Повишено съдържание на желязо в организма хемосидероза хемохроматоза. Причини и лечение на чернодробна хемохроматоза при възрастни и деца
Хемохроматозата е заболяване, което се предава по наследство и причинява нарушение на метаболизма на желязото в човешкото тяло. При това заболяване пигментите, които съдържат желязо, се абсорбират от червата и се натрупват в тъканите и органите.
Хемохроматозата е най-разпространена в Северна Европа - там 5% от населението е хомозиготно за заболяването. Най-често мъжете страдат от хемохроматоза (статистиката показва, че съотношението на болни мъже към болни жени е 10:1). По правило първите симптоми на заболяването се появяват в средна възраст (от 40 години до пенсионна възраст). Най-често хемохроматозата засяга черния дроб, тъй като той участва в метаболизма на желязото.
Признаци на заболяването
Хемохроматозата има следните симптоми:
- наличието на слабост и постоянна умора;
- понижено кръвно налягане;
- внезапна загуба на тегло;
- повишена пигментация. Осигурява промяна в цвета на кожата до сиво-кафяв оттенък, както и промяна в цвета на склерата или лигавиците;
- развитие (заболяване, което включва повишена кръвна захар);
- външен вид . Този комплекс от заболявания включва всички патологии, които са свързани със способността на сърдечния мускул да се свива;
- външен вид (включва промяна в чернодробната тъкан към белези);
- (неспособност за справяне с функциите по време на храносмилането);
- намалено либидо;
- наличието на оток и ограничена подвижност на крайниците.
Форми и етапи на заболяването
Разграничават се следните видове заболявания:
- първичен.Свързва се с мутацията на гени, които са отговорни за метаболизма на желязото в организма;
- неонатален.Появява се поради високо съдържание на желязо при новородени. Причините за тази форма на заболяването все още не са изяснени от лекарите;
- втори.Вторичната хемохроматоза, като правило, се развива на фона на други заболявания, които са свързани с кръвообращението и кожни проблеми. Развива се и в резултат на прием на лекарства с високо съдържание на желязо.
Хемохроматозата има следните етапи:
- на етап 1 се наблюдават нарушения в метаболизма на желязото, но количеството му остава под допустимата норма;
- на етап 2 пациентът изпитва претоварване с желязо, което няма специални клинични признаци, но диагностиката показва отклонения от нормата;
- на етап 3 пациентът има всички признаци на заболяването поради натрупването на големи количества желязо.
Причини за заболяването
Основните причини за развитието на заболяването включват:
- фактор на наследствеността. Обикновено този фактор е причина за развитието на първичната форма на патология и се появява поради увреждане на гена, който е отговорен за метаболизма на желязото;
- метаболитни нарушения. Най-често се проявява на фона на цироза на черния дроб поради шунтиране за подобряване на кръвния поток в порталната вена;
- чернодробни заболявания с вирусна етиология. Те включват B и C, които се наблюдават при пациента повече от шест месеца;
- стеатохепатит (свръхрастеж на чернодробна тъкан с мазнини);
- блокиране на отвора на панкреаса;
- наличието на туморни образувания, например левкемия или чернодробен тумор.
Диагностика на заболяването
Диагнозата на заболяване като вторична хемохроматоза се основава на:
- анализ на медицинската история и оплакванията на пациента. Лекарят взема предвид времето на поява на симптомите и това, с което пациентът свързва появата им;
- анализ на семейни медицински истории. Отчита се дали заболяването е наблюдавано при членове на семейството на болния;
- резултати от генетични тестове. Помага за откриване на дефектния ген;
- анализ на свойствата на метаболизма на желязото в кръвта. Той включва няколко теста за откриване на наличието на големи количества желязо;
- информация, получена от биопсия (тест, който включва събиране на малко количество чернодробна тъкан с тънка игла). Тази диагноза показва дали има увреждане на органната тъкан.
Понякога диагностичната мярка е консултация на пациента с ендокринолог.
Лечение на заболяването
Лечението на хемохроматозата е комплексно и включва следните мерки от страна на пациента:
- рецепта за диета.Трябва да се вземе предвид намаляването на храните, съдържащи желязо, както и протеините. Струва си да намалите приема на плодове и други продукти с високо съдържание на витамин С, тъй като високото му съдържание води до повишена абсорбция на желязо. Диетата включва избягване на алкохол, тъй като той също повишава абсорбцията на пигменти в чернодробната тъкан и има пагубен ефект върху тях. Пациентът трябва да спре да яде голямо количество хляб от елда, ръжено брашно, както и други продукти от брашно. Не трябва да ядете бъбреци и черен дроб, както и да изключите от диетата си морски дарове (калмари, скариди, водорасли). Можете да пиете черен чай и кафе, тъй като те намаляват скоростта на метаболизма на желязото поради съдържанието на танин;
- приемане на лекарства, които свързват желязото. Те помагат за бързото отстраняване на излишното желязо от органите на пациента;
- флеботомия.Кръвопускането включва отстраняване на до 400 ml кръв, която съдържа голямо количество желязо, от тялото всяка седмица. Това намалява симптомите (елиминира пигментацията, намалява размера на черния дроб);
- лечение на свързани заболявания(захарен диабет, тумори, сърдечна недостатъчност) и навременната им диагностика.
Възможни усложнения
Хемохроматозата може да включва следните усложнения за тялото:
- появата на чернодробна недостатъчност. В този случай органът спира да се справя със своите отговорности (участие в храносмилането на храната, метаболизма и неутрализирането на вредни вещества);
- появата на други дефекти във функционирането на сърдечния мускул;
- . Това заболяване възниква в резултат на сериозни нарушения на кръвообращението и включва смъртта на част от сърдечния мускул. Често се появява на фона на развита сърдечна недостатъчност;
- кървене от вените, разположени в хранопровода;
- кома (чернодробна или диабетна). Това сериозно състояние се причинява от увреждане на мозъка от токсични вещества, които се натрупват в тялото поради неефективна чернодробна функция;
- появата на чернодробни тумори.
За да се предотврати развитието на всички тези усложнения, е необходимо заболяването да се диагностицира навреме, за да може лекарят да предпише адекватно лечение.
Лечението на хемохроматозата трябва да бъде навременно, за да се предотвратят сериозни последици за органите на пациента. За да направите това, когато се появят първите симптоми, трябва незабавно да се консултирате с лекар. Що се отнася до прогнозата в хода на заболяването, при навременно започване на лечението в рамките на 10 години повече от 80% от пациентите остават живи. Ако проявите на заболяването при пациент са започнали преди около 20 години, тогава вероятността за неговото оцеляване е намалена до 60-70%. Прогнозите на лекарите за благоприятен изход пряко зависят от количеството желязосъдържащи пигменти в тялото на пациента. Колкото повече са, толкова по-малък е шансът за възстановяване. Ако заболяването е диагностицирано преди появата на цироза, тогава пациентът има добри шансове за нормална продължителност на живота. Струва си да се отбележи, че около 30% от пациентите умират от усложнения на заболяването, които включват сърдечна недостатъчност или синдром на малабсорбция.
Предотвратяване на заболявания
Хемохроматозата е сериозно заболяване, което засяга много тъкани и органи. Превенцията трябва да включва спазването на няколко правила едновременно. Първо, това включва спазване на диета (намаляване на консумацията на храни с високо съдържание на протеини, както и аскорбинова киселина и продукти, съдържащи желязо). На второ място, профилактиката включва използването на специални лекарства, които свързват желязото в тялото и бързо го отстраняват, под стриктното наблюдение на лекар. Трето, дори при липса на очевидни симптоми, профилактиката е приемането на лекарства, съдържащи желязо, които се предписват на пациента от лекар.
Всичко правилно ли е в статията от медицинска гледна точка?
Отговаряйте само ако имате доказани медицински познания
Заболявания с подобни симптоми:
Сърдечните дефекти са аномалии и деформации на отделни функционални части на сърцето: клапи, прегради, отвори между съдове и камери. Поради неправилното им функциониране кръвообращението се нарушава и сърцето престава да изпълнява напълно основната си функция - доставя кислород на всички органи и тъкани.
Хемохроматоза на черния дроб (бронзов диабет, пигментна цироза) е заболяване, свързано с нарушена абсорбция на желязо в организма. Първите признаци при повечето пациенти се появяват след достигане на 40-годишна възраст. Най-честа е наследствената хемохроматоза (3-4 случая на 1000 пациенти). При липса на навременно, компетентно лечение, заболяването води до развитие на тежки усложнения, включително рак на черния дроб.
Какво е хемохроматоза
Хемохроматозата на черния дроб е едно от най-честите наследствени заболявания. Кодът му по ICD-10 е E83. 1 (нарушения на метаболизма на желязото).
Хемохроматозата се нарича още бронзов диабет, тъй като генетичните клетки при това заболяване работят по такъв начин, че човешкото тяло абсорбира желязото в излишък, което не позволява на клетките да се отърват от излишъка му своевременно. Това провокира натрупването на пигменти и желязосъдържащи елементи във вътрешните органи, което води до появата на характерен цвят на кожата и органите. Когато в тъканите има излишно количество желязо, клетките умират.
Това заболяване се развива най-често при мъжете, а жените страдат от него три пъти по-рядко.
Форми на заболяването
Експертите разграничават две форми на хемохроматоза: първична и вторична. Първичната форма е по-честа и е наследствена, свързана с генен дефект. В този случай бронзовият диабет се развива предимно при хора, които са получили дефектния ген от майка си и баща си.
Първичната форма е разделена на няколко типа:
- автозомно рецесивен класически;
- младежки;
- автозомно доминантно;
- наследствен несвързан.
Вторичната форма на бронзов диабет се развива поради придобита дисфункция на системите, участващи в процеса на метаболизма на желязото, и се среща в редки случаи. Той също така е разделен на следните видове:
- хранителни;
- метаболитен;
- неонатален;
- след трансфузия;
- смесен.
Неонаталната хемохроматоза се развива само при новородени.В този случай основните симптоми на заболяването се появяват в първите часове след раждането. В риск са недоносените момчета, при които заболяването се среща два пъти по-често, отколкото при момичетата. Лечението с лекарства в такива случаи не носи желаните резултати и за да спасят живота на детето, прибягват до чернодробна трансплантация.
Причини за развитие
Наследствен или първичен бронзов диабет може да се развие поради мутация на ген, разположен на 4-та хромозома, ляво рамо. Има много повече причини за появата на вторична форма и следните заболявания най-често провокират появата на хемохроматоза:
- таласемия;
- алкохолна цироза на черния дроб;
- хепатит;
- анемия;
- рак на черния дроб;
- кожна порфирия.
Вторичната форма може да се развие и след трансфузия, тъй като донорската кръв съдържа чужди червени кръвни клетки, които умират преди собствените си и отделят желязо. Сред другите причини за бронзов диабет си струва да се подчертае прекомерният прием на лекарства, съдържащи желязо, и спазването на диета с ниско съдържание на протеини.
Симптоми и етапи
Първите признаци на хемохроматоза се появяват, когато в човешкото тяло се натрупат до 40 g желязо. Най-очевидният симптом на това заболяване е пигментацията.Кожата на лицето, шията, ръцете, гениталиите и подмишниците на пациента придобива сивкав и бронзов оттенък. Освен това яркостта на този знак зависи от продължителността на хемохроматозата.
Ясен признак на хемохроматоза е бронзовият тен на кожата.
Етапи на бронзов диабет и симптоми, характеризиращи го: таблица
сцена | Симптоми |
Първоначално | На този етап признаците са общи. Най-често пациентът се оплаква от слабост, повишена умора, световъртеж, болки в черния дроб и ставите |
Разширено | С напредването на заболяването кожата придобива бронзов оттенък. Свързани са симптоми като тахикардия, гадене, повръщане, силна коремна болка и ниско кръвно налягане. Пациентът развива цироза, захарен диабет, нарушава се работата на надбъбречните жлези и щитовидната жлеза. При палпиране на черния дроб се появяват болезнени усещания, а самият орган се увеличава по размер. В 30% от случаите възниква неизправност на сърцето (развитие на сърдечна недостатъчност, уголемяване на органа) |
Термичен | Пациентите в този напреднал стадий изпитват изтощение, подуване и дистрофия. Развива се чернодробна недостатъчност |
Характеристики на курса при мъже и жени
Появата на характерни признаци на бронзов диабет зависи не само от стадия на заболяването, но и от пола на пациента. Така при мъжете първоначално се наблюдават атрофични промени в тестисите и намаляване на потентността. С развитието на хемохроматоза се появява пълна импотентност и гинекомастия (увеличаване на обема и растеж на млечните жлези).
Жените в напреднал стадий на бронзов диабет често са диагностицирани с безплодие и аменорея (липса на менструация в продължение на шест месеца или повече).
Диагностика
Ако се открият характерни симптоми на бронзов диабет, трябва незабавно да си уговорите среща с хепатолог. За да потвърди диагнозата, клиниката ще проведе визуален преглед и ще предпише редица от следните процедури:
- Анализ на урина и кръв. Те са необходими за откриване на нивата на желязо, протеини и ензими в тялото, откриване на инфекция и възпаление.
- Ултразвук на засегнатите органи. Ултразвуковото изследване помага да се оцени състоянието на сърцето, черния дроб и червата.
- ЯМР. По време на тази процедура се изследва състоянието на черния дроб и степента на увреждане на неговите тъкани.
- Генетично изследване. Необходимо е да се определи наличието на дефектен ген в тялото.
- Биопсия. По време на процедурата се изследва фрагмент от черния дроб за цироза и злокачествени новообразувания.
При съмнение за усложнения допълнително се предписва радиография на ставите и определяне на нивата на кръвната захар.
Методи за лечение
След потвърждаване на диагнозата лекарят ще разработи режим на лечение. Независимо от формата на бронзовия диабет, терапията е комплексна и включва:
- приемане на лекарства;
- спазване на специална диета;
- използване на традиционната медицина.
При лечение на хемохроматоза често се използва процедура като кръвопускане. Необходим е за отстраняване на кръвта с излишното желязо от тялото. В напреднали случаи лекарят решава да прибегне до операция.
Лекарствена терапия
Медикаментозното лечение на бронзовия диабет е насочено към намаляване на количеството желязо в черния дроб, възстановяване на тъканта на този вътрешен орган и премахване на причината за заболяването. Експертите най-често предписват лекарства, принадлежащи към следните групи лекарства:
- Хелатори. Лекарствата са насочени към отстраняване на желязото от черния дроб. Дефероксаминът най-често се предписва при бронзов диабет.
- Хепатопротектори. Лекарствата подобряват състоянието на засегнатия орган и нормализират функционирането му.
Използването на лекарства от други групи зависи от състоянието на пациента. В някои случаи специалистът допълнително предписва антибактериална терапия и лекарства, насочени към подобряване на сърдечната дейност и повишаване на имунитета.
Продължителността на употребата на всяко лекарство и тяхната дозировка се определят от лекуващия лекар.
Диета
Повечето храни, съдържащи желязо, ще трябва да бъдат изключени от диетата.
Важна роля в лечението на бронзов диабет играе диетотерапията, която включва премахване на храни с високо съдържание на желязо от диетата. Тази група включва:
- свинско и говеждо (колкото по-тъмно е месото, толкова повече желязо съдържа);
- Морска храна;
- елда;
- Шам-фъстъци;
- ябълки;
- спанак;
- бобови растения;
- магданоз;
- царевица.
По време на лечението трябва също така да избягвате употребата на алкохол, яйца и храни с високо съдържание на витамин С, който насърчава натрупването на желязо. При хемохроматоза се препоръчва да се пие кафе и черен чай, тъй като тези напитки намаляват количеството на микроелемента в организма.
Използване на народни средства
Традиционната медицина се използва като допълнителна терапия. Най-ефективни при лечение на бронзов диабет са следните:
Име | съставки | Подготовка | Приложение |
Билкова инфузия |
| Билковата смес се залива с вряща вода и се оставя да вари 3 часа. След това трябва да филтрирате продукта и да добавите мед към него | Пие се по една чаша 3 пъти на ден |
Винена тинктура |
| Виното е необходимо леко да се затопли и се залива с билковата смес. След 2 часа продуктът трябва да се филтрира | Пийте 2 пъти на ден по 50 ml |
Преди да използвате традиционната медицина, трябва да се консултирате с вашия лекар.
Хирургическа интервенция
Окончателното лечение на бронзовия диабет е операцията. Лекарят прибягва до него, ако пациентът е диагностициран с цироза на черния дроб или увреждане на ставите. Ако мобилността е нарушена, пациентът се препоръчва да се подложи на операция за инсталиране на протеза.
При прогресираща цироза е необходима трансплантация на засегнатия орган, за да се спаси животът на пациента. Операцията се извършва под обща анестезия след спазване на определени условия за подготовка.
Възможни усложнения
Навременното лечение ще помогне да се избегнат сериозни усложнения. Нарушенията в тялото се появяват в напреднали случаи и пациентът развива следните заболявания:
- чернодробна недостатъчност;
- сърдечен удар;
- рак на черния дроб;
- диабет;
- цироза на черния дроб;
- ставни заболявания;
- аритмия.
При липса на квалифицирана помощ пациентът умира от перитонит, чернодробна или диабетна кома.
Мерки за превенция
Предотвратяването на хемохроматоза включва спазване на следните общи препоръки:
- отказ от приемане на лекарства, които повишават хемоглобина;
- изключване от диетата на храни с високо съдържание на желязо;
- ядене на протеинови храни.
Ако единият или двамата родители са диагностицирани с хемохроматоза, децата трябва да правят редовни кръвни изследвания, за да се следят нивата на желязо и да бъдат прегледани в клиника.
Ако лечението на хемохроматоза започне веднага след откриването на характерни симптоми, тогава може да се избегне развитието на усложнения и прогнозата ще бъде благоприятна. Ако признаците на заболяването се игнорират, състоянието на пациента бързо се влошава и продължителността на живота му значително намалява. Поради метаболитни нарушения в организма, пациентът развива заболявания, несъвместими с живота. В началния етап бронзовият диабет се повлиява добре от комплексно лечение и пациентът не се нуждае от хирургическа намеса.
Хемохроматозата е група от заболявания, при които прекомерната абсорбция на желязо, самостоятелно или в комбинация с парентерално претоварване с желязо, води до нарастващо натрупване на този елемент в организма. Желязото се отлага в хепатоцитите, сърцето, панкреаса, синовиалните мембрани, кожата и хипофизната жлеза. Натрупването на желязо в клетките ги уврежда, причинявайки дисфункция на засегнатите органи.
Класификация на хемохроматозата
Наследствена хемохроматоза
- Наследствена хемохроматоза, причинена от мутации в гените HFE (хемохроматоза тип 1), HJV(HFE2) и HAMP (хемохроматоза тип 2), TFR2 (хемохроматоза тип 3).
- Хемохроматоза, причинена от мутации в гена, кодиращ транспортния протеин феропортин.
- Фамилна ацерулоплазминемия.
- Атрансферинемия.
- Атаксия на Фридрих.
Придобита хемохроматоза
- За рефрактерна анемия (например таласемия, наследствена микросфероцитоза, апластична и сидеробластна анемия).
- При хронични чернодробни заболявания (алкохолна цироза, хроничен вирусен хепатит В и С, състояние след портакавално шунтиране).
- Прекомерен прием на желязо в стомашно-чревния тракт (например, хемохроматоза на Банту, прием на лекарства, съдържащи желязо).
- Късна кожна порфирия.
- При таласемия, сидеробластична и хипорегенеративна анемия с ускорено разрушаване на хематопоетичните клетки и чести кръвопреливания в комбинация с повишена абсорбция на желязо в стомашно-чревния тракт е възможно прекомерното му натрупване.
Ако вземем предвид, че една доза кръв за преливане съдържа 200 mg желязо, то при преливане на 4 дози на месец пациентът ще получи около 20 g желязо за 2 години - количество, надвишаващо ограничената способност на ретикулоендотелната система да извадете го от тялото.
Парентерално претоварване с желязо
- Многократно преливане на кръв или червени кръвни клетки.
- Прекомерно парентерално приложение на железни добавки. Хемодиализа (рядко след наличие на рекомбинантен еритропоетин).
Метаболизъм на желязото
Общото съдържание на желязо в организма е приблизително 4-5 г. От това количество 60% е хемоглобин, 10% е миоглобин, цитохроми, каталаза и пероксидаза; по-малко от 1% е желязото, свързано с трансферин, миоцити и клетки на други органи. Около една трета от тези резерви се съхраняват в черния дроб, главно феритин, и представляват вътрешен резерв от желязо, който се използва при нужда.
Усвояване на желязо. Средният здрав възрастен консумира 10-15 mg желязо на ден. Само 10% от това количество се абсорбира в дуоденума и проксималния йеюнум. Хемовото желязо, съдържащо се в месото, се усвоява 4 пъти по-добре от неорганичното желязо, което е част от зеленчуците и зърнените храни. Няма физиологичен механизъм за отстраняване на желязото от тялото в значителни количества. Следователно, нормално, абсорбцията на желязо в червата е строго регулирана, за да осигури само количеството, необходимо за покриване на загубите му със слушащите клетки на епитела на стомашно-чревния тракт и кожата, а при жените и с менструалната кръв. Мъжът губи 1 mg желязо на ден, а жената 1,5 mg.
Транспорт и съхранение на желязо
Трансферинът е плазмен бета глобулин; той транспортира железни йони от стомашно-чревния тракт до ретикулоцитите и тъканите за съхранение и от тъканите до костния мозък. Скоростта на синтеза на трансферин в черния дроб зависи от общото количество желязо в организма, а не от нивото на хемоглобина. Следователно намаленото съдържание на трансферин при хемохроматоза се дължи на увеличаване на железните резерви. В допълнение, нивата на трансферин намаляват при възпаление, неефективна еритропоеза и чернодробни заболявания. Обикновено около 30% от трансферина е наситен с желязо.
Феритинът е вътреклетъчен протеин, състоящ се от 24 субединици, който свързва неорганичното желязо. Когато комплексът е напълно наситен с желязо, делът на желязото е 23%. Феритинът се намира в макрофагите, ретикулоцитите, чревната лигавица, тестисите, бъбреците, сърцето, панкреаса, скелетните мускули и плацентата.
Хемосидеринът се образува от разграждането на хема и последващата денатурация и полимеризация на феритин и е по-стабилна форма на съхранение на желязо. Освобождаването на желязо от феритин и хемосидерин се стимулира чрез венесекция.
Причини за хемохроматоза
В тялото на здрав човек се усвояват само 10% от общото желязо, съдържащо се в храната, и това количество е напълно достатъчно, за да покрие дневната нужда от този елемент. Ако човек е болен от хемохроматоза, тогава в тъканите на тялото му се натрупва твърде много желязо - от 50 до 80 г вместо обичайните 5-6 г. Високото съдържание на желязо в чернодробните клетки води до увреждане на този орган, белези и цироза .
Това е наследствено заболяване, при което човек наследява анормален ген от един от родителите си. Ако в тялото има само един ген на хемохроматоза, количеството желязо в организма може да бъде леко повишено в сравнение с нормата, но това все още не води до развитие на заболяването. Въпреки това, ако такъв човек пие алкохол в излишък, това може да допринесе за излишното натрупване на желязо и да причини увреждане на тъканите.
Патогенеза. Хемохроматозата може да бъде наследствена (първична) и придобита (вторична, свързана с прекомерен прием на желязо, например в резултат на повтарящи се кръвопреливания или повишено съдържание на желязо в храната). Обикновено тялото съдържа 3-4 g желязо, докато при наследствена хемохроматоза количеството на този микроелемент може да достигне повече от 20 g.
В 90% от случаите наследствената хемохроматоза се свързва с заместването на тирозинов остатък с цистеинов остатък в позиция 282 на HFE гена, разположен на хромозома 6 (така наречената C282Y мутация). Унаследяването на аномалията е автозомно рецесивно. Приблизително 10% от европейците са хетерозиготни носители и около 1% са хомозиготни носители, които могат да развият заболяването. За щастие, болестта не се проявява клинично при всички хомозиготни носители.
Точните механизми на излишното натрупване на желязо все още не са напълно изяснени. Смята се, че отслабената експресия на HLF гена върху клетъчната повърхност и повишеният афинитет на трансфериновите рецептори към трансферина участват в патогенезата на хемохроматозата. Излишното желязо може да причини окислително увреждане на клетките и тъканите.
При хомозиготни носители на гена за наследствена хемохроматоза, при пиене на повече от 60 g алкохол на ден, честотата на чернодробна цироза се увеличава 9 пъти. Смята се, че алкохолът увеличава окислителното увреждане на чернодробните клетки, причинено от излишното желязо.
Желязото (Fe) е основен елемент, необходим за синтеза на молекулите на хемоглобина (Hb) в червените кръвни клетки и миоглобина в мускулите. Желязото също е част от цитохромите и други ензими. В допълнение, Fe играе важна роля в бактериалната вирулентност. Образуването на Fe комплекси с протеини (лактоферин, сидерокалин, липокалин, някои острофазови протеини) е механизъм за защита срещу патогенни микроорганизми.
Около 25% от Fe се отлага в комплекс с протеини. Протеинът феритин се намира в клетките на чревната лигавица, черния дроб, костния мозък, червените кръвни клетки и плазмата; има "джоб", който свързва 4500 Fe 3+ йони на молекула. Феритинът желязо се освобождава по-лесно (приблизително 600 mg) от желязото хемосидерин (250 mg в макрофагите на черния дроб и костния мозък).
Дефицитът на Fe причинява анемия, а излишъкът на Fe може да допринесе за окислително увреждане на клетките. Следователно хомеостазата на желязото е строго регулирана, включително процесите на абсорбция, рециклиране, пълнене или изпразване на резервите на Fe. Основна роля в регулацията на тези процеси играе чернодробният пептиден хормон хепцидин. Неговата експресия се засилва от излишък на Fe и се инхибира чрез механизъм за обратна връзка от дефицит на Fe. Регулирането на експресията на хепцидин включва HFE протеина, рецептора за трансферин тип 2 (TFR2) и хемоювелина (HJV). Синтезът на хепцидин се повишава от възпаление (стимулирано от IL-6) и излишък на Fe (стимулирано от трансферин желязо); намалява при хипоксия (стимулира се еритропоезата) и дефицит на Fe. Активирането на експресията на хепцидин става под действието на матриптаза-2, серинова протеаза, свързана с клетъчната мембрана, която разцепва хемоювелина. Хемохроматозата е заболяване, характеризиращо се с прекомерно прогресивно натрупване на Fe в тялото, което се отлага в паренхимните клетки на черния дроб, панкреаса и други органи. Заболяването се среща 5-10 пъти по-често при мъжете, отколкото при жените. Първичната (идиопатична, наследствена) хемохроматоза се развива най-често (1: 500) и се унаследява по автозомно-рецесивен начин. В 80-90% от случаите се открива хомозиготна Cys282Tyr мутация в HFE гена, което води до спиране на синтеза на интактен хепцидин. 4-5% от пациентите с хемохроматоза са хетерозиготи за мутацията Cys282Tyr и в същото време хетерозиготи за мутацията His63Asp на HFE гена (съставни хетерозиготи). По-рядко хемохроматозата се свързва с мутация в самия ген на хепцидин (тип 2А), гена на HJV (тип 2В) или гена TRF2 (тип 3), или на целевата молекула на хепцидин, транспортния протеин феропортин (тип 4). С всяка мутация излишъкът от Fe се абсорбира в червата, тъй като липсата на хепцидин имитира тежък дефицит на Fe. Повишава се серумната концентрация на Fe, феритин и насищане с трансферин. След ранна диагностика, излишъкът на Fe (около 25-50 g в сравнение с нормата от 2-5 g при здрав човек) може да се нормализира чрез седмично кръводаряване в продължение на 1-2 години (норма на серумния феритин под 50 μg/L, трансферин процент на насищане под 50%).
Вторичната хемохроматоза се проявява с нарушено използване на Fe (напр. повишена абсорбция с неефективна еритропоеза при β-таласемия или сидеробластна анемия), чернодробно заболяване (напр. алкохолна цироза, портокавален шънт), атрансферинемия, porphyria cutanea tarda и прекомерен прием на Fe орално. парентерално ( чести кръвопреливания, които са втората причина за нарушено използване на Fe, продължителна хемодиализа, инжекции с Fe препарати).
Повишеното натрупване на Fe (особено под формата на хемосидерин [хемосидероза]) причинява токсично увреждане на клетките. Механизмите на увреждащо действие включват: а) медиирано от желязо образуване на свободни радикали (липидна пероксидация на клетъчните мембрани); б) увреждане на ДНК; в) повишен синтез на колаген, иницииран от желязото. След като съдържанието на Fe в черния дроб надвишава нормата 20 пъти, се развива чернодробна фиброза, преминаваща в цироза. Рискът от смърт от хепатоцелуларен карцином се увеличава 200 пъти. Сидерозата причинява фиброза на панкреаса и води до увреждане на β-клетките, инсулинов дефицит и захарен диабет. Натрупването на меланин и хемосидерин в кожата, особено на откритите части на тялото, причинява хиперпигментация („бронзов диабет“). Сидерозата в сърцето е придружена от кардиомиопатия, аритмия и сърдечна недостатъчност, което води до смърт в ранна възраст. Fe ускорява метаболизма на аскорбиновата киселина (витамин С); Дефицитът на витамин С допринася за развитието на увреждане на ставите (псевдоподагра).
Причини за наследствена хемохроматоза
Излишъкът на желязо в плазмата поради повишена абсорбция в стомашно-чревния тракт или прекомерно парентерално приложение води до постепенното му натрупване в клетките на целевите органи, заплашваща токсичност и развитие на хемохроматоза.
Серумното желязо, което се натрупва в излишък в тъканите, не е здраво свързано с трансферина (желязо, несвързано с трансферин). Съдържанието му се увеличава винаги, когато способността на трансферина да свързва желязото, идващо от стомашно-чревния тракт или ретикулоендотелната система, стане недостатъчна. Част от несвързаното с трансферин желязо (наречено „лабилно плазмено желязо“) се транспортира през клетъчните мембрани по нерегулиран начин, което води до излишно натрупване на желязо в много органи. Тежестта на органното увреждане зависи от скоростта и големината на плазменото претоварване с желязо. При претоварване с желязо, причинено от кръвопреливания и при ювенилни форми на хемохроматоза, преобладава ранното увреждане на тъканите< сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.
Контролът, че нивото на желязото в кръвта остава в тесни физиологични граници, се осъществява от хепатоцити, които синтезират и секретират хепцидин, регулатор на желязната хомеостаза, кодиран от HAMP гена. Хепцидинът навлиза в кръвообращението и взаимодейства с феропортин, преносител на желязо, който се експресира върху повърхността на макрофагите и чревните клетки, богати на този микроелемент. В резултат на това феропортинът се интернализира и разрушава. Желязото под формата на феритин се съхранява в клетката за бъдеща употреба. Намаленото отделяне на желязо от запасите намалява нивото му в кръвта до нетоксично, като по този начин стимулира синтеза на хепцидин; в същото време активността на феропортин постепенно се възстановява.
Все още не е изяснено как се медиира чувствителността на хепатоцитите към желязото. Възможно е HFE генният продукт и трансфериновият рецептор 2, които участват в усвояването на желязо, както медиирано, така и независимо от трансферина, да играят роля в сигналната трансдукция. Детайлите на този механизъм все още не са напълно ясни, но и двата протеина са важни за експресията на хепцидин. Нарушаването на тяхната функция води до липса на хепцидин и претоварване на тъканите с желязо.
Синтезът на хепцидин може да бъде отрицателно повлиян от генетични и придобити фактори. Дефицитът на хепцидин се наблюдава при делеции на гените HAMP, HJV, HFE и TFR2. Въпреки известното днес генетично разнообразие на наследствената хемохроматоза, всички те се причиняват от наличието на несвързано желязо в кръвта поради липса на хепцидин. В допълнение към генетичните фактори, синтезът и секрецията на хепцидин се инхибират от злоупотреба с алкохол, токсично и вирусно увреждане на черния дроб (например хепатит С), остра и хронична чернодробна недостатъчност и автоимунни чернодробни заболявания.
Възможна е и наследствена или придобита „нечувствителност към хепцидин“, при която е нарушено взаимодействието между хепцидин и феропортин. Мутациите в гена, кодиращ феропортин, причиняват вид хемохроматоза.
Всички споменати видове претоварване с желязо имат едни и същи основни характеристики. Първо, нивото на желязото в плазмата се повишава, което се проявява биохимично чрез повишено насищане на трансферин с желязо. Желязото навлиза в клетките на целевите органи, което се проявява чрез повишаване на серумните нива на феритин.
Увеличаването на концентрацията на желязо, което не е свързано с трансферин, и неговото усвояване от клетките на целевите органи води до прекомерно натрупване на желязо в тъканите с преобладаващо отлагане в хепатоцитите, което води до развитие на фиброза и цироза на черния дроб. Все повече експериментални доказателства показват, че желязото стимулира липидната пероксидация, вероятно чрез образуването на свободни радикали. В този случай се увреждат лизозомни, микрозомални и други клетъчни мембрани, което води до клетъчна смърт. Желязото действа като кофактор за пролил 4-хидроксилазата и лизил хидроксилазата, два критични ензима, участващи в синтеза на колаген, и някои изследователи смятат, че повишените тъканни нива на желязо допринасят за излишното отлагане на колаген и развитието на чернодробна фиброза. В допълнение, претоварването с желязо може да увеличи експресията на определени гени в хепатоцитите, като тези, кодиращи феритин и проколаген.
Желязото се отлага и в клетките на други органи, което може да доведе до сърдечна недостатъчност, диабет, хипогонадизъм и артрит.
заболеваемост
Разпространението на хомозиготни и хетерозиготни форми на наследствена хемохроматоза, причинена от мутации на HEE гена, е съответно 1:250 и 1:8-1:10 сред жителите на САЩ от северноевропейски произход. Сред чернокожите и азиатците тази форма на хемохроматоза е рядка. Мъжете боледуват по-често (5-10 пъти). Приблизително в 70% от случаите първите симптоми на заболяването се появяват на възраст 40-60 години. Преди 20-годишна възраст хемохроматозата рядко се проявява клинично.
Генетика
Фенотипното проявление на мутациите зависи от влиянието на много фактори: количеството желязо в храната, прием на желязосъдържащи хранителни добавки, продължителна хемодиализа, злоупотреба с алкохол, интензивност на менструацията, брой бременности, ускорена еритропоеза.
В 10-15% от случаите със симптоми, наподобяващи наследствена хемохроматоза, няма заместване на цистеин с тирозин на позиция 282.
Други причини за наследствена хемохроматоза, в допълнение към мутациите в HFE гена, включват мутации в гена, кодиращ рецептора на трансферин 2 (TFR2)\ гените, кодиращи хемоювелин (HJV) и хепцидин (HAMP) (ювенилна хемохроматоза). Неонаталната хемохроматоза е рядко заболяване, което изглежда се причинява от вътрематочна вирусна инфекция, водеща до повишено усвояване на желязо от черния дроб на плода.
Наследствената хемохроматоза може също да бъде причинена от намалена екскреция на желязо от тъканите. При бозайниците отстраняването на желязо от клетките зависи от активността на мембранния железотранспортен протеин, феропортин и плазмен церулоплазмин, който окислява FeJ+ до Fe3+ и помага за свързването на желязото с трансферина. Наследствени или придобити фактори, които нарушават функцията на тези протеини, водят до претоварване на организма с желязо. Нарушенията в доставката на желязо към трансферина водят до недостатъчното му насищане с желязо. Неефективното отстраняване на желязото от клетките причинява излишно натрупване на желязо и води до увреждане на органите.
Хемохроматозата, причинена от мутации в гена, кодиращ феропортин, се унаследява по автозомно-доминантен начин. Описани са няколко мутации на гена за феропортин, които причиняват хемохроматоза, включително заместването на аланин с аспартат на позиция 77. Заболяването се проявява като постепенно натрупване на желязо в ретикулоендотелните клетки на далака и черния дроб. В същото време съдържанието на серумния феритин постоянно се увеличава, развива се умерена анемия и относително леки увреждания на вътрешните органи. Този тип хемохроматоза се среща във всички региони на света и във всички етнически групи. Към днешна дата са описани 32 семейства с мутации в гена за феропортин, които причиняват нарушаване на циркулацията на желязото в тялото, особено от макрофагите на ретикулоендотелната система, които обикновено абсорбират и освобождават желязо в големи количества от остарелите червени кръвни клетки.
Хипо- или ацерулоплазминемията е автозомно рецесивно заболяване, което се характеризира с натрупване на желязо в мозъка и вътрешните органи, включително черния дроб и панкреаса. Причинява се от мутации в гена церулоплазмин, който играе важна роля в метаболизма на желязото в мозъка. Поради намаленото отделяне на желязо от клетките често се срещат желязодефицитна анемия, неврологични разстройства, дегенерация на ретината и захарен диабет.
Патофизиология на наследствената хемохроматоза, причинена от HFE генни мутации
Откриването на връзката между гена HFE и хемохроматозата послужи като стимул за изследване на ролята му в нарушенията на метаболизма на желязото. В допълнение към факта, че при хемохроматоза, причинена от мутации на HFE гена, експресията на хепцидин е намалена, HFE протеинът се намира в ентероцитите на дуоденалните крипти, където се свързва с β2-микроглобулинови и трансферинови рецептори. Има предположения, че HFE протеинът улеснява медиираното от трансфериновия рецептор усвояване на желязо от клетките на криптата, но мутантният HFE генен продукт няма тази способност, което води до относителен дефицит на желязо в клетките на криптата. На свой ред, това може да увеличи експресията на двувалентен катионен транспортен протеин DMT1, който е отговорен за абсорбцията на желязо в дванадесетопръстника.
Симптоми и признаци на хемохроматоза
Това заболяване причинява умора, пигментация на кожата, увеличен черен дроб, намалена сексуална активност и загуба на коса по тялото. В допълнение, пациентите често развиват диабет. Заболяването обикновено се проявява в зряла възраст, между 40 и 60 години, и е по-често при мъжете, тъй като жените редовно губят желязо по време на менструация. При жените заболяването се развива след менопаузата или ако менструацията е много оскъдна.
Може да се наблюдава артрит на малките стави на крайниците, сърдечно увреждане с ритъмни нарушения и прогресивна застойна сърдечна недостатъчност.
Клинична картина. При наследствена хемохроматоза в ранния стадий на заболяването са възможни сънливост, загуба на тегло, потъмняване на кожата, сърдечна недостатъчност, намалено либидо, болки в корема и ставите и симптоми на диабет. Най-изявените физически признаци са хепатомегалия, пигментация на кожата, атрофия на тестисите, загуба на коса по тялото и артропатия. Симптомите на хемохроматоза, причинена от кръвопреливания при хронична анемия, се появяват в ранна възраст. Типичният пациент с таласемия, който е получил повече от 100 кръвопреливания, има забавен растеж и пубертет в юношеството, както и чернодробна фиброза. Много пациенти умират в ранна възраст от увреждане на сърцето.
Черен дробпри наследствена хемохроматоза се засяга първо - при наличие на симптоми на хемохроматоза, хепатомегалия се открива при 95% от пациентите. Въпреки това, хепатомегалия може да се наблюдава при липса на симптоми с нормални биохимични показатели на чернодробната функция. Често при хемохроматоза активността на AlAT и AST е нормална или леко повишена, дори при цироза на черния дроб. Това се дължи на относителната безопасност на хепатоцитите на всички етапи на заболяването. Червени длани, паякообразни вени, косопад по тялото и гинекомастия са чести. Симптомите на портална хипертония са по-рядко срещани, отколкото при алкохолна цироза. Приблизително 30% от пациентите с цироза развиват хепатоцелуларен карцином. Повишеният риск от развитие на чернодробно-клетъчен карцином може да се обясни с факта, че хроничното претоварване на хепатоцитите с желязо води до увреждане на тяхната ДНК.
Пигментация на кожатаможе да липсва в ранните стадии на заболяването, но по-късно се развива при повечето пациенти. Тъмният метален нюанс на кожата се дължи на отлагания на меланин в дермата. Освен това желязото се отлага в кожата, особено около потните жлези. Пигментацията е по-изразена по лицето, шията, външните повърхности на предмишниците, гърба на ръцете, краката и стъпалата, гениталиите и в областта на белезите. При 15% от пациентите се наблюдава хиперпигментация на устната лигавица. Кожата обикновено е атрофична и суха.
Ендокринни нарушения
- Захарният диабет в по-късните стадии на заболяването се развива при 30-60% от пациентите. Рисковите фактори включват фамилна анамнеза за захарен диабет, цироза на черния дроб и пряко увреждане на бета клетките на панкреаса, причинено от отлагане на желязо. Възможни усложнения на диабета: ретино-, нефро- и невропатия. Екзокринната част на панкреаса не се засяга при наследствена хемохроматоза.
- Намалено либидо и атрофия на тестисите. Често се наблюдава хипогонадизъм, който най-вероятно се дължи на увреждане на хипофизната жлеза или хипоталамуса с нарушена секреция на гонадотропни хормони. Увреждането на черния дроб, приемът на алкохол и други фактори допринасят за намалена сексуална функция.
- Други ендокринни нарушения (надбъбречна недостатъчност, хипотиреоидизъм и хипопаратироидизъм) са по-редки.
Артропатияприблизително 20% от пациентите страдат. Артропатията често се развива при пациенти над 40-годишна възраст и може да бъде първата проява на хемохроматоза.
- Най-често се среща деформиращ остеоартрит на метакарпофалангеалните и проксималните интерфалангеални стави на ръцете, а по-късно и на коленните, тазобедрените, китките и раменните стави.
- Псевдоподагра (хондрокалциноза) се наблюдава при приблизително половината от пациентите с артропатия. Най-често се засягат коленните стави, понякога и китките и метакарпофалангеалните стави.
- Патогенезата на деформиращия остеоартрит е неизвестна. Отлагането на желязо в синовиалните клетки може да предразположи към натрупване на калциев пирофосфат.
Увреждане на сърцето. Сърцето е дифузно увеличено. Тъй като желязото се отлага и в проводната система на сърцето, са възможни аритмии, по-специално тахиаритмии, нарушения на проводимостта и намаляване на амплитудата на вълните на ЕКГ.
Инфекциозни усложнения.Пациентите с хемохроматоза имат повишен риск от тежки бактериални инфекции, особено тези, причинени от Yersinia enterocolitica. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., грам-отрицателни ентеробактерии, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes. Описани са случаи на сепсис, менингит, ентероколит, перитонит и абдоминални абсцеси. Рискът от тези инфекции се увеличава при консумация на сурови морски дарове, така че те трябва да се избягват. Смята се, че повишената наличност на желязо повишава уязвимостта на тялото към инфекции, тъй като повечето бактерии се нуждаят от желязо, за да растат.
Усложнения. Ако излишното желязо се отложи в сърдечния мускул, това може да доведе до сърдечна недостатъчност. С развитието на захарен диабет са възможни усложнения като увреждане на бъбреците, кръвоносните съдове, ретината и нервните влакна. Първичен рак на черния дроб може да се появи в 35% от случаите.
Диагностика на хемохроматоза
Хемохроматоза се подозира, ако тестовете показват много високи нива на желязо в кръвта. За потвърждаване на диагнозата се определя съдържанието на желязо в чернодробната тъкан, за което се извършва чернодробна биопсия. Необходими са и прегледи на близки роднини на болния – баща, майка, братя и сестри.
Резултатът от заболяването зависи от навременната диагноза и правилното лечение. Ако човек е наследил ген, който причинява хемохроматоза, лечението трябва да започне възможно най-рано, докато черният дроб е все още непокътнат. В случаите, когато диагнозата е поставена преди развитието на цироза, е възможна благоприятна прогноза на заболяването, ако се спазват всички медицински препоръки.
Диагнозата се основава на отчитане на мелазма (сиво-кафяв цвят), хепатомегалия, хиперферемия (повече от 40 μm / l), хиперферитинемия (повече от 300 μg / l), миокардно увреждане, артропатия. Изяснява се чрез хистологично изследване на чернодробни биопсии, оцветени за желязо (отлагане на желязо в хепатоцитите и Купферовите клетки).
Лечение на хемохроматоза
Един от методите, който помага да се освободи тялото от излишното желязо, е кръвопускането. От пациента се вземат 500 ml кръв всяка седмица, докато кръвните изследвания (съдържание на хемоглобин) покажат, че нивата на желязо са намалели. Понякога се извършва повторна чернодробна биопсия, за да се провери колко желязо е намаляло в тъканта.
Друг метод, който успешно се използва за лечение на хемохроматоза, е лекарствената терапия с дефероксамин. Когато се въведе в тялото, лекарството образува комплексно съединение с желязото и насърчава отстраняването му от тялото. Това лекарство се прилага интрамускулно или интравенозно (капково). По време на лечението е необходимо да се следи екскрецията на желязо в урината.
Лечението на наследствената хемохроматоза се свежда до отстраняване на излишното желязо и елиминиране на функционалната недостатъчност на засегнатите органи (сърце, черен дроб), както и лечение на захарен диабет.
Кръвопускане- най-добрият начин за премахване на желязото; 500 ml кръв съдържат 250 mg желязо.
Комплексообразуватели, например дефероксамин, премахва само 10-20 mg желязо на ден. Използват се при анемия, хипопротеинемия и тежки сърдечни заболявания, когато кръвопускането е противопоказано, но е трудно да се постигне отрицателен железен баланс в организма с този метод. При рефрактерни анемии, ако лечението започне рано, то може значително да намали риска от увреждане на сърцето, да стимулира пубертета и да подобри цялостната прогноза. Подкожните инфузии на дефероксамин през нощта насърчават екскрецията на желязо под формата на сложни съединения в урината, а също и вероятно в жлъчката и след това в изпражненията. Препоръчителната доза е 40-80 mg/kg/ден. Ако дневната доза надвишава 50 mg / kg, вероятността от алергични реакции се увеличава, както и усложнения от страна на зрението и слуха, включително влошаване на зрението в здрач, увреждане на зрителните полета, необратими промени в пигментацията на ретината, оптична невропатия и глухота. В допълнение, дефероксаминът насърчава развитието на инфекциозни усложнения, включително сепсис, причинен от грам-отрицателни бактерии и абсцеси. В този случай той действа като сидерофор, доставяйки желязо на бактериите, които го използват за своя растеж. В момента се разработват комплексообразуващи лекарства, предназначени за перорално приложение, включително тези на базата на β-хидроксипиридин.
Въпреки факта, че дефицитът на аскорбинова киселина изостря последиците от претоварването на организма с желязо, употребата му при хемохроматоза е противопоказана. Описани са случаи на внезапна смърт при пациенти, приемащи комплексообразуващи агенти в комбинация с аскорбинова киселина. Причината може да е внезапен приток на желязо от ретикулоендотелните клетки в миокардиоцитите или увреждане на клетъчните мембрани поради повишена липидна пероксидация.
Прогноза. При редовно кръвопускане размерът на черния дроб и далака намалява, хиперпигментацията на кожата намалява, аминотрансферазната активност се нормализира, глюкозният толеранс се възстановява и симптомите на сърдечна недостатъчност се облекчават. Хипогонадизмът, артропатията и порталната хипертония не се повлияват от отстраняването на желязото от тялото. Тежестта на чернодробната фиброза може да намалее, но цирозата е необратима. Хепатоцелуларен рак, въпреки терапията, насочена към отстраняване на желязото от тялото, се развива при една трета от пациентите с наследствена хемохроматоза с цироза на черния дроб. Ако лечението започне, докато цирозата все още не е налице, това усложнение обикновено може да бъде избегнато. Чернодробно-клетъчният карцином при хемохроматоза най-често е мултицентричен и следователно неоперабилен; Серумните нива на алфа-фетопротеин са повишени само при 30-40% от пациентите.
Трансплантация на черен дроб- метод на избор в случаите, когато хемохроматозата се открива късно (т.е. при наличие на декомпенсирана цироза). Пациентите се изследват внимателно за сърдечни увреждания, аритмии, левокамерна дисфункция и за изключване на хепатоцелуларен карцином. Преживяемостта на пациентите след чернодробна трансплантация е по-лоша, отколкото при други чернодробни заболявания. Най-вероятно това се дължи на неразпознато сърдечно увреждане и повишен риск от инфекциозни усложнения при пациенти с хемохроматоза. Обикновено няма рецидиви на хемохроматоза в трансплантиран черен дроб.
Ранна диагностика на наследствена хемохроматоза в членове на семействотои навременното лечение са изключително важни за предотвратяване на необратимо увреждане на таргетните органи, развитие на цироза и хепатоцелуларен карцином. Изследването на роднини на пациент с наследствена хемохроматоза се основава на следните принципи.
След идентифициране на заболяването в един член на семейството, всички роднини от първа степен се препоръчват да преминат медицинско генетично консултиране. Ако пациентът е млад и има деца, те започват с идентифициране на възможни мутации на HFE гена при втория съпруг - това ще даде възможност да се предвиди генотипът на децата. Ако се открие някаква мутация при втория съпруг, децата също трябва да бъдат тествани. Ако възрастни роднини на пациента имат заместване на цистеин с тирозин в позиция 282 при хомозиготна или смесена хетерозиготност, се определят серумната концентрация на желязо, нивата на феритин и трансферин. Ако нивата на феритин или трансферин са повишени, е показана терапевтична флеботомия Ако активността на ALT и AST и нивата на феритин са нормални< 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.
– наследствено мултисистемно заболяване, придружено от активна абсорбция на желязо в стомашно-чревния тракт и последващо натрупване във вътрешните органи (сърце, панкреас, черен дроб, стави, хипофизна жлеза). Клиничната картина на хемохроматозата се характеризира с бронзова пигментация на кожата и лигавиците, развитие на чернодробна цироза, захарен диабет, кардиомиопатия, артралгия, сексуална дисфункция и др. Диагнозата хемохроматоза се потвърждава чрез определяне на повишена екскреция на желязо в урината, високо съдържание на желязо в кръвния серум и проби от чернодробна биопсия, както и с помощта на радиография, ултразвук, ЯМР на вътрешните органи. Лечението на пациенти с хемохроматоза се основава на диета, прилагане на дефероксамин, кръвопускане, плазмафереза, хемосорбция и симптоматична терапия. Ако е необходимо, се решава въпросът за трансплантация на черен дроб и артропластика.
Главна информация
Хемохроматозата (бронзов диабет, пигментна цироза) е генетично обусловено нарушение на метаболизма на желязото, водещо до отлагане на желязосъдържащи пигменти в тъканите и органите и развитие на полиорганна недостатъчност. Заболяването, придружено от характерен комплекс от симптоми (пигментация на кожата, цироза на черния дроб и захарен диабет), е описано през 1871 г., а през 1889 г. получава името хемохроматоза за характерното оцветяване на кожата и вътрешните органи. Честотата на наследствената хемохроматоза сред населението е 1,5-3 случая на 1000 души от населението. Мъжете страдат от хемохроматоза 2-3 пъти по-често от жените. Средната възраст на развитие на патологията е 40-60 години. Поради мултисистемния характер на лезията, различни клинични дисциплини изучават хемохроматоза: гастроентерология, кардиология, ендокринология, ревматология и др.
В етиологичен аспект се разграничават първична (наследствена) и вторична хемохроматоза. Първичната хемохроматоза е свързана с дефект в ензимните системи, което води до отлагане на желязо във вътрешните органи. В зависимост от генния дефект и клиничната картина се разграничават 4 форми на наследствена хемохроматоза:
- I - класически автозомно рецесивен, HFE-свързан тип (повече от 95% от случаите)
- II – ювенилен тип
- III - наследствен HFE-неасоцииран тип (мутации в трансферинов рецептор тип 2)
- IV – автозомно-доминантен тип.
Вторичната хемохроматоза (генерализирана хемосидероза) се развива в резултат на придобита недостатъчност на ензимните системи, участващи в метаболизма на желязото, и често се свързва с други заболявания, поради което се разграничават следните варианти: след трансфузия, хранителна, метаболитна, смесена и неонатална.
В клиничното протичане хемохроматозата преминава през 3 стадия: I - без претоварване с желязо; II – с претоварване с желязо, но без клинична симптоматика; III – с развитие на клиничните прояви.
Причини за хемохроматоза
Първичната наследствена хемохроматоза е заболяване с автозомно-рецесивен тип предаване. Основава се на мутации на HFE гена, разположен на късото рамо на хромозома 6. Дефект в HFE гена води до нарушаване на медиираното от трансферин усвояване на желязо от дуоденалните клетки, което води до формиране на фалшив сигнал за дефицит на желязо в организма. Това от своя страна насърчава повишения синтез на желязо-свързващия протеин DCT-1 от ентероцитите и повишената абсорбция на желязо в червата (при нормален прием на микроелемента от храната). Впоследствие се наблюдава прекомерно отлагане на желязосъдържащия пигмент хемосидерин в много вътрешни органи, смъртта на техните функционално активни елементи с развитието на склеротични процеси. При хемохроматоза в човешкото тяло се натрупват 0,5-1,0 g желязо годишно, а проявите на заболяването се проявяват, когато общото ниво на желязо достигне 20 g (понякога 40-50 g или повече).
Вторичната хемохроматоза се развива в резултат на прекомерен екзогенен прием на желязо в тялото. Това състояние може да възникне при чести повтарящи се кръвопреливания, неконтролиран прием на добавки с желязо, таласемия, някои видове анемия, кожна порфирия, алкохолна цироза на черния дроб, хроничен вирусен хепатит и злокачествени новообразувания, след нископротеинова диета.
Симптоми на хемохроматоза
Клиничната проява на наследствената хемохроматоза се проявява в зряла възраст, когато съдържанието на общо желязо в организма достигне критични стойности (20-40 g). В зависимост от преобладаващите синдроми се разграничават хепапатична (хемохроматоза на черния дроб), кардиопатична (хемохроматоза на сърцето) и ендокринологични форми на заболяването.
Заболяването се развива постепенно; в началния етап преобладават неспецифичните оплаквания от повишена умора, слабост, загуба на тегло и намалено либидо. На този етап пациентите могат да бъдат притеснени от болка в десния хипохондриум, суха кожа и артралгия, причинена от хондрокалциноза на големите стави. В напреднал стадий на хемохроматозата се формира класически симптомокомплекс, представен от кожна пигментация (бронзова кожа), чернодробна цироза, захарен диабет, кардиомиопатия, хипогонадизъм.
Обикновено най-ранният признак на хемохроматоза е появата на специфично оцветяване на кожата и лигавиците, изразено предимно по лицето, шията, горните крайници, подмишниците и външните полови органи, както и кожни белези. Интензивността на пигментацията зависи от продължителността на заболяването и варира от бледо сиво (опушено) до бронзово-кафяво. Характеризира се с косопад на главата и торса, вдлъбната (лъжица) деформация на ноктите. Отбелязва се артропатия на метакарпофалангеалните, понякога коленни, тазобедрени и лакътни стави с последващо развитие на тяхната скованост.
Почти всички пациенти проявяват уголемяване на черния дроб, спленомегалия и чернодробна цироза. Дисфункцията на панкреаса се изразява в развитието на инсулинозависим захарен диабет. В резултат на увреждане на хипофизната жлеза с хемохроматоза, сексуалната функция страда: мъжете развиват атрофия на тестисите, импотентност, гинекомастия; при жените - аменорея и безплодие. Сърдечната хемохроматоза се характеризира с кардиомиопатия и нейните усложнения - аритмия, хронична сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда.
В терминалния стадий на хемохроматоза се развиват портална хипертония, асцит и кахексия. Смъртта на пациентите, като правило, настъпва поради кървене от разширени вени на хранопровода, чернодробна недостатъчност, остра сърдечна недостатъчност, диабетна кома, асептичен перитонит, сепсис. Хемохроматозата значително повишава риска от развитие на рак на черния дроб (хепатоцелуларен карцином).
Диагностика на хемохроматоза
В зависимост от преобладаващите симптоми, пациентите с хемохроматоза могат да потърсят помощ от различни специалисти: гастроентеролог, кардиолог, ендокринолог, гинеколог, уролог, ревматолог, дерматолог. В същото време диагнозата на заболяването е еднаква за различните клинични варианти на хемохроматоза. След оценка на клиничните признаци на пациентите се предписва набор от лабораторни и инструментални изследвания, за да се гарантира валидността на диагнозата.
Лабораторните критерии за хемохроматоза са значително повишаване на нивото на желязо, феритин и трансферин в кръвния серум, повишена екскреция на желязо в урината и намаляване на общия желязосвързващ капацитет на кръвния серум. Диагнозата се потвърждава чрез иглена биопсия на черния дроб или кожата, чиито проби показват отлагане на хемосидерин. Наследственият характер на хемохроматозата се установява в резултат на молекулярно-генетична диагностика.
За да се оцени тежестта на увреждането на вътрешните органи и прогнозата на заболяването, се изследват чернодробни тестове, нива на глюкоза в кръвта и урината, гликозилиран хемоглобин и др.. Лабораторната диагностика на хемохроматозата се допълва от инструментални изследвания: радиография на ставите, ЕКГ, ЕхоКГ, ехография на коремни органи, ЯМР на черен дроб и др.
Лечение на хемохроматоза
Основната цел на терапията е да се премахне излишното желязо от организма и да се предотврати развитието на усложнения. На пациентите с хемохроматоза се предписва диета, която включва ограничаване на храни с високо съдържание на желязо (ябълки, месо, черен дроб, елда, спанак и др.) И лесно смилаеми въглехидрати. Забранено е приемането на мултивитамини, аскорбинова киселина, хранителни добавки, съдържащи желязо, алкохол. За да се премахне излишното желязо от тялото, те прибягват до кръвопускане под контрола на хемоглобина, хематокрита в кръвта и феритина. За същата цел могат да се използват екстракорпорални методи на хемокорекция - хемосорбция, цитафереза.
Патогенетичната лекарствена терапия за хемохроматоза се основава на интрамускулно или интравенозно приложение на пациента на дефероксамин, който свързва Fe3+ йони. В същото време се провежда симптоматично лечение на чернодробна цироза, сърдечна недостатъчност, захарен диабет и хипогонадизъм. При тежка артропатия се определят индикации за ендопротезиране (ендопротезиране на засегнатите стави). При пациенти с цироза се решава въпросът за чернодробна трансплантация.
Прогноза и профилактика на хемохроматоза
Въпреки прогресивния ход на заболяването, навременната терапия може да удължи живота на пациентите с хемохроматоза с няколко десетилетия. При липса на лечение средната продължителност на живота на пациентите след диагностициране на патологията не надвишава 4-5 години. Наличието на усложнения на хемохроматозата (предимно чернодробна цироза и застойна сърдечна недостатъчност) е неблагоприятен прогностичен признак.
При наследствената хемохроматоза превенцията се свежда до фамилен скрининг, ранно откриване и започване на лечение на заболяването. Избягването на развитието на вторична хемохроматоза позволява балансирана диета, наблюдение на предписването и приема на добавки с желязо, кръвопреливане, избягване на употребата на алкохол и наблюдение на пациенти със заболявания на черния дроб и кръвоносната система.
- Какво е хемохроматоза
- Какво причинява хемохроматоза
- Симптоми на хемохроматоза
- Диагностика на хемохроматоза
- Лечение на хемохроматоза
- Към кои лекари трябва да се обърнете, ако имате хемохроматоза?
Какво е хемохроматоза
Първичната хемохроматоза (PHC) е автозомно рецесивно, HLA-свързано заболяване, причинено от генетичен дефект, характеризиращ се с метаболитно разстройство, при което има повишена абсорбция на желязо в стомашно-чревния тракт.
Какво причинява хемохроматоза
Заболяването е описано за първи път от M. Troisier през 1871 г. като комплекс от симптоми, характеризиращ се със захарен диабет, пигментация на кожата и цироза на черния дроб, свързани с натрупването на желязо в организма. През 1889 г. Реклингхаузен въвежда термина "хемохроматоза", отразяващ една от характеристиките на заболяването: необичайното оцветяване на кожата и вътрешните органи. Установено е, че желязото първо се натрупва в паренхимните клетки на черния дроб, а след това може да се отложи в други органи (панкреас, сърце, стави, хипофизна жлеза).
Разпространение.Популационните генетични изследвания промениха разбирането за ПМЗ като рядко заболяване. Разпространението на PHC гена е 0,03-0,07% - така доскоро се наблюдаваха 3-8 случая на 100 хил. население. Сред бялото население честотата на хомозиготност е 0,3%, честотата на хетерозиготно носителство е 8-10%. Поради подобрената диагностика се наблюдава увеличение на заболеваемостта. Честотата на заболеваемостта сред жителите на европейската общност е средно 1: 300. Според СЗО 10% от населението е предразположено към хемохроматоза. Мъжете боледуват приблизително 10 пъти по-често от жените.
Патогенеза (какво се случва?) по време на хемохроматоза
Обикновено тялото съдържа около 4 g желязо, от които g се съдържат в хемоглобина, миоглобина, каталазата и други респираторни пигменти или ензими. Резервите от желязо са 0,5 g, част от които са в черния дроб, но не се виждат при хистологично изследване на желязото с конвенционални методи. Обикновено ежедневната диета на човека съдържа около 10-20 mg желязо (90% в свободно състояние, 10% в комбинация с хем), от които се усвояват 1-1,5 mg.
Количеството абсорбирано желязо зависи от запасите му в тялото: колкото по-висока е нуждата, толкова повече желязо се абсорбира. Абсорбцията се извършва главно в горната част на тънките черва и е активен процес, при който желязото може да се транспортира по-нататък срещу концентрационен градиент. Механизмите за трансфер обаче са неизвестни.
В клетките на чревната лигавица желязото се намира в цитозола. Част от него се свързва и съхранява като феритин, който впоследствие или се използва, или се губи в резултат на десквамация на епителните клетки. Част от желязото, предназначено за метаболизъм в други тъкани, се транспортира през базолатералната мембрана на клетката и се свързва с трансферин, основният транспортен протеин за желязото в кръвта. В клетките желязото се отлага под формата на феритин – комплекс на белтъка апоферитин с желязото. Бучки от разградени молекули на феритин са хемосидерин. Приблизително една трета от запасите от желязо в организма са под формата на хемосидерин, чието количество се увеличава при заболявания, свързани с излишно натрупване на желязо.
При хемохроматоза абсорбцията на желязо в храносмилателния тракт се увеличава до 3,0-4,0 mg. Така в рамките на 1 година излишното му количество, отложено в клетките на черния дроб, панкреаса, сърцето и други органи и тъкани, е приблизително 1 г. В крайна сметка вътре- и извънклетъчните басейни на тялото се пренасищат с желязо, което позволява свободното желязо да влезе в токсични вътреклетъчни реакции. Като силно редокс вещество, желязото създава свободни хидроксилни радикали, които от своя страна разрушават макромолекулите на липидите, протеините и ДНК.
Повишеното натрупване на желязо в черния дроб се характеризира с:
- Фиброза и цироза на черния дроб с първоначално преобладаващо натрупване на желязо в паренхимните клетки, в по-малка степен в стелатните ретикулоендотелиоцити.
- Отлагане на желязо в други органи, включително панкреаса, сърцето, хипофизната жлеза.
- Повишена абсорбция на желязо, което води до неговата адсорбция и натрупване.
Заболяването е свързано с така наречените миссенс мутации, т.е. мутации, които причиняват промяна в значението на кодона и водят до спиране на биосинтезата на протеина.
Генетичният характер на PGC е потвърден от M. Simon et al. през 1976 г., който разкрива тясна връзка на заболяването с определени антигени на главния комплекс за хистосъвместимост при представители на европейското население. За клинично изразяване пациентът трябва да има два PHC алела (хомозиготност). Наличието на един HLA хаплотип, общ за пациента, показва хетерозиготно носителство на PHC алела. Такива индивиди могат да показват индиректни признаци, показващи повишени нива на желязо в организма и липса на клинично значими симптоми. Хетерозиготното носителство на гена преобладава над хомозиготното носителство. Ако и двамата родители са хетерозиготи, е възможен псевдодоминантен тип наследяване. При хетерозиготите абсорбцията на желязо обикновено се увеличава леко, открива се леко повишаване на желязото в кръвния серум, но не се наблюдава животозастрашаващо претоварване на микроелемента. В същото време, ако хетерозиготите страдат от други заболявания, придружени от нарушения на метаболизма на желязото, тогава могат да се появят клинични и морфологични признаци на патологичния процес.
Тясната връзка на заболяването с HLA антигените направи възможно локализирането на гена, отговорен за PGC, разположен на късото рамо на хромозома 6, близо до A локуса на HLA системата и свързан с A3 алел и хаплотипове A3 B7 или A3 B14 . Този факт послужи като основа за изследване, насочено към идентифицирането му.
Наследствената хемохроматоза първоначално се счита за просто моногенно заболяване. В момента, въз основа на генния дефект и клиничната картина, се разграничават 4 форми на PGC:
- класически автозомно рецесивен HFE-1;
- ювенилен HFE-2;
- HFE-3, свързан с мутация в трансферинов рецептор тип 2;
- автозомно доминантна хемохроматоза HFE-4.
Идентифицирането на HFE гена (свързан с развитието на хемохроматоза) беше важен момент за разбирането на същността на заболяването. Генът HFE кодира протеинова структура, състояща се от 343 аминокиселини, чиято структура е подобна на молекулата на системата MHC клас I. Мутации в този ген са идентифицирани при индивиди, страдащи от хемохроматоза. Носителите на алел C282Y в хомозиготно състояние сред етническите руснаци са най-малко 1 на 1000 души. Ролята на HFE в метаболизма на желязото се демонстрира чрез взаимодействието на HFE с трансфериновия рецептор (TfR). Свързването на HFE с TfR намалява афинитета на този рецептор към свързания с желязото трансферин. При мутацията C282U HFE изобщо не е в състояние да се свърже с TfR, а при мутацията H63D афинитетът към TfR намалява в по-малка степен. Триизмерната структура на HFE е изследвана с помощта на рентгенова кристалография, което позволява да се установи естеството на взаимодействието между HFE и 2m леката верига, както и да се определи локализацията на мутациите, характерни за хемохроматозата.
Мутацията C282U води до разкъсване на дисулфидната връзка в домейна, което е важно за формирането на правилната пространствена структура на протеина и свързването му с 2m. Най-голямо количество HFE протеин се произвежда в дълбоките крипти на дванадесетопръстника. Обикновено ролята на HFE протеина в криптоновите клетки е да модулира усвояването на желязото, свързано с трансферина. При здрав човек повишаването на серумните нива на желязо води до повишено усвояване на желязо от дълбоки криптични клетки (процес, медииран от TfR и модулиран от HFE). Мутацията C282Y може да наруши TfR-медиираното усвояване на желязо от клетките на криптата и по този начин да генерира фалшив сигнал за нисък статус на желязо в тялото.
Поради намаляване на вътреклетъчното съдържание на желязо, диференциращите ентероцити, мигриращи към върха на вилите, започват да произвеждат увеличени количества DMT-1, което води до повишено усвояване на желязо. Основната връзка в патогенезата е генетичен дефект в ензимните системи, които регулират абсорбцията на желязо в червата при нормалния му прием от храната. Доказана е генетична връзка с HLA-A системата. Изследване на неравновесието на връзката, използващо тези маркери, показа връзка на хемохроматоза с Az, B7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O.
По-нататъшни изследвания в тази посока и анализ на хаплотипове предполагат, че генът се намира между D6 S2238 и D6 S2241. Предполагаемият ген за хемохроматоза е HLA хомоложен и мутацията изглежда засяга функционално важен регион. Генът, който контролира съдържанието на желязо в тялото, се намира в локуса A3HLA на хромозома 6. Този ген кодира структурата на протеин, който взаимодейства с рецептора на трансферин и намалява афинитета на рецептора към комплекса трансферин-желязо. По този начин мутацията на HFE гена нарушава медиираното от трансферин усвояване на желязо от дуоденалните ентероцити, което води до образуването на фалшив сигнал за наличието на ниско съдържание на желязо в организма, което от своя страна води до повишено производство на желязо- свързващ протеин DCT-1 във вилите на ентероцитите и как резултатът е повишено усвояване на желязо.
Потенциалната токсичност се обяснява със способността му като метал с променлива валентност да предизвиква ценни свободни радикални реакции, водещи до токсично увреждане на органелите и генетичните структури на клетката, повишен синтез на колаген и развитие на тумори. Хетерозиготите показват леко повишаване на серумните нива на желязо, но без излишно натрупване на желязо или увреждане на тъканите.
Това обаче може да се случи, ако хетерозиготите също страдат от други заболявания, придружени от нарушения на метаболизма на желязото.
Вторичната хемохроматоза често се развива на фона на заболявания на кръвта, porphyria cutanea tarda, чести кръвопреливания и приемане на лекарства, съдържащи желязо.
Симптоми на хемохроматоза
Характеристики на клиничните прояви:
Клиничните прояви на заболяването се развиват след зряла възраст, когато запасите от желязо в организма достигат 20-40 g или повече.
Има три етапа на развитие на заболяването:
- без претоварване с желязо поради генетична предразположеност;
- претоварване с желязо без клинични прояви;
- етап на клинични прояви.
Началото на заболяването е постепенно. В началния етап, в продължение на няколко години, преобладават оплакванията от силна слабост, умора, загуба на тегло и намалена сексуална функция при мъжете. Често има болка в десния хипохондриум, ставите поради хондрокалциноза на големи стави, сухота и атрофични промени в кожата и тестисите.
Напредналият стадий на заболяването се характеризира с класическата триада. пигментация на кожата, лигавиците, цироза на черния дроб и диабет.
Пигментацията е един от честите и ранни симптоми на хемохроматоза. Тежестта му зависи от продължителността на процеса. Бронзовият, опушен тен на кожата е по-видим на откритите части на тялото (лице, шия, РЪЦЕ), върху предварително пигментирани зони, в подмишниците и по гениталиите.
При повечето пациенти желязото се отлага предимно в черния дроб. При почти всички пациенти се наблюдава уголемяване на черния дроб. Консистенцията на черния дроб е плътна, повърхността е гладка, а в някои случаи е болезнена при палпация. Спленомегалия се открива при 25-50% от пациентите. Екстрахепаталните признаци са редки.Сдвоен диабет се наблюдава при 80% от пациентите. Често е инсулинозависим.
Ендокринните нарушения се наблюдават под формата на хипофункция на хипофизата, епифизата, надбъбречните жлези, щитовидната жлеза (1/3 от пациентите) и половите жлези. Различни видове ендокринопатии се срещат при повече от 80% от пациентите. Най-честата форма на патология е захарният диабет.
Отлагането на желязо в сърцето по време на ПХК се наблюдава в 90-100% от случаите, но клиничните прояви на сърдечно увреждане се откриват само при 25-35% от пациентите. Кардиомиопатията е придружена от увеличаване на размера на сърцето, ритъмни нарушения и постепенно развитие на рефрактерна сърдечна недостатъчност.
Възможна е комбинация от хемохроматоза с артропатия, хондрокалциноза, остеопороза с калциурия, невропсихиатрични разстройства, туберкулоза и късна кожна порфирия.
Има латентна (включително пациенти с генетична предразположеност и минимално претоварване с желязо), с изразени клинични прояви и терминална хемохроматоза. Най-чести са чернодробната, кардиопатичната и ендокринологичната форма: съответно бавно прогресираща, бързо прогресираща и форма с фулминантно протичане.
Латентният стадий на ПХК се наблюдава при 30-40% от пациентите, което се открива по време на семейно генетично изследване на роднини на пациенти или по време на популационен скрининг. Някои от тези хора в по-възрастната възрастова група имат минимални симптоми под формата на лека слабост, повишена умора, чувство на тежест в десния хипохондриум, пигментация на кожата на открити части на тялото, намалено либидо и лека хепатомегалия.
Етапът на напреднали клинични прояви се характеризира с наличието на астеновегетативен синдром, коремна болка, понякога доста интензивна, артралгия, намалено либидо и потентност при 50% от мъжете и аменорея при 40% от жените. Освен това може да се появи загуба на тегло, кардиалгия и сърцебиене. При обективно изследване се откриват хепатомегалия, мелазма и нарушена функция на панкреаса (инсулинозависим захарен диабет).
В терминалния стадий на PHC се наблюдават признаци на декомпенсация на органи и системи под формата на образуване на портална хипертония, развитие на хепатоцелуларна, както и сърдечна недостатъчност на дясната и лявата камера, диабетна кома и изтощение. Причините за смъртта при такива пациенти като правило са кървене от разширени вени на хранопровода, хепатоцелуларна и сърдечна недостатъчност, асептичен перитонит и диабетна кома.
Такива пациенти имат предразположеност към развитие на туморен процес (рискът от неговото развитие при хора над 55 години се увеличава 13 пъти в сравнение с общата популация).
Ювенилната хемохроматоза е рядка форма на заболяването, която се проявява в млада възраст (15-30 години) и се характеризира със силно претоварване с желязо, придружено от симптоми на увреждане на черния дроб и сърцето.
Диагностика на хемохроматоза
Диагностични характеристики:
Диагнозата се основава на множество органни лезии, случаи на заболяване в няколко членове на едно и също семейство, повишени нива на желязо, отделяне на желязо в урината, високи концентрации на трансферин, феритин в кръвния серум. Диагнозата е вероятна, когато се комбинира със захарен диабет, кардиомиопатия, хипогонадизъм и типична кожна пигментация. Лабораторните критерии включват хиперферемия, повишен индекс на насищане на трансферин (повече от 45%). Серумните нива на феритин и отделянето на желязо в урината (десферален тест) рязко се повишават. След интрамускулно приложение на 0,5 g десферал, екскрецията на желязо се увеличава до 10 mg / ден (при норма от 1,5 mg / ден), съотношението IF (желязо / TIB) се увеличава. С въвеждането на генетичното изследване в практиката се увеличи броят на хората с хемохроматоза без клинични признаци на претоварване с желязо. Проведено е проучване за наличие на мутации C282Y/H63D в група с риск от развитие на претоварване с желязо. Ако пациентът е хомозиготен носител на C282Y/H63D, диагнозата наследствена хемохроматоза може да се счита за установена.
Сред неинвазивните методи на изследване, отлагането на микроелементи в черния дроб може да се определи с помощта на ЯМР. Методът се основава на намаляване на интензитета на сигнала на черния дроб, претоварен с желязо. В този случай степента на намаляване на интензитета на сигнала е пропорционална на запасите от желязо. Методът ви позволява да определите излишното отлагане на желязо в панкреаса, сърцето и други органи.
При чернодробна биопсия се наблюдава обилно отлагане на желязо, което дава положителна реакция на Perls. При спектрофотометрично изследване съдържанието на желязо е над 1,5% от сухото тегло на черния дроб. Отдава се значение на количественото измерване на нивата на желязо в чернодробни биопсии с помощта на атомно-абсорбционна спектрометрия с последващо изчисляване на железния индекс на черния дроб. Индексът представлява съотношението на концентрацията на желязо в черния дроб (в µmol/g сухо тегло) към възрастта на пациента (в години). В случай на PHC, вече в ранните етапи, този показател е равен или надвишава 1,9-2,0 и не достига определената стойност при други състояния, характеризиращи се с хемосидерозата на черния дроб.
В латентния стадий на заболяването функционалните чернодробни тестове практически не се променят и според хистологичното изследване се наблюдава хемосидероза 4 степен и фиброза на порталните пътища без изразени признаци на възпалителна инфилтрация.
На етапа на напреднали клинични прояви хистологичните промени в черния дроб обикновено съответстват на пигментирана септална или дребнонодуларна цироза с масивни отлагания на хемосидерин в хепатоцитите и по-малко значими отлагания в макрофагите и епитела на жлъчните пътища.
Хистологичното изследване в терминалния стадий на заболяването разкрива картина на генерализирана хемосидероза с увреждане на черния дроб (като моно- и мултилобуларна цироза), сърцето, панкреаса, щитовидната жлеза, слюнчените и потните жлези, надбъбречните жлези, хипофизната жлеза и други органи.
Обременяване с желязо се наблюдава при редица вродени или придобити състояния, с които е необходимо разграничаване на ПХК.
Класификация и причини за развитието на претоварване с желязо:
- Фамилни или вродени форми на хемохроматоза:
- Вродена хемохроматоза, свързана с HFE:
- хомозиготност за C282Y;
- смесена хетерозиготност за C282Y/H63D.
- вродена HFE-неасоциирана хемохроматоза.
- Ювенилна хемохроматоза.
- Претоварване с желязо при новородени.
- Автозомно доминантна хемохроматоза.
- Вродена хемохроматоза, свързана с HFE:
- Придобито претоварване с желязо:
- Хематологични заболявания:
- анемия поради претоварване с желязо;
- таласемия майор;
- сидеробластна анемия;
- хронична хемолитична анемия.
- Хематологични заболявания:
- Хронични чернодробни заболявания:
- хепатит С;
- алкохолно чернодробно заболяване;
- неалкохолен стеатохепатит.
Заболяването трябва да се диференцира и от патология на кръвта (таласемия, сидеробластна анемия, наследствена атрансферинемия, микроцитна анемия, porphyria cutanea tarda), чернодробни заболявания (алкохолно чернодробно заболяване, хроничен вирусен хепатит, неалкохолен стеатохепатит).
Лечение на хемохроматоза
Характеристики на лечението на хемохроматоза:
Показана е диета, богата на протеини, без храни, съдържащи желязо.
Най-достъпният начин за отстраняване на излишното желязо от тялото е кръвопускането. Обикновено се отстраняват 300-500 ml кръв с честота 1-2 пъти седмично. Броят на кръвопусканията се изчислява в зависимост от нивото на хемоглобина, хематокрита в кръвта, феритина и количеството излишно желязо. Отчита се, че 500 ml кръв съдържат 200-250 mg желязо, главно в хемоглобина на червените кръвни клетки. Кръвопускането продължава, докато пациентът развие лека анемия. Модификация на тази екстракорпорална техника е цитаферезата (КА) (отстраняване на клетъчната част от кръвта с връщане на автоплазма в затворена верига). В допълнение към механичното отстраняване на кръвните клетки, CA има детоксикиращ ефект и спомага за намаляване на тежестта на дегенеративно-възпалителните процеси. Всеки пациент се подлага на 8-10 сесии на СА с по-нататъшен преход към поддържаща терапия с използване на СА или хемоексфузия в размер на 2-3 сесии за 3 месеца.
Медикаментозното лечение се основава на използването на дефероксамин (десферал, десферин) 10 ml 10% разтвор интрамускулно или интравенозно. Лекарството има висока специфична активност спрямо Fe3+ йони. В същото време 500 mg десферал може да премахне 42,5 mg желязо от тялото. Продължителността на курса е 20-40 дни. В същото време се лекуват цироза, диабет и сърдечна недостатъчност. Често наблюдаваният анемичен синдром при пациенти с ПХК при наличие на излишък на желязо в чернодробната тъкан ограничава използването на еферентна терапия. Нашата клиника е разработила схема за използване на рекомбинантен еритропоетин на фона на СА. Лекарството насърчава повишеното използване на желязо от депото на тялото, което води до намаляване на общите резерви на микроелемента и повишаване на нивата на хемоглобина. Реомбинантният еритропоетин се прилага в доза от 25 mcg/kg телесно тегло по време на СА сесии, провеждани 2 пъти седмично в продължение на 10-15 седмици.
Прогноза:
Прогнозата се определя от степента и продължителността на претоварванията.
Протичането на заболяването е продължително, особено при възрастни хора. Навременната терапия удължава живота с няколко десетилетия. Преживяемостта над 5 години при лекуваните пациенти е 2,5-3 пъти по-висока, отколкото при нелекуваните. Рискът от развитие на HCC при пациенти с HCC при наличие на чернодробна цироза се увеличава 200 пъти. Най-често смъртта настъпва поради чернодробна недостатъчност.