Какво представляват хеморагичните усложнения. Показания за употреба на хепарин Риск от хеморагични усложнения по време на терапия с хепарин
Усложнения на антитромботичната терапия на остър коронарен синдром.
Почетен лекар на Руската федерация, анестезиолог-реаниматор на отделението за интензивно лечение GBUZ "Брянск областен кардиологичен диспансер"
Основата за лечение на ОКС (остър коронарен синдром) без елевация на ST сегмента е активната антитромботична терапия, която се състои в използването на антиагреганти аспирин и клопидогрел в комбинация с антикоагулант - хепарин (нефракциониран или нискомолекулен) или синтетичен фактор Xa инхибитор (фондапаринукс). Най-важният компонент на антитромботичната терапия при лечението на ОКС с ST-елевация е тромболитичната терапия. След това ще бъдат представени усложненията на антитромботичната терапия.
Основните усложнения на тромболизата:
1. кървене(включително най-страшните - вътречерепни) - се развиват в резултат на инхибиране на коагулацията на кръвта и лизиране на кръвни съсиреци. Честотата на сериозно кървене е не повече от 3%. Рискът от инсулт при системна тромболиза е 0,5-1,5% от случаите, обикновено инсулт се развива на първия ден след тромболизата. Наличието на пациент на възраст над 65 години, телесно тегло под 70 kg, артериална хипертонияанамнезата, както и употребата на TPA (тъканен плазминогенен активатор) като тромболитик могат да се считат за рискови фактори за хеморагичен инсулт. Несъмнено важен въпроспредотвратяването на хеморагични усложнения изглежда е адекватно провеждане на съпътстваща антикоагулантна и антитромбоцитна терапия. Това важи особено за назначаването на хепарин, тъй като удължаването на APTT (активираното частично тромбопластиново време) повече от 90 s корелира с повишен риск от мозъчен кръвоизлив. За спиране на леко кървене (от мястото на пункцията, от устата, носа) е достатъчно да натиснете кървящата област.
С повече значително кървене(стомашно-чревни, интракраниални) е необходима интравенозна инфузия на аминокапронова киселина - 100 ml 5% разтвор се прилага за 30 минути и след това 1 g / час до спиране на кървенето или транексамова киселина 1-1,5 g 3-4 пъти на ден интравенозно капково , в допълнение, трансфузията на прясно замразена плазма е ефективна. Трябва да се помни, че когато се използват антифибринолитични средства, рискът от повторно запушване и повторен инфаркт на коронарната артерия се увеличава, така че те трябва да се използват само при животозастрашаващо кървене.
2. аритмии,възникващи след възстановяване на коронарната циркулация (реперфузия) са "потенциално доброкачествени" и не изискват интензивни грижи.
Това се отнася за бавен нодален или вентрикуларен ритъм (със сърдечна честота под 120 на минута и стабилна хемодинамика); суправентрикуларен и камерна екстрасистола(включително алоритмични); атриовентрикуларен блок I и II (Mobitz тип I) степен.
Изискват спешна терапия: - вентрикуларна фибрилация (изисква дефибрилация, набор от стандартни мерки за реанимация); - двупосочна вретеновидна камерна тахикардия от типа "пирует" (показана дефибрилация, въвеждане на магнезиев сулфат интравенозен болус); - други видове камерна тахикардия (използвайте въвеждането на лидокаин или провеждайте кардиоверсия); - персистираща суправентрикуларна тахикардия (спряна чрез интравенозно струйно приложение на верапамил или новокаинамид); - атриовентрикуларна блокада II (Mobitz тип II) и III степен, синоатриална блокада (атропин се инжектира интравенозно в доза до 2,5 mg, ако е необходимо, се извършва спешна стимулация).
3. Алергични реакции.
Честотата на анафилактичния шок с tPA е по-малка от 0,1%. Обрив, сърбеж, периорбитален оток се появяват в 4,4% от случаите, тежки реакции (ангиоедем, анафилактичен шок) - в 1,7% от случаите. Ако се подозира анафилактоидна реакция, инфузията на стрептокиназа трябва да се спре незабавно и да се приложи болус от 150 mg преднизолон интравенозно. При тежка хемодинамична супресия и поява на признаци на анафилактичен шок се прилага интравенозно 0,5-1 ml 1% разтвор на адреналин, като се продължава интравенозното приложение на стероидни хормони. Треската се лекува с аспирин или парацетамол.
4. Рецидив на болката след тромболизаспира се чрез интравенозно фракционно приложение наркотични аналгетици. При увеличаване на исхемичните промени на ЕКГ е показано интравенозно капково приложение на нитроглицерин или, ако инфузията вече е установена, увеличаване на скоростта на неговото приложение.
5. С артериална хипотонияв повечето случаи е достатъчно временно да се спре тромболитичната инфузия и да се повдигнат краката на пациента; ако е необходимо, нивото на кръвното налягане се коригира чрез въвеждане на течност, вазопресори (допамин или норадреналин интравенозно капково, докато систолното кръвно налягане се стабилизира при 90-100 mm Hg).
Тромболитичните лекарства не сасе използват за ACS без елевация на ST сегмента на ЕКГ. Данните от големи проучвания и мета-анализи не показват никаква полза от тромболизата при пациенти с нестабилна стенокардия и МИ без Q зъбец, напротив, употребата на тромболитични лекарства е свързана с повишен риск от смърт и миокарден инфаркт.
Усложнения на лечението с хепарин:
- кървене, включително хеморагичен инсулт, особено при възрастни хора (от 0,5 до 2,8%); кръвоизливи на местата на инжектиране; тромбоцитопения; алергични реакции; остеопороза (рядко, само при продължителна употреба).
С развитието на усложнения е необходимо да се приложи хепаринов антидот - протамин сулфат, който неутрализира анти-IIa активността на нефракционирания хепарин в доза от 1 mg от лекарството на 100 IU хепарин. В същото време премахването на хепарин и употребата на протамин сулфат повишават риска от тромбоза. Развитието на усложнения при употребата на хепарин до голяма степен е свързано с особеностите на неговата фармакокинетика. Екскрецията на хепарин от тялото протича в две фази: фаза на бързо елиминиране, в резултат на свързването на лекарството с мембранните рецептори на кръвни клетки, ендотел и макрофаги, и фаза на бавно елиминиране, главно през бъбреците. Непредсказуемостта на активността на рецепторно улавяне, а оттам и свързването на хепарин с протеини и скоростта на неговата деполимеризация, определя втората "страна на монетата" - невъзможността да се предвидят терапевтични (антитромботични) и странични (хеморагични) ефекти. Следователно, ако не е възможно да се контролира APTT, не е възможно да се говори за необходимата доза от лекарството и следователно за полезността и безопасността на терапията с хепарин. Дори ако се определи APTT, е възможно да се контролира дозата на хепарин само при интравенозно приложение, тъй като при подкожно приложение има твърде голяма вариабилност в бионаличността на лекарството.
Освен това трябва да се отбележи, че кървенето, причинено от приложението на хепарин, е свързано не само с ефекта на лекарството върху системата за коагулация на кръвта, но и върху тромбоцитите. Тромбоцитопенията е доста често срещано усложнение при прилагане на хепарин. Лекарството трябва незабавно да се прекрати, ако пациентът има еритроцити в урината, петехиални обриви по кожата, необичайно кървене от венците, назално, чревно или друго кървене, както и когато броят на тромбоцитите в хемограмата спадне наполовина в сравнение с базовата линия. След 5-7 дни от началото на лечението с хепарин при редица пациенти активността на аминотрансферазите (особено аланин) рязко се повишава, което най-често погрешно се тълкува като признак на текущ хепатит. Употребата на хепарин за повече от 10-15 дни увеличава риска от възможно развитие на остеопороза. Производните на хепарин с ниско молекулно тегло причиняват тромбоцитопения много по-рядко. По-продължителното инхибиране на тромбиновата активност и по-високата в сравнение с хепарина бионаличност на тези антикоагуланти позволяват да се предписват в ниски дози и по-лесно да се контролира терапевтичният ефект.
Комбинация на клопидогрел с аспирин, усложнения.
Въз основа на данните от проучването CURE, комбинацията от клопидогрел с аспирин се препоръчва при всички пациенти с ОКС без елевация на ST-сегмента на ЕКГ, както в случай на CBA (коронарна балонна ангиопластика), така и без планирана интервенция на ЕКГ. коронарни артерии. Дозата на аспирин в комбинация с клопидогрел не трябва да надвишава 100 mg/ден. Препоръчителната продължителност на клопидогрел при пациенти с ОКС е до 9 месеца при добра поносимост на лекарството и липса на риск от кървене. В случай на коронарен байпас, клопидогрел се отменя 5-7 дни преди операцията.
Комбинираната терапия е придружена от увеличаване на броя на сериозните усложнения с кървене: 3,7% срещу 2,7%, p = 0,001, но няма статистическа разлика при животозастрашаващото кървене (2,2 срещу 1,8%). Отбелязана е връзка между увеличаването на броя на кървене и дозата на аспирин, когато се комбинира с клопидогрел. Рискът от кървене е почти 2 пъти по-висок при аспирин >200 mg/ден, отколкото при<100 мг/сут.
IIb/IIIa инхибитори на тромбоцитните рецептори, усложнения.
IIb/IIIa тромбоцитните рецепторни инхибитори са по същество универсални антитромбоцитни лекарства, които блокират крайния етап на тромбоцитната агрегация, а именно взаимодействието между активирани рецептори и адхезивни протеини (фибриноген, фактор на von Willebrand, фибронектин).
Най-честите усложнения, свързани с употребата на инхибитори на тромбоцитните рецептори IIb/IIIa, са кървене и тромбоцитопения. Тромбоцитопенията е рядка и спирането на инфузията на IIb/IIIa рецепторен инхибитор обикновено води до нормализиране на броя на тромбоцитите. По-рядко може да се наложи трансфузия на тромбоцити, когато се използва абксиксимаб. Има съобщения за намален риск от усложнения, когато се използва в комбинация с инхибитори на IIb / IIIa тромбоцитни рецептори на хепарини с ниско молекулно тегло вместо нефракционирани.
Литература
2. Кириченко ангина пекторис. Урок. Москва, 1998 г.
3. Крижановски и лечението на инфаркт на миокарда. Киев: Phoenix, 2str.
4. Остър коронарен синдром без персистираща елевация на ST сегмента на ЕКГ. Препоръки на работната група на Европейското дружество по кардиология (ECS). Приложение към списание "Кардиология", 2001 г., № 4. -28s.
5. Федерални насоки за лекари относно употребата на лекарства (система от формуляри), издание III. - М .: "ЕХО", 20-те години.
6. Явелов на остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента. Сърце: дневник за практикуващи. 2002, том 1, № 6, стр. 269-274.
7. Явелов аспекти на тромболитичната терапия при остър миокарден инфаркт. Фарматека. 2003 г.; № 6: 14-24
Анестезиолог-реаниматор ОИТ
Главен лекар, заслужил лекар на Руската федерация
Типични места за инжектиране: външната повърхност на горната част на ръката. Външната повърхност на бедрото. Субскапуларен регион. Предна коремна стена.
Възможни усложнения:
Инфилтратът е най-честото усложнение на подкожните и интрамускулни инжекции. Характеризира се с образуването на уплътнение на мястото на инжектиране, което лесно се определя чрез палпация.
Алергичната реакция е повишена чувствителност на тялото към въвеждането на определено лекарство. Проявява се с обрив, подуване, сърбеж, треска.
Абсцес - гнойно възпаление на меките тъкани с образуване на кухина, пълна с гной.
Анафилактичен шок - (алергична реакция) се развива в рамките на няколко секунди или минути от момента на прилагане на лекарството.
хематом.
Лекарствена емболия (гръцка Embolia - хвърляне) е запушване на съд с лекарствен разтвор, например с въвеждането на маслени разтвори.
Характеристики на употребата на хепарин.
Хепаринът е антикоагулант с директно действие: инхибира образуването на тромбин, предотвратява съсирването на кръвта.
Дозите се определят индивидуално: 5000 единици се прилагат интравенозно или интрамускулно след 4-6 часа, може да се прилага дълбоко s / c, в епигастралната област - за стимулиране на производството на ендогенен хепарин.
Усложнения. При използване на хепарин могат да възникнат хеморагични усложнения:
* хематурия (кръв в
* кръвоизливи в ставите,
стомашно-чревно кървене,
* хематоми на мястото на инжектиране s / c и / m.
Възможен алергични реакции:
* уртикария,
* лакримация.
В случай на предозиране на хепарин, като негов антагонист, се прилагат интравенозно 5 ml 1% разтвор на протамин сулфат, 1-2 ml дицинон интравенозно или интрамускулно.
спринцовка 1-2 ml за еднократна употреба; игла 20 мм, сечение 0,4 мм.
1 юни 2011 гКръвоизливи и кръвоизливи в различни органи са често срещано усложнение при лечение с антикоагуланти. В терапевтичните отделения кървенето се наблюдава в 5-10% от случаите, а в хирургичните и гинекологичните отделения - много по-рядко (E. Perlik, 1965). Различни локализации на хеморагичните реакции са описани в лечение с антикоагуланти: фатални кръвоизливи в перикардната област (M. I. Teodori et al., 1953), интрамурални, белодробни кръвоизливи, вътречерепни хематоми, стомашно-чревно кървене (G. A. Raevskaya, 1958) и др. V. P. Romashov (1970 ) от 400 пациенти с миокарден инфаркт, стенокардия пекторис, хипертония, тромботичен мозъчен инсулт, белодробна и периферна съдова емболия, лекувани с хепарин, пелентан, синкумар, неодикумарин, фенилин и фибринолизин, 53 души наблюдават микрохеморагии, проявяващи се с микрохематурия, наличие на скрита кръв в изпражненията, еритроцити и ивици кръв в храчките, кръвоизливи в склерата, краткотрайно кървене от носа. При 14 пациенти са установени по-тежки усложнения: кървене от белите дробове, бъбреците, стомашно-чревния тракт, кръвоизливи по кожата и мускулите.
Тези усложнения се основават на хипокоагулация и повишена чупливост на капилярите. От голямо значение са съпътстващите заболявания, открити при пациентите по време на приема на антикоагуланти. Например при артериална хипертония се намалява съпротивлението на капилярите и се увеличава тяхната чупливост. Освен това, в зависимост от нивото на кръвното налягане, се променят концентрациите на факторите на кръвосъсирването и съответно толерантността към антикоагуланти. Това налага внимателно коригиране на дозите на използваните лекарства. Тумори и язви на стомашно-чревния тракт, удушени хернии и други заболявания допринасят за появата на интраперитонеално кървене. Според E. Perlik (1965), при хронични възпалителни и алергични процеси, толерантността към ендогенния хепарин рязко намалява, а при остри възпаления, рецидиви на тромбоемболия, тя не се увеличава. Чернодробните заболявания, придружени от нарушение на синтеза на коагулационни фактори, също водят до промени в коагулационния статус на кръвта. Абсолютно доказана е опасността от употребата на антикоагуланти на фона на хеморагична диатеза.
Хеморагични усложнения могат да възникнат и поради допълнително предписване на други лекарства, които имат синергичен или антагонистичен ефект върху съсирването на кръвта, променят пропускливостта и устойчивостта на капилярите. Антикоагулантният ефект на антикоагулантите може да се засили от действието на салицилати, някои широкоспектърни антибиотици и фенотиазинови производни. тъй като показват синергизъм по отношение на кумарините и индандионите.
Въпреки това, основната причина за хеморагични усложнения при лечението на антикоагуланти е тяхното предозиране и недостатъчен контрол върху коагулационния статус на кръвта.
Клинично хеморагичните усложнения често се проявяват с бъбречен синдром - хематурия, придружена от бъбречна колика поради блокиране на уретерите от кръвни съсиреци. Жените често изпитват кървене от матката. При наличие на язвен процес в стомашно-чревния тракт може да се появи кървене с хематемеза и катранени изпражнения с подходяща локализация. Субсерозното кървене и кръвоизлив понякога симулират остър корем и водят до ненужни хирургични интервенции. Следователно, в зависимост от местоположението и тежестта на кръвоизлива или кървене, хеморагичните усложнения на антикоагулантната терапия могат да се проявят в различни клинични синдроми.
Неалергични усложнения на фармакотерапията, дължащи се на действителните странични ефекти на лекарствата.
Действителният страничен ефект на лекарствените вещества, който не е свързан с техния фармакологичен (терапевтичен) ефект, може да се наблюдава веднага (от няколко минути до няколко часа) след първото приложение на лекарството в тялото - незабавни прояви и след дълго време ( седмици, месеци, години) след многократни инжекции лекарства са далечни прояви.
Първата група включва остра интоксикация, патологични рефлекторни реакции (сърдечен и дихателен арест), дразнещи ефекти на лекарствата на мястото на тяхното приложение и др. Дългосрочните прояви на действителните странични ефекти на лекарствата се изразяват в хронична интоксикация, тератогенност, тумор растеж, повечето усложнения на хормоналната терапия, появата на тромбоемболизъм при лечение с антикоагуланти, аспиринови язви (въпреки че в редки случаи те могат да се развият като непосредствено усложнение), лезии на VIII чифт черепни нерви с някои антибиотици и др.
Клиниката, диагнозата и лечението на остро отравяне с лекарства са описани подробно в ръководствата по клинична токсикология и отделни ръководства.Списъкът на най-близките нежелани реакции на много лекарства е даден във фармакологични справочници и анотации към лекарства, така че ние не се спираме върху тях . Отдалечените прояви на действителните странични ефекти на основните групи лекарства, използвани в клиниката, заслужават по-подробно разглеждане.
По същата тема
2011-06-01Медицината е отделна и много важна област от човешката дейност, която е насочена към изучаване на различни процеси в човешкото тяло, лечение и профилактика на различни заболявания. Медицината изследва както стари, така и нови болести, разработва нови лечения, лекарства и процедури.
Той винаги е заемал най-високо място в човешкия живот, още от древни времена. Единствената разлика е, че древните лекари са се основавали или на лични малко познания, или на собствената си интуиция при лечението на болестите, а съвременните лекари са базирани на постижения и нови изобретения.
Въпреки че през многовековната история на медицината вече са направени много открития, открити са методи за лечение на болести, които преди са се считали за нелечими, всичко се развива - откриват се нови методи за лечение, болестите прогресират и така нататък до безкрайност. Колкото и нови лекарства да открие човечеството, колкото и начини за лечение на едно и също заболяване, никой не може да гарантира, че след няколко години няма да видим същото заболяване, но в съвсем различна, нова форма. Следователно човечеството винаги ще има към какво да се стреми и дейности, които могат да бъдат все повече и повече подобрени.
Медицината помага на хората да се възстановят от ежедневните заболявания, помага за предотвратяването на различни инфекции, но също така не може да бъде всемогъща. Все още има много различни неизвестни болести, неточни диагнози, грешни подходи за лечение на болестта. Медицината не може да осигури 100% надеждна защита и помощ на хората. Но не става въпрос само за недостатъчно проучени болести. Напоследък се появиха много алтернативни методи за лечение, термините корекция на чакрите, възстановяване на енергийния баланс вече не са изненадващи. Такава човешка способност като ясновидство може да се използва и за диагностициране, прогнозиране на хода на развитие на определени заболявания, усложнения.
Хепаринът се използва за предотвратяване и лечение на венозна тромбоза и БЕ. Използва се също при лечение на нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт, за предотвратяване на остра реоклузия след ангиопластика или стентиране, за предотвратяване на тромбоза по време на ангиопластика и във високи дози за хемодиализа или екстракорпорално кръвообращение. При пациенти с DIC може да се използва хепарин за намаляване на активирането на хемостазата.
Хепаринът се използва за антикоагулантна терапия по време на бременност. В тази ситуация той е антикоагулантът на избор, тъй като варфаринът е противопоказан по време на бременност поради тератогенните му ефекти. Хепаринът не преминава през плацентата и не предизвиква антикоагулантен ефект при плода. Въпреки това, той може да увеличи риска от кървене при раждане, така че приложението му се спира малко преди началото на раждането или планираното оперативно раждане.
За профилактика на тромбоемболични усложнения хепаринът се използва подкожно в доза от 5000 единици. на всеки 8-12 часа; при пациенти с по-висок риск е по-подходящ 8-часов режим. За лечение на венозен тромбоемболизъм хепаринът се използва по следната схема. (ниво на доказателства - I): 5000 единици IV болус, последван от IV инфузия 1680 единици на час. При нестабилна стенокардия или остър инфаркт на миокарда без тромболитична терапия се предписват хепарин 5000 единици. IV болус, последван от 32 000 единици 24 часа инфузия (ниво на доказателства – I). Ако се провежда тромболитична терапия по време на миокарден инфаркт, тогава хепаринът се прилага 5000 единици. IV болус, последван от 24 000 единици 24 часа инфузия (ниво на доказателства – I).
Усложнения на лечението с хепарин
Основните усложнения на лечението с хепарин са представени в таблица 3.2.
Таблица 3.2. Усложнения на лечението с хепарин
Свързано с хепарин кървене.Средно те се развиват при 5% от пациентите, получаващи терапевтични дози хепарин. Развитието на кървене зависи в по-голяма степен от общата дневна доза, а не от начина на приложение на хепарин. Рискът от кръвоизлив се увеличава с едновременното назначаване на антитромбоцитни лекарства, тромболитици и други лекарства, които потенцират антикоагулантния ефект на хепарина. Рискът от хеморагични усложнения се увеличава с бъбречна недостатъчност, пептична язва, открита повърхност на раната (след операция), напреднала възраст или съпътстващ хемостатичен дефект.
Хепарин - индуцирана остеопороза.Намаляване на костната плътност се наблюдава при 30% от пациентите, получаващи хепарин в продължение на 1 месец или повече. Хепаринът води до остеопороза чрез намаляване на остеогенезата и увеличаване на костната резорбция. Индуцираната от хепарин остеопороза отшумява за дълго време (вероятно защото хепаринът се свързва с костната тъкан).
Хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT).Развива се по време на хепаринова терапия при 1-5% от пациентите. Тип I HIT се причинява от директния проагрегаторен ефект на хепарина. Характеризира се с умерена тромбоцитопения (брой на тромбоцитите > 100 хиляди/µl) и не изисква специфична терапия.
Тип II HIT се развива 4-14 дни след началото на приложението на хепарин и има имунна патогенеза - развитие на автоантитела срещу комплекса тромбоцитен фактор 4 и хепарин. Антителата активират тромбоцитите, системата на комплемента, причиняват увреждане на ендотелиоцитите с излагане на тъканен фактор и колаген, като по този начин допринасят за развитието на тромбоза. Тромбоцитопенията в този случай е значителна (често< 100 тыс/мкл). Необходима немедленная отмена гепарина и продолжение антикоагулянтной терапии рекомбинантным гирудином, данапароидом или фондапарином.
Хепарини с ниско молекулно тегло
Наличието на клинични проблеми при хепаринотерапията (непредвидима абсорбция и бионаличност при подкожно приложение, усложнения) доведе до разработването и въвеждането в практиката на хепарини с ниско молекулно тегло (LMWH). Хепарините с ниско молекулно тегло се произвеждат чрез химична или ензимна обработка на хепарин за намаляване на размера на полизахаридните вериги, което води до вещества с ниско молекулно тегло (средно приблизително 4000-5000 kDa) (таблица 3.3).
Таблица 3.3. LMWH лекарства
Подобно на нефракционирания хепарин (UFH), антикоагулантният ефект на LMWH се проявява чрез тяхното взаимодействие с антитромбин III. В присъствието на LMWH антитромбин III инактивира фактор Xa, както и нефракционираният хепарин, но е по-малко способен да инактивира тромбина поради по-късата дължина на полизахарида. Сравнение на важните клинични свойства на хепарин и LMWH е показано в таблица 3.4.
Таблица 3.4. Сравнителна характеристика LMWH и UFH
UFG | НМГ | |
Молекулна маса | 15-20 хиляди kDa | Средно 5000 kDa |
Бионаличност | 30% | 100% |
Половин живот | 1-2 ч | 3-5 ч |
Елиминиране от тялото | Клетъчно насищане | Основно бъбреци |
Дозозависим клирънс | + | - |
Способност за свързване с ендотелни клетки | + | - |
Антитромботичният ефект се дължи на | Предимно антитромбинова активност | 30% анти-Xa активност, 70% чрез освобождаване на ITP |
Удължаване на APTT | изразени | минимум |
Ребаунд тромбози | причини | не причинявай |
Автоимунна тромбоцитопения | + | незначителен |
Необходимостта от лабораторен контрол | + | - |
Трансплацентарен преход | + | - |
Повишена пропускливост на съдовата стена | + | - |
Усложнения при употреба: кръвоизливи, алопеция, остеопороза | + | - |
Препаратите с НМХ могат да се прилагат интравенозно, но обикновено се прилагат подкожно поради почти пълната им абсорбция и очевидното удобство на този начин на приложение. Освен това, за разлика от хепарина, LMWH се свързва в много по-малка степен с плазмените протеини и кръвните клетки. Следователно тяхната плазмена концентрация и ефекти са по-предвидими. Освен това LMWH има повече дълъг периодполуживот в сравнение с нефракционирания хепарин. Въз основа на това е възможно подкожно приложение на LMWH веднъж или два пъти на ден. LMWH се екскретират главно през бъбреците, поради което при пациенти с нарушена бъбречна функция е необходимо да се контролира нивото на анти-Xa активност и да се коригира дозата. Пациентите, страдащи от затлъстяване, също представляват известни трудности при избора на необходимата доза.
Честотата на употреба на LMWH се увеличава, обхващайки все повече и повече области, в които традиционно се използва UFH. Проведени са много клинични проучвания за употребата на LMWH за превенция и лечение на тромбоемболични усложнения. Режимите на дозиране на лекарства с НМХ, одобрени за употреба в Русия, са представени в таблица 3.5.
Обща хирургия - среден риск от венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) | |
Далтепарин (фрагмин) | 2500 единици s / c 1-2 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Еноксипарин (Клексан) | 20 mg s / c 1-2 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Надропарин (фраксипарин) | |
Обща хирургия - висок риск от ВТЕ | |
Далтепарин (фрагмин) | 5000 единици s / c 8-12 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Еноксипарин (Клексан) | 40 mg s / c 1-2 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Надропарин (фраксипарин) | 2850 единици s/c 2-4 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Травматология и ортопедия | |
Далтепарин (фрагмин) | 5000 единици s / c 8-12 часа преди операцията, 12-24 часа след операцията и след това 1 път на ден |
Еноксипарин (Клексан) | 40 mg s / c 10-12 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Надропарин (фраксипарин) | 54 U/kg подкожно 12 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Фармакокинетичните свойства на НМХ препаратите позволяват тяхното подкожно приложение за лечение на остри венозна тромбозаи ТЕЛА; ефикасността и безопасността на този начин на приложение са клинично установени (ниво на доказателства – I):
Enoxaparin - 1 mg / kg (100 единици / kg) след 12 часа подкожно;
Nadroparin -90 единици / kg след 12 часа подкожно;
Dalteparin - 100 единици / kg 12 часа подкожно.
Подобни дози се използват при лечението на остри коронарни синдроми; клинични изследванияпо-висока ефикасност на LMWH в сравнение с UFH е получена при пациенти с нестабилна ангина пекторис и остър миокарден инфаркт.
Основното усложнение при употребата на НМХ е кървенето. Тежко кървене се появява приблизително със същата честота, както при лечение с UFH при подобни популации пациенти. Индуцираната от хепарин тромбоцитопения е много по-рядко срещана при LMWH (приблизително 10%-15%), отколкото при хепарин, но поради наличието на кръстосана реактивност към антитела, LMWH не е оптималното лекарство за дългосрочна антикоагулантна терапия при пациенти с хепарин - индуцирана тромбоцитопения. Остеопорозата е много по-рядко срещана при LMWH, отколкото при UFH, но все още липсват клинични данни.
Библиография
1. Ананд С.С., Бримбъл С., Гинсбърг Дж.С. Лечение на илиофеморална тромбоза при бременна пациентка с резистентност към хепарин. Arch Intern Med 1997; 157:815-816.
2. Becker R.G., Corrao J.M., Bovill E.G. и др. Индуцирана от интравенозно нитроглицерин резистентност към хепарин: качествена аномалия на антитромбин III. Am Heart J 1990; 119:1254-1261.
3. Bhandari M., Hirsh J., Weitz J. et al. Ефектите на стандартен хепарин и хепарин с ниско молекулно тегло върху образуването на възелчета in vitro Thromb Haemost 1998; 80:413-417.
4. Bjornsson T.O., Wolfram B.S., Kitchell B.B. Кинетиката на хепарин, определена чрез три метода за анализ. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:104-113.
5. Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A. Ефекти на нефракциониран хепарин, дерматан сулфат и хепарин с ниско молекулно тегло върху пропускливостта на съдовата стена при зайци. Ann NY Acad Sci 1989; 556:245-254.
6. Clowes A.W., Karnovsky M.J. Потискане чрез хепарин на пролиферацията на гладкомускулни клетки в увредени артерии. Nature 1977; 265:625-626.
7. Cruickshank M.K., Levine M.N., Hirsh J. et al. Стандартна хепаринова номограма за управление на хепаринова терапия. Arch Intern Med 1991; 51:333-337.
8. Dahlman T., Lindvall N., Helgren M. Остеопения по време на бременност по време на дългосрочно лечение с хепарин: радиологично изследване след раждането. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-228.
9. de Swart C.A.M., Nijmeyer B., Roelofs J.M.M. ел ал. Кинетика на интравенозно прилаган хепарин при нормални хора. Кръв 1982; 60:1251-1258.
10. Doyle D.J., Turpie A.G.C., Hirsh J. и др. Коригиран подкожен хепарин или продължителен интравенозен хепарин при пациенти с остра дълбока венозна тромбоза: рандомизирано проучване. Ann Intern Med 1987; 107:441-445.
11. Едсън Дж.Р., Кривит У., Уайт Дж.Г. Частично тромбопластиново време на каолина: високи нива на прокоагуланти, предизвикващи кратко време на съсирване или маскиращи дефицити на други прокоагуланти или ниски концентрации на антикоагуланти. J Lab Clinic Med 1967; 70:463-470.
12. Eika C. Инхибиране на индуцираната от тромбин агрегация на човешки тромбоцити в хепарин. Scand J Hematol 1971; 8:216-222.
13. Фишър A.R., Бейли C.R., Шанън C.N. и др. Резистентност към хепарин след апротинин. Lancet 1992; 340:1230-1231.
14. Francis C.W., Berkowitz S.D. Антитромботични и тромболитични средства. В: Кухни C.S., изд. Консултативна хемостаза и тромбоза. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.
15. Гинсбърг Дж.С. Тромбоемболия и бременност. Thromb Haemost 1999; 82:620-625.
16. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. и др. Хепарини с ниско молекулно тегло в сравнение с нефракциониран хепарин за лечение на остра дълбока венозна тромбоза. Анализ на разходите и ефективността. Ann Intern Med 1999; 130:789-700.
17. Hirsh J., Salzman E.W., Murder V.J. Лечение на венозен тромбоемболизъм. В: Colman B.W., Hirsh J., Murder V.J. и др. (ред.). Хемостаза и тромбоза: основни принципи и клинична практика. Филаделфия, Пенсилвания: Lippincott; 1994. 1346-1366.
18. Хирш Дж., Уоркентин Т. Е., Шонеси С. Г. и др. Хепарин и хепарин с ниско молекулно тегло. Механизми на действие, фармакокинетика, дозиране, мониторинг, ефикасност и безопасност. Гръден кош 2001; 119 (допълнение): 64-94.
19. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. и др. Продължителен интравенозен хепарин в сравнение с интермитентен подкожен хепарин при първоначалното лечение на тромбоза на проксималните вени. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.
20. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Хепарин за пет дни в сравнение с десет дни при първоначалното лечение на проксимална венозна тромбоза. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.
21. Kaplan K.L., Francis C.W. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения. Blood Rev 1999; 13:1-7.
22. Kelton J.G., Hirsh J. Кървене, свързано с антитромботична терапия. Semin Hematol 1980; 17:259-291.
23. Koopman M.M.W., Prandoni P., Piovella F. et al. Лечение на венозна тромбоза с интравенозен нефракциониран хепарин, прилаган в болницата, в сравнение с подкожно нискомолекулен хепарин, прилаган у дома. N Engl J Med 1996; 334:682-687.
24 Lane D.A. Хепарин свързващ и неутрализиращ протеин. В: Lane D.A., Lindahl U. (eds.). Хепарин, химични и биологични свойства, клинични приложения. Лондон, Великобритания: Едуард Арнолд; 1989. 363-374.
25. Levine M.N., Hirsh J., Cent M. et al. Рандомизирано проучване, сравняващо времето на активиран тромбопластин с анализ на хепарин при пациенти с остър венозен тромбоемболизъм, изискващ големи дневни дози хепарин. Arch Intern Med 1994; 154:49-56.
26. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. Сравнение на хепарин с ниско молекулно тегло, прилаган предимно у дома, с нефракциониран хепарин, прилаган в болница за проксимална дълбока венозна тромбоза. N Engl J Med 1996; 334:677-681.
27. Левин С.П., Соренсън Р.Р., Харис М.А. и др. Ефектът на тромбоцитен фактор 4 върху анализите на плазмения хепарин. Br J Hematol 1984; 57:585-596.
28. Lijnen HR, Hoylaerts M., Collen D. Хепарин свързващи свойства на човешки богат на хистидин гликопротеин: механизъм и роля в неутрализирането на хепарин в плазмата. J Biol Chem 1983; 258:3803-3808.
29. Lindahl U., Backstrom G., Hook M. et al. Структура на антитромбин-свързващото място на хепарина. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:3198-3202.
30. Marci C.D., Prager D. Преглед на клиничните показания за анализ на плазмен хепарин. Am J Clin Pathol 1993; 99:546-550.
31. McLean J. Тромбопластичното действие на цефалин. Am J Physiol 1916; 41:250-257.
32. Olson J.D., Arkin C.A., Brandt J.T. и др. Конференция на Колежа на американските патолози XXXI за лабораторен мониторинг на антикоагулантна терапия: лабораторен мониторинг на терапия с нефракциониран хепарин. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:782-798.
33. Olsson P., Lagergren H., Ek S. Елиминирането от плазмата на интравенозен хепарин: експериментално изследване върху кучета и хора. Acta Med Scand 1963; 173:619-630.
34. Pini M., Pattacini C., Quintavalla R. et al. Подкожен срещу интравенозен хепарин при лечението на дълбока венозна тромбоза: рандомизирано клинично изпитване. Thromb Haemost 1990; 64:222-226.
35. Прандони П., Lensing A.W., Buller H.R. и др. Сравнение на подкожен хепарин с ниско молекулно тегло с интравенозен стандартен хепарин при проксимална дълбока венозна тромбоза. Lancet 1992; 339:441-445.
36. Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R. и др. Номограмата за дозиране на хепарин, базирана на теглото, в сравнение с номограмата за "стандартна грижа". Рандомизирано контролирано проучване. Ann Intern Med 1993; 119:874-881.
37. Розенберг Р.Д., Бауер К.А. Системата хепарин-антитромбин: естествен антикоагулантен механизъм. В: Колона R.W., Hirsh J., Marder V.J. и др. (ред.). Хемостаза и тромбоза: основни принципи и клинична практика. Филаделфия: JB Lippincott; 1994. 837-860.
38. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P. и др. Ефектите на ниско молекулно тегло и стандартния хепарин върху загубата на калций от калварията на феталния плъх. Кръв 1995; 86:1368-1373.
39. Visentin G.P., Ford S.E., Scott J.P. и др. Антителата от пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения/тромбоза са специфични за тромбоцитен фактор 4, комплексиран с хепарин или свързан с ендотелни клетки. J Clin Invest 1994; 93:81-88.
40 Warkentin T.E. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения. В: Кухни C.S., изд. Консултативна хемостаза и тромбоза. W.B.: Saunders Company; 2004 г. 355-372.
41. Weitz J.I. Хепарини с ниско молекулно тегло. N Engl J Med 1997; 337:688-689.
42. Whitfield L.H., Lele A.S., Levy G. Ефект на бременността върху връзката между концентрацията и антикоагулантното действие на хепарина. Clin Pharmacol Ther 1983; 34:23-28.
43. Young E., Prins M.H., Levine M.N. и др. Свързване на хепарин с плазмените протеини, важен механизъм за резистентност към хепарин. Thromb Haemost 1992; 67:639-643.
44. Young E., Wells P., Holloway S. et al. Ex-vivo и in-vitro доказателства, че хепарините с ниско молекулно тегло показват по-слабо свързване с плазмените протеини, отколкото нефракционирания хепарин. Thromb Haemost 1994; 71:300-304.
Хепаринът, ако се използва неправилно и недостатъчно контролиран, може да причини както хеморагични, така и тромботични усложнения.
Кървенето, причинено от хепарин, може да бъде разделено на локално, възникващо на местата на инжектиране, и генерализирано, свързано с ефекта му върху цялата система на хемостаза.
Местните кръвоизливи се образуват само с подкожни или интрамускулна инжекциялекарство, а при интравенозно те не се образуват (с изключение на случаите на пункция на вената).
При интрамускулни инжекции на лекарството, получените кръвоизливи поради по-голямото кръвоснабдяване (васкуларизация) на тъканта са много по-големи (макар и по-малко забележими), отколкото при подкожните.
Усвояването на хепарин от мускулите става 2 пъти по-бързо, отколкото от подкожна тъкан, но с образуването на хематом в областта на инжектиране се забавя драстично. Много е трудно да се дозира лекарството и да се създаде контролирана хипокоагулация, когато се прилага интрамускулно.
Подкожните инжекции на хепарин са често срещани при лечението на тромбоза, както и при лечението на синдроми на дисеминирана интраваскуларна коагулация.
Има индивидуална непоносимост към хепарин: придружава се подкожно приложение на лекарството остра болка, развитието на кръвоизливи и дори некроза на кожата над тях.
Генерализираният хеморагичен ефект на хепарина се дължи или на неговото предозиране, или на неразпознати фонови нарушения на хемостазата, при които приложението на хепарин е противопоказано.
Дозирането на хепарин в единици на килограм телесно тегло е чисто ориентировъчно, подходящо само за изчисляване на началната пробна доза.
В някои случаи е полезно допълнително да се въведат в тялото кръвни препарати, съдържащи антитромбин III (например замразена плазма), или да се отстранят острофазовите протеини и парапротеините от кръвта на пациента (плазмафереза). Тези ефекти възстановяват чувствителността на хемостазната система към хепарин, с тях вече не е възможно да се увеличи дозата на лекарството.
При продължително интравенозно приложение на хепарин е по-лесно да се контролира неговият хипокоагулационен ефект. При добро наблюдение, този метод на приложение дава най-малко хеморагични усложнения. Значително по-малко ефективни и по-опасни са интравенозните инжекции на хепарин на всеки 4 часа, когато се наблюдават големи колебания в хемокоагулацията - от почти пълна несъсирваемост на кръвта до хиперкоагулация (полуживотът на хепарина от кръвообращението е 70-100 минути, а до края на 3-4-ия час почти напълно отсъства в кръвта. Хеморагичните и тромботични усложнения при такова интермитентно приложение са 7 пъти по-чести, отколкото при продължително приложение. За да смекчите тези различия, използвайте комбинирани методи за приложение на лекарства (подкожно и интравенозно).
От решаващо значение е адекватността на проследяване на действието на хепарина чрез глобални (време на кръвосъсирване, тромбоеластография, активирано парциално тромбопластиново време, автокоагулационен тест) и частични методи.
Хеморагичният синдром при лечението на хепарин се среща много по-рядко и като правило е много по-лесен, отколкото при лечението на антикоагуланти непряко действие. Това се дължи на факта, че хепаринът не нарушава синтеза на коагулационните фактори, а само блокира техните активирани форми, действа за кратко време и бързо се отстранява от кръвния поток.
Това лекарство представлява сериозна опасност при пациенти със съществуващо, макар и може би недиагностицирано кървене или други процеси (съдови, деструктивни), които лесно се усложняват от кървене. Например, може да причини обилно кървенес пептична язва, ерозивен гастрит, остри ерозиии язви.
Доста често употребата на хепарин провокира белодробно кървене при пациенти с бронхиектазии, в случай на стагнация в белодробната циркулация, кървене от вените на хранопровода при цироза на черния дроб, мозъчен кръвоизлив при пациенти с хипертония.
Обширни и множествени кръвоизливи се наблюдават предимно при много значително предозиранехепарин или с вторично намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта на пациента (някои пациенти развиват така наречената хепаринова тромбоцитопения).
Намаляването на дозата на хепарин или отмяната му бързо нормализира хемостазата; в допълнение, можете да въведете малка доза протамин сулфат - лекарство, което инхибира хепарина. За всеки 100 единици хепарин, приложени през последните 4 часа, 0,5-1 mg протамин сулфат в 1% разтвор се прилага интравенозно. Ако ефектът е недостатъчен, тогава
допълнително се прилагат още 0,25 mg от лекарството. Трябва да се избягва предозиране на протамин сулфат, тъй като при прекомерно приложение той самият причинява хипокоагулация, която лекарите често погрешно тълкуват като хепарин.