Заболевания эндотелия. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний
В настоящее время растет интерес к роли функции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Эндотелий – это монослой эндотелиоцитов, выполняющий функции транспортного барьера между кровью и сосудистой стенкой, реагирующий на механическое воздействие потока крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным нейро-гуморальным агентам. Эндотелием непрерывно вырабатывается огромное количество важнейших биологически активных веществ. По существу он является гигантским паракринным органом в человеческом организме. Его главная роль определяется поддержанием кардиоваскулярного гомеостаза путем регуляции равновесного состояния важнейших процессов:
а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция);
б) гемоваскулярного гемостаза (выработка прокоагулянтных/антикоагулянтных медиаторов);
в) клеточной пролиферации (активация/ингибирование факторов роста);
г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) (табл.1) .
Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Оксид азота – мощный вазодилататор, кроме того, он является медиатором выработки других биологически активных веществ в эндотелии; короткоживущим агентом, эффекты которого проявляются только местно. Оксид азота играет ключевую роль в кардиоваскулярном гемостазе не только благодаря регуляции сосудистого тонуса, но также ингибируя адгезии и агрегации циркулирующих тромбоцитов, предотвращая пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, различные окислительные и миграционные процессы атерогенеза .
Таблица 1
Функции и медиаторы эндотелия
Медиаторы эндотелия |
|
Вазорегуляторная (секреция вазоактивных медиаторов) |
Вазодилататоры (NO, простациклин, брадикинин) Вазоконстрикторы (эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II, эндопероксиды) |
Участие в гемостазе (секреция факторов свертывания и фибринолиза) |
Прокоагулянты (тромбин, ингибитор активатора плазминогена) Антикоагулянты (NO, простациклин, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена) |
Регуляция пролиферации |
Секреция эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов) Секреция гепариноподобных ингибиторов роста, NO |
Регуляция воспаления |
Секреция факторов адгезии, селектинов Выработка супероксидных радикалов |
Ферментативная активность |
Секреция протеинкиназы С, ангиотензин-превращающего фермента |
В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия противоположно действующих медиаторов, возникновение «порочных кругов», нарушающих кардиоваскулярный гомеостаз. С дисфункцией эндотелия ассоциируются все основные сердечно-сосудистые факторы риска: курение, гиперхолестеринемия, АГ и сахарный диабет . Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний – АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности. Дисфункция эндотелия – самый ранний этап в развитии атеросклероза. В многочисленных проспективных исследованиях показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом . Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний .
У больных с АГ дисфункция эндотелия проявляется прежде всего нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД) в артериях различных регионов, включая кожу, мышцы, почечные и коронарные артерии, микроциркуляторное русло . В механизме развития дисфункции эндотелия при АГ лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему оксида азота .
Диагностика дисфункции эндотелия
Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на оценке способности эндотелия продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, прямом определении уровня NO и других NO-зависимых медиаторов, а также на оценке «суррогатных» показателей эндотелиальной функции. Для этого используются следующие методы:
Наиболее удобным в практическом отношении неивазивным методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка изменения диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности .
Методы коррекции дисфункции эндотелия
Терапия эндотелиальной дисфункции направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничении действия одних эндотелиальных медиаторов, компенсации дефицита других и восстановлении их функционального баланса. В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональную активность эндотелия. Наличие способности влиять на NO-зависимую вазодилатацию показано для нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, а также для новых b-адреноблокаторов последнего поколения, обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами.
Небиволол – первый из b-адреноблокаторов, вазодилатирующее действие которого связано с активацией высвобождения из эндотелия сосудов NO . В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал вазодилатирующую активность эндотелия, тогда как b-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус . При изучении фармакологических свойств небиволола было показано, что он представляет собой рацемическую смесь D- и L-изомеров, причем D-изомер оказывает b-адреноблокирующее действие, а L-изомер стимулирует выработку NO.
Сочетание блокады b-адренорецепторов и NO-зависимой вазодилатации обеспечивает не только гипотензивный эффект небиволола, но и благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию миокарда. Ранние исследования вазодилатирующего действия небиволола у здоровых добровольцев показали, что при остром внутривенном или внутриартериальном введении он вызывает дозозависимую вазодилатацию артериальных и венозных сосудов, опосредованную через NO. Вазодилатирующий эффект небиволола проявлялся в различных регионах сосудистого и микроциркуляторного русла и сопровождался увеличением эластичности артерий, что было подтверждено и у пациентов с АГ . Доказательства NO-зависимого механизма вазодилатирующего эффекта небиволола были получены не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических условиях с помощью тестов с ацетилхолином, ингибитором аргинин/NO системы . Гемодинамическая разгрузка миокарда, оказываемая небивололом, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных с диастолической дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью . Именно способность модулировать сниженную продукцию оксида азота, обладающего ангиопротективными и вазодилатирующими свойствами, является основой антиатеросклеротического действия препарата.
В современных исследованиях, посвященных изучению вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ, было показано, что небиволол в дозе 5 мг в сутки в сравнении с бисопрололом в дозе 10 мг или атенололом в дозе 50 мг в сутки вызывает достоверное снижение индекса сосудистой резистентности, увеличение сердечного индекса, повышение микрососудистого кровотока в различных отделах сосудистого русла, при отсутствии различий в степени снижения АД и отсутствии этих эффектов у атенолола и бисопролола .
Таким образом, небиволол обладает клинически значимыми преимуществами среди других b-адреноблокаторов. Наличие NO-зависимого вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ может иметь большое значение с позиции протективной роли оксида азота против кардиоваскулярных факторов риска и особенно развития атеросклероза. Восстанавливая равновесие в системе оксида азота, небиволол может устранять дисфункцию эндотелия у больных с АГ как в артериальном, так и микроциркуляторном русле и оказывать органопротективное действие, что явилось целью нашего исследования.
Изучение вазопротективного действия небиволола
Изучение вазопротективного эффекта небиволола в сравнении с ингибитором АПФ квинаприлом проводилось у 60 пациентов с АГ (cредний возраст 56 лет). Вазопротективный эффект оценивался по динамике вазодилатирующей функции эндотелия с помощью неинвазивных вазодилатационных проб с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилатация) и нитроглицерином (эндотелий-независимая вазодилатация) и состояния комплекса интима-медиа стенки сонных артерий области бифуркации.
Больным проводилось общеклиническое обследование, оценка офисного АД и СМАД, дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа» (ТИМ), оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии. За нормальную ЭЗВД принимали показатели прироста дилатации артерии на 10 %, за нормальную ЭНЗВД – прирост более 15 %; кроме того, оценивался индекс вазодилатации (ИВД) – отношение степени прироста ЭНЗВД к приросту ЭЗВД (нормальный индекс 1,5-1,9). При оценке ТИМ – до 1,0 мм принимали за норму, 1,0-1,4 мм – утолщение, более 1,4 мм расценивали как формирование атеросклеротической бляшки.
Данные «офисного» АД через 6 месяцев лечения
небивололом и квинаприлом
Через 6 месяцев лечения снижение САД/ДАД на фоне терапии небивололом составило 17/12,2 мм рт. ст., на фоне терапии квинаприлом – 19,2/9,2 мм рт. ст. Небиволол показал более выраженное снижение уровня ДАД: по данным офисного измерения ДАД достигло 86,8 против 90 мм рт. ст. (р
Анализ вазодилатирующей функции плечевой артерии
Исходно у больных с АГ наблюдались значительные нарушения вазодилатирующей функции плечевой артерии преимущественно в виде снижения ЭЗВД: нормальный показатель ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией (прирост диаметра артерии более 10 %) был зафиксирован только у одной больной; нормальные исходные показатели ЭНЗВД в нитроглицериновой пробе (прирост диаметра артерии более 15 %) имели 22 больных (36 %), при этом ИВД составил 2,4 ± 0,2.
Через 6 месяцев терапии диаметр плечевой артерии в покое увеличился на 1,9 % в группе небиволола и на 1,55 % в группе квинаприла (p = 0,005), что является проявлением вазодилатирующего действия препаратов. Улучшение вазодилатирующей функции сосудов отмечалось в большей степени за счет ЭЗВД: прирост диаметра сосуда в пробе с реактивной гиперемией достиг 12,5 и 10,1 % на фоне терапии небивололом и квинаприлом соответственно. Выраженность действия небиволола на ЭЗВД была большей как по степени прироста ЭЗВД (p = 0,03), так и по частоте нормализации показателей ЭЗВД (у 20 больных (66,6 %) против 15 больных (50 %) в группе квинаприла). Улучшение ЭНЗВД было менее выражено: лишь у 10 % пациентов отмечен прирост вазодилатации в пробе с нитроглицерином в обеих группах (рис. 1). ИВД к концу лечения составил в группе небиволола 1,35 ± 0,1 и в группе квинаприла – 1,43 ± 0,1.
Результаты изучения комплекса интима-мадиа сонных артерий
Исходно нормальные показатели комплекса интима-медиа сонных артерий в области бифуркации (ТИМ 1,4 мм).
Через 6 месяцев лечения количество больных, имеющих атеросклеротические бляшки, не изменилось; у остальных наблюдалось уменьшение ТИМ на 0,06 мм (7,2 %, p
При анализе корреляционных взаимосвязей между ЭЗВД и ЭНЗВД и уровнем исходного «офисного» АД выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем САД и ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД. Это говорит о том, что чем выше исходный уровень АД у больных АГ, тем меньше способность сосудов к нормальной вазодилатации (табл. 2). При анализе взаимосвязей между ЭЗВД и ЭНЗВД и выраженностью гипотензивного эффекта к 6 месяцам терапии выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между достигнутым уровнем ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД, свидетельствующая о роли нормализации ДАД в обеспечении вазодилатирующей функции сосудов, причем данная зависимость имела место только в отношении небиволола и отсутствовала для квинаприла.
Таблица 2
Корреляционный анализ взаимосвязи между АД и вазодилатирующей функцией сосудов
Показатели |
n |
Spearman |
p |
Прирост ЭЗВД и САД офисное исходно |
|||
Прирост ЭЗВД и ДАД офисное исходно |
|||
Прирост ЭНЗВД и САД офисное исходно |
|||
Прирост ЭНЗВД и ДАД офисное исходно |
|||
Прирост ЭЗВД и САД офисное через 6 месяцев |
|||
Прирост ЭНЗВД и САД офисное через 6 месяцев |
|||
Прирост ЭЗВД и ДАД офисное через 6 месяцев |
|||
Прирост ЭНЗВД и ДАД офисное через 6 месяцев |
Таким образом, в нашем исследовании было показано, что практически у всех больных с АГ отмечается дисфункция эндотелия в виде замедленного и недостаточного вазодилатирующего эффекта при пробе с реактивной гиперемией, что свидетельствует о нарушенной ЭЗВД, при незначительном снижении ЭНЗВД (у одной трети больных ЭНЗВД оставалась нормальной), что коррелировало со степенью повышения АД. В результате лечения в группе небиволола наблюдались более выраженные изменения вазодилатируюшей функции сосудов, причем преимущественно ЭЗВД, что может свидетельствовать о наличии у препарата NO-зависимых механизмов действия. Кроме того, влияние на эндотелиальную функцию сопровождалось и более выраженным гипотезивным действием небиволола, особенно на уровень ДАД, что является дополнительным подтверждением вазодилатирующего эффекта у этого b-блокатора. Нормализуя эндотелиальную функцию, небиволол уменьшал ТИМ у больных с АГ и способствовал торможению прогрессирования атеросклеротических бляшек. Этот эффект небиволола был сопоставим с наиболее высоколипофильным и тканеспецифичным ингибитором АПФ – квинаприлом, антиатерогенные свойства которого были показаны в крупном исследовании QUIET.
Изучение нефропротективного действия небиволола
Дисфункция эндотелия является пусковым патогенетическим механизмом развития нефропатии у больных с АГ. Повышение системного АД и нарушение внутриклубочковой гемодинамики, повреждая эндотелий сосудов клубочков, увеличивает фильтрацию белков через базальную мембрану, что на ранних этапах проявляется микропротеинурией, а в дальшейшем – развитием гипертонического нефроангиосклероза и ХПН. Наиболее значимыми медиаторами развития нефроангиосклероза являются ангиотензин II и неполноценный предшественник NO – аномальный диметиларгинин, способствующий развитию дефицита образования оксида азота. Поэтому восстановление функции эндотелиоцитов клубочков может обеспечивать нефропротективное действие на фоне гипотензивной терапии. В этой связи нами проводилось изучение возможностей действия небиволола на микропротеинурию у 40 больных с АГ (cредний возраст 49,2 лет) в сравнении с квинаприлом.
По данным офисных измерений АД гипотензивный эффект небиволола и квинаприла через 6 месяцев терапии был сопоставимым: 138/85 и 142/86 мм рт. ст соответственно. Однако достижение целевого уровня АД к концу лечения наблюдалось у 41 % больных, получавших небиволол, и лишь у 24 % больных, получавших квинаприл, а добавление ГХТ потребовалось в 6 и 47 % случаев соответственно.
Исходно микропротеинурия была выявлена у 71 % пациентов с АГ, причем у этих пациентов уровень АД оказался достоверно более высокий, чем у больных, не имеющих микропротеинурии. На фоне лечения небивололом и квинаприлом наблюдалось снижение экскреции альбумина до нормальных показателей как в суточной, так и в утренней порциях мочи; уровень экскреции b2-микроглобулина в течение всего периода лечения сохранялся повышенным в обеих группах (рис. 2).
Таким образом, оба препарата эффективно улучшали клубочковую фильтрацию и, как результат, уменьшали альбуминурию у больных с АГ. Известно, что механизмом нефропротективного действия ингибитора АПФ квинаприла является устранение повреждающего действия ангиотензина II; для небиволола, не имеющего прямого влияния на ангиотензин II, нефропротективное действие реализуется только за счет прямого вазодилатирующего действия через систему NO.
Заключение
Небиволол – представитель нового поколения b-адреноблокаторов с вазодилатирующим действием – относится к классу современных вазоактивных препаратов, регулирующих эндотелиальную функцию через систему NO. Небиволол показал выраженные органопротективные свойства у больных с АГ. Учитывая клиническую значимость дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, небиволол может быть альтернативой ингибиторам АПФ.
Литература
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – A review // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications // J.Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol
: A Third-
Generation ß-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release Endothelial ß2-Adrenergic Receptor-Mediated Nitric Oxide Production // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blocade with nebivolol enhances the acetylcholine-induced cutaneus vasodilation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double-blind, cross-over study // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.
16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.
17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive deteсtion of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.
Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.
На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.
Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.
Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.
Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
КАК ПРОВОДИТСЯ FMD ТЕСТ:
Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.
Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).
Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).
КОГДА НУЖНО ПРОВОДИТЬ СТРЕСС-ТЕСТ СОСУДОВ
Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.
Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.
ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ
Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.
Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.
В начале 80-х годов Furchgott и Zawadzki установили, что ацетилхолин сообщает вазодилатацию только при интактном эндотелии. С того времени уровень знаний о функциях и патофизиологии эндотелия поднимался по экспоненте.
Сегодня мы знаем, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Окись азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря срезывающим усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO, который, выходя за просвет, обуславливает релаксацию мышц сосудов и таким образом действует сосудорасширяюще. Другие факторы, например, ацетилхолин, который также через специфические рецепторы воздействует на синтез NO, одновременно обладают способностью непосредственно через сокращения гладких мышечных клеток вызывать вазоконстрикцию (рис.1). Если функции эндотелия в норме, то перевешивает вазодилатирующие действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону вазоконстрикции. Это неравновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией характеризует состояние, которое называют эндотелиальной дисфункцией. На практике это означает: внутрикоронарное введение ацетилхолина при здоровом эндотелии и его нормальной функции вызывает расширение коронарных артерий. А с развитием артериосклероза или при наличии коронарных факторов риска наблюдается парадоксальная вазоконстрикция.
Причины эндотелиальной дисфункции
Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям и известным сердечно-сосудистым факторам риска. Так, например, при гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, при этом высвобождаются кислородные радикалы, что опять-таки привлекает моноциты. Они могут проникать в сосудистую стенку и взаимодействуя с окисленными липопротеидами низкой плотности и усиливать высвобождение кислородных радикалов. Таким образом, эндотелий оказывается под воздействием окислительного стресса. Под окислительным стрессом понимают усиленное разложение NO кислородными радикалами, что приводит к ослаблению вазодилатации. Соответственно у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается парадоксальная вазоконстрикция после стимуляции ацетилхолином.
Артериальная гипертензия также изменяет морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным давлением в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует кроме того окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается, зависящая от эндотелия, вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и в равной степени развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосужающих факторов. Существенно вредным фактором для функции эндотелия является курение. После потребления никотина происходит удвоение циркулирующих клеток эндотелия в периферической крови, а это является признаком усиленного клеточного цикла и десквамации ("слущивания") эндотелия. Уже в молодом возрасте у курящих людей обнаруживается усиленная уязвимость эндотелия и тенденция к усилению эндотелиальной дисфункции в соответствии с возрастом и количеством потребляемого никотина.
У страдающих сахарным диабетом часто обнаруживается крайне акселирированная форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции как реакции на введение ацетилхолина. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена NO, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторно простогландинов, которые противодействуют передаваемой NO вазодилатации. Наряду с классическими факторами риска атеросклеротических изменений сосудов, на развитие эндотелиальной дисфункции при сниженной активности синтеза NO, возможно, оказывает влияние и недостаток физической подвижности.
Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции
Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Основными задачами для эффективной терапии является исключение факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции синтетазы NO или ингибирования распада NO (табл.1).
К немедикаментозным методам лечения эндотелиальной дисфункции относятся: диетотерапия, направленная на снижение уровня холестерина в сыворотке крови, систематическая физическая нагрузка и отказ от потребления сигарет и алкоголя. Считается, что улучшить положение при эндотелиальной дисфункции способно применение антиоксидантов, например, витаминов Е и С. Так, Levine GE et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации Arteria brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO. По мнению некоторых авторов, имеются также основания для применения блокаторов кальциевых каналов и заместительной терапии эстрагенами в отношении положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию. Однако объяснить механизм действия в деталях пока не удалось. Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO на стенки сосудов (рис.1). Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison DG и Bates JN (1999), ориентированная на потребность, ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO. Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных показателей холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудодвигательной реакции коронарных артерий (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 недель привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии под нагрузкой.
Роль ренинангиотензинной системы (РАС) в отношении эндотелиальной дисфункции главным образом базируется на вазоконстрикторной эффективности ангиотензина II. Одним из первых исследований, которое показало улучшение эндотелиальной дисфункции при применении ингибитора АПФ хинаприла, было исследование TREND (закончено в 1996 году). После 6 месяцев терапии хинаприлом в этом исследовании наблюдали значительное улучшение парадоксальной сообщаемой ацетилхолином вазоконстрикции эпикардиальных коронарных сосудов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Напрашивается засчитать этот результат в счет сниженного образования ангиотензина II. В качестве дополнительного эффекта существенную роль в улучшении сообщаемых эндотелией вазодилатаций при терапии ингибиторами АПФ может играть уменьшенное разложение сосудорасширяюще действующего брадикинина с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время закончено еще одно исследование (Quo Vadis (1998)), которое показало, что у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования, которых лечили ингибитором АПФ хинаприлом, гораздо реже развивались ишемические осложнения, чем у пациентов, не получавших такого лечения. Насколько улучшение положения с эндотелиальной дисфункцией с помощью ингибиторов редуктазы кофермента А гонадотропного гормона человека и ингибиторов АПФ является эпифеноменом или при применении этих двух классов субстанций положительные эффекты играют причинную роль в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца (исследования 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). В настоящее время эти вопросы остаются открытыми.
Практическое значение эндотелиальной дисфункции заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до проявления макроскопически видных повреждений сосуда. Благодаря этому имеется возможность, особенно у пациентов группы риска, например, с семейной гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией, с помощью минимизации факторов риска и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А ганадотропного гормона человека, ингибитора АПФ, антиоксиданты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.) победить эндотелиальную дисфункцию или, по крайней мере, уменьшить ее и может быть даже улучшить прогноз у таких пациентов.
Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональное поражение эндотелия - слоя клеток, выстилающих просвет всех кровеносных сосудов. Данные клетки, выделяя различные факторы, реагируют на механические (прежде всего гемодинамические) воздействия и химические вещества, содержащиеся в крови. Помимо вышеописанных свойств эндотелий носит барьерную функцию между кровью и тканями, контролируя транспорт различных веществ между ними. А самое важное эндотелий определяет анатомо-функциональное состояние сосудов . Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению этого состояния, конечным итогом которого является снижение релаксирующей функции гладкомышечных клеток сосудов, способствующая патологической вазоконстрикции, с последующим пуском процессов ведущих к атеросклеротическому поражению. Однако почти все исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только являться проявлением соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием. Этими же исследователями было доказано, что эректильная дисфункция предшествует ранним проявлениям атеросклеротического поражения крупных сосудов .
Необходимо учесть, что у определенной части больных, которых были выявлены атеросклеротические поражения крупных сосудов, в период возникновения эректильных нарушений, отсутствовало какое-либо органическое сужение небольших по диаметру внутренних половых и кавернозных артерий. Из чего следует, что не всегда артериогенная ЭД связана с атеросклеротическим поражением кавернозных артерий, и может быть обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Данное предположение доказывается последними исследованиями, показавшими возможность восстановления эрекции у части больных после устранения факторов риска , а также после проведенной медикаментозной терапии. Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5, а также вазоактивных препаратов для интракавернозного введения, превышающая 70% на период действия препаратов и приводящая к частичному или полному восстановлению эректильной функции, также не сходится с данными терапии атеросклероза крупных сосудов .
Поэтому, несмотря на нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток возникающих при поражении кавернозных артерий, сопровождающееся разрушением этих клеток и неполной их регенерацией, при устранении факторов риска происходит восстановление эрекции у части больных.
Приведённые данные свидетельствуют, что в основе артериогенной эректильной дисфункции у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий .
В течение последних лет получены неопровержимые доказательства о том, что NO является важным компонентом в защите эндотелиальной функции. Hedlund и Aszodi обнаружили, что случайные повреждения эндотелия приводят к утрате способности сосудов расслабляться под действием ацетилхолина, и предположили, что, вероятно, из эндотелия высвобождается какой-то нестабильный фактор, который они назвали эндотелиальным фактором расслабления, которого идентифицировали как NO. Помимо этой важной функции, роль NO в половом члене очень сложна и включает в себя регуляцию биохимического механизма эрекции .
Таким образом, NO представляет собой субстанцию, которая постоянно продуцируется и выделяется вегетативными нервными окончаниями и эндотелиальными клетками в кавернозную ткань. Синтез NO в организме осуществляется в результате 5-и электронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS) и относящихся к классу гем-содержащих циторедуктаз подобных цитохрому Р-450 .
Оценивая роль NO в эрекции полового члена, основное внимание уделяют на конститутивные - эндотелиальные и нейральные ее источники, которые функционально связаны с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO .
Существует также индуцибельная NO-синтетаза, так называемая макрофагальная, образующаяся в лейкоцитах, функция, которой ограничивается в осуществлении ими цитотоксического действия. В то время как эндотелиальная и нейральная изоформы являются конституциональными разновидностями фермента, то индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется в основном при воспалении или инфекционном процессе .
NO вырабатываемый эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями кавернозных тел полового члена, за счет расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул обеспечивает увеличение притока артериальной крови, с последующим повышением внутрикавернозного давления и развитием эрекции полового члена . Системный процесс, приводящий к снижению способности эндотелия синтезировать и выделять оксид азота NO, а также уменьшение биодоступности последнего, является непосредственной причиной развития эректильной дисфункции .
Образованный в нервных волокнах и эндотелии NO, переходит в гладкомышечные клетки сосудов, стимулируя растворенную гуанилинциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ путем превращения гуанозин трифосфата в циклический гуанозинмонофосфат.
Классическая регуляторная роль цГМФ состоит в стимуляции релаксации мышечных клеток, дегрануляции нейтрофилов, торможении агрегации тромбоцитов . Изучение расслабления, опосредованного NO\цГМФ ясно показало, что пусковым механизмом в каскаде реакций является циклическая гуанозинмонофосфат-зависимая киназа I, которая снижает внутриклеточную концентрацию кальция в результате угнетения активности кальциевых каналов и открытия Са2+-зависимых К+-каналов, приводя к гиперполяризации и нарушению фосфорирования легких цепей гладкомышечных клеток. Медиатором блокирующим физиологическое действие циклического гуанозинмонофосфата является фермент из семейства фосфодиэстераз, который путем гидролиза связи 3"5" приводит к разрыву этой цепи .
Причиной дефицита закиси азота в эндотелии, могут быть: снижение продукции эндотелиального N0, быстрое окисление ее избытком свободных радикалов, увеличение продукции эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, которые противодействуют вазодилататорному эффекту NO или маскируют его. Необходимо также учесть, что сама молекула NO нестабильна и продолжительность жизни ее составляет, около 10 сек . Экспрессия NO-синтетазы может варьировать в определённых пределах , находясь в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющий аргинин, может нарушать функцию эндотелиальной NO-синтетазы и тоже приводить к эндотелиальной дисфункции . Этими данными и объясняется высокая конкурирующая эффективность L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия.
Также известно, что уровень эNO-синтетазы снижается при воздействии на эндотелиальные. клетки медиаторов - воспаления и липопротеидов низкой плотности. Важно учесть, нарушение структуры NO-синтетазы путем угнетения этого энзима эндогенными ингибиторами N-монометиларгинином и ассиметричным диметиларгинином. . Данный процесс, а также снижение концентрации тетрагидробиоптерина, возникает в основном при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, . гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной; недостаточности .
Наконец, реакция гладкой мышцы на NO может измениться на уровне ионных каналов или рецепторов. По-видимому, снижение чувствительности рецепторов гладкомышечных клеток к NO не является значимой причиной развития эндотелиальной дисфункции; что доказывается сохранённой реакцией сосудов на применение нитратов у пациентов с, выраженными нарушениями эндотелиальной функции. . Необходимо также отметить, что в эндотелиальной NO-синтетазе комплекс Са2+ - кальмодулин является как бы субъединицей фермента, и поэтому активность этого подтипа NOS зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция.
Сравнительно-недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию . Гомоцистеин - серосодержащая-аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина.
Гомоцистеин приводит к эндотелиальной. дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток, митогенного влияния на гладкомышечные клетки, стимулирования аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена, а также за счет ослабления антитромботической функции эндотелиальных клеток. Повышение, концентрации гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов.
В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона, токсичных для клеток эндотелия.
Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень, низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению, а также уменьшению синтеза, серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность, к дилатации, что в значительной степени.обусловлено дисфункцией: эндотелия .
Таким образом, избыток гомоцистеина в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий сосудов, и повреждает ее и только потом "за дело" берется холестери н.
Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза - тромбогенез. В литературе имеются данные о том;, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя: его связывание с эндотелиоцитами, стимурлирует факторы свертывания - V, X и XII, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C, повышая активность тромбина .
Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском развития ЭД , установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и тяжестью ЭД
Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида: азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему . D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия .
Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях . Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия - взаимосвязанные стороны одного и того же процесса .
Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией , что связано с возрастными физиологическими изменениями.
Таким образом, результатами вышеуказанного исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Следует учесть, что вне зависимости от преобладания тех или иных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, они взаимосвязаны.
Суммируя данные о патогенезе эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что в ее развитии при разных заболеваниях могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы, подчеркивая роль нарушений эндотелия в качестве главного патологического процесса, являющегося следствием действия на сосуды неблагоприятных факторов. Выяснение точной причины дисфункции эндотелия очень важно для разработки направленных методов терапии артериогенной эректильной дисфункции.
Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией
Похожие материалы
?■ .: ...
1. Развитие атеросклероза и его осложнений (ИБС, острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт, ремоделирование сердца и сосудов, сердечная недостаточность, и, наконец, смертельный исход) представляет собой последовательную цепь событий, объединенных понятием сердечно-сосудистый континуум (ССК). Пусковым моментом ССК являются ряд заболеваний и факторов, таких как артериальная гипертония, нарушение липидного и углеводного обмена, курение и др. (т.н, "факторы риска").
2. Влияние факторов риска на развитие ССК может осуществляться при участии различных механизмов. Одним из наиболее важным среди иих является эндотелиальная дисфункция (ЭД). ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, способности регулировать тонус и толщину сосуда, управлять процессами коагуляции и фибринолиза, оказывать иммунное и противовоспалительное действие. Глубинные механизмы ЭД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада N0 - универсального биологического медиатора, блокирующего вазоконстрикторные, пролиферативные и агрегационные эффекты, провоцируемые факторами риска. Ключевую роль в нарушениях метаболизма N0 и развитии ЭД играет гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Усиление синтеза ангиотензина II на поверхности, эндотелиальных клеток приводит не только к снижению экспрессии N0, но и к ускорению пролиферации ГМК (развитию гипертрофии сосудистой стенки - ГСС и левого желудочка ГЛЖ), к повышению адгезивности и проницаемости сосуда и развитию микроангиопатии, усилению воспалительного компонента реакции сосудистой стенки на воздействие факторов риска.
Потеря эндотелием барьерных качеств, усиление проницаемости стенки для богатых холестерином липопротеидов и макрофагов служит основой для развития атеросклеротических изменений (липидных пятен, полосок, а затем и бляшек) в интиме сосуда. Постепенное развитие хронического стенозирующего процесса в бассейне коронарных артерий коронарных артерий и последующая гибернация миокарда сами по себе постепенно приводят к ремоделированию сердца. Этому способствуют также энергоёмкие и гемодинамически (через повышение ОПСС)связанные, между собой ГСС и ГЛЖ.
Существенное ускорение развития ССК происходит цри дестабилизации и разрыве атеросклеротической бляшки и формировании э месте разрыва тромба. Клиническим выражением этой ситуации является острый коронарный синдром (ОКС) и ОИМ. (или ОНМК применительно к мозгу). Главной причиной дестабилизации бляшки и развития ОКС является ЭД: развитие воспаления на ей поверхности, повышение проницаемости эндотелия для макрофагов и форменных элементов крови, усиление коагулирующих и ослабления фибринолитических свойств крови.
Уменьшение последствий сосудистой катастрофы (ОИМ, ОНМК) и уменьшение гибели кардиомиоцитов (КМЦ) - главная цель следующего этапа ССК. Достижение этой цели стало возможным с появлением медикаментозных и хирургических методов устранения (предупреждения) стеноза. Наиболее эффективный и доступный их них -ангиопластика со стентированием сосудов мишени. Однако механическое воздействие на сосуд и устранение стеноза, особенно в условиях ЭД, спустя некоторое время нередко провоцирует развитие рестеноза, что может способствовать гибкий ещё большего числа КМЦ и усугублять течение основного заболевания. То же относится к реконструктивным операциям на сосудах сердца (мозга и др.).
На следующем этапе ССК - при постинфарктном ремоделировании сердца отсутствие защитной роли сосудистого эндотелия приводит к быстрому развитию клинически выраженной сердечной недостаточности и без соответствующего лечения - к смерти. Пролиферативные процессы в миокарде с преобладанием фиброза,отсутствие резерва дилатации микрососудистого русла как следствие, падение сократительной способностимиокарда, особенно при нагрузке, « прямой результат ЭД. Проявлением ЭД на периферии у больных ХСН служит нарушение микроциркуляции-в поперечно-полосатой мускулатуре и связанные с ней снижение толерантности кнагрузкам, склонность к отекам, развитие кахексии.
Центральная роль ЭД в развитии ССК обусловлена тем, что 90% компонентов РААС расположены в тканях: в сердце, почках, надпочечниках, но главным образом на поверхности клеток сосудистого эндотелия. Поэтому гиперактивация РААС более всего и быстрее затрагивает именно сосудистый эндотелий. Знание механизмов и движущей силы развития ССК вооружает нас пониманием того, что оптимальным средством профилактики и лечения заболеваний ССК являются в числе прочих и меры по устранению ЭД. Поскольку ключевую роль в развитии ЭД играет гиперактивация в тканевой (эндотелиальной) РААС - наиболее эффективными препаратами будут ингибиторы АПФ. обладающие максимально высоким сродством к тканевым компонентам РААС. Средством выбора среди -прочих иАПФ является квинаприл (Аккупро), препарат с лучшими показателями блокирующей активности тканевой РААС.