Отечественный или импортный лучше? Сравнение лекарственного средства Амлодипин от разных производителей. Виды, форма выпуска и состав
Входит в состав препаратов
АТХ:C.08.C.A Дигидропиридиновые производные
C.08.C.A.01 Амлодипин
Фармакодинамика:S(-) (левовращающий) изомер амплодипина, селективный блокатор кальциевых каналов
II класса. Обладает антиангинальным и гипертензивным действием. Препятствует вхождению внеклеточного кальция в мышечные клетки коронарных и периферических артерий. В высоких дозах ингибирует высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Не влияет на тонус вен.Усиливает коронарный кровоток, улучшая кровоснабжение ишемизированных зон миокарда, не вызывает "синдрома обкрадывания". Расширяет периферические артерии, снижает общее периферическое сопротивление, постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Не оказывает влияния на водителя ритма: синоатриальный и атриовентрикулярный узлы. Оказывает слабое антиаритмическое действие.
Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез.
Клинический эффект отмечается через 2-4 ч после приема и продолжается в течение 1 суток.
Фармакокинетика:После приема внутрь абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-2,5 ч. Связывается с белками плазмы на 65%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени.
Период полувыведения составляет 14-19 ч. При повторном применении - до 45 ч.
Элиминация в виде неактивных метаболитов :
70 % - с калом , 30 % - с мочой . Не удаляется при гемодиализе. Показания: Используется для лечения артериальной гипертензии в качестве монотерапии, либо в составе с иными гипотензивными средствами.IX.I10-I15.I15 Вторичная гипертензия
IX.I10-I15.I10 Эссенциальная [первичная] гипертензия
Противопоказания:- Острый инфаркт миокарда.
- Аортальный стеноз.
- Аортальная гипотензия.
- Индивидуальная непереносимость.
- Стеноз митрального клапана.
- Острые нарушения мозгового кровообращения.
- Почечная и печеночная недостаточность.
Внутрь с утра в одно и то же время, независимо от приема пищи 2,5 мг один раз в сутки. При необходимости доза постепенно увеличивается до 5 мг в сутки. Прием препарата может продолжаться в течение неопределенно долгого времени.
Высшая суточная доза: 5 мг.
Высшая разовая доза: 2,5 мг.
Побочные эффекты:Центральная и периферическая нервная система: головокружение, головная боль, при длительном применении - парестезии конечностей, депрессия.
Сердечно-сосудистая система: возможно обострение стенокардии в первые дни приема препарата, приливы крови к коже лица, тахикардия.
Опорно-двигательный аппарат: миалгии, судороги верхних и нижних конечностей.
Пищеварительная система: тошнота, гиперплазия десен.
Мочевыделительная система: редко - полиурия.
Аллергические реакции.
Передозировка:Симптомы: головная боль, аритмия; в тяжелых случаях - потеря сознания, кома.
Лечение: симптоматическое. Антидоты - препараты кальция. Гемодиализ неэффективен, рекомендуется проведение плазмофереза.
Взаимодействие:Несовместим с алкоголем.
Прием грейпфрутового сока замедляет абсорбцию препарата.
Одновременное применение препарата с гипотензивными средствами, а также ингаляционных анестетиков, трициклических антидепрессантов, нитратов, циметидина, диуретиков приводит к усилению гипотензивного действия.
Не совместим с рифампицином, так как он ускоряет метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов.
Левамлодипин повышает концентрации непрямых антикоагулянтов в плазме крови.
Особые указания:Прекращать прием препарата следует постепенно.
Перед оперативным вмешательством необходимо поставить в известность анестезиолога о приеме препарата пациентом.
ИнструкцииСогласно современным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (АГ), длительно действующие дигидропиридиновые БКК являются одним из пяти классов антигипертензивных препаратов, эффективность и безопасность которых была доказана в клинических исследованиях последних лет. Дигидропиридиновые БКК длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения основных сердечно-сосудистых осложнений и инсульта . Препараты этого класса характеризуются хорошей переносимостью и могут без существенных ограничений использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами у больных мягкой, умеренной и тяжелой АГ независимо от возраста. Сегодня дигидропиридиновые БКК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, во время беременности, при атеросклерозе сонных и коронарных артерий .
Назначение БКК показано при лечении ишемической болезни сердца (ИБС): стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Применение дигидропиридиновых БКК сопровождается эффективным уменьшением частоты, интенсивности и продолжительности ангинальных эпизодов и эпизодов безболевой ишемии миокарда. Эти препараты оказывают значительное коронарорасширяющее действие, что способствует увеличению доставки крови к миокарду; вызывают периферическую вазодилатацию, уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление и уменьшают постнагрузку левого желудочка, что в конечном счете приводит к снижению потребления кислорода миокардом. В исследовании PREVENT доказано влияние БКК на снижение прогрессирования атеросклероза сонных артерий: амлодипин обладал самостоятельным антиатеросклеротическим действием и способствовал снижению риска развития коронарных осложнений у больных ИБС . Обсуждается, что антиатерогенное действие БКК связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке. Что характерно, эти свойства присущи исключительно правовращающему R(+)-изомеру. Метаанализ, проведенный J.G. Wang и соавт. (2005), показал, что дигидропиридиновые БКК в большей степени, чем другие антигипертензивные средства, уменьшают толщину комплекса интима-медиа сонных артерий .
По данным последних метаанализов показано, что БКК более эффективны в профилактике инсульта, чем ингибиторы АПФ , и их эффективность в снижении риска инсульта значительно выходит за рамки снижения АД .
В исследовании VALUE при сравнении амлодипина с валзартаном у больных АГ высокого риска было показано снижение частоты инсультов при использовании БКК, что, однако, частично объясняется лучшим контролем АД .
В крупномасштабном клиническом исследовании ASCOT, посвященном изучению эффективности и безопасности длительной антигипертензивной терапии у больных АГ, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, показано значительное преимущество комбинированного лечения на основе БКК в отношении предупреждения основных сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта миокарда и инсульта .
В исследовании CAMELOT у 2000 больных с нормальным АД назначение БКК в течение 2 лет позволило снизить частоту инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения на 50,4 % по сравнению с больными, принимавшими ингибитор АПФ. Противоинсультная эффективность применения БКК может быть обусловлена их антисклеротическим действием. Считается, что антиатеросклеротический эффект БКК реализуется путем восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки, что связано со способностью БКК позитивно влиять на дисфункцию эндотелия, которая является началом развития атеросклероза и атеротромбоза .
Дигидропиридиновые БКК метаболически нейтральны, не изменяют плазменные концентрации глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, основных электролитов, не оказывают негативного влияния на обмен липидов, тонус мускулатуры бронхов, деятельность ЦНС, систему пищеварения, половую функцию, что предполагает возможность их использования при различной сопутствующей патологии у широкого круга больных АГ . В некоторых случаях ограничивать прием дигидропиридиновых БКК может появление побочных эффектов в виде периферических отеков . Для решения этой проблемы были созданы новые современные представители III поколения дигидропиридиновых БКК лерканидипин и манидипин.
В последнее время на украинском фармацевтическом рынке появились лекарственные препараты, представляющие собой левовращающие стереоизомеры (энантиомеры) S-амлодипина, в связи с чем активно обсуждаются вопросы эффективности и безопасности их применения, клинических преимуществ и доказательной базы.
Впервые о стереоизомерах стало известно в середине XIX века, когда Л. Пастер разделил и продемонстрировал изомеры виннокаменной кислоты. Стереоизомерия, или пространственная изомерия, базируется на существовании соединений с одинаковыми молекулярными формулами и последовательностью соединения атомов в молекуле, но с различным расположением атомов в пространстве. Свойство молекул не совмещаться со своим зеркальным отражением называют хиральностью (молекулы, существующие в таких формах, получили название хиральных от греческого χειρ — рука) . Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется энантиомером, они подразделяются на R- и S-разновидности в зависимости от того, отклоняют ли плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой стрелки). Смесь эквимолекулярного количества энантиомеров называют рацемической (рацематом) . Оптические изомеры (энантиомеры) рацемического препарата могут иметь разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые во многом определяются стереоспецифичностью его действия. Современные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и/или наименьшей токсичностью. Добавочные изомеры в смеси теперь считаются не «безмолвными пассажирами», а потенциальными примесями .
Амлодипин является рацемическим соединением (1: 1) его S- и R-энантиомеров, которые обладают различными фармакологическими свойствами. S(-)-амлодипин обладает большей фармакологической активностью, исключительно этот изомер способен блокировать медленные кальциевые каналы L-типа и оказывать сосудорасширяющее действие . При этом присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным и связь с S(-)-изомером в 1000 раз сильнее, чем с R(+)-изомером, длительность периода полувыведения амлодипина также связана с активностью S-изомера . Надежда на использование только терапевтически активной формы лекарства в противоположность смеси его активных и неактивных форм базируется на том, что удаление неактивного в плане снижения АД компонента может уменьшать частоту побочных эффектов. Применение чистого левовращающего фармакологически активного S(-)-изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет, по мнению некоторых авторов, определенные преимущества: в частности, необходимая доза и системная токсичность могут быть снижены . Доказательством этому служат клинические испытания по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препаратов S(-)-амлодипина, проведенные в Индии, Корее, России, Украине . До настоящего времени в экономически высокоразвитых странах (США, Канада, Япония, передовые европейские страны) S(-)-амлодипин пока не нашел клинического применения, вероятно, потому, что серьезная доказательная база (исследования с жесткими конечными точками) по данному препарату отсутствует.
Проведенное в Корее рандомизированное открытое двухфазное сравнительное перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев в возрасте 21-26 лет с целью сравнения фармакокинетических и фармакодинамических характеристик и профиля безопасности показало, что S-амлодипин обладает сопоставимой с амлодипином фармакокинетикой, имеет фармакодинамический профиль, сопоставимый с рацематом амлодипина, оба препарата переносились одинаково .
Постмаркетинговые наблюдения с участием 4089 пациентов, проведенные в Индии (SESA — 1859 и SESA II — 2230 участников), подтвердили безопасность и улучшенную переносимость S-амлодипина 2,5/5,0 мг при лечении эссенциальной АГ . В серии небольших рандомизированных исследований, в том числе в России и Украине, подтверждено антигипертензивное и антиангинальное действие S-амлодипина: показано, что для достижения оптимального терапевтического действия S-амлодипина требуются дозы препарата в 2 раза ниже таковых рацемического амлодипина , показана сопоставимость фармакокинетических и фармакодинамических свойств и профиля безопасности 5 мг S-амлодипина и 10 мг амлодипина-рацемата у здоровых добровольцев .
В то же время ряд исследователей, не получив уменьшения периферических отеков у пациентов, принимавших S-амлодипин, считают, что в настоящее время недостаточно адекватных данных по безопасности и эффективности этого препарата, и данные, полученные на других популяциях, нельзя экстраполировать на все контингенты, так как результаты могут значительно варьировать из-за генетических, расовых особенностей, стиля жизни, привычек питания и др. . Обсуждается, что возникновение периферических отеков при приеме амлодипина связано с ответом организма на терапевтическое действие S-амлодипина, поэтому использование только этого энантиомера вряд ли сокращает частоту возникновения отеков. Механизм отеков при использовании БКК заключается в повышении внутрикапиллярного давления за счет избирательной артериолярной вазодилатации, за которую отвечает именно левовращающий изомер.
В современной литературе обсуждается единственный возможный механизм снижения частоты периферических отеков — уменьшение «чрезмерной» выработки оксида азота (NO) правовращающим изомером со ссылкой на исследование Американского кардиологического колледжа . Когда мы обратились к первоисточнику, оказалось, что в данной работе речь идет не о чрезмерном высвобождении NO на фоне использования данной молекулы, а о неожиданной находке исследователей, которая авторами трактуется как «потенциально важное свойство, обеспечивающее усиление высвобождения антагонистами Са оксида азота, что способствует их более широкому использованию в лечении сердечно-сосудистых заболеваний». R-амлодипин, действуя через кининзависимые механизмы, стимулирует синтез оксида азота клетками эндотелия, и этот эффект является дозозависимым . Как известно, препараты, напрямую стимулирующие синтез NO (небиволол), или донаторы NO, такие как нитраты, не имеют в побочных реакциях периферических отеков. Научно обоснованные потенциальные механизмы, за счет которых S-амлодипин может обладать лучшей переносимостью, чем рацемат, в современной литературе не описаны.
Исходя из вышесказанного, сегодня R-энантиомер, несмотря на отсутствие у него блокирующих кальциевые каналы свойств, в настоящее время не может рассматриваться как изомерический балласт . Известно, что БКК обладают свойством ингибировать миграцию ГМК. На экспериментальных моделях атеросклероза было показано, что БКК исрадипин способен уменьшать миграцию и пролиферацию ГМК и образование неоинтимы вследствие повреждения эндотелиальных клеток в сосудистой стенке при атеросклерозе после баллонной ангиопластики , поэтому ожидалось, что БКК полезны в лечении состояний, связанных с миграцией ГМК, включая атеросклероз и рестеноз после ангиопластики.
В настоящее время установлено, что R(+)-амлодипин, несмотря на отсутствие у него блокирующей кальциевые каналы активности, является мощным ингибитором миграции ГМК, как задекларировано в патенте США 6080761 «Ингибирование (R)-амлодипином миграции ГМК», его использование оправданно для лечения атеросклероза и рестеноза, его активность в 2 раза выше, чем таковая рацемического амлодипина. Авторы задекларировали, что применение R(+)-амлодипина служит средством лечения и профилактики состояний, требующих ингибирования миграции ГМК сосудов Установлено, что для достижения результата эффективная ежедневная доза составляет 2-20 мг R(+)-изомера, что сопоставимо с таковой при лечении рацематом АГ. Таким образом, как показали результаты многочисленных эпидемиологических исследований и их метаанализов, повышенное артериальное давление, как диастолическое, так и систолическое, ассоциируется с возрастанием риска развития инсульта, всех форм ИБС, ХСН, хронической почечной недостаточности, расслоения аорты и других поражений экстракардиальных артерий и сопряжено с увеличением сердечно-сосудистой смертности. Причем эта связь имеет линейный характер, начиная с уровня АД 110/70 мм рт.ст. . Поэтому основная цель лечения больного АГ — это снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной задачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей патологии.
Именно поэтому препарат, лишенный правовращающего изомера, не может обладать полным спектром органопротективных свойств. Результаты исследований, свидетельствующие о высоком уровне сердечно-сосудистой и общей безопасности и позитивном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз, представлены для традиционного амлодипина и других дигидропиридиновых БКК, которые являются рацемической смесью R- и S-изомеров. Обоснованность перенесения этих данных на S-амлодипин требует дальнейшего изучения . В классе дигидропиридиновых антагонистов Са в плане дополнительной (не зависящей от снижения АД) органопротекции обращает на себя внимание один из наиболее современных препаратов — лерканидипин. В частности, в ретроспективном австралийском исследовании впервые было показано, что из четырех представителей данного класса (амлодипин, фелодипин, пролонгированный нифедипин, лерканидипин) максимальное снижение общей смертности было достигнуто именно в результате применения лерканидипина. В качестве рабочей гипотезы, объясняющей данный результат, можно рассматривать неоднократно обсуждавшиеся в литературе самостоятельные нейропротекторные свойства препарата, что в клинической практике обычно выражается в снижении количества цереброваскулярных осложнений. Сегодня в отношении нейропротекторных свойств лерканидипина мы располагаем новыми данными японских ученых, появившимися уже в 2011 году . В данном исследовании впервые продемонстрировано, что при экспериментальной 10-минутной билатеральной окклюзии каротидных артерий лерканидипин значительно предотвращает позднюю (через 1 неделю после ишемии) гибель нейронов гиппокампа. При этом, несмотря на практически равное снижение АД, гибель нейронов не удавалось предотвратить с помощью лизиноприла, валзартана и никардипина. Интересен клинический вывод, сделанный японскими учеными: лерканидипин может эффективно уменьшать деменцию, вызванную ишемическими микроинсультами у пациентов с АГ. Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что только препараты, состоящие из двух изомеров в классе БКК, могут рассматриваться как препараты первой линии в лечении АГ.
Несукай Е.Г. , профессор, д.м.н., г. Киев
Список литературы
- Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов // Соросовский образовательный журнал «Химия». — 1998. — № 1. — С. 49-55.
- Арсеньева К.Е. Применение амлодипина в кардиологической практике // РМЖ. — 2009. — № 17(8). — С. 610-613.
- Воронков Л.Г. Клиническое использование хиральных молекул как новое направление в кардиоваскулярной медицине // Здоров’я України. — 2007. — № 21/1 (додатковий). — С. 31-32.
- Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2007. — № 20. — С. 1494-1497.
- Дядык А.И., Багрий А.Э., Щукина Е.В. и др. Применение S-амлодипина в лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Здоров’я України. — 2008. — № 23-24. — С. 54-55.
- Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. — 2000. — 10. — 52-55.
- Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Леркамен (Лерканидипин) — новый дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения // Новости медицины и фармации.
- Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Моисеенко О.И. Использование оптических изомеров известных сердечно-сосудистых средств — путь к повышению их эффективности и переносимости // Укр. кардіол. журн. — 2009. — № 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
- Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпыгина С.Н. и др. Сравнительное изучение эффективности и безопасности нового препарата амлодипина — S-амлодипина у больных артериальной гипертонией I-II степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 2. — С. 34-37.
- Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Место амлодипина в кардиологической практике // Лечащий врач. — 2008. — № 2. — С. 14-17.
- Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Азомекс Н в лечении больных пожилого возраста с артериальной гипертензией // Здоров’я України. — 2010. — № 6.
- Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия профилактики инсультов у пациентов с артериальной гипертензией — ведущая роль блокаторов кальциевых каналов // Внутренняя медицина. — 2008. — № 1. — С. 11-14.
- Фармацевтична енциклопедія / За ред. В.П. Черних. — К.: Моріон, 2005. — 845 с.
- Abernethy D.R., Soldatov N.M. Structure-functional diversity of human L-type Ca2+ channel: perspectives for new pharmacological targets // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 300. — P. 724-8.
- Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 7(9). — P. 817-22.
- Birkett D.J. Racemates or enantiomers: regulatory approaches // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1989. — Vol. 16(6). — P. 479-483.
- Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1987. — Vol. 9. — P. 110-9.
- 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. of Hypertension. — 2007. — 25. — 1105-1187.
- Gurjar M. The future lies in chiral purity: A perspective // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 105. — P. 177-178.
- Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2022-31.
- Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial // Clinical therapeutics. — 2008. — Vol. 30. — P. 845-57.
- Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. — 2009. — Vol. 338. — P. 1665.
- Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke and CHD. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: Prospective Observational studies collected for the regression dilution bias // Lancet. — 1990. — Vol. 335. — P. 765-774.
- Nayler W.G. Pharmacological aspects of calcium antagonism. Short term and long term benefits // Drugs. — 1993. — Vol. 46 (Suppl. 2). — P. 40-47.
- Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2217-2226.
- Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in elderly hypertensive patients // Am. J. Ther. — 2203. — Vol. 10(1). — P. 29-31.
- Ortiz M., Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropiridine antihypertensives // Hypertension. — 2009. — Vol. 53. — P. 1116.
- Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new S-amlodipine formulation in healthy Korean male subjects: a randomized, openlabel, two-period, comparative, crossover study // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 28(11). — P. 1837-1847.
- Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension — a randomized, double-blind clinical trial // J. Assoc. Physicians India. — 2004. — Vol. 52. — P. 197-202.
- Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Indian J. Med. Sci. — 2006. — Vol. 60. — P. 427-437.
- Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. Peripheral oedema due to S-amlodipine — a report of three cases // J. Clin. Diagn. Res. — 2007. — Vol. 6. — P. 533-516.
- Sakurai-Yamashita Y., Harada N. and Niwa M. Lercanidipine Rescues Hippocampus Pyramidal Neurons from Mild Ischemia-Induced Delayed Neuronal Death in SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. — 2011 Jan 23. — Р. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
- Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 895-906.
- SESA study group — Safety and efficacy of S(-)Amlodipine // JAMA India. — 2003. — Vol. 2(8). — P. 87-92.
- SESA-II study group, India. Safety and efficacy of S(-) Amlodipine in the treatment of hypertension // Indian Med. Gazette. — 2005. — Vol. 529. — P. 33.
- Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. — 1997. — Vol. 350.
- Thacker H.P. S-amlodipine — The 2007 Clinical Review // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 1005. — P. 180-190.
- Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2002. — Vol. 39(2). — P. 208-214.
- Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2049-2051.
Без амлодипина не обойтись. Он - один из наиболее известных и широко используемых лекарственных препаратов в кардиологической, неврологической, терапевтической, педиатрической клиниках, а также многих смежных с ними областях врачебной практики.
Амлодипин успешно используют в лечении пациентов с эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензией, атеросклерозом и его осложнениями (цереброваскулярными и коронарными синдромами, болезнью периферических артерий), поражением артерий при системных заболеваниях соединительной ткани, а также при изолированных и коморбидных с сахарным диабетом метаболическим синдромом и бронхиальной астмой, критическими в отношении лекарственных препаратов других групп с подобным механизмом действия.
Обладая значительным лечебным потенциалом, амлодипин положительно сказывается на здоровье пациента в целом, на качестве и продолжительности его жизни.
Фармакокинетика и фармакодинамика амлодипинаАмлодипин? дигидропиридиновый антагонист (блокатор) медленных (L-типа) кальциевых каналов. Замедляя кинетику внутриклеточного кальция, он подавляет сократительную активность гладкомышечных клеток сосудов и, как результат, понижает артериальное давление в артериях большого круга вне влияния на частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда.
Под влиянием амлодипина понижается и систолическое, и диастолическое артериальное давление.
Благодаря такому же действию амлодипин подавляет вазоспастические реакции при ишемической болезни сердца, атеросклерозе мозговых и иных сосудов. Амлодипин при приеме внутрь медленно и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта вне зависимости от приема пищи. Его биодоступность достигает 80% с объемом распределения 20-21 л/кг массы тела.
В крови 95-98% поступившего амлодипина связывается с белками плазмы, при этом максимальная концентрация в ней достигается спустя 6-12 часов после его приема.
Период полувыведения амлодипина составляет 35-50 часов. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается спустя 7-8 суток после начала приема. Длительность действия обусловлена медленным высвобождением из связи с рецепторами.
Амлодипин не влияет на активность симпатического звена вегетативной нервной системы, уровни норадреналина и ренина плазмы крови.
Выводится амлодипин почками (до 10% в неизменном виде и 60% в виде неактивных метаболитов) и через пищеварительный канал. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени и при нарушениях ее функции удлиняется.
Фармакодинамические эффекты амлодипинаСнижение тонуса гладких мышц артерий
- понижение общего периферического сопротивления
- снижение артериального давления
- уменьшение постнагрузки на сердце
- уменьшение агрегации тромбоцитов (снижение риска тромбообразования)
- отсутствие отрицательного влияния на липидный обмен
- сохранение электролитного баланса
- отсутствие отрицательного влияния на течение сахарного диабета
- сохранение бронхиальной проходимости
- сохранение работоспособности
- противоишемическое действие
- противоангинальное действие
- органопротективное действие
- противоатеросклеротическое действие.
Примеры органопротективного действия амлодипина? кардиопротективное (обратное развитие гипертрофии левого желудочка), нефропротективное (снижение протеинурии, уменьшение почечной гипертрофии, пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза за счет снижения перегрузки клеток паренхимы ионами кальция с замедлением прогрессирования хронической почечной недостаточности).
Фармакодинамические эффекты амлодипина у пациентов с умеренной артериальной гипертензией спустя год после начала терапии (по следам исследования TOMHS)Толщина межжелудочковой перегородки, мм -0,6
Толщина задней стенки левого желудочка, мм -1
Индекс массы левого желудочка, г/м? -11,2
Внутренний объем левого желудочка, мм? -0,3
Внутренний объем правого желудочка, мм? -2,8
Экскреция натрия с мочой, ммоль/час -9,4
Приращение диастолического артериального давления, мм рт. ст. -12,9
Приращение систолического артериального давления, мм рт. ст. -15,6
Приращение частоты сердечных сокращений, уд/мин -1,8
Амлодипин влияет на толерантность к глюкозе и может использоваться у пациентов с сахарным диабетом.
Может использоваться у пациентов с бронхиальной астмой и подагрой.
Амлодипин принимается 1 раз в сутки в дозе от 2,5 мг до 10 мг.
При дополнении лечения тиазидными диуретиками, блокаторами бета-адренергических рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторами рецепторов ангиотензина корректировка дозы не требуется.
Амлодипин также хорошо сочетается со статинами, сердечными гликозидами, антагонистами альдостерона, нитратами, антитромбоцитарными средствами, др. Среди побочных эффектов амлодипина, ограничивающих его клиническое применение, возможность развития отека голеней и гиперемия.
S(-), R(+) изомерия амлодипина, или «очищаем зерна от плевел»
Амлодипин – отличное лекарство, если только без побочных эффектов, и, оказывается, проблему эту решить можно.
Большинство существующих в природе химических соединений обладают оптической стереоизомерией (хиральностью – от право-, леворукости). Образующие их стереоизомеры называются еще энантиомерами. В зависимости от отклонения плоскости поляризованного луча (вправо – по часовой стрелке, влево – против часовой стрелки) их делят на S(-) и R(+) энантиомеры. В живых объектах обычно активным оказывается один из энантиомеров.
Традиционные технологии в фармацевтической индустрии предполагают получение лекарственных препаратов из смеси неразделенных лево- и правовращающих (хиральных) молекул энантиомеров в соотношении 1:1 (рацемическая смесь, рацемат). При этом фармакологическая активность большинства из них связана с действием только одного энантиомера. Второй энантиомер имеет либо меньшую активность, либо неактивен вообще, либо проявляет иные фармакодинамические эффекты.
Установление факта связи фармакодинамического эффекта лекарственных препаратов с оптической стереоизометрией послужило основанием декларирования FDA целесообразности разработки энантиометрически чистых фармацевтических лекарственных средств (chiral switch) еще в начале 1980-х прошлого века. Эти процессы ускорились на рубеже нынешнего тысячелетия, когда W. Noles, R. Noyori и B. Charpless предложили инновационную технологию разделения оптических стереоизомеров.
Не стал исключением на пути разработки энантиометрически чистых фармацевтических лекарственных средств и обычный амлодипин, состоящий из двух лево- S(-) и правовращающих R(+) энантиомеров в равных пропорциях, в котором фармакодинамически активным является только левовращающий S(-) энантиомер. Именно он обладает свойством блокировать медленные кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов, имея в 1000 раз большее сродство к рецепторам кальциевых каналов, чем правовращающий R(+) энантиомер. Кроме того, оказалось, что побочные эффекты обычного амлодипина связаны с присутствием в нем именно правовращающего R(+) энантиомера.
Положительный результат освоения производства и внедрения в клиническую практику амлодипина, представленного только одним левовращающим S(-) изомером, – двукратное снижение дозировки препарата и значительное уменьшение вероятности развития побочных эффектов его использования.
Клиническая эффективность амлодипинаИспользование амлодипина позволяет эффективно контролировать уровни систолического и диастолического артериального давления в условиях моно- и комбинированной терапии.
Монотерапия мягкой и умеренной артериальной гипертензии эффективна у 60-70% пациентов и часто превосходит таковую антигипертензивных препаратов других фармакотерапевтических групп.
В соответствии с данными исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) амлодипин одинаково эффективен у представителей черной и белой рас с более сильным антигипертензивным действием у лиц женского пола.
За счет длительного периода полувыведения однократный прием эффективной дозы амлодипина позволяет контролировать артериальное давление на протяжении суток, а само антигипертензивное действие препарата характеризуется линейной зависимостью "доза-концентрация" в плазме крови, что является удобным для подбора его эффективной терапевтической дозы.
При долгосрочной терапии антигипертензивное действие амлодипина нарастает постепенно с достижением максимума через 6 недель после ее начала. Поэтому при неполном контроле артериального давления раннее увеличение дозы препарата нецелесообразно.
Коронаролитическое действие амлодипина тем сильнее, чем больше спазм коронарных артерий. При стабильной стенокардии амлодипин достоверно снижает частоту, продолжительность и выраженность приступов. В дополнение к коронаролитическому действию он снижает кальциевую перегрузку кардиомиоцитов как одну из причин повреждения кардиомиоцитов. В связи с этими свойствами он нашел применение у пациентов со стабильной и вариантной стенокардией, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда.
Подобным действием он обладает при цереброваскулярных синдромах и атеросклеротическом поражении других периферических артерий. Клиническая эффективность амлодипина подтверждена в многочисленных авторитетных международных рандомизированных контролируемых исследованиях (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).
Так, в соответствии с данными исследования TOMHS (Treatment of mild hypertension study) под влиянием амлодипина эффективно снижается масса миокарда левого желудочка и понижается риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Как показали данные исследования PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), долговременная терапия амлодипином приводит к регрессии интимо-медиального слоя сонных артерий, что подтверждает его противоатеросклеротическое действие. При этом уменьшается число госпитализаций пациентов по поводу дестабилизации в течении стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также падает необходимость в операциях реваскуляризации миокарда.
В соответствии с данными исследования CAPE (Circadian Anti–ishemia Program in Europe) амлодипин значительно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST, общее время ишемии, частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов у пациентов с ишемической болезнью сердца.
В исследовании PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) показано, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса менее 30% под влиянием амлодипина происходит снижение общего числа сердечно-сосудистых осложнений на 9% и риска внезапной смерти на 16%.
У пациентов с сердечной недостаточностью неишемического генеза результаты еще более впечатляющие? снижение общего числа сердечно-сосудистых осложнений на 31% и риска внезапной смерти на 46%.
Примеров, подтверждающих высокую клиническую эффективность амлодипина при низком риске побочных, причем нефатальных, исходов, сегодня не перечесть.
О левовращающем S(-) амлодипине замолвим слово
Одним из крупнейших является исследование SESA (Safety and Еfficacy of S-Аmlodipine), в котором показана эффективность и переносимость S(-) амлодипина в суточных дозах 2,5 мг и 5 мг при лечении 1859 пациентов с артериальной гипертензией на протяжении четырех недель. В дозе 2,5 мг S(-) амлодипин позволил достичь снижения систолического артериального давления со 161 мм рт.ст. до 129 мм рт. ст., диастолического – со 100 мм рт. ст. до 84 мм рт.ст., а в дозе 5 мг, соответственно, со 179 мм рт.ст. до 107 мм рт.ст. и со 107 мм рт.ст. до 86 мм рт ст.
Важно обратить внимание, что если у 314 включенных в исследование пациентов имелись отеки в связи с приемом рацемического амлодипина, то после перевода на S(-) амлодипин они сохранились только у 4 пациентов (уменьшение частоты развития отеков на 99%).
Всего побочные эффекты были отмечены у 30 пациентов из 1859 (1,6% случаев), и ни один из них не потребовал отмены препарата или какого-либо специального лечения.
В подисследовании SESA–MICRO–SESA–1 были показаны безопасность и эффективности S(-)амлодипина в лечении изолированной систолической гипертензии, а в подисследовании SESA–MICRO–SESA II – у пациентов пожилого возраста.
Какой амлодипин лучше?Спору нет, амлодипин – достояние современной клинической практики.
И если выбирать, то разве что между обычным (рацемическим) и левовращающим S(-) амлодипином.
Левовращающий S(-) амлодипин лучше рацемического.
Он – новое слово в современной клинической фармакологии, за ним ее настоящее и будущее.
Для цитирования:
Барышникова Г.А. Возможности изомера амлодипина в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2009. №7. С. 431
Несмотря на достижения последних лет в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) они продолжают оставаться ведущей причиной смерти. Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска CCЗ из-за ее высокой распространенности (в России АГ страдают более 40 млн. человек) и недостаточной эффективности проводимой терапии. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что даже при небольшом повышении артериального давления (АД) увеличивается риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти.
В течение многих лет антагонисты кальция (АК) входят в число основных 5 групп противогипертензивных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК, b -адреноблокаторы, диуретики). АК и химически, и фармакологически являются неоднородной группой препаратов. Выделяют верапамил с дилтиаземом (пульс-урежающие АК) и большую группу дигидропиридиновых АК, многие из которых (но не амлодипин!) способны увеличивать частоту сердечных сокращений. Все АК, являясь периферическими вазодилататорами (в большей степени - дигидропиридиновые, в меньшей степени - верапамил и дилтиазем), воздействуют на основной патофизиологический механизм артериальной гипертензии - повышенное общее периферическое сопротивление сосудов.
Наряду с мощным гипотензивным эффектом АК обладают органопротективным (прежде всего кардио- и ангиопротективным) действием, уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), препятствуют прогрессированию атеросклероза, не оказывают негативного влияния на уровень электролитов, углеводный, липидный и пуриновый виды обмена, снижают гиперреактивность бронхов. Согласно Россий-ским рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (третий пересмотр) Комитета экспертов ВНОК (2008), преимущественными показаниями для применения дигидропиридиновых АК при АГ являются: ИСАГ (пожилые), ИБС, ГЛЖ, атеросклероз сонных и коронарных артерий, беременность (рис. 1). В ряде ситуаций АК назначают в связи с наличием противопоказаний к применению других препаратов. Так, например, АК можно назначать при обструктивных заболеваниях легких, перемежающейся хромоте, сахарном диабете 1 типа, когда противопоказан или нежелателен прием b -адреноблокаторов. АК не вызывают метаболических нарушений: не влияют на уровень сахара в крови (как диуретики), на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ), на уровень мочевой кислоты (как диуретики). АК не вызывают импотенции (как b -адреноблокаторы и диуретики) или кашля (как ингибиторы АПФ).
Вследствие высокой эффективности и небольшого спектра противопоказаний к их назначению (к применению дигидропиридиновых АК вообще нет абсолютных противопоказаний) АК быстро завоевали популярность среди врачей и больных и к середине 90-х годов XX века стали одними из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии при АГ. Однако в это же время начались дискуссии о безопасности длительного применения АК, поводом для которых послужили данные о способности дигидропиридиновых АК короткого действия отрицательно влиять на исход заболевания у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. Вскоре было показано, что АК короткого и пролонгированного действия, назначенные с целью лечения АГ, по-разному влияют на риск развития инфаркта миокарда (рис. 2). В журнале Lancet в 2000 г. были опубликованы данные анализа, показавшего, что длительное использование АК пролонгированного действия у больных АГ не только безопасно, но и приводит к существенному уменьшению вероятности развития мозгового инсульта и осложнений ИБС. В настоящее время согласно известной классификации АК T. Toyo-Oka, W.G. Nayler, 1996 (табл. 1) все АК подразделяются на 3 поколения. К I поколению отнесены АК - родоначальники (верапамил, дилтиазем, нифедипин), все они короткого действия и их не рекомендуют применять для лечения АГ (применение возможно только в ургентных ситуациях, например для купирования гипертонического криза). Согласно этой классификации, амлодипин относится к III поколению АК.
Амлодипин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов из группы дигидропиридиновых АК, с успехом применяемых для лечения АГ. Подобно другим дигидропиридиновым АК, амлодипин не влияет на функцию синусового узла и атрио-вентри-кулярную проводимость, увеличивает коронарный кровоток, снижает потребность миокарда в кислороде, обеспечивая антиишемический и антиангинальный эффект. Амлодипин обладает в ряду прочих АК уникальными фармакокинетическими свойствами (табл. 2): наибольшим периодом полувыведения (35-50 ч) и объемом распределения (21 л/кг массы тела), что обеспечивает продолжительность гипотензивного и антиангинального эффектов препарата. Важное клиническое значение имеет такой фармакокинетический параметр, как время достижения максимальной концентрации в плазме крови, определяющей скорость развития терапевтического эффекта. Это время после приема внутрь амлодипина составляет от 6 до 12 часов, что гарантирует постепенное развитие вазодилатирующего эффекта без выраженного, характерного для короткодействующей формы нифедипина рефлекторного повышения активности симпатико-адрена-ловой системы с развитием синусовой тахикардии и других, свойственных быстрому вазодилатирующему эффекту побочных явлений (головная боль, головокружение, сердцебиение, преходящая гипотония). При случайном пропуске очередного приема амлодипина не отмечается синдрома отмены в виде выраженного подъема АД, что еще раз доказывает безопасность терапии этим препаратом.
Амлодипин является одним из наиболее хорошо изученных АК с позиции доказательной медицины. В многочисленных контролируемых исследованиях по длительному лечению АГ в качестве АК, как правило, использовался именно амлодипин. В исследовании TOMHS у больных мягкой АГ (I степень повышения АД) сравнивалась эффективность представителей основных классов противогипертензивных препаратов (амлодипина, эналаприла, хлорталидона, ацебутолола, доксазозина) и плацебо. Амлодипин продемонстрировал такую же эффективность, как и β -блокаторы, диуретики, иАПФ и α -адреноблокаторы, причем снижение ДАД в группе больных, леченных амлодипином, оказалось наибольшим.
В исследовании ALLHAT , в котором в течение 6 лет более чем у 42 тыс. больных изучали влияние АК, ингибитора АПФ, диуретиков и α -адреноблокаторов на вероятность возникновения осложнений АГ, в качестве антагониста кальция также был выбран амлодипин. В этом исследовании было продемонстрировано, что амлодипин ничем не отличался от хлорталидона по влиянию на общую смертность, частоту возникновения ИБС и ее осложнений, мозгового инсульта, хотя в отношении частоты возникновения сердечной недостаточности амлодипин уступил хлорталидону.
В исследовании VALUE , продолжавшемся около 4 лет, было включено 15 245 больных АГ старше 50 лет, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Половина включенных в исследование больных в качестве основного противогипертензивного препарата получали антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан 80-160 мг/сут., половина - амлодипин 5-10 мг/сут. Предполагалось, что при одинаковом снижении уровня АД валсартан будет эффективнее преду-преждать осложнения АГ, однако частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии валсартаном и амлодипином оказалась практически одинаковой (10,6 и 10,4% соответственно). Частота инсультов была ниже в группе применения амлодипина. Следует отметить, что в первые месяцы лечения гипотензивный эффект амлодипина был более выраженным.
В исследованиях PREVENT и CAMELOT была доказана способность амлодипина замедлять прогрессирование атеросклероза в сонных и коронарных артериях, что важно при его назначении больным АГ и сопутствующей ИБС.
В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании ASCOT-BPLA сравнивалось влияние двух терапевтических стратегий на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у 19 257 пациентов с АГ и тремя и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В данном исследовании пациенты с АГ в возрасте 40-79 лет были разделены на две группы. Пациенты первой группы (n=9639) получали амлодипин 5-10 мг/сут., к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4-8 мг/сут.; пациентам второй группы (n=9618) был назначен атенолол 50-100 мг/сут., к которому при необходимости добавлялся тиазидный диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут. Длительность исследования составила 5,5 года. Конечными точками были нефатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть. Терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фатальных и нефатальных инсультов, общих сердечно-сосудистых исходов или процедур реваскуляризации, общей смертности. Наряду с этим в группе амлодипина отмечено снижение частоты развития новых случаев сахарного диабета и почечной недостаточности. Был сделан вывод, что выявленные различия в частоте вторичных конечных точек не могут быть объяснены лишь разницей в уровне АД (систолическое АД в группе амлодипина оказалось ниже на 2,7 мм рт.ст., диастолическое АД - на 1,9 мм рт.ст. по сравнению с группой атенолола), а определяются дополнительными свойствами амлодипина (влияние на функцию эндотелия, антиатеросклеротическое действие, метаболическая нейтральность и др.).
В последние годы активно развивается новое многообещающее направление современной кардиоло-гии - целенаправленное клиническое использование чис-тых хиральных форм лекарственных препаратов. Давно известно о существовании стереоизомерии, или хиральности, когда молекула существует в двух структурно идентичных формах (стереоизомерах), представляющих собой зеркальное отражение друг друга, которые, однако, при пространственной ориентации в одной плоскости не могут быть наложены друг на друга. Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется энантиомером, или изомером. Энан-тиомеры подразделяются на R- и S-разновидности в зависимости от того, отклоняют ли они плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой стрелки). По традиционной технологии большинство лекарств получают в виде неразделенных хиральных молекул, то есть смеси их лево- и правовращающих энантиомеров в соотношении 1:1 (рацемическая смесь, или рацемат). Оптические изомеры (энантиомеры) рацемического препарата несмотря на одинаковый состав и последовательность химических связей атомов могут отличаться по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. По мере развития экспериментальной и клинической фармакологии были получены данные о различной роли R- и S-энантиомеров многих используемых в практике лекарств-рацематов в реализации как их полезных, так и нежелательных эффектов. В связи с этим получение чистых оптических изомеров стало весьма актуальной химико-технологической проблемой, а клиническое использование хиральных молекул предлагается рассматривать, как новое направление в фармакотерапии. Новый толчок к развитию «хирального» направления в клинической медицине дала разработка W. Noles, R. Noyori и B. Charpless прогрессивной технологии разделения оптических стереоизомеров (Нобелевская премия по химии за 2001 г.).
Установлено, что амлодипин также является рацемическим соединением и состоит из двух изомеров (S и R). Изучение амлодипина показало, что присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным (рис. 3) и связь с S-изомером в 1000 раз сильнее, чем с R-изомером. Было установлено, что именно S-изомер амлодипина оказывает сосудорасширяющее действие, т.е. обладает большей фармакологической активностью. Очевидно, что применение чистого левовращающего фармакологически активного S-изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет важные преимущества, т.к. в этом случае могут быть уменьшены доза и, соответственно, риск развития побочных эффектов. Оказалось также, что активная S-форма отличается от неактивной R-формы большей продолжительностью периода полувыведения (49,6 ч против 34,9 ч). В качестве фактора, предрасполагающего к большей безопасности лечения чистым S-изоме-ром амлодипина, рассматривается и то существенное обстоятельство, что его клиренс подвержен меньшим индивидуальным вариациям, нежели клиренс R-изо-мера.
С целью изучения клинической эффективности, безо-пасности и переносимости S(-)амлодипина был проведен ряд клинических исследований. Одним из крупнейших исследований является многоцентровое исследование SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), целью которого явилась оценка эффективности и переносимости S(-)амлодипина при лечении эссенциальной АГ. В исследование было включено 1859 пациентов с АГ, больные были разделены на 2 группы, получающие S(-)амлодипин по 2,5 или 5 мг/сут. в течение 4 недель. В этом исследовании было доказано, что гипотензивное действие S(-)амлодипина является в значительной степени дозозависимым (рис. 4). В рамках исследования SESA был проведен анализ эффективности и безопасности S(-)амлодипина при лечении изолированной систолической гипертензии (ИСАГ) - исследование MICRO-SESA-1 . В базе данных SESA было обнаружено 90 пациентов с ИСАГ, средний возраст которых составил 54,6±12,5 лет. Все пациенты получали S(-)ам-лодипин 2,5-5 мг в течение 4 недель. S(-)амло-дипин значительно снижал систолическое артериальное давление (САД). Среднее снижение САД по сравнению с исходным уровнем составило 21,5±13,9 мм рт.ст. Частота «ответа» на лечение составила 73,3%. Ни у одного из пациентов не наблюдалось отеков нижних конечностей или других нежелательных явлений. 82 пациента из 90 получали S(-)амлодипин в дозе 2,5 мг один раз в сутки, и лишь у 8 пациентов потребовалось увеличение дозы до 5 мг. Таким образом, S(-)амло-дипин является безопасным и эффективным препаратом для лечения ИСАГ . Причем у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми отмечается более выраженное снижение САД по сравнению с исходным уровнем. Эти данные особенно важны с учетом того, что у лиц пожилого возраста, страдающих АГ, преобладает ИСАГ (более 50%), а риск сердечно-сосудистых осложнений значительно возрастает с повышением пульсового. Дополнительный анализ в исследовании SESA был проведен для определения безопасности и эффективности S(-)амлодипина при лечении гипертензии у 339 пациентов пожилого возраста (средний возраст 70,4±5,7) в целом - MICRO-SESA II . Через 4 недели от начала приема S(-)амлодипина в дозе 2,5-5 мг один раз в сутки среднее снижение САД составило 37,8±19,6, ДАД - 17,8±12,2 мм рт.ст. (p<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-)амлодипин является безопасным и эффективным препаратом для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста, в том числе страдающих СД .
Следует отметить, что в исследовании SESA участвовали 314 пациентов, у которых ранее на фоне приема рацемического амлодипина развились отеки. После перевода их на S(-)амлодипин отеки остались только у 4 пациентов, т.е. по сравнению с рацемическим амлодипином обнаружено уменьшение развития отеков на 98,7% (рис. 5). Такие же результаты были получены в другом клиническом исследовании, в котором замена амлодипина-рацемата (5 мг/сут.) у 256 пациентов на S(-)амлодипин (2,5 мг/сут.) обусловила исчезновение ранее выявляемых отеков у 252 (98,43%) больных. Такой разительный эффект в отношении периферических отеков связывают с отсутствием вазодилатирующего действия S(-)амлодипина на прекапилляры, а как известно, именно расширение прекапилляров без соответствующего расширения посткапилляров приводит к повышению гидростатического давления с появлением периферических отеков. Частое развитие претибиальных отеков на фоне рацемического амлодипина, кроме того, связывают с образованием под воздействием R-амлодипина оксида азота, усиливающего дилатацию прекапилляров.
Установлено, что чрезмерная дилатация прекапиллярно-артериолярного звена сосудов нижних конечностей, обусловленная избыточным образованием NO, нивелирует реализацию важного физиологического механизма, предупреждающего развитие отеков тканей нижних конечностей при нахождении тела в вертикальном положении - так называемого прекапиллярного постурального вазоконстрикторного рефлекса.
В целом лишь у 1,61% пациентов отмечено развитие побочных эффектов, которые были мало выраженными и не потребовали отмены препарата. Таким образом, S(-)амлодипин в дозах 2,5 мг и 5 мг является эффективным препаратом для лечения АГ с дополнительным преимуществом в виде значительно меньшего количества нежелательных явлений (прежде всего отеков нижних конечностей). S(-)амлодипин хорошо переносился и больными пожилого и старческого возраста, в этой возрастной группе коррекции дозы S(-)амлодипина не потребовалось.
В России также есть опыт применения S(-)амло-дипина. Так, в рандомизированном сравнительном клиническом исследовании, выполненном на базе ФГУ Государственного научно-иссле-дова-тель-ского центра профилактической медицины под руководством акад. РАМН, профессора Р.Г. Оганова, было подтверждено преимущество S(-)амлодипина в дозе 2,5 мг по сравнению с оригинальным препаратом, содержащим рацемический амлодипин в дозе 5 мг. В исследование было включено 36 больных с умеренной и мягкой АГ, из которых в течение 8 недель одна группа получала 2,5 мг S(-)амлодипина, вторая (контрольная) группа получала 5 мг рацемического амлодипина. Через 4 недели терапии было отмечено, что S(-)амлодипин 2,5 мг эффективнее снижает АД, чем рацемический амлодипин 5 мг (рис. 4), а через 8 недель терапии гипотензивное действие S(-)амлодипина 2,5 мг и рацемического амлодипина 5 мг оказалось сопоставимым (рис. 6). Также отмечалась большая безопасность применения S(-)ам-ло-ди-пина.
Было показано, что при приеме 2,5 мг S(-)амло-дипина однократно в сутки и 5 мг рацемического амлодипина в крови создается одинаковая максимальная равновесная концентрация. S(-)амлодипин хорошо переносится пациентами. Монотерапия S(-)амлоди-пином не вызывает активации симпато-адреналовой системы, не обнаружено влияния на углеводный и липидный виды обмена (уровни сахара и общего холестерина не меняются). Не отмечено повышение уровня креатинина в крови, что позволяет назначать этот препарат при лечении АГ у больных сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, почечной недостаточностью. В сравнении с рацемическим амлодипином S(-)амлодипин оказывает более выраженный антигипертензивный эффект уже через 4 недели применения при минимальном риске развития периферических отеков. Последнее чрезвычайно важно, поскольку претибиальные отеки являются наиболее частым побочным эффектом амлодипина, подчас вынуждающим пациентов отказываться от его применения. Например, в исследовании ASCOT-BPLA периферические отеки в группе амлодипина (рацемического) регистрировались почти в 4 раза чаще по сравнению с группой атенолола (23% против 6%, р<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.
Пре-па-рат S(-)амлодипин зарегистрирован в России компанией «Актавис» под названием « ЭсКорди Кор ». «ЭсКорди Кор» - единственный чистый левовращающий изомер амлодипина в России; выпускается в дозе 2,5 и 5 мг в табл., является высокоэффективным и безопасным лекарственным средством для лечения АГ, хорошая переносимость которого является залогом высокой приверженности больных к лечению.Яблучанский Н.И., Главный редактор Medicus Amicus
Без амлодипина не обойтись. Он - один из наиболее известных и широко используемых лекарственных препаратов в кардиологической, неврологической, терапевтической, педиатрической клиниках, а также многих смежных с ними областях врачебной практики.
Амлодипин успешно используют в лечении пациентов с эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензией, атеросклерозом и его осложнениями (цереброваскулярными и коронарными синдромами, болезнью периферических артерий), поражением артерий при системных заболеваниях соединительной ткани, а также при изолированных и коморбидных с сахарным диабетом метаболическим синдромом и бронхиальной астмой, критическими в отношении лекарственных препаратов других групп с подобным механизмом действия.
Обладая значительным лечебным потенциалом, амлодипин положительно сказывается на здоровье пациента в целом, на качестве и продолжительности его жизни.
Фармакокинетика и фармакодинамика амлодипинаАмлодипин? дигидропиридиновый антагонист (блокатор) медленных (L-типа) кальциевых каналов. Замедляя кинетику внутриклеточного кальция, он подавляет сократительную активность гладкомышечных клеток сосудов и, как результат, понижает артериальное давление в артериях большого круга вне влияния на частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда.
Под влиянием амлодипина понижается и систолическое, и диастолическое артериальное давление.
Благодаря такому же действию амлодипин подавляет вазоспастические реакции при ишемической болезни сердца, атеросклерозе мозговых и иных сосудов. Амлодипин при приеме внутрь медленно и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта вне зависимости от приема пищи. Его биодоступность достигает 80% с объемом распределения 20-21 л/кг массы тела.
В крови 95-98% поступившего амлодипина связывается с белками плазмы, при этом максимальная концентрация в ней достигается спустя 6-12 часов после его приема.
Период полувыведения амлодипина составляет 35-50 часов. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается спустя 7-8 суток после начала приема. Длительность действия обусловлена медленным высвобождением из связи с рецепторами.
Амлодипин не влияет на активность симпатического звена вегетативной нервной системы, уровни норадреналина и ренина плазмы крови.
Выводится амлодипин почками (до 10% в неизменном виде и 60% в виде неактивных метаболитов) и через пищеварительный канал. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени и при нарушениях ее функции удлиняется.
Фармакодинамические эффекты амлодипинаСнижение тонуса гладких мышц артерий
- понижение общего периферического сопротивления
- снижение артериального давления
- уменьшение постнагрузки на сердце
- уменьшение агрегации тромбоцитов (снижение риска тромбообразования)
- отсутствие отрицательного влияния на липидный обмен
- сохранение электролитного баланса
- отсутствие отрицательного влияния на течение сахарного диабета
- сохранение бронхиальной проходимости
- сохранение работоспособности
- противоишемическое действие
- противоангинальное действие
- органопротективное действие
- противоатеросклеротическое действие.
Примеры органопротективного действия амлодипина? кардиопротективное (обратное развитие гипертрофии левого желудочка), нефропротективное (снижение протеинурии, уменьшение почечной гипертрофии, пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза за счет снижения перегрузки клеток паренхимы ионами кальция с замедлением прогрессирования хронической почечной недостаточности).
Фармакодинамические эффекты амлодипина у пациентов с умеренной артериальной гипертензией спустя год после начала терапии (по следам исследования TOMHS)Толщина межжелудочковой перегородки, мм -0,6
Толщина задней стенки левого желудочка, мм -1
Индекс массы левого желудочка, г/м? -11,2
Внутренний объем левого желудочка, мм? -0,3
Внутренний объем правого желудочка, мм? -2,8
Экскреция натрия с мочой, ммоль/час -9,4
Приращение диастолического артериального давления, мм рт. ст. -12,9
Приращение систолического артериального давления, мм рт. ст. -15,6
Приращение частоты сердечных сокращений, уд/мин -1,8
Амлодипин влияет на толерантность к глюкозе и может использоваться у пациентов с сахарным диабетом.
Может использоваться у пациентов с бронхиальной астмой и подагрой.
Амлодипин принимается 1 раз в сутки в дозе от 2,5 мг до 10 мг.
При дополнении лечения тиазидными диуретиками, блокаторами бета-адренергических рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторами рецепторов ангиотензина корректировка дозы не требуется.
Амлодипин также хорошо сочетается со статинами, сердечными гликозидами, антагонистами альдостерона, нитратами, антитромбоцитарными средствами, др. Среди побочных эффектов амлодипина, ограничивающих его клиническое применение, возможность развития отека голеней и гиперемия.
S(-), R(+) изомерия амлодипина, или «очищаем зерна от плевел»
Амлодипин – отличное лекарство, если только без побочных эффектов, и, оказывается, проблему эту решить можно.
Большинство существующих в природе химических соединений обладают оптической стереоизомерией (хиральностью – от право-, леворукости). Образующие их стереоизомеры называются еще энантиомерами. В зависимости от отклонения плоскости поляризованного луча (вправо – по часовой стрелке, влево – против часовой стрелки) их делят на S(-) и R(+) энантиомеры. В живых объектах обычно активным оказывается один из энантиомеров.
Традиционные технологии в фармацевтической индустрии предполагают получение лекарственных препаратов из смеси неразделенных лево- и правовращающих (хиральных) молекул энантиомеров в соотношении 1:1 (рацемическая смесь, рацемат). При этом фармакологическая активность большинства из них связана с действием только одного энантиомера. Второй энантиомер имеет либо меньшую активность, либо неактивен вообще, либо проявляет иные фармакодинамические эффекты.
Установление факта связи фармакодинамического эффекта лекарственных препаратов с оптической стереоизометрией послужило основанием декларирования FDA целесообразности разработки энантиометрически чистых фармацевтических лекарственных средств (chiral switch) еще в начале 1980-х прошлого века. Эти процессы ускорились на рубеже нынешнего тысячелетия, когда W. Noles, R. Noyori и B. Charpless предложили инновационную технологию разделения оптических стереоизомеров.
Не стал исключением на пути разработки энантиометрически чистых фармацевтических лекарственных средств и обычный амлодипин, состоящий из двух лево- S(-) и правовращающих R(+) энантиомеров в равных пропорциях, в котором фармакодинамически активным является только левовращающий S(-) энантиомер. Именно он обладает свойством блокировать медленные кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов, имея в 1000 раз большее сродство к рецепторам кальциевых каналов, чем правовращающий R(+) энантиомер. Кроме того, оказалось, что побочные эффекты обычного амлодипина связаны с присутствием в нем именно правовращающего R(+) энантиомера.
Положительный результат освоения производства и внедрения в клиническую практику амлодипина, представленного только одним левовращающим S(-) изомером, – двукратное снижение дозировки препарата и значительное уменьшение вероятности развития побочных эффектов его использования.
Клиническая эффективность амлодипинаИспользование амлодипина позволяет эффективно контролировать уровни систолического и диастолического артериального давления в условиях моно- и комбинированной терапии.
Монотерапия мягкой и умеренной артериальной гипертензии эффективна у 60-70% пациентов и часто превосходит таковую антигипертензивных препаратов других фармакотерапевтических групп.
В соответствии с данными исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) амлодипин одинаково эффективен у представителей черной и белой рас с более сильным антигипертензивным действием у лиц женского пола.
За счет длительного периода полувыведения однократный прием эффективной дозы амлодипина позволяет контролировать артериальное давление на протяжении суток, а само антигипертензивное действие препарата характеризуется линейной зависимостью "доза-концентрация" в плазме крови, что является удобным для подбора его эффективной терапевтической дозы.
При долгосрочной терапии антигипертензивное действие амлодипина нарастает постепенно с достижением максимума через 6 недель после ее начала. Поэтому при неполном контроле артериального давления раннее увеличение дозы препарата нецелесообразно.
Коронаролитическое действие амлодипина тем сильнее, чем больше спазм коронарных артерий. При стабильной стенокардии амлодипин достоверно снижает частоту, продолжительность и выраженность приступов. В дополнение к коронаролитическому действию он снижает кальциевую перегрузку кардиомиоцитов как одну из причин повреждения кардиомиоцитов. В связи с этими свойствами он нашел применение у пациентов со стабильной и вариантной стенокардией, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда.
Подобным действием он обладает при цереброваскулярных синдромах и атеросклеротическом поражении других периферических артерий. Клиническая эффективность амлодипина подтверждена в многочисленных авторитетных международных рандомизированных контролируемых исследованиях (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).
Так, в соответствии с данными исследования TOMHS (Treatment of mild hypertension study) под влиянием амлодипина эффективно снижается масса миокарда левого желудочка и понижается риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Как показали данные исследования PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), долговременная терапия амлодипином приводит к регрессии интимо-медиального слоя сонных артерий, что подтверждает его противоатеросклеротическое действие. При этом уменьшается число госпитализаций пациентов по поводу дестабилизации в течении стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также падает необходимость в операциях реваскуляризации миокарда.
В соответствии с данными исследования CAPE (Circadian Anti–ishemia Program in Europe) амлодипин значительно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST, общее время ишемии, частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов у пациентов с ишемической болезнью сердца.
В исследовании PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) показано, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса менее 30% под влиянием амлодипина происходит снижение общего числа сердечно-сосудистых осложнений на 9% и риска внезапной смерти на 16%.
У пациентов с сердечной недостаточностью неишемического генеза результаты еще более впечатляющие? снижение общего числа сердечно-сосудистых осложнений на 31% и риска внезапной смерти на 46%.
Примеров, подтверждающих высокую клиническую эффективность амлодипина при низком риске побочных, причем нефатальных, исходов, сегодня не перечесть.
О левовращающем S(-) амлодипине замолвим слово
Одним из крупнейших является исследование SESA (Safety and Еfficacy of S-Аmlodipine), в котором показана эффективность и переносимость S(-) амлодипина в суточных дозах 2,5 мг и 5 мг при лечении 1859 пациентов с артериальной гипертензией на протяжении четырех недель. В дозе 2,5 мг S(-) амлодипин позволил достичь снижения систолического артериального давления со 161 мм рт.ст. до 129 мм рт. ст., диастолического – со 100 мм рт. ст. до 84 мм рт.ст., а в дозе 5 мг, соответственно, со 179 мм рт.ст. до 107 мм рт.ст. и со 107 мм рт.ст. до 86 мм рт ст.
Важно обратить внимание, что если у 314 включенных в исследование пациентов имелись отеки в связи с приемом рацемического амлодипина, то после перевода на S(-) амлодипин они сохранились только у 4 пациентов (уменьшение частоты развития отеков на 99%).
Всего побочные эффекты были отмечены у 30 пациентов из 1859 (1,6% случаев), и ни один из них не потребовал отмены препарата или какого-либо специального лечения.
В подисследовании SESA–MICRO–SESA–1 были показаны безопасность и эффективности S(-)амлодипина в лечении изолированной систолической гипертензии, а в подисследовании SESA–MICRO–SESA II – у пациентов пожилого возраста.
Какой амлодипин лучше?Спору нет, амлодипин – достояние современной клинической практики.
И если выбирать, то разве что между обычным (рацемическим) и левовращающим S(-) амлодипином.
Левовращающий S(-) амлодипин лучше рацемического.
Он – новое слово в современной клинической фармакологии, за ним ее настоящее и будущее.
- Молитвы от блуда Кому помолиться от блуда в семье
- Сила позитивного мышления — Пил Норман Винсент Пил норман сила позитивного мышления читать pdf
- Литературный вечер "жизнь и творчество марины ивановны цветаевой" Лит вечер посвященный цветаевой в библиотеке
- Страховые компании с отозванными лицензиями Ли лицензия у страховой