), в том числе развитие перекрестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Окружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ — при местном согревании концентрация НГ в плазме крови повышается в 2-3 раза, а при охлаждении снижается.
Буккальные формы нитроглицерина
Применяются в виде двух принципиально различных форм: пластинок (тринитролонн) и таблеток-букклет (сусадрип, сускард, сустабуккал, нитрокард и др.). помещаемых на слизистую полости рта. После их приклеивания НГ постепенно проникает в кровь, не метаболизируясь при первом прохождении через печень. Эффективность буккальпых форм может быть эквивалентной внутривенному введению НГ с учетом небольшой задержки начала действия (на 1 мин). Буккальпые формы НГ единственные из всех существующих, которые способны купировать приступ стенокардии так же быстро, как НГ при сублингвальном приеме.
Тринитролонг
text_fields
text_fields
arrow_upward
Способен купировать приступ стенокардии через 1,5 мин, продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов составляет 3-5 ч. Прерывистый прием препарата в течение суток (1-2 раза) позволяет избежать развития толерантности к НГ. Одной из особенностей препарата является возможность его применения у больных с ИМ при недоступности в/в форм НГ.
Пластинку наклеивают на слизистую верхней десны над клыком, или малыми коренными зубами, или резцами справа или слева лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластинку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг — при рассасывании в течение 1-1.5 ч; с 2 мг — при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг — при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза должна соответствовать требуемой. При необходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) больному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку 2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если приступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для профилактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной нагрузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рассосалась, ее можно снять.
Сусадрин
text_fields
text_fields
arrow_upward
Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект сохраняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты).
Внутрнвенные формы
Патентованные названия : нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в, 1%, р-р НГ в спирте для в/в введения, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта наступает через 2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метаболизма препарата в крови — 1-2-3 мин.
Показания для в/в иифузии НГ : ликвидация ангинозного приступа при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, купирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца.
Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления 50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо 0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии — 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каждые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять на 10 мкг/мин. Доза титруется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания легочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии 150-200 мкг/мин, оптимальная — 40-60 мкг/мин. При продолжительности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ.
Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (когда необходимо поддерживать давление наполнения или объем левого желудочка); неадекватная церебральная перфузия.
Изосорбида динитрат (ИД)
text_fields
text_fields
arrow_upward
Кроме свойств, характерных для НГ оказывает избирательный дилатирующий эффект на мезентериальные и другие емкостные вены, не меняет или несколько увеличивает ЧСС. Системное сосудистое периферическое сопротивление не меняется вследствие рефлекторной симпатической активации, сопротивление легочных сосудов снижается. Как и другие нитраты.
ИД не оказывает собственного инотропного и хропотронного эффектов. Улучшение систолической функции сердца обусловливается снижением преденагрузки, рефлекторной стимуляцией симпатической нервной системы. У больных ИБС улучшение систолической функции происходит благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.
Препарат выпускается практически во всех возможных лекарственных формах.
ИД для сублингвального приема оказывает выраженное гемодинамическое и антиангинальное действие, которое наступает не ранее чем через 3-4 мин, максимальный эффект отмечается с 15-й минуты и позже, общая продолжительность действия — 45-120 мин. Начало действия ИД для жевания в пределах 10 мин, но не ранее 3-4 мин, пик действия — 25 мин. после приема.
Антиангинальный и антиишемический эффекты аэрозоля ИД (изо-мак спрей, изокет сирей, динамент спрей и др.) наступают после ингаляции двух доз (2,5 мг) через 2-6 мин, продолжительность эффекта — 60 мин. При первом применении нужно несколько раз нажать на клапан до появления равномерного облачка брызг, в последующем можно сразу направлять струю в полость рта. Баллончик нужно держать вертикально, направляя струю аэрозоля на внутреннюю поверхность щеки и задерживая дыхание (не глотая). Для купирования приступа стенокардии требуются одна, две, реже — три дозы подряд с интервалом около 30 с.
Обычные таблетки ИД (нитросорбид, изодинит, изо-мак, корнилат, изокет, кардикет, ломилан, армидам, карванил, карвазин, кородил, коронекс, изотрат, иитрозид, вазкардии, вазодилат и др.) имеют среднюю продолжительность антиишемического эффекта 4 ч. Антиангинальный эффект регистрируется дольше, чем антиишемический. При длительном регулярном приеме повышается стационарный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увеличивают до 30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической нагрузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки.
У ИД пролонгированного действия (изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард, изосорб ретард, сорбитрат, изордил тембидс, дилартрат-SR) после приема 40 мг препарата аитиишемический эффект регистрируется через 1 ч, максимальный эффект — через 2 ч, общая продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта — около 8 ч.
Трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД сирей) используется после утреннего умывания либо при необходимости вечером по одной-две дозы (30-60 мг ИД) с последующим растиранием препарата на коже копчиками пальцев. Действие его продолжается около 16 ч.
Изокет крем , как правило, применяется перед сном (при частых приступах стенокардии по утрам и перед сном). Две разовые дозы крема (500 мг крема соответствуют 50 mi ИД) втирают в кожу груди, внутренней поверхности предплечья или живота. Минимальная поверхность для его нанесения соответствует; двум ладоням. Эффект coxpaняется около 12ч.
Буккальная форма ИД (динитросорбилонг) биорастворимые пластинки, аппликация которых в дозах по 20 и 40 мг позволяет обеспечить непрерывное, равномерное и продолжительное (около 10 ч) поступление препарата в кровь.
Изосорбидадинитрат для инфузий (динит, изодинит, нзокетидр), разведенный в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы, вводят с начальной скоростью 3-4 капли в минуту (при концентрации ИД 100 мкг/мл) либо по 1 -2 капли (при концентрации ИД 200 мкг/мл). Скорость введения можно увеличивать через каждые 5-15 mиh на 2-3 капли в зависимости от переносимости препарата при мониторировании АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза. Продолжительность введения — от нескольких часов до нескольких суток. Прекращение инфузии должно быть постепенным, с переходом на сублингвальный или пероральный прием ИД.
Изосорбида-5-мононитрат (измо, изомочат, мопизш), монизол, моноцит, и ор.)
Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь, максимальный антиишемический эффект развивается через 45-60 мни. Его продолжительность для изомопата — 2-6 ч, для монизида и моноцита — 4-7 ч. Применение можно начать с пробной дозы на переносимость — 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическая доза — по 20 мг. 2 раза в сутки с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физической нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза в сутки, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза в сутки.
Препараты пролонгированного действия (элантан ретард, эфокс донг 50; оликард ретард, измо ретард, имдур и др.) имеют среднюю продолжительность антиангинального эффекта разовой дозы 10-14 ч. Применяются по 1 табл. один раз в сутки, при необходимости — до 2 табл. Препарат нельзя жевать или пытаться рассасывать.
Нитраты при – медикаментозные средства, обладающие способностью расширять сосуды. Они купируют приступ стенокардии и понижают нагрузку, оказываемую на сердечную мышцу. Натраты могут оказывать как кратковременное, так и долгосрочное действие.
Принцип действия препаратов
Нитраты, или нитровазодилататоры, – группа лекарственных средств, которые рекомендуют для подавления болевого синдрома при стенокардии, а также . Впервые они были использованы в 1879 году. На начальных этапах применения нитратов специалисты обнаружили, что эффект от их применения краткосрочный, поэтому работали над тем, чтобы средство давало долгосрочный эффект.
Принцип действия препаратов на основе нитратов состоит в расслаблении гладких мышц сосудов и расширении коронарных сосудов, благодаря чему к миокарду поступает достаточное количество артериальной крови и кислорода. Все это позволяет снизить гемодинамическую нагрузку на сердце.
Показаниями для назначения этих средств являются:
- стенокардические приступы;
- ишемия миокарда;
- повышение артериального давления;
- острая и хроническая сердечная недостаточность.
Терапевтический эффект нитратосодержащих препаратов заключаются в следующем:
- расширение коронарных сосудов, на фоне чего происходит усиление кровотока по коллатералям, а также улучшения питания участков ишемии миокарда;
- расширение артерий: этот эффект позволит снизить нагрузку, оказываемую на сердце, за счет снижения периферического сопротивления;
- расширение вен: в результате происходит уменьшение венозного оттока, снижается нагрузка на стенки желудочков сердечной мышцы, улучшается коронарный кровоток.
Нитраты беспрепятственно проникают как через слизистые оболочки, так и через кожу. Именно этим фактором обусловлено разнообразие лекарственных форм этих препаратов.
Нитраты используются как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии:
- В первом случае применяются быстродействующие формы (таблетки, которые кладут под язык, либо аэрозоли). При использовании аэрозолей эффект наступает быстрее, чем при закладывании таблетки.
- Профилактика приступов при стабильном течении стенокардии осуществляется с помощью средств продолжительного действия.
Когда в организм поступает препарат с содержанием нитратов, от их молекул отделяется специфическая группа, активизирующая выработку и накопление вещества, которое способствует расслаблению гладких мышц стенок коронарных сосудов. Также нитраты действуют на головной мозг, блокируя звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляя контроль над сердцем и сосудами.
Еще одно важное свойство нитратосодержащих препаратов заключается в препятствовании склеиванию тромбоцитов и улучшении текучести крови, благодаря чему сердце лучше переносит нагрузки.
Противоболевое действие таких лекарственных средств гораздо сильнее, чем у медикаментов других групп.
Для средств-нитратов характерно явление индивидуальной вариабельности эффекта . Речь идет о том, что для каждого больного эффективная дозировка препарата разная и колеблется в пределах от 5 до 100 мг. То же можно сказать и о продолжительности действия медикамента после приема стандартной дозы: у разных больных она колеблется от 1 до 8 часов. Именно поэтому при назначении нитратов используется индивидуальный подход к каждому больному.
При регулярном приеме лекарственных средств с содержанием нитратов больные, страдающие стабильной стенокардией, лучше переносят физическую активность.
При использовании нитратов необходимо помнить, что распечатанные таблетки теряют свои свойства при контакте с воздухом. Хранить их после вскрытия упаковки можно не более одного месяца.
Привыкание организма к нитратам и синдром отмены
При приеме препаратов описанной группы поддерживается одинаковый уровень нитратов в организме, из-за чего коронарные артерии прекращают реагировать на них. В результате желаемого эффекта не удается добиться.
Чтобы не допустить подобного, назначают такой режим приема препаратов, при котором в определенный промежуток времени нитраты отсутствуют в крови. Для этого корректируют режим приема препаратов: их используют 2-3 раза в день вместо четырех.
Больным следует учитывать, что при резком отказе от приема нитратов возможен синдром отмены, который выражается в резком ухудшении состояния.
Назначение препаратов в зависимости от функционального класса стенокардии
У больных со стенокардией 1-2 функционального класса прием нитратов должен осуществляться прерывисто, перед ситуациями, которые могут вызвать приступ. Это несложно, так как при указанных видах патологии приступы возникают предсказуемо, в определенное время и суток и при конкретных видах физических нагрузок.
При первом и втором классах стенокардии показаны нитратосодержащие средства короткого и умеренно продолжительного действия.
Больным, у которых стенокардия протекает более тяжело, прием нитратов назначают таким образом, чтобы обеспечить эффект на протяжении всех суток. Связано это с тем, что при таких формах патологии приступы возникают даже в состоянии покоя. Чтобы достичь этой цели, назначают либо средства обычной продолжительности 3-4 раза в день, либо препараты длительного действия 1-2 раза в день.
Совместимость с другими лекарственными средствами
Совместимые препараты
Для больных, которые страдают от стабильной стенокардии третьего или четвертого функционального класса, особенно при наличии в анамнезе инфаркта миокарда, прием нитратов комбинируют с бета-адреноблокаторами. Последние оказывают кардиопротективный эффект. При сочетании нитратов и бета-блокаторов значительно снижается выраженность побочных эффектов.
Хорошо сочетаются нитраты с антагонистами кальция, которые уменьшают частоту сердечных сокращений. При таком способе приема возрастает эффект снижения нагрузки на сердце, ослабляется выраженность побочных эффектов.
Нитраты хорошо комбинируются с диуретиками. Мочегонные препараты снижают риск привыкания организма к лекарственным средствам и могут назначаться для борьбы с этим явлением.
Отмечено, что действие нитратов усиливается при одновременном приеме ингибиторов АПФ (Рамиприл, Эналаприл).
Несовместимые препараты
Не рекомендовано сочетать нитраты и дигидропиридиновые антагонисты кальция (Амлодипин, Нифедипин), поскольку последние также обладают выраженным сосудорасширяющим действием. При совместном применении терапевтический эффект существенно ослабевает. Кроме того, возрастает риск развития побочных действий.
Препараты группы нитратов не совместимы с Виагрой.
Способность этих средств снижать давление усиливается, если они сочетаются с алкоголем, сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками.
Формы и виды нитратов
- таблетки и гранулы, которые следует класть под язык;
- таблетки для перорального приема;
- раствор для введения внутривенно;
- аэрозоли для впрыскивания под язык;
- пластинки или таблетки буккальные (закладываемые за щеку);
- мази, диски и пластыри для трансдермального использования.
Все препараты, содержащие нитраты и предназначенные для закладывания под язык, характеризуются коротким действием и используются для купирования стенокардических приступов. Другие формы лекарственных препаратов с содержанием нитратов предназначаются для предотвращения приступов.
В зависимости от продолжительности эффекта, различают такие виды нитратов:
- короткой продолжительности (до часа);
- умеренно продолжительного действия (до 6 часов);
- значительно продолжительного действия (от 6 до 24 часов).
Нитраты, особенно те, которые относятся к группе короткодействующих нитроглицериновых препаратов, рекомендовано принимать в положении сидя, особенно на начальных этапах лечения. Такая необходимость связана с вероятностью развития головокружения.
Названия препаратов, в которых присутствуют частицы «лонг», «ретард» или «форте», указывают на то, что они относятся к группе средств продолжительного действия.
Группы нитратов
Основные группы средств, содержащих нитраты, представлены в аптеках:
- нитроглицерином (Нитроглицерин, Нитролонг, Сустак Форте): такие лекарственные средства назначают в целях подавления приступа, их пролонгированные формы подходят для профилактики, а также для лечения в постинфарктный период;
- изосорбида динитратами (Изокет, Динисорб): лекарственные средства этой группы переносятся пациентами несколько легче по сравнению с нитратами и используются как для купирования, так и для профилактики приступов;
- изосорбида-5-мононитратами (Эфокс Лонг, Монизол), особенностью которых является хорошая переносимость практически всеми группами больных.
Назначаемые при стенокардии нитратосодержащие препараты
Средство в таблетках для закладывания за язык. Препарат необходим для подавления уже произошедшего стенокардического приступа.
Эффект от использования этого препарата возникает достаточно быстро – через 1-3 минуты. В случае, если одна таблетка не оказала необходимого действия, допускается повторить прием, но только через 5 минут после предыдущего.
Эффект сохраняется примерно 30 минут после применения таблетки Нитроглицерин. Лекарственное средство обладает рядом побочных действий, а его длительный прием вызывает привыкание.
Препарат является периферическим вазодилататором. Его основные формы: концентрат для приготовления растворов, предназначенных для введения внутривенно, а также спрей.
Введение раствора проводится в условиях стационара. Использование спрея подразумевает его впрыскивание в полость рта. Аэрозоль нельзя использовать внутрь, поэтому следует задержать дыхание при впрыскивании.
Разовая доза составит 3 впрыскивания. Интервал между каждым применением аэрозоля – 5-10 минут. Всего допустимо принимать 3 дозы спрея Изокет.
Раствор Изокет применяют при нестабильной стенокардии, спрей – для быстрого подавления и профилактики стенокардических приступов. При применении препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами либо делать это с предельной осторожностью.
Таблетки обладают длительным действием, поэтому использовать их рекомендуется для профилактики стенокардических приступов. Выпускают препарат в дозировке 40 и 60 мг.
Начальная доза – 40 мг в сутки. Принимают препарат утром, после еды. Но если приступы происходят ночью, тогда следует выпить таблетку вечером, а не утром. Возможное увеличение дозы – 60 мг 1 раз в день или по 40 мг 2 раза в день (интервал между приёмами должен составлять 12 часов).
Нитродерм ТТС
Швейцарский пластырь от компании Novartis (Новартис) накладывают на кожные покровы грудной клетки, шеи, запястья. Основное действующее вещество – нитроглицерин.
Продолжительность действия патча “Нитродерм” – сутки. Рекомендуется оставлять пластырь для действия на 10 часов, затем делать перерыв на 14 часов, поскольку Нитродерм быстро вызывает привыкание. Выпускается пластырь с дозировкой 5, 10 и 15 мг.
Повторно на один и тот же участок кожи можно накладывать пластырь только через несколько дней.
Средство доступно в виде таблеток. Подходит для долгосрочного лечения стенокардии и других проявлений сердечной недостаточности.
Прием средства Моночинкве начинают с минимальной дозы, которая составляет 5-10 мг. Принимать таблетки нужно 2 раза в день с интервалом в 7 часов. Дозировка может быть увеличена по назначению лечащим врачом до 10 мг в сутки, кратность приемов остается прежней – 2 раза в сутки.
Препарат выпускают в виде капсул и таблеток пролонгированного действия.
Принимать препарат следует за час до приема пищи или через два часа после него. Начальная доза препарата составит 10-20 мг, кратность приемов – дважды в день. Увеличение дозы возможно только на 3-4 день терапии до 20-40 мг 2 раза в сутки. Нельзя принимать более 80 мг/сутки.
Также возможен вариант приема средства один раз в сутки. В этом случае разовая доза составит 40-60 мг.
Эффект препарата обусловлен действием линсидомина – активного метаболита молсидомина. Действие таблеток наблюдается примерно через 20-30 минут и продолжается до 6 часов.
Молсидомин используется для снятия приступов стенокардии, а также профилактики их появления. Если с помощью Молсидомина лечат стенокардию, то начальная доза составляет 1 мг. Количество приемов не должно превышать четырех раз. По мере увеличения дозировки уменьшается количество приемов.
С аналогичным основным веществом в продаже имеются препараты Корватон и Сиднофарм.
Средство доступно в таких лекарственных формах: концентрат для приготовления раствора для инфузий и спрей подъязычный. Подходит и для профилактики, и для купирования приступа. Аналог – Изо-мик.
Спрей распыляют под язык, при этом не вдыхая пары. Для этого следует поднести распылитель максимально близко к слизистой рта под языком, задержать дыхание и произвести разбрызгивание раствора (возможно появление жжения). После этого можно дышать через нос. Если необходимо купировать приступ, то рекомендуется повторить описанную выше процедуру 2-3 раза с интервалом в 30 секунд.
Концентрат чаще всего разводят, например, с 0,9% раствором натрия хлорида или 5-30% раствором глюкозы. Вводят препарат внутривенно, медленно (начальная доза – 1-2 мг/ч, средняя – 7,5 мг/ч, максимальная – до 10 мг/ч).
Начало терапии таким препаратом начинают с дозировки 10-20 мг. Кратность приемов – от 1 до 3 раз в сутки. На третий или четвертый день терапии возможно увеличение дозировки. Максимальная суточная дозировка – 80 мг.
Особенностью этого препарата является то, что при продолжительном приеме не развивается привыкание к активному компоненту препарата – молсидомину. Благодаря этому существует возможность применения Сиднофарма при непереносимости больным нитроглицерина и других нитратов.
Этот препарат выпускают в форме таблеток. Максимальная доза средства, допустимая для приема в течение суток, составит 12 мг.
Болгарское лекарственное средство доступно в виде порошка и жидкости для приготовления раствора, который впоследствии вводят инъекционным путем.
Раствор готовят непосредственно перед его применением, обязательно разбавляя содержимое ампулы раствором декстрозы. Вводится раствор внутривенно, капельно. Дозировка и продолжительность лечения определяются специалистом в больничных условиях при строгом контролировании артериального давления.
Форма выпуска этого вазодилататора – тонкие пленки, которые клеят на десну. Активное вещество – нитроглицерин. Действие этого средства направлено в большей степени на венозные сосуды.
Как только больной чувствует начало приступа, ему следует наклеить пленку в зоне верхней десны и прижать на несколько секунд, оставить до растворения. Для усиления эффекта нужно 2-3 раза провести по пленке языком. Вначале следует использовать пленки с дозировкой активного вещества в 1 или 2 мг.
Средство обладает пролонгированным действием. Пленки способны купировать стенокардический приступ через 1-1,5 минуты. Продолжительность эффекта – от 3 до 5 часов. Тринитролонг имеет противопоказания и может стать причиной побочных реакций.
Препарат выпускают в форме дозированного спрея, который используется подъязычно. На одну емкость – 200 лекарственных доз. Средство купирует стенокардический приступ, а также используется в целях предотвращения его развития.
Чтобы снять приступ, нужно распылить одну-две дозы спрея под язык. При необходимости повторное распыление осуществить только через 30 секунд. Максимальная суточная доза Нитроспрея составляет 16 доз.
В целях профилактики распылять средство нужно за 5-10 минут до предполагаемой физической нагрузки, уровень которой вызывает у больного боль в груди, одышку и другие симптомы стенокардии.
Корватон выпускают в виде обычных таблеток, а также таблеток продолжительного действия. Применяется препарат как при стабильной, так и при нестабильной стенокардии.
Если используются обычные табелетки, то показан прием 2-3 штук в течение суток. Действие таблеток начинается через 20 минут после их приема, максимальный эффект наступает через 30-60 минут. Продолжительность эффекта – от 3 до 6 часов.
При приеме таблеток Корватон пролонгированного действия дозировка не должна превышать 1-2 таблеток в сутки.
Лекарственное средство выпускается в форме таблеток. Препарат действует комплексно и обеспечивает продолжительный эффект, который возникает через 20-30 минут после приема.
В начале терапии назначают прием средства Кардикет дважды в сутки в дозировке 20 мг либо один раз в дозировке 40 мг. Если лечебного эффекта не наблюдается, дозировку повышают до 60-120 мг.
Длительность курса определяется лечащим врачом. Принимать таблетки можно вне зависимости от приемов пищи.
Лекарственное средство выпускают в виде таблеток, подъязычного аэрозоля, капсул пролонгированного действия, дозированного спрея.
Если Нитросорбид используют в форме таблеток, то принимать их нужно 4-5 раз в сутки, через 2 часа после приема пищи или за час до него. Если улучшений не наблюдается, с пятого дня терапии дозировку повышают.
Если используется спрей, то впрыскивать его нужно от 1 до 3 раз в день.
Классы стенокардии и особенности приема нитратов
Принципы терапии зависят от того, какой функциональный класс стенокардии был выявлен у больного:
- В случае первого класса патологии препарат рекомендуется принимать перед предполагаемой нагрузкой. В зависимости от вида принимаемых нитратов, это нужно сделать или за час, или за 5 минут до активности.
- Второй класс стенокардии также требует приема препарата перед нагрузками. Если приступы повторяются часто, показан прием продленных форм.
- При стенокардии третьего класса принимают препараты длительного действия (до 12 часов).
- При патологии четвертого класса принимают формы препаратов с длительностью до 16 часов.
После того, как больной почувствует боль в загрудинной области, ему следует принять сидячее положение и положить под язык таблетку. Если приступ начинается в момент, когда пациент находится в лежачем положении, ему необходимо присесть: так быстрее пройдет приступ.
Методы оценки эффективности нитратов
При лечении страдающих от стенокардии больных нитратами проводятся мероприятия по объективной оценке эффективности используемых лекарственных средств. К ним следует отнести такие процедуры, как:
- стресс-ЭКГ;
- фармакодинамические исследования с тредмилом;
- радиоизотопные исследования перфузии миокарда.
Лечение нитратами рассматривают как результативное при условии, что количество стенокардических приступов уменьшилось как минимум в 2 раза. Такое сравнение целесообразно, если пациент занимается физической активностью более-менее постоянного уровня. Если это не так, то возможна либо недооценка, либо переоценка эффективности препарата.
Еще одним косвенным признаком для оценки эффективности нитратов является показатель артериального давления: доказано, что дозы, которые позволяют добиться нужного результата, способствуют понижению систолического артериального давления на 15-20 мм.рт.ст.
Что касается прогноза пациентов, страдающих от ишемической болезни сердца и принимающих нитраты, то достоверных данных по этому поводу нет. Связано это с невозможностью их длительного и непрерывного приема из-за развития привыкания.
Противопоказания
Противопоказаниями к использованию нитратосодержащих препаратов любой лекарственной формы являются:
- тяжелый аортальный клапанный стеноз;
- индивидуальная непереносимость активных веществ препаратов;
- любые формы коллапса либо шока;
- тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
- инфаркт миокарда со снижением уровня кровяного давления;
- констриктивный перикардит;
- тяжелые формы анемий;
- глаукома с повышенным внутриглазным давлением;
- травмы мозга;
- тиреотоксикоз;
- возраст до 18 лет;
- отек легких, спровоцированный проникновением в организм отравляющих веществ;
- сердечная тампонада.
С особой осторожностью нитратосодержащие препараты назначают пациентам, у которых наблюдаются выраженные проявления атеросклероза сосудов головного мозга.
Применение препаратов указанной группы при беременности или периоде лактации может быть назначено только по строгим показаниям.
Побочные эффекты
К нежелательным эффектам от приема средств-нитратов можно отнести следующие:
- цефалгии;
- отечность лица;
- резкое снижение артериального давления;
- обмороки;
- повышение внутриглазного давления;
- привыкание к препарату;
- головокружение;
- кожные аллергические реакции;
- тошнота, рвота;
- изжога;
- сухость во рту;
- сонливость;
- незначительное жжение языка;
- диарея;
- ощущение жара;
- нечеткость зрения и другие зрительные расстройства;
- усиление приступов стенокардии (в редких случаях);
- боли в загрудинной области.
Наиболее частый побочный эффект от приема препаратов с содержанием нитратов – головные боли, особенно в первые дни терапии. Через 2-5 дней выраженность цефалгии уменьшается либо этот нежелательный эффект исчезает вообще.
К опасным побочным эффектам от приема нитратов, которые также называют парадоксальными, относят усиленный приступ стенокардии, ишемию миокарда вплоть до инфаркта и внезапного летального исхода.
Факторами, которые повышают риск возникновения побочных эффектов, являются:
- параллельный прием лекарственных препаратов, которые обладают выраженными гипотензивными свойствами;
- употребление алкогольных напитков в период терапии;
- прием диуретических средств в ходе лечения нитратами;
- пребывание в условиях повышенной температуры (посещение сауны, бани, прием душа с горячей водой).
Чтобы избежать такого побочного эффекта, как привыкание организма к нитратам, специалисты используют один из способов:
- увеличение привычной дозы препарата;
- прерывистый прием нитратов в течение 24 часов, что обеспечивает свободный от поступления средства в кровь период (он должен длиться около 10-12 часов);
- чередование приемов нитратов и средств-антагонистов кальция в течение суток.
Нитраты – лекарственные средства, которые назначают при стенокардии. В зависимости от действия, они предназначаются либо для купирования болевого синдрома, либо в целях его предупреждения. Средства используются только по назначению лечащего врача.
Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.
Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.
Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.
Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД , измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ , а также по субъективной переносимости.
Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8-12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.
Препараты
Препаратов - 1103 ; Торговых названий - 82 ; Действующих веществ - 6
Действующее вещество | Торговые названия |
|
|
|
|
|
|
Нитровазодилататоры объединяют препараты, эффекты которых связаны с образованием окиси азота (NO): глицеринатринитрат, изосорбида ди- и мононитрат, сиднонимины. В 1879 г. нитроглицерин впервые применили при стенокардии. С тех пор нитраты остаются важным лекарственным средством в лечении ИБС. В 1998 г. R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad была присуждена Нобелевская премия за выяснение роли NO как физиологического эндотелий-зависимого фактора релаксации, определяющего сосудистый тонус. Дефицит NO играет значимую роль в патогенезе ИБС, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета II типа, что позволяет рассматривать нитраты в качестве препаратов заместительной терапии.
Ключевые слова: глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида 5-мононитрат, сиднонимины, толерантность, фармакокинетика, побочные эффекты.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ
Механизм действия нитратов на уровне клетки идентичен эффекту эндотелиального фактора релаксации. При наличии эндотелиальной дисфункции возникает формирование дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием при дефиците (за исключением септического шока) образования эндогенной окиси азота. Нитропрепараты выступают в роли экзогенных донаторов окиси азота. NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. В присутствии гуанилатциклазы из гуанозинтрифосфата образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), стимулируется транспортирующая кальций-АТФаза саркоплазматического ретикулума, увеличивается поступления кальция в саркоплазматический ретикулум и снижается его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного эндогенного NO.
Основными эффектами нитратов являются релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов. Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков и, как следствие, к значительному уменьшению работы сердца и потреблению миокардом кислорода.
Больша я тропность нитратов к венозной стенке, чем к артериальной, определяет наиболее выраженное воздействие нитратов на венозные емкостные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. У пациентов с хорошим антиишемическим эффектом нитратов отмечается уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка в покое в среднем на 25% и при нагрузке - на 19%. Эти изменения объемов полостей сердца способствуют возрастанию фракции выброса (ФВ) левого желудочка в покое (с 50% до 60%) и при нагрузке (с 36% до 48%) после приема сублингвального НТГ и однократного приема 80 мг ИСДН в формы с замедленным высвобождением (с 52% до 64%).
В результате уменьшения преднагрузки и наполнения камер сердца снижается напряжение их стенок, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях миокарда во
время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда. Дополнительный противоишемический эффект нитратов обеспечивается дозозависимой коронарной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.
Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных коронарных артерий в местах эксцентрических стенозов при частично сохраненной гладкой мускулатуре сосудов; не оказывают существенного вазодилатирующего влияния на стенозирующие участки, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. При сублингвальном приеме НТГ площадь поперечного сечения нормальных коронарных артерий увеличивается на 20%, а при его внутрикоронарном введении - примерно на 40%. В умеренно стенозированных сегментах (в среднем на 68%) внутрикоронарный нитроглицерин увеличивал площадь поперечного сечения сосуда на 40%, при выраженных стенозах (85%) - на 36%. Хороший вазодилатирующий эффект ИСДН в сравнении с НТГ дополняется его большей эффективностью в постстенотических участках коронарных артерий и большей продолжительностью действия.
Имеются данные о возможности восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие.
Для нитратов показан антитромбоцитарный эффект за счет влияния на внутриклеточную гуанилатциклазу.
Продуцируемая неповрежденным эндотелием окись азота (NO) создает над участком эндотелия антитромботический барьер. При повреждении эндотелия изменяется характер реакции сосудов на вазодилатирующие вещества. Гистамин, ацетилхолин и 5-дигид- рокситриптомин усиливают коронароспазм, вызывая парадоксальную вазоконстрикцию. Над участком с поврежденным эндотелием изменяется характер тока крови, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов.
Роль нитратов состоит в донации свободных NO-групп, увеличивающих синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ блокирует медленные кальциевые каналы, препятствуя входу ионов кальция в клетки (тромбоциты) из внеклеточной среды, оказывая антиагрегационное воздействие, обусловленное ингибированием рецепторозависимого повышения уровня внутриклеточного
кальция, что может проявляться редуцированием первичного тромбоза независимо от гипотензивного эффекта, оказывая системный эффект на агрегацию.
Более того, инфузия НТГ редуцировала ретромбозы после тромболизиса. Y.Y. Chirkov и соавт. отмечают, что антитромбоцитарный эффект НТГ in vitro проявляется при низких, клинически достигаемых концентрациях. Однако у больных стенокардией чувствительность тромбоцитов к источникам NO in vivo снижена в сотни раз по причине меньшей способности тромбоцитов отвечать даже на повышенные уровни цГМФ и их повышенной способности к агрегации. Антиагрегационный эффект обнаружен для всех групп нитратов:
НТГ, ИСДН, ИС5МН.
Одно из возможных объяснений антитромбоцитарного эффекта нитратов - это синергизм с простациклином в местах его локальной продукции. Известно, что простациклин, являясь активатором аденилатциклазы, повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ в тромбоцитах вызывает блокирование рецепторозависимого увеличения концентрации кальция, что также препятствует их адгезии и агрегации.
Химическая структура сиднониминов существенно отличается от структуры органических нитратов. Наличие в молекуле молсидомина нескольких атомов азота, схожесть механизма действия дали повод объединить его с нитратами в одну группу, называемую нитровазодилататорами («похожим на нитраты» - nitrate-like препаратом).
Меньший риск развития толерантности к молсидомину по сравнению с нитратами при регулярном применении свидетельствует о некоторых преимуществах перед органическими нитратами.
Молисидомин является представителем сиднониминов.
Лекарственные формы препарата - таблетки для приема сублингвально, внутрь, ампулы для внутривенного введения.
Сиднонимины относятся к группе нитровазодилататоров благодаря сходному химическому строению (присутствию нескольких атомов азота) и гемодинамическим (вазодилатирующим) эффектам
ПРЕВРАЩЕНИЕ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ В ОКИСЬ АЗОТА
Нитраты выступают в роли заместителя эндотелийзависимого расслабляющего фактора при эндотелиальной дисфункции. Эндотелийзависимый расслабляющий фактор (EDRF) был открыт в 1980 г. R.F. Furchgott, который заметил, что изолированные сегменты сосудов расслаблялись под воздействием ацетилхолина только при сохраненном эндотелии. Была выявлена роль тромбина, серотонина, брадикинина в вазодилатации. Оказалось, что она опосредована высвобождением EDRF. Ключ к структуре EDRF был найден через сходство между активностью EDRF и расширением сосудов нитратами.
EDRF, как и ГТН и нитропруссид натрия (НП), стимулируют растворимую гуанилатциклазу (ГЦ), что приводит к увеличению выделения клетками цГМФ. В этом состоит идентичность молекулярного механизма действия EDRF и органических нитратов.
Нитраты денитрируются в гладкомышечних клетках сосудистой стенки с образованием NO или близкородственной нитрозотиоловой разновидности.
В физиологических условиях в эндотелиальной клетке фермент NO-синтетаза в реакции N-гидроксилирования высвобождает окись азота из водорастворимой части молекулы L-аргенина, превращая NO, в случае его образования в достаточном количестве, в нитрозотиол, являющийся формой хранения NO и обладающий в 100 раз большей активностью, чем NO в отношении активации гуанилатциклазы.
Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты должны подвергнуться превращению в нитриты.
Существуют два пути образования NO из органических нитратов: энзиматический и неэнзиматический. При энзиматическом пути эта реакция катализируется глутатион-редуктазой органических нитратов. Эта же реакция может протекать без энзимов в присутствии тиолов, в частности, цистеина, а также тиосалициловой кислоты и глютатиона. Нитраты находятся в равновесии с азотистой кислотой, которая реагирует с другими тиолами и образует нитрозотиолы. Скорость этой реакции мала при рН 7,4 и увеличивается при низких значениях рН. Нитрозотиолы, а также NO стимулируют гуанилатциклазу, вызывая таким образом релаксацию гладкомышечной клетки.
Завершающим этапом участия цГМФ в уменьшении напряжения гладкомышечной стенки, по-видимому, является фосфорилирование белка и вмешательство в обмен кальция на мембране сарколеммы.
Нитраты - пролекарства, которые внутри гладкомышечной клетки сосуда денитрируются до активной формы - окиси азота. NO идентичено EDRF индуцирует в а з о д и л атацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает адгезию тромбоцитов, оказывает антикоагулянтный и фибринолитический эффект.
Путь превращения сиднониминов схож с нитропрепатарами. В конечном этапе превращения сиднониминов образуется окись азота. Для превращения сиднониминов не требуется наличия сульфгидрильных групп, необходимых для такого же превращения органических нитратов, что исключает дефицит сульфгидрильных групп как один из путей развития толерантности к препарату при длительном регулярном применении.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРАТОВ
Органические нитраты представлены тремя фармакологически активными веществами: глицерила тринитратом, или нитроглицрином (НТГ), изосорбида динитратом (ИСДН) и активным метаболитом изосорбида динитрата - изосорбид-5-мононитратом (ИС5МН).
Существуют парентеральные, аэрозольные, трансдермальные, буккальные и пероральные формы НТГ и ИСДН. Два активных денитрированных метаболита ИСДН - изосорбид-2-мононитрат (ИС2МН) и изосорбид-5-мононитрат (ИС5МН) - сравнимы по эффективности с ИСДН и используются как в неотложной кардиологии (парентеральные растворы ИС2МН, ИС5МН), так и в профилактике приступов стенокардии (пероральные лекарственные формы обычного и замедленного высвобождения ИС5МН). Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется их высокой эффективностью в купировании приступов стенокардии и предупреждении эпизодов безболевой ишемии миокарда. Выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии, уменьшение депрессии 5Г-сегмента на фоне болей и безболевых эпизодов
ишемии при применении сублингвальной, парентеральной и трансдермальной форм НТГ, парентеральном введении ИСДН, ИС5МН, формах обычного и замедленного высвобождения.
Лекарственные формы НТГ и ИСДН используются для профилактики и купирования ангинозных болей; лекарственные формы ИС-5-МН используются только для предупреждения приступов.
В настоящее время существуют три лекарственные формы НТГ, обеспечивающие пролонгирование его действия:
1) пероральная микрокапсулированная;
2) аппликационная (на слизистую оболочку или кожу);
3) инъекционная (раствор для внутривенного введения). ИСДН является нитратом средней продолжительности действия.
Гемодинамический и антиангинальный эффекты ИСДН связаны с действием его метаболитов (ИС2МН и ИС5МН). Лекарственные формы ИСДН представлены инфузионными растворами, пероральными формами обычного и замедленного высвобождения (таблетками и капсулами с замедленным высвобождением). Имеются трансдермальные терапевтические системы ИСДН (пластыри, диски), обеспечивающие контролируемое высвобождение и поступление лекарственного вещества через кожные покровы.
Изосорбид-5-мононитрат является активным метаболитом ИСДН, образующимся в результате пресистемного метаболизма ИСДН. Соотношение значений уровня ИСДН и его метаболитов - ИС2МН и ИС5МН - в плазме крови через короткое время составляет 1:4:18, соответственно. ИС2МН является «короткоживущим» метаболитом ИСДН. ИС5МН имеет удлиненную продолжительность действия, что и дает пролонгацию антиангинального и антиишемического эффектов. Препараты ИС5МН представлены пероральными лекарственными формами обычного высвобождения и замедленного высвобождения (матриксные таблетки, капсулы с микрогранулами вещества), обеспечивающими пролонгированное действие, а также растворами для внутривенного введения.
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ
Препараты нитратов: глицерила тринитрат (нитроглицерин) изосорбида динитрат и его основной длительнодействующий метаболит
Изосорбида-5-мононитрат - наиболее часто используются в клинической практике, отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам (табл. 12.1).
Таблица 12.1
Сравнительная фармакокинетическая характеристика нитратов
Нитраты при сублингвальном или буккальном (надесневом) применении хорошо абсорбируются через слизистые оболочки полости рта, практически не подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень, быстро проникают в большой круг кровообращения и коронарные сосуды.
При приеме внутрь нитраты хорошо абсорбируются через слизистую оболочку кишечника, проникают в воротную систему печени, однако затем подвергаются быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В организме они денитрируются либо в мононитраты, либо в глицерилы и затем образуют коньюгаты с глюкуроновой кислотой, которые и экскретируются из организма.
Фармакокинетика НТГ. При приеме 0,5 мг под язык НТГ определяется в крови через 5 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин и составляет 3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4 нг/мл.
Биодоступность сублингвальной формы НТГ составляет 50%. НТГ имеет большой объем распределения, подвержен пресистемному метаболизму, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глютатионредуктазой, находящейся в печеночных клетках и эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилатирующей активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерила и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс НТГ составляет 25-30 л/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 2-5 мин.
Трансдермальные формы (ТТС НТГ), применяемые в дозе 0,5 кв. см/кг, поддерживают эффективную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови, равную 0,5-1,0 нг/мл.
Продолжительность действия НТГ короткая (10-30 мин), наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови и ЧСС, систолическим АД, функцией левого желудочка.
Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий, позволяющей быстро добиться контролируемого клинического эффекта и при необходимости быстро уменьшить или прекратить действие препарата.
Внутривеннаяинфузиянитроглицеринаначинаетсяс 10мкг/мин и увеличивается на 5-10 мкг/мин каждые 5-10 мин до получения желаемого гемодинамического эффекта. Клинический эффект может быть отсрочен. Скорость инфузии 30-40 мкг/мин в основном вызывает венодилатацию, 150-500 мкг/мин - приводит к расширению артериол. Рекомендаций по максимально возможной дозе нитроглицерина нет, однако она обычно не превышает 200 мкг/мин.
Фармакокинетика ИСДН. Изосорбида динитрат быстро и полностью абсорбируется как при сублингвальном приеме, так и в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и при накожном применении. При пероральном приеме лекарственное вещество выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час. Разовый прием 10 мг препарата создает концентрацию ИСДН в крови 6,7 нг/мл; при длительном приеме концентрация препарата в крови повышается. При приеме внутрь ИСДН подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В биофазе действуют три вещества с различной кинетикой и, как следствие, различным сосудорасширяющим эффектом.
Биодоступность ИСДН при сублингвальномном приеме составляет 59%, при приеме внутрь - 22% (1-75%), при применении ТТС - 93%. При применении ТТС с ИСДН в дозе 0,5-1,0 см 2 /кг концентрация ИСДН в плазме крови составляет 3-5 нг/мл.
ИСДН характеризуется высокой вариабельностью значений концентраций в сыворотке крови, поэтому наблюдается плохая корреляция между введенной дозой, концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Выявляется большая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при постоянном приеме препарата. Объем распределения составляет 600 л, около 30% ИСДН связано с белком.
Период полувыведения после однократного введения составляет 30-60 мин, после многократного введения - около 7 ч, поэтому наблюдается нелинейная кинетика вследствие ингибирования продукта образующимися метаболитами. Продолжительность действия при сублингвальном применении составляет 36-60 мин, при приеме внутрь - 180-360 мин.
Фармакокинетика ИС5МН. ИС5МН в таблетках обычного высвобождения быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час (436 нг/мл). Эффективная терапевтическая концентрация в плазме (свыше 100 нг/мл) сохраняется 10-13 ч. Отсутствие эффекта «первого прохождения» обеспечивает 100% биодоступность после приема внутрь. В биофазе действует только одно активное вещество с определенной кинетикой. Для ИС5МН характерны относительно невысокие коэффициенты вариабельности концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается хорошая корреляция между введенной дозой, достигнутой концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Площадь под кривой «концентрация - время» при постоянном приеме ИС5МН в дозе 2 х 20 мг составляет 5843 нг/мл х час.
После денитрирования или коньюгации в печени ИС5МН выводится с мочой преимущественно в виде изосорбида (37%), Д-сорбида (7%), ИС5Н-глюкуранида (25%), около 2% выводится через почки в неизмененном виде и около 1% выводится с калом. Т1/2 после однократного и многократного введения не изменяется (составляет 4-5 ч), поэтому наблюдается строго линейная и соответствующая дозе кинетика (отсутствие ингибирования продукта).
Использование фармакокинетических преимуществ ИС5МН сделало возможным разработать препараты с замедленным высвобождением вещества (ретардные формы), что позволяет принимать их 1 раз в день и наиболее полно отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения ИБС.
Благодаря высокой биодоступности и характерной динамике концентраций в плазме крови, поддерживающей терапевтический уровень активного вещества в активный период суток при соблюдении подпорогового уровня в ночные часы (колеблющаяся динамика концентрации в плазме крови), ретардные формы ИС5МН отвечают следующим важнейшим требованиям терапии:
Быстрому наступлению действия лекарственного вещества, дозозависимый эффект;
Надежной длительной защите пациента в течение активной части суток;
Повышению комплаентности больного к лечению при ежедневном одноразовом приеме препарата (соблюдении больным режима и схемы лечения).
Фармакокинетические характеристики ретардных форм ИС5МН с большой степенью вероятности гарантируют отсутствие развития толерантности к препарату.
Трансдермальные терапевтические системы нитратов (ТТС). Наряду с пероральными пролонгированными формами антиангинальных препаратов были созданы ТТС - аппликационные лекарственные формы для длительного непрерывного введения лекарственного вещества в кровоток через неповрежденную кожу с контролируемым высвобождением действующего начала по заранее заданной кинетической программе. Обеспечение ТТС достижения и поддержания концентрации лекарственного вещества в крови на постоянном, близком к минимальному терапевтическому уровню в течение всего срока аппликации позволяет осуществить эффективную поддерживающую терапию и профилактику хронических заболеваний. Следует учитывать, что изменение регионарного кровотока в месте прикрепления пластыря влияет на скорость поступления активного вещества из резервуара ТТС в системную циркуляцию. Использование ТТС для подачи в кровоток быстрометаболизируемых лекарственных веществ, таких как нитроглицерин, позволяет заменить частый прием таблеток и повышает надежность предупреждения приступов стенокардии. ТТС представлены в виде мазей,
пластырей и дисков, имеющих различные технологические характеристики.
Недостатком накожного применения нитратов (мазевые формы, диски, пластыри) является то, что их использование сопровождается нестабильной биодоступностью препарата.
При длительном употреблении лекарственных форм нитратов пролонгированного действия велика вероятность развития толерантности.
Молсидомин способен всасываться из полости рта. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. Биодоступность после приема внутрь составляет 60-70%. Около 30% препарата превращается в различные метаболиты (большинство фармакологически активные) при первом прохождении через печень. Начало действия препарата после приема внутрь - через 15-20 мин. Прием пищи замедляет начало действия, не влияя на суммарную биодоступность. Пик концентрации препарата достигается через 30-60 мин и составляет от 10 до 15 нг/мл. При заболеваниях печени максимальные концентрации препарата в крови могут значительно увеличиваться. Через 6 ч после приема внутрь таблетки обычного высвобождения в крови определяются лишь остаточными концентрациями вещества. Продолжительность антиангинального действия после приема 2-4 мг препарата внутрь составляет в среднем 3-4 ч, может значительно отличаться у различных больных (от 1 до 6 ч). Эффективные дозы составляют у 30-40% больных - 2 мг, у 40-50% больных - 4 мг, у 10-20% больных для достижения эффекта требуются разовые дозы в 6-8 мг, а иногда и более. Рекомендуется начинать лечение с 2 мг молсидомина, при хорошей переносимости возможно повышение разовой дозы до эффективной (до 6-8 мг). Критерием эффективной дозы для конкретного больного на практике может служить снижение уровня систолического АД на 15-20 (а иногда и на 25) мм рт.ст. через 1-1,5 ч после приема препарата. Для препарата возможна абсолютная толерантность, назначение его таким больным бесперспективно.
По выраженности антиангинального действия 2 мг молсидомина соответствует примерно 10 мг ИСДН.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ
Нитровазодилататоры эффективны при ишемии миокарда, купировании неотложных состояний, связанных с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью (включая митральную или аортальную регургитацию).
Основными показаниями для применения инфузионных форм нитроглицерина являются:
Нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению β-адреноблокатарами;
Некупирующийся ангинозный приступ;
Инфаркт миокарда;
Острая левожелудочковая недостаточность;
Необходимость управляемой гипотонии во время хирургических вмешательств;
Контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникшей во время интубации, анестезии, проведения операции, экстракорпорального кровообращения.
При длительном применении нитровазодилататоры являются средствами симптоматического лечения купировании и предупреждения ангинозных приступов и ишемии миокарда.
Показаниями к применению нитратов являются:
Нитроглицерин под язык или спрей для немедленного купирования или облегчения приступа стенокардии;
Нитраты длительного действия в качестве средств первого выбора для уменьшения симптомов стенокардии в случае, когда противопоказаны блокаторы бета-адренорецепторов или антагонисты калия;
Нитраты длительного действия в сочетании с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция, если монотерапия бетаадреноблокаторами или антагонистами кальция недостаточно эффективна;
Нитраты длительного действия в качестве замены бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, если применение бетаадреноблокаторов или антагонистов кальция сопровождается неприемлемыми побочными эффектами;
Нитраты длительного действия предпочтительнее при дисфункции синусового узла и выраженных нарушениях атриовентрикулярной проводимости.
Таблица 12.2
Нитраты и нитратоподобные препараты
Примечание. Оригинальный препарат выделен жирным шрифтом, * - разовая доза
Предложенные Российскими рекомендациями (Комитетом экспертов ВНОК, 2004 г.) антиангинальные дозы и кратность приема нитратов и нитратоподобных препаратов у больных стабильной стенокардией и эквивалентные суточные дозы представлены в табл. 12.2.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ
Противопоказаниями к применению нитровазодилататоров являются:
Систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.;
ЧСС менее 50 уд/мин;
Выраженная тахикардия;
Выраженная сократительная дисфункция правого желудочка, когда его выброс зависит от преднагрузки;
Применение силденафила в интервале менее 24 ч применения нитрата.
При тяжелом аортальном стенозе высок риск выраженного снижения АД и потери сознания на фоне применения нитратов. Возможно усугубление обструкции и митральной регургитации при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРОПРЕПАРАТАМ
Снижение эффективности нитровазодилататоров по выраженности и/или продолжительности антиангинального, антиишемического, антиагрегантного, гипотензивного действия при повторном применении стандартной дозы называется толерантностью. Быстрота возникновения толерантности зависит от дозы и длительности лечения, становится значимой после 24-часовой непрерывной внутривенной инфузии препарата.
Механизм развития толерантности к нитропрепаратам является мультифакторным, включая молекулярные биохимические изменения, физиологическую компенсацию и, возможно, рецепторную регуляцию.
Существует понятие внесосудистой толерантности, включающей нарушения нейрогормональной регуляции и перегрузку сосудов объемом (так называемая ложная толерантность), и толерантности, основанной на уменьшении способности сосудистых гладкомышечных клеток превращать нитраты в окись азота (истинная сосудистая толерантность).
Снижение АД на фоне приема нитропрепаратов сопровождается стимуляцией барорефлекса, приводя к активации нейрогуморальных эффектов, включающих повышение уровня катехоламинов и скорости их высвобождения, уровня вазопрессина, повышение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона, при этом степень нейрогормональной стимуляции определяется дозой нитрата. Следствием таких механизмов является значительное возрастание внутрисосудистого объема, вызванного транскапиллярным движением жидкости за счет изменения сил Старлинга и снижения натрийуреза и диуреза в условиях повышения уровня альдостерона (табл. 12.3).
Таблица 12.3
Компоненты механизмов развития внесосудистой толерантности к нитратам
К механизмам внутрисосудистой толерантности относятся нарушения биотрансформации органических нитратов в результате возможного внутриклеточного истощения сульфгидрильных групп, дисентизации гуанилатциклазы, повышения активности фосфодиэстеразы, приводящее к усиленному распаду цГМФ. Гипотеза «истощения SH-групп» заключается в снижении степени сродства конфиругационно измененных длительным приемом нитропрепаратов нитратных рецепторов в результате взаимодействия с SH-группами и образования дисульфидных мостиков, уменьшающих степень взаимодействия рецепторов с нитратами.
Снижение чувствительности гуанилатциклазы, выполняющей роль мишени для действия образующегося в результате метаболизма
нитратов NO при длительном применении нитропрепаратов, было подвергнуто Boesgaard и соавт. экспериментальной проверке, и оказалось, что более высокие концентрации нитратов скорее активируют, чем снижают активность ГЦ, и маловероятно, что растворимая ГЦ гладкомышечных клеток ответственна за снижение вазодилатирующих эффектов нитратов.
К новым концепциям механизмов истинной толерантности к нитратам относится роль окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам на основании повышенных уровней перекисей в толерантных сосудах в сравнении с контролем. Развитие толерантности можно полностью избежать при ограничении окислительного стресса применением препаратов липосомальной супероксиддисмутазы. НАД(Ф)-регилируемые оксидазы являются кофакторами для выработки супероксида сосудистыми тканями через митохондриальные ферменты, нитроксид синтетазу и ксантин оксидазу. Отмечается трехкратное повышение активности НАД-оксидаз в толерантных к нитратам тканях, при этом инфузия ангиотензина II также повышает выработку супероксида посредством активации НАД-связанной оксидазы, что подтверждает толерантогенную роль нейрогуморальной стимуляции.
Определенную роль повышенной вазоконстрикции при развитии толерантности играет активация протеин киназы С. Выявлена повышенная вазоконстрикторная чувствительность толерантных сосудов к адреналину, серотонину, ангиотензину II, хлориду калия, что подтверждает неспецифичность повышенной агонистической чувствительности, может объясняться активацией протеин киназы С и включать общий внутриклеточный сигнальный процесс. Применение антогонистов протеин киназы С предотвращало развитие гиперчувствительности к вазоконстрикторам (фенилэфрин, тромбоксан) и развитие толерантности, при этом сокращения, вызванные эндотелином 1, классическим активатором протеин киназы С, парадоксально снижены при толерантности к нитратам.
Повышение уровня циркулирующего ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов активирует мембран-связанные регулируемые НАД(Ф) оксидазы, являющиеся основными источниками супероксидов, и вызывает образование м-РНК пре-эндотелина через стимуляцию АТ1 -рецепторов и участие протеинкиназы С, что играет основную роль в инициации процессов на клеточном уровне и в дальнейшем может привести к снижению вазодилатирующих эффектов нитратов при их длительном применении.
Роль ингибиторов АПФ и блокаторов АТ 1 -рецепторов в предотвращении развития толерантности определяется блокированием индуцируемого ангиотензином II супероксида. Толерантность может быть предотвращена выработкой эндотелина антиоксидантами, блокаторами рецепторов к эндотелину-1 или антагонистами протеинкиназы С.
Существенным фактором, от которого может зависеть развитие толерантности (ТН), следует считать дозировку, кратность и регулярность приема препарата, что в итоге определяет связь между постоянством уровня концентрации активного вещества в крови и вероятностью развития ТН. Показано, что развитие ТН обусловлено наличием стабильно высоких концентраций нитрата в крови, в то время как при перепадах концентраций активного вещества в течение суток и уменьшении концентрации до подпороговых значений эффект препарата сохраняется.
Для уменьшения риска развития толерантности к нитратам является соблюдение 8-12-часового «безнитратного» интервала в течение суток при регулярном применении нитровазодилататора. Поэтому рекомендуется прием нитропрепаратов осуществлять не чаще 2 раз в день, обеспечивая тем самым колебания уровней концентраций в сыворотке крови в течение суток со снижением на минимуме ниже терапевтически эффективного.
ВОЗМОЖНЫЕ СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ
ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОПРЕПАРАТАМ
Известные на сегодняшний день способы преодоления толерантности включают:
1) обеспечение прерывистого приема препарата в течение суток так, чтобы свободный период от поступления нитрата в кровь составил 10-12 ч. Было показано, что асимметричный прием невысоких доз ИС5МН с 17-часовым перерывом в течение суток не позволяет развиться толерантности и не вызывает синдрома «нулевого часа». Однако С.Ю. Марцевич указывает, что подобный режим приема нитратов может приводить к синдрому «рикошета» с появлением не только ангинозных приступов, но и эпизодов безболевой ишемии миокарда;
2) чередование в течение суток приема нитропрепаратов и антагонистов кальция. Это обосновано не только потребностью обеспечения перерыва в приеме нитропрепаратов, но и данными исследований, в которых действие нитратов объясняют опосредованным влиянием через цГМФ на вход и выход ионов кальция из цитоплазмы миоцитов;
3) введение донаторов SH-групп. Одним из наиболее эффективных донаторов SH-групп по способности превращать НТГ в NO является N-ацетилцистеин, благоприятный эффект которого зависит от его влияния на венозное русло кровообращения. В роли донаторов SH-групп может выступать ингибитор АПФ, содержащий SH-группу, - каптоприл, не обладающий самостоятельным антиангинальным эффектом по причине недостаточного освобождения эндотелийзависимого расслабляющего фактора атеросклерозированными сегментами коронарных сосудов;
4) комбинирование нитратов с ингибиторами АПФ без SH-груп- пы. Предполагают, что потенцирующее действие ингибиторов АПФ, не содержащих SH-группу при комбинированной терапии с нитратами, обусловлено в основном воздействием на продукцию контррегулирующих нейрогуморальных факторов, а также способностью стимулировать в эндотелии сосудов эндогенный синтез окиси азота и простациклина, благодаря вызываемому ингибиторами АПФ местному накоплению «эндогенного брадикинина, происходящего из эндотелия»;
5) сочетанную терапию нитратами и антагонистами кальция и/или блокаторами бета-адренергических рецепторов, используя дополнительное опосредованное воздействие добавляемых к лечению препаратов на цГМФ или нейрогуморальную регуляцию.
Альтернативные подходы:
1) применение молсидомина, активный метаболит которого SIN-1 опосредует антиангинальный эффект через активацию гуанилатциклазы. Выявлена значимая гемодинамическая активность молсидомина при уже развившейся толерантности к нитратам;
2) применение никорандила, оказывающего мощную вазодилатацию коронарных артерий без воздействия на предили постнагрузку, препарат дилатирует артериальные сегменты различного диаметра как малого, так и большого, увеличивает длительность нагрузки, время до возникновения ишемии, провоцируемой нагрузкой, умень-
шает число ангинозных болей и потребность в дополнительном приеме сублингвального НТГ. Никорандил обладает антитромбоцитарным эффектом, который обусловлен внутритромбоцитарным повышением уровни цГМФ, препарат ингибирует связывание фибриногена на поверхности тромбоцитов;
3) использование нового вазодилататора, сочетающего эффекты регулятора Na-каналов - KRN2391.
Синтезирован новый класс толерантно-резистентных нитратов - фуроксаны - вазодилататоры с большей тропностью к изолированным сегментам артерий и меньшей - для вен. Эффект препаратов коррелирован со способностью к освобождению окиси азота, которая оценивалась по степени активности цГМФ методом электроннорезонансной спектроскопии, что позволило выдвинуть гипотезу о стимулирующем влиянии фуроксана на растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечной стенке сосуда к спонтанному освобождению NO. Добавление N-ацетилцистеина не увеличивало релаксации сегментов сосуда, что говорит о тиолнезависимости расслабления. Присутствие ингибитора К-Са-каналов (тетрабутиламмония) достоверно увеличивало дилатирующий эффект. Предварительная обработка сосудистых сегментов ингибитором цитохрома Р450 (SKF525a) также уменьшала индуцированную фуроксаном релаксацию. Эти данные позволили предположить механизм вазодилатирующего эффекта фуроксана - как спонтанное высвобождение NO за счет ускоренной его биотрансформации в стенке сосуда и регулируемое взаимодействием с К-Са-каналами гладкомышечных клеток. Более того, предварительная экспозиция венозных сегментов в растворе глицерил-3-нитрата не изменяла вазодилатирующего эффекта фуроксана, что позволило предполагать отсутствие развития толерантности к препарату.
Очевидна толерантогенность самих нитратов. Контроль уровня концентрации активного вещества нитропрепарата в сыворотке пациента в течение суток с сохранением периода подпороговых концентраций привели к созданию ретардированных форм препаратов, обеспечивающих наименьшую вероятность развития толерантности.
Таким образом, нитраты могут быть более чем вазодилататорами, уменьшая ишемию и влияя на течение атеросклероза, они выступают в роли заместителя физиологической окиси азота эндотелия сосудов. Эти эффекты ослабляются при длительной терапии нитратами. Хотя
основа феномена толерантности к нитратам полностью не ясна, истощение SH-групп, нейрогуморальная активность, повышение объема плазмы в результате венодилатации могут играть при этом определенную роль.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ
Таблица 12.4
Лекарственные взаимодействия
К нитратам относят три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.
По длительности действия эти лекарства делят на:
- короткодействующие (до 1 часа);
- умеренно пролонгированные (действуют 1-6 часов);
- значительно пролонгированные (от 6 до 24 часов).
В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:
- вводимые в полость рта (оральные): таблетки, аэрозоли, пластинки;
- принимаемые внутрь (пероральные): таблетки и капсулы;
- инъекционные: растворы для длительного медленного внутривенного введения.
В аптеках можно найти такие препараты нитратов:
- нитроглицерин: Нитро и Нитро Поль Инфуз (для в/в инфузий), Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитрокор, Нитролонг, Нитроминт, Нитронг Форте, Нитроспрей, Нитроспринт, Перлинганит, Сустак Форте, пленки Тринитролонг;
- изосорбида динитрат: Динисорб, Изакардин, Изокет, Кардикет, Нитросорбид;
- изосорбида-5-мононитрат: Монизол, Моно Мак, Моно Ром Ретард, Монолонг, Моносан, Моночникве и Моночинкве ретард, Оликард 60 Ретард, Пектрол, Эфокс 20, Эфокс Лонг.
Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.
Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.
Механизм действия
Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.
Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.
Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.
Еще одно свойство этих лекарств – способность снижать склеивание (агрегацию) тромбоцитов и улучшение текучести крови. В результате такого комплексного действия сердце гораздо лучше переносит нагрузку, а ишемия миокарда возникает при более значительном усилии.
В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются. Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа. Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.
Особенности применения нитратов с разной длительностью действия
Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).
Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».
Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.
Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.
Удобны пластыри с нитроглицерином:
- они обеспечивают равномерное поступление препарата в кровь в течение всего дня;
- нитроглицерин всасывается в кровь, не попадая в печень;
- на ночь пластырь можно убрать, что обеспечивает «безнитратное окно», в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается.
Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.
Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.
Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).
Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.
Толерантность и синдром отмены
При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает. Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза. Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.
В клинике часто используют «спорадическое» применение нитратов, когда их назначают перед планируемой физической нагрузкой.
Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.
Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.
Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.
Нитраты при ИБС
При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль. Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа. При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.
При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.
При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в доземг 1-2 раза в день.
При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.
Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.
Побочные эффекты и противопоказания
Вероятные побочные эффекты:
- развитие толерантности;
- головная боль, головокружение;
- покраснение лица;
- учащение сердцебиения;
- снижение давления, обморок.
Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:
- любые формы шока и коллапса со снижением систолического давления менее 100 мм Hg, диастолического – менее 60 мм Hg;
- инфаркт миокарда со снижением АД;
- констриктивный вариант перикардита;
- сердечная тампонада;
- отек легких, вызванный ядовитыми газами или другими отравляющими веществами;
- повышенное внутричерепное давление (геморрагический инсульт, травма мозга);
- закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся высоким внутриглазным давлением;
- индивидуальная непереносимость.
Фармакологическая группа - Нитраты и нитратоподобные средства
Препараты подгрупп исключены. Включить
Описание
Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.
Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы - тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.
Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.
Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.
Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект - постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам - состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день - утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов - донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.
Препараты
- Аптечка
- Интернет-магазин
- О компании
- Контакты
- Контакты издательства:
- E-mail:
- Адрес: Россия, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.
При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.
©. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ®
Все права защищены
Не разрешается коммерческое использование материалов
Информация предназначена для специалистов здравоохранения
Органические нитраты - АТХ-классификация лекарственных препаратов
В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы - C01DA Органические нитраты. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.
Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств - основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.
ATХ C01DA Органические нитраты:
Лекарства группы: Органические нитраты
- Аэросонит (Аэрозоль для местного применения)
- Депонит 10 (Пластыри (Emplastra))
- Изакардин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Изо Мак ретард (Капсула)
- Изокет (Спрей)
- Изокет (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Изолонг (Капсула)
- Изомонат (Таблетки пероральные)
- Кардикет (Таблетки пероральные)
- Кардикс (Капсула)
- Кардикс Моно (Капсула)
- Монизид (Таблетки пероральные)
- Монизол (Таблетки пероральные)
- Моно Мак (Таблетки пероральные)
- Моно Мак 50 Д (Таблетки пероральные)
- Моно Мак Депо (Таблетки пероральные)
- Моно Ром ретард (Капсула)
- Монолонг (Капсула)
- Мононит (Таблетки пероральные)
- Мононитросид (Таблетки пероральные)
- Моносан (Таблетки пероральные)
- Моночинкве (Таблетки пероральные)
- Моночинкве ретард (Капсула)
- Нирмин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Нитрадиск (Трансдермальная терапевтическая проводящая система)
- Нитро (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Нитро Мак (Капсула)
- Нитро Мак (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Нитро ПОЛЬ инфуз (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Нитро-дур (Трансдермальная терапевтическая система)
- Нитро-Ник (Таблетки пероральные)
- Нитроглицерин (Капсула)
- Нитроглицерин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Нитроглицерин (Раствор для внутривенного введения)
- Нитроглицерин (Спрей)
- Нитроглицерин (Субстанция)
- Нитроглицерин (Таблетки подъязычные)
- Нитроглицерин (Таблетки пероральные)
- Нитроглицерин микрогранулы (Субстанция)
- Нитроглицерин Никомед (Таблетки подъязычные)
- Нитроглицерин с глюкозой (Субстанция-порошок)
- Нитроглицерин с лактозой (Субстанция-порошок)
- Нитроглицерин форте (Полуфабрикат-гранулят)
- Нитрогранулонг (Таблетки пероральные)
- Нитроджект (Раствор для инфузий)
- Нитрокор (Капли оральные)
- Нитрокор (Капсула)
- Нитрокор (Таблетки подъязычные)
- Нитролингвал-Аэрозоль (Аэрозоль)
- Нитролонг (Капсула)
- Нитроминт (Аэрозоль)
- Нитронг (Таблетки пероральные)
- Нитронг форте (Таблетки пероральные)
- Нитроперкутен ТТС (Трансдермальная терапевтическая система)
- Нитросорбид (Субстанция-порошок)
- Нитросорбид (Таблетки пероральные)
- Нитросорбид-Русфар (Таблетки пероральные)
- Нитроспрей (Спрей)
- Нитроспрей-ICN (Спрей)
- Нитроспринт (Спрей)
- Пектрол (Таблетки пероральные)
- Пентакард-10 (Таблетки пероральные)
- Пентакард-20 (Таблетки пероральные)
- Пентакард-40 (Таблетки пероральные)
- Перлинганит (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
- Сорбимон (Таблетки)
- Сустак мите (Таблетки)
- Сустак форте (Таблетки)
- Сустонит (Таблетки)
- Эринит (Аэрозоль)
- Эфокс 20 (Таблетки пероральные)
- Эфокс лонг (Капсула)
Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.
Актуальные темы
- Лечение геморроя Важно!
- Решение проблем вагинального дискомфорта, сухости и зуда Важно!
- Комплексное лечение простуды Важно!
- Лечение спины, мышц, суставов Важно!
- Комплесное лечение заболеваний почек Важно!
Другие сервисы:
Мы в социальных сетях:
Наши партнеры:
АТХ (АТС) - классификация лекарств и медицинских препаратов на портале EUROLAB.
Торговая марка и торговый знак EUROLAB™ зарегистрированы. Все права защищены.
Нитраты: список препаратов, особенности применения
Нитраты уже более 100 лет открывают список препаратов для устранения ангинозных болей, возникающих при стенокардии и инфаркте миокарда, и занимают одно из лидирующих мест в кардиологической практике. Изучение этих лекарственных средств остается актуальным и сейчас, так как из года в год количество больных с ишемической болезнью сердца постоянно возрастает.
В этой статье мы ознакомим вас с основными препаратами из группы органических нитратов, их классификацией, механизмом действия, формами выпуска, особенностями применения, показаниями, побочными эффектами и противопоказаниями. Эта информация поможет вам составить представление о лекарственных средствах, часто применяющихся для лечения заболеваний сердца, и вы сможете задать возникшие у вас вопросы своему лечащему кардиологу.
Немного истории
Впервые органические нитраты стали использоваться для устранения болей при стенокардии еще в 1879 году. Доктор Мюррелл опубликовал в журнале «Ланцет» результаты воздействия 1% спиртового раствора нитроглицерина (глицерола тринитрата). Этот препарат он сначала «опробовал» на себе, а затем и на своих пациентах. Результаты антиангинозного воздействия были положительными.
В 1925 году в практику кардиологов вошли капсулы с Нитроглицерином, а несколько позднее появился жидкий спиртовой раствор и таблетки для приема под язык. Однако кардиологов не устраивал краткосрочный эффект от этого препарата, и фармакологические исследования, направленные на поиск подобных веществ пролонгированного действия, продолжались. После 70-х годов был создан первый такой препарат на основе изосорбида динитрата, а несколько позднее появилось новое нитратсодержащее средство – изосорбида мононитрат.
У всех этих активных компонентов одинаковый механизм действия, он складывается из сосудорасширяющего и антиангинального компонента. Благодаря воздействию органических нитратов происходит расслабление гладких мышц сосудов, расширение коронарных сосудов, и к миокарду доставляется большее количество крови и кислорода. В результате сокращается гемодинамическая нагрузка на сердце и потребность сердечной мышцы в кислороде.
Классификация
Органические нитраты разделяют по длительности действия:
- короткого действия – предназначены для купирования приступов ангинозных болей при стенокардии или инфаркте миокарда;
- длительного (или пролонгированного) действия – назначаются для профилактики стенокардических приступов.
Препараты нитроглицерина
Нитроглицерин является эталонным препаратом среди нитратсодержащих средств и назначается как для купирования, так и для предотвращения стенокардических приступов. Он может применяться в виде внутривенных инфузий при инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.
Активным компонентом этих средств является глицерола тринитрат. Они бывают:
- короткого действия – Нитроглицерин;
- длительного действия – Нитронг, Сустонит, Сустак форте, Нитродерм, Тринитронг и др.
Обычный Нитроглицерин начинает воздействовать уже через 1-2 минуты и сохраняет свою активность примерно на протяжении 30 минут. Этот препарат короткого действия используется для купирования уже возникшего приступа.
Для предупреждения ангинозных болей назначаются пролонгированные средства на основе нитроглицерина. После приема они начинают действовать черезминут, а терапевтический эффект сохраняется примерно на протяжении 6 часов.
Нитроглицерин обладает рядом побочных действий, которые нередко негативно сказываются на общем самочувствии. Со временем они становятся менее выраженными.
Длительный прием препаратов на основе нитроглицерина способен вызвать привыкание, которое проявляется в уменьшении выраженности терапевтического эффекта и продолжительности действия. Предполагается, что такая толерантность провоцируется истощением тиоловых соединений, участвующих в метаболизме действующего компонента. Для их полного восстановления необходим свободный интервал вчасов между приемами Нитроглицерина.
Резкое прекращение приема этого и других нитратсодержащих средств может вызывать синдром отмены, выражающийся в возникновении приступа стенокардии. Именно поэтому при отмене органических нитратов доза должна снижаться постепенно.
Препараты изосорбида динитрата
Изосорбида динитрат по своему строению схож с нитроглицерином. При сублингвальном введении он начинает воздействовать через 2-5 минут, а при введении внутрь – черезминут.
Активным компонентом этих средств является изосорбита тринитрат. Они бывают:
- короткого действия – Изо мак, Изокет, Нитросорбит, Изодинит и др.;
- длительного действия – Изо мак ретард, Изокет ретард, Кардикс, Кардикет и др.
Продолжительность действия зависит от вида и формы выпуска препарата и может составлять от 2 до 12 часов.
Препараты изосорбида мононитрата
Изосорбида мононитрат относится к основным метаболитам изосорбида динитрата. Это вещество обладает большей биодоступностью и воздействует дольше – до 12 и более часов.
Активным компонентом этих средств является изосорбида мононитрат. Они бывают:
- короткого действия – Моночинкве, Моно мак, Оликард, Изомонат и др.;
- длительного действия – Моно мак депо, Моночинкве ретард, Оликард ретард, Эфокс лонг и др.
Побочные действия средств на основе изосорбита мононитрата и динитрата выражены слабее, чем у Нитроглицерина. При их длительном применении также может развиваться привыкание, а резкая отмена способна спровоцировать синдром отмены.
Нитроподобные препараты
Их механизм действия схож с нитратсодержащими средствами, и они так же способны расширять сосуды при стенокардии и других патологиях сердца. Кроме этого, к таким препаратам привыкание развивается в гораздо меньшей степени, чем к органическим нитратам.
К нитратоподобным средствам относят:
- Нитропруссид натрия;
- Корватон (Сиднофарм, Молсидомин);
- Никорандил (Кординик).
Механизм действия
Терапевтические эффекты органических нитратов выражаются в расширении:
- коронарных сосудов – этот процесс вызывает усиление кровообращения по коллатералям и улучшение питания ишемических участков миокарда;
- артерий – такая вазодилатация снижает нагрузку на сердце за счет уменьшения периферического сопротивления;
- вен – этот процесс уменьшает венозный кровоток, снижает нагрузку на стенки сердечных желудочков, способствует улучшению коронарного кровотока.
После поступления в организм от молекулы нитратов отщепляется группа NO, которая активирует гуанилатциклазу и тем самым вызывает повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата. Накопление этого вещества приводит к расслаблению гладких мышц стенок коронарных сосудов (попутно происходит расширение и сосудов мочевыделительной, пищеварительной и дыхательной системы). Воздействуя на головной мозг, органические нитраты вызывают блокирование центральных звеньев коронаросуживающих рефлексов и ослабляют симпатический контроль над сосудами и сердцем.
Антиангинальный эффект обеспечивается не только расширением коронарных сосудов, но и тем фактом, что под воздействием происходящих в организме процессов наступает гемодинамическая разгрузка миокарда, вызывающая ослабление нагрузки на сердце и снижение его потребностей в кислороде. Расширение артерий приводит к уменьшению их сопротивления сердечному выбросу, а дилатация венозных сосудов ограничивает возврат венозной крови к сердцу.
Помимо этих эффектов нитраты положительно воздействуют на питание миокарда, электролитный баланс, активность дыхательных ферментов. Они благотворно влияют на электрическую способность сердечной мышцы, предупреждая развитие аритмий, и понижают давление в малом круге кровообращения, устраняя левожелудочковую недостаточность.
Характеристики лекарственных форм органических нитратов
Препараты нитратов выпускаются в разных лекарственных формах:
- таблетки и гранулы для приема под язык;
- таблетки для приема внутрь;
- раствор для внутривенного вливания;
- аэрозоли для приема под язык;
- пластыри, мази и диски для трансдермального применения;
- буккальные (защечные) пластинки или таблетки.
Таблетки, капсулы, гранулы или аэрозоли для приема под язык являются препаратами короткого действия и предназначены для купирования приступов стенокардии. Остальные формы этих лекарственных средств могут назначаться для предупреждения приступов, лечения ИБС и сердечной недостаточности.
Особенное внимание уделяется приему гранул Нитроглицерина. Больным следует помнить о том, что после открытия флакона они примерно черездней теряют свою эффективность. Именно поэтому рекомендуется всегда следить за сроком годности используемого препарата или носить с собой новый еще нераспечатанный флакон.
Как показывает практика, аэрозольные формы нитратов не имеют особого преимущества перед сублингвальными таблетками. Кроме этого, их применение в настоящее время сдерживается из-за присутствия в баллончике фреона – экологически опасного вещества.
При приеме под язык действие нитроглицерина начинается через 1-2 минуты и достигает своего максимума на 4-6 минуте. Спустяминут действие препарата прекращается, потому при отсутствии купирования боли после приема первой таблетки рекомендуется дополнительный прием еще одной дозы через 3-5 минут.
Прием нитратов в виде внутривенных инфузионных растворов обычно назначается больным с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда. Вливание раствора начинают со скоростью 5-25 мкг/мин. Далее скорость введения начинают увеличивать до снижения показателей систолического давления на% (но не менее 90 мм рт. ст.). Купирование боли при таком применении препарата обычно происходит через 2-5 минут.
У больных с острым инфарктом поддерживающую инфузию продолжают примерно на протяжении 10 часов. К таким органическим нитратам относят следующие препараты:
Нитратосодержащие таблетки на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь являются пролонгированными препаратами (ретардными). Часть введенной дозы всасывается из желудка и начинает свое действие в первые 10 минут после приема, а другая – поступает в кровь более медленно и обеспечивает продление терапевтического эффекта еще на 4-6 часов. Такие лекарственные формы применяются только для профилактики приступов стенокардии.
Ретардные таблетки выпускаются в следующих дозах: 20, 40, 60 и 120 мг. Кроме этого, существуют комбинированные нитратсодержащие препараты – Нитродурат, содержащий изосорбит динитрат, и Глицеролтринитрат. Дозировка и кратность приема таких лекарств подбирается для каждого пациента индивидуально и зависит от степени тяжести стенокардии.
Трансдермальные пластыри (или мази, диски) с нитратами используются для профилактики стенокардических приступов. Они начинают действовать черезминут, а продолжительность их воздействия составляет от 12 до 24 часов. Сейчас такая форма выпуска органических нитратов стала менее популярной, т. к. выяснилось, что эти средства способны оказывать местнораздражающее действие и не обладают стабильной биодоступностью и эффективностью. Кроме этого, они могут вызывать не просто привыкание, а быстрое привыкание. К таким формам нитратов относятся следующие препараты:
Еще одним недостатком этих средств является их дороговизна.
Буккальные пластинки и таблетки наносятся в виде аппликаций на слизистую десны верхней челюсти. Они выпускаются в дозах 1, 2 или 4 мг и предназначены для купирования стенокардических болей. Кроме этого, эти формы выпуска могут использоваться для предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 3-5 часов. Буккальные формы обладают самой высокой биодоступностью. К таким органическим нитратам относят следующие препараты:
В отличие от этих средств Динитросорбилонг выпускается в буккальных пластинах по 40 мг и обеспечивает терапевтический эффект на протяжении 10 часов и более.
Показания к назначению
Основными показаниями для назначения органических нитратов являются следующие состояния:
- обострения ИБС – для устранения ишемии миокарда, левожелудочковой недостаточности и снижения артериального давления;
- сильные проявления ИБС – используются для устранения и предупреждения стенокардических приступов и ишемии миокарда;
- острая сердечная недостаточность – назначаются для устранения застоя в легких, отека легких, а также артериальной гипертензии и ишемии миокарда;
- хроническая сердечная недостаточность – используются иногда для сокращения нагрузки на сердце;
- артериальная гипертензия – могут применяться для неотложного снижения давления.
Противопоказания
Прием нитратсодержащих препаратов может быть противопоказан в следующих случаях:
- коллапс (АД менее 90 мм рт. ст.) или шок;
- приступ инфаркта миокарда, сопровождающийся артериальной гипотонией или шоком;
- недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
- повышенное внутричерепное давление;
- острые расстройства мозгового кровообращения;
- закрытоугольная глаукома;
- токсический отек легких;
- тяжелые формы анемии;
- гиперчувствительность, проявляющаяся сильными головными болями, тахикардией и гипотонией.
Нитраты с осторожностью назначаются больным с выраженными проявлениями атеросклероза сосудов головного мозга.
Применение органических нитратов во время беременности и лактации допустимо только при наличии строгих показаний, а их прием может осуществляться исключительно под врачебным наблюдением. Грудное вскармливание на период приема должно прекращаться, так как активные компоненты препаратов проникают в молоко и вызывают у ребенка метгемоглобинемию и гемодинамические нарушения. По итогам экспериментов на овцах Нитропруссид натрия не должен назначаться во время беременности, т. к. этот препарат способен вызывать внутриутробную гибель плода.
Побочные эффекты
Прием органических нитратов может сопровождаться следующими побочными эффектами:
- головная боль или пульсация в голове;
- артериальная гипотензия;
- ортостатический коллапс (чаще после приема Нитроглицерина);
- тахикардия;
- брадикардия (при внутривенной инфузии Нитроглицерина);
- покраснение лица;
- привыкание;
- синдром отмены.
Нитропруссид натрия кроме рассмотренных выше побочных действий способен вызывать появление беспокойства, тошноты, рвоты, болей за грудиной и накопление цианидов, приводящее к наступлению опасной для здоровья и жизни гипоксии.
В более редких случаях при приеме органических нитратов наблюдаются следующие нежелательные эффекты:
Как избежать привыкания к нитратам
Пока механизм снижения толерантности к органическим нитратам не изучен до конца, и специалисты выдвигают только предположительные причины возникновения такого побочного эффекта. Кроме этого, развитие привыкания вариабельно у разных больных. Например, прием изосорбида динитрата на протяжении месяца сопровождается полной утратой антиангинального эффекта примерно у% пациентов, у% этот эффект значительно снижается, а у% остается прежним. По наблюдениям специалистов чаще снижение толерантности к нитратсодержащим средствам происходит при использовании трансдермальных форм, и значительно реже при применении буккальных таблеток и пластинок.
Для снижения или устранения эффекта привыкания рекомендуется принимать органические нитраты с обязательным соблюдением свободного от приема этих препаратов периода. По мнению специалистов для этого достаточно соблюдать 8-12-часовой «безнитратный» интервал.
Кроме этого, при возможности следует делать перерывы в приеме нитратсодержащих средств. Такой интервал может составлять 1-2 недели. При невозможности полной отмены нитратов во время этого периода привычный препарат может заменяться Коринфаром или Сиднофармом (Корватоном).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Прием органических нитратов с некоторыми лекарственными средствами может приводить к развитию более выраженной артериальной гипотонии. К таким препаратам относят:
При приеме нитратов с некоторыми препаратами возможно снижение их сосудорасширяющих свойств. К таким средствам относят:
- гистамин;
- ангиотензин;
- карбахолин;
- фенилэфрин;
- норэпилэфрин;
- атропин и другие М-холиноблокаторы;
- стимуляторы ЦНС;
- глюкокортикостероиды.
Совместный прием Фенобарбитала и нитратсодержащего препарата для приема внутрь может приводить к значительному уменьшению биодоступности последнего и снижению его эффективности.
К какому врачу обратиться
Самостоятельное назначение нитратов без рекомендаций врача может привести к ухудшению состояния больного, падению артериального давления, приступу глаукомы и другим неблагоприятным последствиям. Именно поэтому прием нитратов должен осуществляться только по назначению и под контролем терапевта или кардиолога.
Помоги детям
Полезная информация
Обратитесь к специалистам
Телефон службы записи к врачам-специалистам Москвы:
Информация предоставляется с целью ознакомления. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обратитесь к врачу.
Адрес редакции:, г. Москва, 3-я Фрунзенская ул., 26