Üks kommentaar postitusele “Kuidas kliinilisi ravimiuuringuid läbi viiakse ja millised on lõpp-punktid. Elukutse: kliiniliste ravimite uuringute spetsialist Kliinilised ravimiuuringud
PEATÜKK 9. UUTE RAVIMI KLIINILISED UURINGUD. TÕENDPÕHINE MEDITSIIN
Uute ravimite ohutus ja efektiivsus tuleb kindlaks teha kliinilistes uuringutes. Kliiniline uuring – mis tahes uuring, mis viiakse läbi inimpatsiendi osalusel, et tuvastada või kinnitada uuritavate ravimite kliinilisi ja/või farmakoloogilisi toimeid ja/või tuvastada uuritavatele toodetele avalduvaid kõrvaltoimeid ja/või uurida nende imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist, et hinnata nende ohutust ja/või tõhusust. Kuid enne kliiniliste uuringute algust läbib potentsiaalne ravim prekliiniliste uuringute raske etapi.
PREKLIINILISED UURINGUD
Prekliinilised uuringud algavad varsti pärast uue potentsiaalselt tõhusa ravimimolekuli sünteesi. Uut ravimit tuleks vastavalt testida in vitro ja loomadel enne inimesele manustamist. Prekliiniliste uuringute eesmärk on saada teavet uuritava ühendi farmakoloogiliste omaduste kohta: farmakokineetika, farmakodünaamika, ravimi võimalik toksilisus ja ohutus.
Potentsiaalsete ravimite farmakoloogilises uuringus uuritakse üksikasjalikult ainete farmakodünaamikat: nende spetsiifilist aktiivsust, toime kestust, toimemehhanismi ja lokalisatsiooni. Aine aktiivsuse ja selektiivsuse määramiseks kasutatakse võrdlusravimiga võrreldes erinevaid skriiningteste. Testide valik ja arv sõltub uuringu eesmärkidest. Seega uurime potentsiaalsete antihüpertensiivsete ravimite, mis eeldatavasti toimivad veresoonte α-adrenergiliste retseptorite antagonistidena, uurimiseks. in vitro seondumine nende retseptoritega. Edaspidi uuritakse ühendi antihüpertensiivset toimet eksperimentaalse arteriaalse hüpertensiooni loommudelitel, samuti võimalikke kõrvaltoimeid. Uurimistöö oluliseks aspektiks on ainete farmakokineetika uurimine (imendumine, jaotumine
leensioon, ainevahetus, eritumine). Erilist tähelepanu pööratakse aine enda ja selle peamiste metaboliitide metaboolsete radade uurimisele. Tänapäeval on loomkatsetele alternatiiv – need on rakukultuuride uuringud in vitro(mikrosoomid, hepatotsüüdid või koeproovid), mis võimaldavad hinnata olulisi farmakokineetilisi parameetreid. Selliste uuringute tulemusena võib osutuda vajalikuks aine molekuli keemiliselt modifitseerida, et saavutada soovitavamad farmakokineetilised või farmakodünaamilised omadused.
Uue ühendi ohutust hinnatakse selle toksilisuse uurimise tulemuste põhjal loommudelitel tehtud katsetes. Need on üldise toksilisuse uuringud (ägeda, subkroonilise ja kroonilise mürgisuse määramine). Paralleelselt testitakse ravimite spetsiifilist toksilisust (mutageensus, reproduktiivtoksilisus, sh teratogeensus ja embrüotoksilisus, immunotoksilisus, allergeensus ja kantserogeensus, kasutades erinevaid annustamisrežiime). Füsioloogiliste, farmakoloogiliste, biokeemiliste, hematoloogiliste jm uurimismeetodite kasutamine loomadel võimaldab hinnata ravimi toksilisi omadusi ja ennustada selle kasutamise ohutust kliinikus. Siiski tuleb meeles pidada, et saadud teavet ei saa täielikult inimestele ekstrapoleerida ning harva esinevad kõrvaltoimed avastatakse tavaliselt alles kliiniliste uuringute etapis. Originaalravimi prekliiniliste uuringute kogukestus ületab 5-6 aastat. Selle töö tulemusena valitakse 5-10 tuhande uue ühendi hulgast välja umbes 250 potentsiaalset ravimit.
Prekliinilise uurimistöö lõppülesandeks on uuritava ravimi tootmismeetodi valik (näiteks keemiline süntees, geenitehnoloogia). Ravimi prekliinilise väljatöötamise kohustuslik komponent on selle stabiilsuse hindamine ravimvormis ja analüütiliste meetodite väljatöötamine ravimi jälgimiseks.
KLIINILISED UURIMISED
Kliinilise farmakoloogia mõju uute ravimite loomise protsessile avaldub kliiniliste uuringute käigus. Paljud loomadega tehtud farmakoloogiliste uuringute tulemused on varem inimestele automaatselt üle kantud. Kui inimuuringute vajadus mõisteti, viidi patsientidega läbi kliinilised uuringud ilma nende nõusolekuta. On teada juhtumeid,
ilmselgelt ohtlikud uuringud sotsiaalselt haavatavate inimeste kohta (vangid, vaimuhaiged jne). Võttis palju aega, enne kui võrdlev uurimistöö (kogenud rühma ja võrdlusrühma olemasolu) üldtunnustatud sai. Tõenäoliselt põhjustasid just eksimused uuringute planeerimisel ja nende tulemuste analüüsimisel ning mõnikord ka viimaste võltsimine mitmeid humanitaarkatastroofe, mis on seotud mürgiste ravimite, näiteks sulfoonamiidi lahusega etüleenglükoolis (1937), vabanemisega. samuti talidomiid (1961), mis määrati raseduse varajases staadiumis antiemeetikumina. Sel ajal ei olnud arstid teadlikud talidomiidi võimest pärssida angiogeneesi, mis viis enam kui 10 000 fokomeliaga (alajäsemete kaasasündinud kõrvalekalle) lapse sünnini. 1962. aastal keelati talidomiid meditsiiniliseks kasutamiseks. 1998. aastal sai talidomiidi kasutamine ameeriklastelt heakskiidu FDA(USA toidu-, ravimi- ja kosmeetikaamet, Toit ja Ravimiamet) kasutamiseks pidalitõve ravis ning praegu on käimas kliinilised uuringud refraktaarse hulgimüeloomi ja glioomi raviks. Esimene valitsusorganisatsioon, mis reguleeris kliinilisi uuringuid, oli FDA, kes pakkus välja kvaliteetse kliinilise praktika kontseptsiooni 1977. aastal (Hea kliiniline tava, GCP). Kõige olulisem dokument, mis määratleb kliinilistes uuringutes osalejate õigused ja kohustused, on Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsioon (1964). Pärast arvukaid muudatusi ilmus lõplik dokument – Heade kliiniliste tavade juhised (Hea kliinilise tava koondjuhis, GCP) Inimtarbimiseks mõeldud ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline konverents (Inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline konverents, ICH). Eraldised ICH GCP on kooskõlas Venemaa Föderatsioonis ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise nõuetega ja kajastuvad föderaalseaduses "Ravimite kohta" (? 86-FZ, 22.06.98, muudetud 01.02.2000). Peamine ametlik dokument, mis reguleerib kliiniliste uuringute läbiviimist Vene Föderatsioonis, on Vene Föderatsiooni riiklik standard "Hea kliiniline tava" (kinnitatud Föderaalse Tehnilise Regulatsiooni ja Metroloogia Agentuuri 27. septembri 2005. aasta korraldusega nr 232-st). ), mis on identne ICH GCP.
Selle dokumendi kohaselt on hea kliiniline tava (GCP)- rahvusvaheline eetiline ja teaduslik "planeerimise, rakendamise, järelevalve, auditeerimise ja dokumenteerimise standard"
kliiniliste uuringute läbiviimine, samuti nende tulemuste töötlemine ja esitamine; standard, mis on ühiskonnale garantiiks saadud andmete ja esitatavate tulemuste usaldusväärsuse ja täpsuse ning uuritavate õiguste, tervise ja anonüümsuse kaitse eest.
Hea kliinilise tava põhimõtete järgimise tagab järgmiste põhitingimuste täitmine: kvalifitseeritud uurijate osalemine, vastutuse jaotus uuringus osalejate vahel, teaduslik lähenemine uuringu kavandamisele, andmete registreerimine ja esitatavate tulemuste analüüs.
Kliiniliste uuringute läbiviimine kõikides etappides allub mitmepoolsele kontrollile: uuringu sponsorilt, valitsuse kontrolliasutustelt ja sõltumatult eetikakomiteelt ning kõik tegevused tervikuna viiakse läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt.
Kliinilise uuringu eesmärgid
Kliinilise uuringu eesmärk on uurida ravimi farmakoloogilist toimet inimesele, määrata terapeutiline (terapeutiline) efektiivsus või kinnitada ravi efektiivsust võrreldes teiste ravimitega, uurida ravimite ohutust ja talutavust, samuti määrata ravikasutus see tähendab “nišš”, mille antud ravim võib hõivata.ravim kaasaegses farmakoteraapias.
Teadusuuringud võivad olla ravimi registreerimiseks ettevalmistamise etapiks, aidata turul juba registreeritud ravimit reklaamida või olla abivahendiks teaduslike probleemide lahendamisel.
Kliiniliste uuringute eetilised ja juriidilised standardid
Uurimissubjektide õiguste tagamine ja eetiliste standardite järgimine on kliinilistes uuringutes keeruline teema. Neid reguleerivad ülaltoodud dokumendid, patsientide õiguste austamise tagaja on sõltumatu eetikakomitee, kelle heakskiit tuleb saada enne kliiniliste uuringute algust. Sõltumatu eetikakomisjoni põhiülesanne on kaitsta uuritavate õigusi ja tervist, samuti tagada nende ohutus. Sõltumatu eetikakomitee vaatab läbi teavet ravimi kohta, kliinilise uuringu protokolli ülesehitust, teadliku nõusoleku sisu ja uurijate elulugusid, millele järgneb patsientide jaoks oodatava kasu/riskide hindamine.
Isik võib kliinilistes uuringutes osaleda ainult täieliku ja teadliku vabatahtliku nõusoleku korral. Iga uuringus osaleja peab olema eelnevalt informeeritud eesmärkidest, meetoditest, eeldatavatest riskidest ja kasudest, vajaliku arstiabi pakkumisest uuringu ajal kõrvaltoimete korral, kindlustusest antud uuringus osalemisega kaasneva tervisekahjustuse korral. Uurija peab uuringus osalemiseks saama subjektilt allkirjastatud ja kuupäevaga teadliku nõusoleku. Iga osaleja peaks teadma, et tema osalemine uuringus on vabatahtlik ja et ta võib igal ajal uuringust loobuda. Teadliku nõusoleku põhimõte on eetiliste kliiniliste uuringute nurgakivi. Uuritavate õiguste kaitsmise oluline aspekt on konfidentsiaalsuse säilitamine.
Kliinilistes uuringutes osalejad
Kliiniliste uuringute esimene lüli on sponsor (tavaliselt ravimifirma), teine raviasutus, mille alusel kliinilist uuringut läbi viiakse, ja kolmas on uuringu objekt. Sponsori ja raviasutuse vaheliseks lüliks võivad olla lepingulised teadusorganisatsioonid, kes võtavad endale sponsori ülesanded ja kohustused ning jälgivad uuringut.
Uuringu järjekord
Uurimisküsimuse avaldus (nt kas ravim X vähendab oluliselt vererõhku või kas ravim X alandab vererõhku tõhusamalt kui ravim Y?). Üks uuring võib vastata mitmele küsimusele korraga.
Uuringuprotokolli väljatöötamine.
Uuringu ülesehitus. Esimeses näites on sobivam võrdlev platseebokontrolliga uuring (ravim X ja platseebo) ning teises näites on vaja võrrelda ravimeid X ja Y omavahel.
Näidissuurus. Protokoll peab täpselt määrama, kui palju katsealuseid on vaja esialgse hüpoteesi tõestamiseks (valimi suurus arvutatakse matemaatiliselt statistika seaduspärasuste alusel).
Uuringu kestus. Arvestada tuleb uuringu kestusega (näiteks klonidiini antihüpertensiivne toime registreeritakse pärast ühekordset annust).
ja kaasaegsete AKE inhibiitorite uuringud võivad nõuda pikemat perioodi).
Patsientide kaasamise ja väljajätmise kriteeriumid. Selles näites ei anna uuring usaldusväärseid tulemusi, kui katsealused on normaalse vererõhutasemega isikud. Teisest küljest peavad teadlased hüpertensiooniga patsientide uuringutesse kaasamisel tagama, et patsientidel on ligikaudu sama vererõhu tase. Uuringusse ei tohiks kaasata isikuid, kellel on pahaloomuline (ravimatu) hüpertensioon, või isikud, kellel on oluliselt muutunud ainevahetus (maksapuudulikkus) ja eritumine (neerupuudulikkus). Seega peab uuringuprotokoll sisaldama täpseid kriteeriume, mille alusel patsiente valitakse, samal ajal peab uuringuks valitud populatsioon vastama patsiendipopulatsioonile, kellele hüpoteetiline ravim X on mõeldud.
Tõhususe märk. Teadlane peab valima ravimi efektiivsuse näitajad (haiguse tulemuste kriteeriumid - "tulemusnäitajad"). Selles näites peaks ta selgitama, kuidas täpselt hinnatakse hüpotensiivset toimet – ühe vererõhu mõõtmisega; arvutades keskmise ööpäevase vererõhu; või ravi efektiivsust hinnatakse mõju järgi patsiendi elukvaliteedile või ravimi võimele ennetada arteriaalse hüpertensiooni tüsistuste teket.
Ohutuse hindamine. Protokollis peavad olema ette nähtud kliinilised ja laboratoorsed meetodid kõrvalnähtude tuvastamiseks ning meetodid nende korrigeerimiseks.
Saadud andmete statistilise töötlemise kord. See protokolli osa töötatakse välja koostöös meditsiinistatistika spetsialistidega.
Protokolli eeltöö, selle läbivaatamine, uurimisandmete registreerimisvormide loomine.
Uuringuprotokolli esitamine riigi kontrolliasutustele ja eetikakomisjonile.
Uuringute läbiviimine.
Saadud andmete analüüs.
Järelduste vormistamine ja uurimistulemuste avaldamine.
Kliiniliste uuringute läbiviimine
Kliiniliste uuringute tulemuste usaldusväärsus sõltub täielikult nende kavandamisest, läbiviimisest ja analüüsist. Ükskõik milline
kliiniline uuring tuleks läbi viia rangelt määratletud plaani (uuringuprotokolli) järgi, mis on identne kõigi selles osalevate meditsiinikeskuste jaoks.
Uuringuprotokoll on uuringu alusdokument, mis "kirjeldab uuringu eesmärke, metoodikat, statistilisi aspekte ja korraldust". Protokolli läbivaatamise alusel antakse luba uuringu läbiviimiseks. Uuringu sisemine (seire) ja väliskontroll (audit) hindab eelkõige teadlaste tegevuse vastavust protokollis kirjeldatud protseduurile.
Patsientide kaasamine uuringutesse on puhtalt vabatahtlik. Kaasamise kohustuslik tingimus on, et patsienti tutvustatakse võimalike riskide ja eelistega, mida ta võib uuringus osalemisest saada, ning allkirjastab teadliku nõusoleku. Reeglid ICH GSP ei luba kasutada materiaalseid stiimuleid, et meelitada patsiente uuringus osalema (erand tehakse tervete vabatahtlike puhul, kes on värvatud uurima ravimite farmakokineetikat või bioekvivalentsust). Patsient peab vastama kaasamise/välistamise kriteeriumidele.
Kaasamise kriteeriumid peavad selgelt määratlema uuritava populatsiooni.
Välistamiskriteeriumid määravad kindlaks need patsiendid, kellel on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks (näiteks bronhiaalastmaga patsiendid uute β-blokaatorite testimisel, peptiliste haavanditega patsiendid uute MSPVA-de testimisel).
Uuringutes ei ole tavaliselt lubatud osaleda rasedad, imetavad naised, patsiendid, kelle puhul võib uuringuravimi farmakokineetika muutuda, samuti alkoholismi või narkomaaniaga patsiendid. Töövõimetute patsientide kaasamine uuringusse ilma hooldajate, sõjaväelaste, vangide, uuritava ravimi suhtes allergiliste isikute või samaaegselt mõnes teises uuringus osalevate patsientide nõusolekuta on vastuvõetamatu. Patsiendil on õigus katkestada uuringus osalemine igal ajal põhjust esitamata.
Alaealiste kliinilisi uuringuid tehakse ainult juhtudel, kui uuritav ravim on ette nähtud eranditult lastehaiguste raviks või kui uuring on vajalik, et saada teavet ravimi optimaalse annuse kohta lastel. Täiskasvanutel selle ravimi uurimise tulemused on laste uuringute kavandamise aluseks. Ravimite farmakokineetiliste parameetrite uurimisel tuleb meeles pidada, et laste kasvades muutuvad lapse keha funktsionaalsed parameetrid kiiresti.
Ravimite toime uurimine eakatel patsientidel on seotud teatud probleemidega, mis on tingitud kaasuvate haiguste esinemisest, mis nõuavad farmakoteraapiat. See võib põhjustada ravimite koostoimeid. Tuleb meeles pidada, et kõrvaltoimed võivad eakatel tekkida varem ja väiksemate annuste kasutamisel kui keskealistel patsientidel (näiteks alles pärast MSPVA benoksaprofeeni laialdast kasutamist avastati, et see on eakatele patsientidele annustes toksiline mis on keskealistele inimestele suhteliselt ohutud).
Uuringu ülesehitus
Kliiniline uuring võib olla erineva kujundusega. Katseid, kus kõik patsiendid saavad sama ravi, kasutatakse praegu harva, kuna saadud tulemuste kohta on vähe tõendeid. Kõige levinum võrdlev uuring on paralleelrühmades (sekkumisrühm ja kontrollrühm). Kontrolliks võib olla platseebo (platseebokontrollitud uuring) või mõni muu aktiivne ravim. Platseebo kasutamine võimaldab eristada ravimi farmakodünaamilisi ja sugestiivseid toimeid, eristada ravimite toimet spontaansetest remissioonidest haiguse ajal ja välistegurite mõjust, et vältida vale-negatiivsete järelduste tegemist (nt. uuritava ravimi ja platseebo võrdne efektiivsus võib olla seotud ebapiisavalt tundliku meetodi kasutamisega ravimite toime või väikese annusega). Võrdleva ülesehitusega uuringud nõuavad randomiseerimist – katsealuste juhuslikku jaotamist katse- ja kontrollgruppidesse, mis võimaldab luua sarnaseid lähtetingimusi ning minimeerida süstemaatilist viga ja patsientide valiku kallutatust. Randomiseerimisprotsess, ravi kestus, raviperioodide järjestus ja uuringu lõpetamise kriteeriumid kajastuvad uuringu ülesehituses. Randomiseerimise probleemiga tihedalt seotud on uuringupimeduse probleem. Pimemeetodi eesmärk on välistada võimalus (teadlikult või juhuslikult) arsti, teadlase või patsiendi poolt saadud tulemusi mõjutada. Ideaalne on topeltpime uuring, kus patsient ega arst ei tea, millist ravi patsient saab.
Uurijal on juurdepääs teabele selle kohta, millist ravimit patsient saab (see võib olla vajalik tõsiste kõrvaltoimete ilmnemisel), kuid sel juhul tuleb patsient uuringust välja jätta.
Individuaalne registreerimiskaart
Individuaalne registreerimiskaart on defineeritud kui "prinditud, optiline või elektrooniline dokument, mis on loodud iga õppeaine kohta kogu protokolliga nõutava teabe salvestamiseks". CRF toimib teabelülina teadlase ja uuringu sponsori vahel. Individuaalsete registreerimiskaartide alusel luuakse uuringute andmebaas tulemuste statistiliseks töötlemiseks.
Kõrvaltoimete registreerimine
Viiakse läbi uuringu kõikides etappides. I kuni III faasi protokollides tuleks kirjeldada kõrvalnähtude jälgimise meetodeid. Samal ajal registreeritakse kõik muutused subjekti heaolus või objektiivsetes näitajates, mis tekkisid ravimi võtmise perioodil ja pärast ravi lõppu, isegi kui selle nähtuse seos ravimi võtmisega näib olevat suurem kui kahtlane.
Kliinilise uuringu etapid
Tootja ja ühiskond on huvitatud sellest, et uue ravimi registreerimisele eelnevate uuringute käigus saadakse võimalikult täpne ja täielik teave uue ravimi kliinilise farmakoloogia, terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse kohta. Registreerimistoimiku koostamine on neile küsimustele vastamata võimatu. Uue ravimi kogu uurimistsükkel ületab tavaliselt 10 aastat (joonis 9-1). Sellega seoses pole üllatav, et uute ravimite väljatöötamine jääb vaid suurte ravimifirmade pärusmaaks ning uurimisprojekti kogumaksumus ületab 500 miljonit USA dollarit.
Riis. 9-1. Uue ravimi väljatöötamiseks ja juurutamiseks kuluv aeg.
Uue ravimi kliinilised uuringud on nende pika ja töömahuka arendusprotsessi viimane etapp. Ravimite kliinilised uuringud enne nende ametlikku lubamist meditsiiniliseks kasutamiseks viiakse läbi neljas etapis, mida traditsiooniliselt nimetatakse "kliiniliste uuringute faasideks" (tabel 9-1).
Tabel 9-1. Ravimite kliiniliste uuringute etapid
I faas on kliiniliste uuringute esialgne etapp, uurimuslik ja eriti hoolikalt kontrollitud. Tavaliselt viiakse I faasi kliinilised uuringud läbi tervete meessoost vabatahtlikega (vanuses 18–45 aastat), kuid suure potentsiaalse toksilisusega ravimite (näiteks kasvajavastased ravimid, retroviirusevastased ravimid) uurimisel võib saada loa patsientidega uuringuteks. I faasi eesmärk on saada teavet maksimaalse ohutu annuse kohta. Uuritavat ühendit määratakse väikestes annustes, suurendades neid järk-järgult kuni toksilisuse tunnuste ilmnemiseni; paralleelselt määratakse ravimi või selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon vereplasmas ning jälgitakse hoolikalt katsealuste kliinilisi ja laboratoorseid andmeid. tuvastada ravimi kõrvaltoimed. Esialgne toksiline annus määratakse prekliinilistes uuringutes, inimestel on see 1/10 katseannusest. I faasi kliinilised uuringud viiakse läbi spetsialiseeritud kliinikutes, mis on varustatud vältimatu arstiabi pakkumiseks vajalike seadmetega.
II etapp on võtmetähtsusega, kuna saadud teave määrab uue ravimi uurimise jätkamise teostatavuse. Eesmärk on tõestada ravimite kliinilist efektiivsust ja ohutust, kui neid testitakse selgelt määratletud patsiendirühmadega, et luua optimaalne annustamisskeem. Uuritava ravimi efektiivsust ja ohutust võrreldakse võrdlusravimi ja platseeboga. Testid
II etapp nõuab kavandatud ülesehitust, selgeid kaasamise/välistamise kriteeriume, randomiseerimist, pimestamist ja järelmeetmeid. Tavaliselt kestab see etapp umbes 2 aastat.
III faas – kui ravim oli II faasis efektiivne ja ohutu, uuritakse seda III faasis. III faasi kliinilised uuringud on kontrollitud, mitmekeskuselised uuringud (uuringud, mis viiakse läbi ühe protokolli järgi rohkem kui ühes uurimiskeskuses), mille eesmärk on määrata ravimi ohutus ja tõhusus tingimustes, mis on sarnased nendega, milles seda kasutatakse, kui see heaks kiidetakse. meditsiiniliseks kasutamiseks.. Saadud teave selgitab ravimi efektiivsust patsientidel, võttes arvesse kaasuvaid haigusi, erinevaid demograafilisi tunnuseid ja annustamisskeemi. Tavaliselt on uuringute ülesehitus olemasoleva standardteraapiaga võrreldes. Pärast selle etapi läbimist ja registreerimist omandab farmakoloogiline ravim ravimi staatuse (järjestikuse ekspertiisi ja haldus-juriidiliste toimingute protsess) koos kandmisega Vene Föderatsiooni riiklikku registrisse ja sellele registreerimisnumbri määramisega.
Geneerilised ravimid lubatakse ringlusse pärast originaalravimi patendikaitse lõppemist vähendatud registreerimistoimiku ja bioekvivalentsusandmete hinnangu alusel.
Konkurents uute ravimitega tingib vajaduse jätkata uuringuid ka pärast registreerimist, et kinnitada ravimi efektiivsust ja kohta farmakoteraapias.
IV faas (turustamisjärgsed uuringud). IV faasi kliinilised uuringud viiakse läbi pärast seda, kui ravim on konkreetse näidustuse jaoks kliiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud. IV faasi eesmärk on selgitada ravimi toime omadusi ning hinnata täiendavalt selle tõhusust ja ohutust paljudel patsientidel. Laiendatud registreerimisjärgseid kliinilisi uuringuid iseloomustab uue ravimi laialdane kasutamine meditsiinipraktikas. Nende eesmärk on tuvastada varem tundmatud, eriti harva esinevad kõrvaltoimed, samuti ravimite koostoimete juhtumid suures ja heterogeenses patsientide populatsioonis ning ravimi pikaajaliste mõjude mõju ellujäämisele (suremuse vähenemine või tõus). Saadud andmed võivad olla aluseks asjakohaste muudatuste tegemiseks ravimi meditsiinilise kasutamise juhistes. Vaatamata märkimisväärsetele kuludele ja tõhususe rangele hindamisele, ainult 1
iga 10 uut registreeritud ravimit on ravimiturul juhtival kohal, tuues tootjale märkimisväärset kasumit. Veel 8 uut registreeritud ravimit katavad ligikaudu nende loomise kulud ning veel 1 ravim 10-st põhjustab oma tootjale kahju ja/või lõpetatakse selle tootmine.
TÕENDPÕHINE MEDITSIIN
Tõenduspõhise meditsiini ehk tõenduspõhise meditsiini kontseptsioon pakuti välja 90ndate alguses (tõenduspõhine meditsiin), hõlmab parimate kliiniliste uuringute tulemuste kohusetundlikku, täpset ja mõtestatud kasutamist, et suunata konkreetse patsiendi raviotsuseid. Selline lähenemine võib vähendada meditsiiniliste vigade arvu, lihtsustada praktikute, haigla administraatorite ja juristide otsustusprotsessi ning vähendada ka tervishoiukulusid. Tõenduspõhise meditsiini kontseptsioonis käsitletakse meetodeid randomiseeritud kliiniliste uuringute andmete korrektseks ekstrapoleerimiseks konkreetse patsiendi raviga seotud praktiliste küsimuste lahendamiseks. Samas on tõenduspõhine meditsiin otsustamise mõiste või meetod, see ei väida, et selle järeldused määravad täielikult ravimite valiku ja muud arstitöö aspektid.
Tõenduspõhine meditsiin on loodud oluliste probleemide lahendamiseks.
Kas kliinilise uuringu tulemusi saab usaldada?
Millised on need tulemused ja kui olulised need on?
Kas neid tulemusi saab kasutada konkreetsete patsientide ravis otsuste tegemiseks?
Tõendite tasemed (klassid).
Mugav mehhanism, mis võimaldab spetsialistil hinnata mis tahes kliinilise uuringu kvaliteeti ja saadud andmete usaldusväärsust, on 90ndate alguses pakutud kliiniliste uuringute hindamissüsteem. Tavaliselt on tõendite taset 3 kuni 7 ja taseme seerianumbri suurenedes kliinilise uuringu kvaliteet langeb ja tulemused tunduvad vähem usaldusväärsed või neil on ainult soovituslik väärtus. Erinevate tasemete õpingute soovitusi tähistatakse tavaliselt ladina tähtedega A, B, C, D.
I tase (A) – hästi läbimõeldud, suured, randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud. Saadud andmetega on tavaks viidata samale tõendustasemele
saadud mitme randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüsist.
II tase (B) - väikesed randomiseeritud ja kontrollitud uuringud (kui uuringusse kaasatud patsientide väikese arvu tõttu ei saada statistiliselt õigeid tulemusi).
III tase (C) – juhtumikontrolluuringud või kohortuuringud (mõnikord nimetatakse seda ka II tasemeks).
IV tase (D) – ekspertrühmade aruannetes või ekspertide konsensuses sisalduv teave (mõnikord nimetatakse seda ka III tasemeks).
Kliiniliste uuringute lõpp-punktid
Uue ravimi efektiivsuse hindamiseks kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võib kasutada esmaseid, sekundaarseid ja tertsiaarseid "tulemuspunkte". Neid põhinäitajaid hinnatakse ravitulemuste kontrollitud võrdlevates uuringutes vähemalt kahes rühmas: uuringurühm (patsiendid, kes saavad uut ravi või uut ravimit) ja võrdlusrühm (patsiendid, kes ei saa uuritavat ravimit või võtavad teadaolevat võrdlusravimit) . Näiteks koronaararterite haiguse ravi ja ennetamise tõhususe uurimisel tehakse kindlaks järgmised "lõpp-punktid".
Esmane - peamised näitajad, mis on seotud patsiendi eeldatava eluea pikenemise võimalusega. Kliinilistes uuringutes hõlmavad need üldise suremuse, suremuse vähenemist südame-veresoonkonna haigustesse, eriti müokardiinfarkti ja insuldi.
Sekundaarsed näitajad peegeldavad elukvaliteedi paranemist kas haigestumuse vähenemise või haigussümptomite leevenemise tõttu (näiteks stenokardiahoogude sageduse vähenemine, koormustaluvuse suurenemine).
Tertsiaarne - näitajad, mis on seotud haiguste ennetamise võimalusega (näiteks koronaartõvega patsientidel - vererõhu stabiliseerumine, vere glükoosisisalduse normaliseerumine, üldkolesterooli, LDL kontsentratsiooni langus jne).
Metaanalüüs- mitme kontrollitud uuringu tulemuste otsimise, hindamise ja kombineerimise meetod. Metaanalüüs võib tuvastada ravi kasulikke või soovimatuid mõjusid, mida üksikute kliiniliste uuringute käigus ei õnnestunud tuvastada. Metaanalüüsi kaasatud uuringud tuleb hoolikalt randomiseerida, nende tulemused avaldada koos üksikasjaliku uuringuprotokolliga, mis näitab valikukriteeriume
ja hindamine, lõpp-punktide valik. Näiteks kahes metaanalüüsis leiti lidokaiini kasulik mõju müokardiinfarkti põdevate patsientide arütmiatele ja ühes leiti surmajuhtumite arvu suurenemine, mis on selle ravimi toime hindamisel kõige olulisem näitaja. Väikestes annustes aspiriini kasulikkus kõrge riskiga patsientide suremuse ja kardiovaskulaarsete tüsistuste vähendamisel tehti kindlaks 65 randomiseeritud kliinilise uuringu, milles osales ligikaudu 60 000 patsienti, metaanalüüsi põhjal.
Tõenduspõhise meditsiini tähtsus kliinilises praktikas
Praegu kasutatakse konkreetsetes kliinilistes olukordades ravimite valiku üle otsustamisel laialdaselt tõenduspõhise meditsiini kontseptsiooni. Kaasaegsed kliinilise praktika juhised annavad teatud soovituste pakkumisel neile tõendite hinnangu. Samuti on olemas rahvusvaheline Cochrane'i algatus (Cochrane Library), mis koondab ja süstematiseerib kogu selles valdkonnas kogutud teabe. Ravimite valikul lähtutakse koos ravimi koostise soovitustega rahvusvahelisest või riiklikust kliinilise praktika juhistest, st süstemaatiliselt väljatöötatud dokumentidest, mis on loodud selleks, et arstil, juristil ja patsiendil oleks teatud kliinilistes olukordades lihtsam otsustada. Ühendkuningriigis läbi viidud uuringud on aga näidanud, et perearstid ei ole alati valmis oma töös riiklikke soovitusi rakendama. Lisaks on selgete juhissüsteemide loomine pälvinud kriitikat spetsialistide poolt, kes usuvad, et nende kasutamine piirab kliinilise mõtlemise vabadust. Teisest küljest soodustas selliste juhiste kasutamine rutiinsetest ja ebatõhusatest diagnoosi- ja ravimeetoditest loobumist ning lõpuks tõstis patsientide arstiabi taset.
Ravimite kasutamisel peab efektiivsus ületama võimaliku kõrvaltoimete (kõrvaltoimete) ohu. "Kliiniline mulje" ravimi efektiivsusest võib olla vale, osaliselt arsti ja patsiendi subjektiivsuse ning hindamiskriteeriumide kallutatuse tõttu.
Ravimite kliinilised uuringud on tõenduspõhise farmakoteraapia aluseks. Kliiniline uuring on igasugune ravimiuuring, mis viiakse läbi, et saada tõendeid selle ohutuse ja efektiivsuse kohta inimeste osalusel ja mille eesmärk on tuvastada või kinnitada farmakoloogilist toimet, kõrvaltoimeid ja uurida farmakokineetikat. Kuid enne kliiniliste uuringute algust läbib potentsiaalne ravim prekliiniliste uuringute raske etapi.
Prekliinilised uuringud
Olenemata tootmisallikast on bioloogiliselt aktiivse aine (BAS) uurimine selle farmakodünaamika, farmakokineetika, toksilisuse ja ohutuse määramiseks.
Aine aktiivsuse ja selektiivsuse määramiseks kasutatakse võrdlusravimiga võrreldes erinevaid skriiningteste. Testide valik ja arv sõltub uuringu eesmärkidest. Seega uuritakse potentsiaalsete antihüpertensiivsete ravimite uurimiseks, mis eeldatavasti toimivad veresoonte α-adrenergiliste retseptorite antagonistidena, seondumist nende retseptoritega in vitro. Järgmisena uuritakse ühendi antihüpertensiivset toimet eksperimentaalse arteriaalse hüpertensiooni loommudelitel, samuti võimalikke kõrvaltoimeid. Nende uuringute tulemusena võib osutuda vajalikuks aine molekule keemiliselt modifitseerida, et saavutada soovitavamad farmakokineetilised või farmakodünaamilised omadused.
Järgmisena viiakse läbi kõige aktiivsemate ühendite toksikoloogiline uuring (ägeda, subkroonilise ja kroonilise toksilisuse määramine) ja nende kantserogeensete omaduste kohta. Reproduktiivtoksilisuse määramine toimub kolmes etapis: üldise mõju uurimine organismi viljakusele ja paljunemisomadustele; ravimite võimalikud mutageensed, teratogeensed omadused ja embrüotoksilisus, samuti mõju implantatsioonile ja embrüogeneesile; Peri- ja postnataalse arengu pikaajalised uuringud. Ravimite toksiliste omaduste määramise võimalused on piiratud ja kallid. Tuleb meeles pidada, et saadud teavet ei saa täielikult inimestele ekstrapoleerida ning harva esinevad kõrvaltoimed avastatakse tavaliselt alles kliiniliste uuringute etapis. Praegu kasutatakse alternatiivina ravimite ohutuse ja toksilisuse eksperimentaalsele prekliinilisele hindamisele loomadel mõnikord rakukultuure (mikrosoomid, hepatotsüüdid või koeproovid).
Prekliinilise uurimistöö lõppülesandeks on uuritava ravimi tootmismeetodi valik (näiteks keemiline süntees, geenitehnoloogia). Prekliinilise ravimiarenduse kohustuslik komponent on ravimvormi väljatöötamine ja selle stabiilsuse hindamine, samuti analüütilised kontrollimeetodid.
Kliinilised uuringud
Kliinilise farmakoloogia suurim mõju uute ravimite loomise protsessile avaldub kliiniliste uuringute käigus. Paljud loomadega tehtud farmakoloogiliste uuringute tulemused on varem inimestele automaatselt üle kantud. Siis, kui vajadus inimuuringute järele tunnistati laialdaselt, viidi patsientidele rutiinselt läbi ilma nende nõusolekuta kliinilisi uuringuid. Teada on juhtumeid, kus sotsiaalselt haavatavate isikutega (vangid, vaimuhaiged jne) tehakse tahtlikult ohtlikke uuringuid. Võttis palju aega, enne kui võrdlev uurimistöö (kogenud rühma ja võrdlusrühma olemasolu) üldtunnustatud sai. Tõenäoliselt põhjustasid just eksimused uuringute planeerimisel ja nende tulemuste analüüsimisel ning mõnikord ka viimaste võltsimine mitmeid humanitaarkatastroofe, mis on seotud mürgiste ravimite, näiteks sulfoonamiidi lahusega etüleenglükoolis (1937), vabanemisega. samuti talidomiid (1961), mis määrati raseduse varajases staadiumis antiemeetikumina. Sel ajal ei olnud arstid teadlikud talidomiidi võimest pärssida angiogeneesi, mis viis enam kui 10 000 fokomeliaga (alajäsemete kaasasündinud kõrvalekalle) lapse sünnini. 1962. aastal keelati talidomiid meditsiiniliseks kasutamiseks. 1998. aastal sai talidomiid Ameerika Ühendriikide FDA-lt loa kasutamiseks pidalitõve ravis ning praegu on käimas kliinilised uuringud refraktaarse hulgimüeloomi ja glioomi raviks. Esimene valitsusorganisatsioon, mis reguleeris kliinilisi uuringuid, oli Ameerika FDA, kes tegi selle ettepaneku 1977. aastal. kvaliteetse kliinilise praktika kontseptsioon (Good Clinical Practice, GCP). Kõige olulisem dokument, mis määratles kliinilistes uuringutes osalejate õigused ja kohustused, oli Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsioon (1968). Pärast arvukaid muudatusi ilmus lõplik dokument – ICH Heade kliiniliste tavade juhised, ICH GCP. ICH GCP sätted on kooskõlas Venemaa Föderatsioonis ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise nõuetega ja kajastuvad föderaalseaduses "Ravimite kohta" (nr 86-FZ, 22.06.98, muudetud 01.02.2002). /2000). Veel üks ametlik dokument, mis reguleerib kliiniliste uuringute läbiviimist Vene Föderatsioonis, on tööstusstandard "Vene Föderatsioonis kvaliteetsete kliiniliste uuringute läbiviimise reeglid".
Nende dokumentide kohaselt tähendab hea kliiniline tava „kliiniliste uuringute planeerimise, läbiviimise, jälgimise, auditeerimise ja dokumenteerimise, samuti nende tulemuste töötlemise ja aruandluse standardit; standard, mis on ühiskonnale garantiiks saadud andmete ja esitatavate tulemuste usaldusväärsuse ja täpsuse ning uuritavate õiguste, tervise ja anonüümsuse kaitse eest.
Hea kliinilise tava põhimõtete järgimine tagab järgmiste põhitingimuste täitmise: kvalifitseeritud teadlaste osalemine, vastutuse jaotus uuringus osalejate vahel, teaduslik lähenemine uuringu planeerimisele, andmete salvestamine ja esitatavate tulemuste analüüs.
Kliiniliste uuringute läbiviimine kõikides etappides allub uuringu tellija, auditi, valitsuse kontrolliasutuste ja sõltumatu eetikakomitee mitmepoolsele kontrollile ning kõik tegevused tervikuna viiakse läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt. .
Inimestega kliiniliste uuringute läbiviimisel lahendab teadlane kolm peamist probleemi:
1. teha kindlaks, mil määral vastavad loomkatsetes ilmnenud farmakoloogilised toimed andmetele, mida on võimalik saada ravimite kasutamisel inimestel;
2. Näidake, et ravimite kasutamisel on märkimisväärne ravitoime;
3. Tõesta, et uus ravim on inimestele kasutamiseks piisavalt ohutu.
Kliiniliste uuringute eetilised ja juriidilised standardid. Patsientide õiguste tagamine ja eetiliste standardite järgimine on kliinilistes uuringutes keeruline küsimus. Neid reguleerivad ülaltoodud dokumendid, patsientide õiguste austamise tagaja on eetikakomitee, kelle heakskiit tuleb saada enne kliiniliste uuringute algust. Komisjoni põhiülesanne on kaitsta uuritavate õigusi ja tervist, samuti tagada nende ohutus. Eetikakomitee vaatab läbi ravimi kohta käiva teabe, hindab kliinilise uuringu protokolli ülesehitust, teadliku nõusoleku sisu ja uurijate elulugusid, millele järgneb hinnang võimaliku riski kohta patsientidele ning nende garantiide ja õiguste järgimisele.
Patsient võib kliinilistes uuringutes osaleda ainult täielikul ja teadlikul vabatahtlikul nõusolekul. Iga patsienti tuleb täielikult teavitada konkreetses kliinilises uuringus osalemise võimalikest tagajärgedest. Ta allkirjastab teadliku kirjaliku nõusoleku, milles on välja toodud uuringu eesmärgid, selle kasu patsiendile, kui ta uuringus osaleb, uuringuravimiga kaasnevad soovimatud kõrvaltoimed, võimaldades uuritavale vajalikku arstiabi, kui need avastatakse uuringu käigus. prooviproovi ja kindlustusteave. Patsiendi õiguste kaitsmise oluline aspekt on konfidentsiaalsuse säilitamine.
Kliinilistes uuringutes osalejad. Kliinilise uuringu esimene lüli on ravimi väljatöötaja või sponsor (tavaliselt ravimifirma), teine on raviasutus, kus uuringut tehakse, ja kolmas on patsient. Lepingulised uurimisorganisatsioonid võivad olla ühenduslülina tellija ja raviasutuse vahel, võttes enda peale sponsori ülesanded ja kohustused ning jälgides uuringut.
Kliiniliste uuringute läbiviimine. Kliiniliste uuringute tulemuste usaldusväärsus sõltub täielikult nende kavandamisest, läbiviimisest ja analüüsist. Kõik kliinilised uuringud tuleks läbi viia rangelt määratletud plaani (uuringuprotokolli) kohaselt, mis on identne kõigi selles osalevate meditsiinikeskuste jaoks.
Uuringuprotokoll sisaldab uuringu eesmärgi ja ülesehituse kirjeldust, uuringusse kaasamise (ja väljajätmise) kriteeriume ning ravi efektiivsuse ja ohutuse hindamist, uuritavate ravimeetodeid, samuti uuringu meetodeid ja ajastust. efektiivsus- ja ohutusnäitajate hindamine, registreerimine ja statistiline töötlemine.
Testi eesmärgid peavad olema selgelt sõnastatud. Ravimi testimisel on see tavaliselt vastus küsimusele: "Kui tõhus on see terapeutiline lähenemine teatud tingimustel võrreldes teiste ravimeetoditega või üldse mitte ravita?", samuti kasu ja riski suhte hindamine ( vähemalt vastavalt kõrvaltoimete esinemissagedusele). Mõnel juhul on eesmärk spetsiifilisem, näiteks ravimi optimaalse annustamisrežiimi määramine. Olenemata eesmärgist on vaja selgelt sõnastada, milline lõpptulemus kvantifitseeritakse.
ICH GCP reeglid ei luba kasutada rahalisi stiimuleid patsientide meelitamiseks uuringus osalema (erandiks on terved vabatahtlikud, kes on värvatud ravimite farmakokineetiliste või bioekvivalentsuse uuringute jaoks). Patsient peab vastama välistamiskriteeriumidele.
Tavaliselt ei lubata uuringutes osaleda rasedad, rinnaga toitvad naised ja raske maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega või allergiaga patsiendid. On vastuvõetamatu kaasata uuringusse ebapädevaid patsiente ilma nende hooldajate, samuti sõjaväelaste ja vangide nõusolekuta.
Alaealiste kliinilisi uuringuid tehakse ainult juhtudel, kui uuritav ravim on ette nähtud eranditult lastehaiguste raviks või uuring viiakse läbi, et saada teavet ravimi optimaalse annuse kohta lastele. Vaja on selle ravimi eeluuringuid täiskasvanutel või sarnase haigusega täiskasvanutel, mille tulemused on aluseks laste uuringute kavandamisel. Ravimite farmakokineetiliste parameetrite uurimisel tuleb meeles pidada, et laste kasvades muutuvad lapse keha funktsionaalsed parameetrid kiiresti.
Uuring peaks hõlmama selgelt kontrollitud diagnoosiga patsiente ja välja jätma patsiendid, kes ei vasta eelnevalt määratletud diagnoosikriteeriumidele.
Tavaliselt jäetakse uuringust välja patsiendid, kellel on teatud risk kõrvaltoimete tekkeks, näiteks bronhiaalastmaga patsiendid uute (3-blokaatorid, peptiline haavand – uued MSPVA-d) testimisel.
Ravimite toime uurimine eakatel patsientidel on seotud teatud probleemidega, mis on tingitud kaasuvate haiguste esinemisest, mis nõuavad farmakoteraapiat. See võib põhjustada ravimite koostoimeid. Tuleb meeles pidada, et kõrvaltoimed võivad eakatel patsientidel ilmneda varem ja väiksemate annuste kasutamisel kui keskealistel patsientidel (näiteks alles pärast MSPVA benoksaprofeeni laialdast kasutamist avastati, et see on eakatele patsientidele annustes toksiline. mis on noorematele suhteliselt ohutud).
Iga uuritavate rühma uuringuprotokollis peab olema teave ravimite, annuste, manustamisviiside ja -meetodite, raviperioodide, ravimite kohta, mille kasutamine on protokolliga lubatud (sh erakorraline ravi) või välistatud.
Protokolli jaotises "Tulemuste hindamine" on vaja loetleda tulemuslikkuse hindamise kriteeriumid, meetodid ja selle näitajate registreerimise ajastus. Näiteks uue antihüpertensiivse ravimi testimisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kasutatakse efektiivsuse kriteeriumina (lisaks kliiniliste sümptomite dünaamikale) vererõhu ööpäevaringset jälgimist, süstoolse ja diastoolse rõhu mõõtmist patsiendi lamamis- ja istumisasendis. ), samas kui keskmist diastoolset rõhku patsiendi asendis peetakse efektiivseks. istudes vähem kui 90 mm Hg. Art. või selle indikaatori langus 10 mm Hg võrra. Art. ja rohkem pärast ravi lõppu võrreldes esialgsete näitajatega.
Ravimite ohutust hinnatakse kogu uuringu vältel, analüüsides füüsilisi andmeid, haiguslugu, tehes funktsionaalseid teste, EKG-d, laboratoorseid uuringuid, mõõtes farmakokineetilisi parameetreid, registreerides samaaegset ravi ja kõrvaltoimeid. Teave kõigi uuringu käigus täheldatud kõrvaltoimete kohta tuleb lisada individuaalsele registreerimiskaardile ja kõrvalnähtude kaardile. Kõrvalnäht on mis tahes soovimatu muutus patsiendi seisundis, mis erineb ravieelsest seisundist, olenemata sellest, kas see on seotud uuritava ravimi või mõne muu samaaegses ravimteraapias kasutatava ravimiga või mitte.
Kliiniliste uuringute andmete statistiline töötlemine on vajalik, kuna tavaliselt ei uurita kõiki huvipakkuva populatsiooni objekte, vaid tehakse juhuslik valik. Selle statistilise probleemi lahendamiseks mõeldud meetodeid nimetatakse randomiseerimismeetoditeks, see tähendab, et katsealuste jaotamine katse- ja kontrollrühmadesse on juhuslik. Randomiseerimisprotsess, ravi kestus, raviperioodide järjestus ja uuringu lõpetamise kriteeriumid kajastuvad uuringu ülesehituses. Randomiseerimise probleemiga tihedalt seotud on uuringupimeduse probleem. Pimemeetodi eesmärk on välistada võimalus (teadlikult või juhuslikult) arsti, teadlase või patsiendi poolt saadud tulemusi mõjutada. Ideaalne on topeltpime uuring, kus patsient ega arst ei tea, millist ravi patsient saab. Subjektiivse ravi mõjutava teguri välistamiseks kasutatakse kliinilistes uuringutes platseebot (“näiv”), mis võimaldab eristada ravimi farmakodünaamilist ja sugestiivset toimet, eristada ravimite toimet spontaansetest remissioonidest ravikuuri ajal. haigus ja välistegurite mõju ning vältida vale-negatiivsete järelduste tegemist (näiteks võib uuringuravimi ja platseebo võrdne efektiivsus olla tingitud ebapiisavalt tundliku meetodi kasutamisest toime hindamiseks või ravimi väikesest annusest ).
Individuaalne registreerimiskaart toimib teabelingina uurija ja uuringu kliendi vahel ning sisaldab järgmisi kohustuslikke jaotisi: sõeluuring, kaasamise/välistamise kriteeriumid, külastusplokid, uuritava ravimi väljakirjutamine, eelnev ja samaaegne ravi, kõrvalravimi registreerimine. reaktsioone ja kliinilise uuringu lõpuleviimist.
Kliinilise uuringu etapid. Ravimite kliinilisi uuringuid tehakse tervishoiuasutustes, millel on nende läbiviimiseks luba. Kliinilistes uuringutes osalevad spetsialistid peavad läbima spetsiaalse koolituse kvaliteetsete kliiniliste uuringute läbiviimise reeglite osas. Testimist jälgib ravimite ja meditsiiniseadmete riikliku kontrolli osakond.
Ravimite uurimise järjekord on jagatud nelja faasi (tabel 9-1).
Tabel 9-1. Kliinilise uuringu etapid |
I faas on kliiniliste uuringute esialgne etapp, uurimuslik ja eriti hoolikalt kontrollitud. Tavaliselt osaleb selles faasis 20–50 tervet vabatahtlikku. I faasi eesmärk on määrata ravimi talutavus, ohutus lühiajalisel kasutamisel, eeldatav efektiivsus, farmakoloogilised toimed ja farmakokineetika, samuti saada teavet maksimaalse ohutu annuse kohta. Testühendit määratakse väikestes annustes ja seda suurendatakse järk-järgult, kuni ilmnevad toksilisuse nähud. Esialgne toksiline annus määratakse prekliinilistes uuringutes, inimestel on see eksperimentaalne. Ohutu vahemiku määramiseks jälgitakse kohustuslikku ravimikontsentratsiooni veres ja tuvastatakse tundmatud metaboliidid. Registreeritakse kõrvaltoimed, uuritakse elundite funktsionaalset seisundit, biokeemilisi ja hematoloogilisi parameetreid. Enne testi algust tehakse vabatahtlike põhjalik kliiniline ja laboratoorne uuring, et välistada ägedad ja kroonilised haigused. Kui ravimit ei ole võimalik testida tervetel inimestel (näiteks tsütotoksilised ravimid, AIDS-i vastane 1C), viiakse läbi uuringud patsientidega.
II faas on võtmetähtsusega, kuna saadud teave määrab, kas on võimalik jätkata uue ravimi uuringut suurema hulga patsientidega. Selle eesmärk on tõestada J1C kliinilist efektiivsust, kui seda testitakse konkreetse patsiendirühma peal, kehtestada optimaalne annustamisrežiim, uurida edasi ravimi ohutust paljudel patsientidel, samuti uurida ravimite koostoimeid. Uuritava ravimi efektiivsust ja ohutust võrreldakse võrdlusravimi ja platseeboga. Tavaliselt kestab see etapp umbes 2 aastat.
III faas - ravimi täielikud laiendatud mitmekeskuselised kliinilised uuringud võrreldes platseebo või võrdlusravimitega. Tavaliselt viiakse erinevates riikides läbi mitu kontrollitud uuringut, kasutades ühte kliinilise uuringu protokolli. Saadud teave selgitab ravimi efektiivsust patsientidel, võttes arvesse kaasuvaid haigusi, vanust, sugu, ravimite koostoimeid, samuti kasutusnäidustusi ja annustamisskeemi. Vajadusel uuritakse farmakokineetilisi parameetreid erinevates patoloogilistes tingimustes (kui neid ei uuritud II faasis). Pärast selle faasi lõppu omandab farmakoloogiline ravim pärast registreerimist (järjestikuse ekspertiisi ja haldus-õiguslike toimingute protsess) ravimi staatuse koos riiklikusse registrisse kandmisega ja sellele registreerimisnumbri määramisega. Uue ravimi registreerimiseks vajalikud dokumendid vaatab läbi Ravimite ja meditsiiniseadmete riikliku kontrolli osakond ning suunab need ekspertiisi farmakoloogia ja farmakopöa komisjonide erikomisjonidele. Komisjonid võivad soovitada tootjal läbi viia täiendavaid kliinilisi uuringuid, sealhulgas bioekvivalentsuse uuringuid (geneeriliste ravimite puhul). Kui ekspertiis esitatud dokumentidele on positiivne, soovitavad komisjonid osakonnal ravim registreerida, misjärel ravim jõuab ravimiturule.
IV faasi ja turustamisjärgsed uuringud. IV faasi eesmärk on selgitada ravimi toime omadusi ning hinnata täiendavalt selle tõhusust ja ohutust paljudel patsientidel. Laiendatud registreerimisjärgseid kliinilisi uuringuid iseloomustab uue ravimi laialdane kasutamine meditsiinipraktikas. Nende eesmärk on tuvastada varem tundmatud, eriti haruldased kõrvaltoimed. Saadud andmed võivad olla aluseks asjakohaste muudatuste tegemiseks ravimi kasutusjuhendis.
Tõenduspõhine meditsiin
90ndate alguses välja pakutud tõenduspõhise meditsiini või tõenduspõhise meditsiini kontseptsioon eeldab kliiniliste uuringute parimate tulemuste kohusetundlikku, täpset ja mõtestatud kasutamist konkreetse patsiendi ravi valimisel. Selline lähenemine võib vähendada meditsiiniliste vigade arvu, lihtsustada praktikute, haigla administraatorite ja juristide otsustusprotsessi ning vähendada ka tervishoiukulusid. Tõenduspõhise meditsiini kontseptsioon pakub meetodeid randomiseeritud kliiniliste uuringute andmete korrektseks ekstrapoleerimiseks konkreetse patsiendi raviga seotud praktiliste küsimuste lahendamiseks. Samas on tõenduspõhine meditsiin otsustamise mõiste või meetod, see ei väida, et selle järeldused määravad täielikult ravimite valiku ja muud arstitöö aspektid.
Tõenduspõhine meditsiin on mõeldud järgmiste oluliste probleemide lahendamiseks:
Kas kliinilise uuringu tulemusi saab usaldada?
Millised on need tulemused ja kui olulised need on?
Kas neid tulemusi saab kasutada konkreetsete patsientide ravis otsuste tegemiseks?
Tõendite tasemed (klassid). Mugav mehhanism, mis võimaldab spetsialistil hinnata mis tahes kliinilise uuringu kvaliteeti ja saadud andmete usaldusväärsust, on 90ndate alguses pakutud kliiniliste uuringute hindamissüsteem. Tavaliselt on tõendite taset 3 kuni 7 ja taseme seerianumbri suurenedes kliinilise uuringu kvaliteet langeb ja tulemused tunduvad vähem usaldusväärsed või neil on ainult soovituslik väärtus. Erinevate tasemete õpingute soovitusi tähistatakse tavaliselt ladina tähtedega A, B, C, D.
I tase (A) – hästi läbimõeldud, suured, randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud. Sama tõendustase sisaldab tavaliselt andmeid, mis on saadud mitme randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüsist.
II tase (B) - väikesed randomiseeritud ja kontrollitud uuringud (kui uuringusse kaasatud patsientide väikese arvu tõttu ei saada statistiliselt õigeid tulemusi).
III tase (C) – juhtumikontrolluuringud või kohortuuringud (mõnikord nimetatakse seda ka II tasemeks).
IV tase (D) – ekspertrühmade aruannetes või ekspertide konsensuses sisalduv teave (mõnikord nimetatakse seda ka III tasemeks).
Kliiniliste uuringute lõpp-punktid. Kliiniliste uuringute põhjal saab uue J1C tõhususe hindamiseks kasutada esmaseid, sekundaarseid ja tertsiaarseid tulemusnäitajaid. Neid põhinäitajaid hinnatakse ravitulemuste kontrollitud võrdlevates uuringutes vähemalt kahes rühmas: uuringurühm (patsiendid, kes saavad uut ravi või uut ravimit) ja võrdlusrühm (patsiendid, kes ei saa uuritavat ravimit või võtavad teadaolevat võrdlusravimit) . Näiteks südame isheemiatõve (CHD) ravi ja ennetamise tõhususe uurimisel tehakse kindlaks järgmised "tulemuspunktid".
Esmane - peamised näitajad, mis on seotud patsiendi eeldatava eluea pikenemise võimalusega. Kliinilistes uuringutes hõlmavad need üldise suremuse, suremuse vähenemist südame-veresoonkonna haigustesse, eriti müokardiinfarkti ja insuldi.
Sekundaarsed näitajad peegeldavad elukvaliteedi paranemist kas haigestumuse vähenemise või haigussümptomite leevendamise tõttu (näiteks stenokardiahoogude sageduse vähenemine, koormustaluvuse tõus).
Tertsiaarne - näitajad, mis on seotud haiguste ennetamise võimalusega (näiteks koronaartõvega patsientidel - vererõhu stabiliseerumine, vere glükoosisisalduse normaliseerumine, üldkolesterooli, LDL kontsentratsiooni langus jne).
Metaanalüüs on meetod mitme kontrollitud uuringu tulemuste leidmiseks, hindamiseks ja kombineerimiseks. Metaanalüüs võib tuvastada ravi kasulikke või soovimatuid mõjusid, mida üksikute kliiniliste uuringute käigus ei õnnestunud tuvastada. Vajalik on, et metaanalüüsi kaasatud uuringud oleksid hoolikalt randomiseeritud, nende tulemused avaldataks koos üksikasjaliku uuringuprotokolliga, kus on märgitud valiku- ja hindamiskriteeriumid ning lõpp-punktide valik. Näiteks kahes metaanalüüsis leiti lidokaiini kasulik mõju müokardiinfarkti põdevate patsientide arütmiale ja ühes surmajuhtumite arvu suurenemine, mis on selle ravimi toime hindamisel kõige olulisem näitaja.
Tõenduspõhise meditsiini tähtsus kliinilises praktikas. Praegu kasutatakse konkreetsetes kliinilistes olukordades ravimite valiku üle otsustamisel laialdaselt tõenduspõhise meditsiini kontseptsiooni. Kaasaegsed kliinilise praktika juhised annavad teatud soovituste pakkumisel neile tõendite hinnangu. Samuti on olemas rahvusvaheline Cochrane'i algatus (Cochrane Library), mis koondab ja süstematiseerib kogu selles valdkonnas kogutud teabe. Ravimi valikul lähtutakse koos ravimi koostise soovitustega rahvusvahelisest või riiklikust kliinilise praktika juhistest, st süstemaatiliselt väljatöötatud dokumentidest, mis on loodud praktiseerijal, juristil ja patsiendil teatud kliinilistes olukordades otsuste tegemise hõlbustamiseks. Ühendkuningriigis läbi viidud uuringud on aga näidanud, et perearstid ei ole alati valmis oma töös riiklikke soovitusi rakendama. Lisaks on selgete juhissüsteemide loomine pälvinud kriitikat spetsialistide poolt, kes usuvad, et nende kasutamine piirab kliinilise mõtlemise vabadust. Teisest küljest soodustas selliste juhiste kasutamine rutiinsetest ja ebatõhusatest diagnoosi- ja ravimeetoditest loobumist ning lõpuks tõstis patsientide arstiabi taset.
Kokkuvõtteks tuleb märkida, et tänapäevaste kliiniliste uuringute tulemusi ei saa pidada lõplikeks ja absoluutselt usaldusväärseteks. On ilmne, et evolutsioonilised hüpped uute ravimite uurimisel on toimunud ja toimuvad ka edaspidi, mis viib ja viib põhimõtteliselt uute kliiniliste ja farmakoloogiliste kontseptsioonideni ning järelikult uute metoodiliste lähenemisviisideni ravimite uurimisel kliiniliste uuringute käigus.
ALUSED RATSIOONILINE FARMAKOTERAPIA
Farmakoteraapia on üks peamisi konservatiivse ravi meetodeid. Kaasaegne farmakoteraapia on kiiresti arenev kliinilise meditsiini valdkond ja arendab välja ravimite kasutamise teaduslikku süsteemi. Farmakoteraapia põhineb peamiselt kliinilisel diagnoosil ja kliinilisel farmakoloogial. Kaasaegse farmakoteraapia teaduslikud põhimõtted kujunevad nii farmakoloogia, patoloogilise füsioloogia, biokeemia kui ka kliiniliste distsipliinide põhjal. Haigussümptomite dünaamika farmakoteraapia ajal võib olla saavutatud farmakoloogilise toime kvaliteedi ja astme kliinilise hindamise kriteeriumiks.
Farmakoteraapia põhiprintsiibid
Farmakoteraapia peab olema efektiivne, st tagama ravieesmärkide eduka lahendamise teatud kliinilistes olukordades. Farmakoteraapia strateegilised eesmärgid võivad olla erinevad: ravida (traditsioonilises mõttes), arengu pidurdamist või ägenemise peatamist, haiguse (ja selle tüsistuste) arengu ennetamist või valulike või prognostiliselt ebasoodsate sümptomite kõrvaldamist. Krooniliste haiguste puhul on arstiteadus kindlaks määranud, et patsientide ravimise põhieesmärgiks on haiguskontroll koos hea elukvaliteediga (st patsiendi subjektiivselt hea seisund, füüsiline liikuvus, valu ja ebamugavustunde puudumine, enese eest hoolitsemise võime sotsiaalne aktiivsus).
Kaasaegse farmakoteraapia üks põhiprintsiipe, mida viivad läbi kõrgelt aktiivsed ravimid, mis mõjutavad organismi erinevaid funktsioone, on ravi ohutus.
Farmakoteraapia minimeerimise põhimõte hõlmab terapeutilise efekti saavutamiseks minimaalsete ravimite kasutamist, st farmakoteraapia piiramist ainult ravimite koguse ja kasutamise kestusega, ilma milleta on ravi kas võimatu (ei ole piisavalt tõhus) või nõuab ravimite kasutamist. "ohtlikumad" meetodid kui farmakoteraapia. See põhimõte eeldab ebamõistliku polüfarmaatsia ja polüteraapia tagasilükkamist. Selle põhimõtte rakendamist soodustab farmakoteraapia osalise asendamise võimaluse õige hindamine teiste ravimeetoditega (näiteks balneo-, klimaatiline, psühho-, füsioteraapia jne).
Ratsionaalsuse põhimõte eeldab optimaalset tasakaalu farmakoteraapia efektiivsuse ja ohutuse vahel, mis tagab maksimaalse võimaliku raviefekti koos väikseima soovimatute mõjude tekke riskiga. Kui on näidustusi mitme ravimi kombineeritud kasutamiseks, nõuab ratsionaalsuse põhimõte meditsiinilist hinnangut efektiivsuse ja ohutuse võrdleva tähtsuse kohta, et piirata välja kirjutatud ravimite arvu. Samuti hinnatakse farmakoteraapia võimalikke vastunäidustusi, sealhulgas diagnoosi puudumist (nt kõhuvalu) ning ravimite ja mitteravimite ravi kokkusobimatust (nt südame arütmia defibrillatsioon pärast eelnevat südameglükosiidide kasutamist). Mõnel juhul võib ebaselge diagnoos, vastupidi, olla näidustus farmakoteraapiaks eksjuvantibuse diagnoosimiseks. Säästliku farmakoteraapia põhimõtet kasutatakse juhtudel, kui etiotroopse või patogeneetilise ravi võimalus välistab (või minimeerib) vajaduse kasutada sümptomaatilisi ravimeid või ravimeid, mis mõjutavad patogeneesi väiksemaid seoseid.
Farmakoteraapia kontrollitavus hõlmab pidevat meditsiinilist analüüsi ja nii eeldatavate kui ka ettenägematute ravimite tarvitamise tulemuste hindamist. See võimaldab õigeaegselt korrigeerida valitud ravitaktikat (muutused annuses, ravimi manustamisviisis, ebaefektiivse ja/või kõrvaltoimeid tekitava ravimi asendamine teisega jne). Selle põhimõtte järgimine põhineb objektiivsete kriteeriumide ja meetodite kasutamisel terapeutilise toime kvaliteedi ja astme hindamiseks, samuti ravimite soovimatute ja kõrvaltoimete varajasel avastamisel. Farmakoteraapia individualiseerimise põhimõte ei ole alati teostatav, seetõttu on selle heakskiitmiseks teaduslike eelduste väljatöötamine üks kliinilise farmakoloogia põhiülesandeid. Farmakoteraapia individualiseerimise põhimõtte praktiline rakendamine iseloomustab farmakoteraapia meetodi kõrgeimat valdamise taset. See sõltub spetsialisti kvalifikatsioonist, pakkudes talle täielikku ja usaldusväärset teavet ravimi toime kohta, samuti kaasaegsete meetodite olemasolust elundite ja süsteemide funktsionaalse seisundi, samuti ravimi toime jälgimiseks.
Farmakoteraapia tüübid
Eristatakse järgmisi farmakoteraapia tüüpe:
1. Etiotroopne (haiguse põhjuse kõrvaldamine).
2. Patogeneetiline (mõjutab haiguse arengu mehhanismi).
3. Asendamine (organismis elutähtsate ainete puuduse kompenseerimine).
4. Sümptomaatiline (üksikute sündroomide või haiguse sümptomite kõrvaldamine).
5. Üldine tugevdamine (keha kohanemissüsteemi kahjustatud osade taastamine).
6. Ennetav (ägeda protsessi arengu või kroonilise ägenemise ennetamine).
Ägeda haiguse korral algab ravi enamasti etiotroopse või patogeneetilise farmakoteraapiaga. Krooniliste haiguste ägenemise korral sõltub farmakoteraapia tüübi valik patoloogilise protsessi olemusest, raskusastmest ja lokaliseerimisest, patsiendi vanusest ja soost, tema kompensatsioonisüsteemide seisundist; enamikul juhtudel hõlmab ravi kõiki farmakoteraapia tüübid.
Farmakoteraapia edusammud viimastel aastatel on tihedalt seotud tõenduspõhise meditsiini põhimõtete ja tehnoloogiate arenguga (vt peatükki „Ravimite kliinilised uuringud. Tõenduspõhine meditsiin“). Nende uuringute tulemused (tõendite tase A) aitavad kaasa uute tehnoloogiate kasutuselevõtule kliinilises praktikas, mille eesmärk on aeglustada haiguse progresseerumist ning edasi lükata raskeid ja surmaga lõppevaid tüsistusi (nt β-blokaatorite ja spironolaktooni kasutamine kroonilise südamehaiguse korral inhaleeritavad glükokortikoidid bronhiaalastma, AKE inhibiitorid suhkurtõve korral jne). Laiendatud on ka tõenduspõhiseid näidustusi ravimite pikaajaliseks ja isegi eluaegseks kasutamiseks.
Seos kliinilise farmakoloogia ja farmakoteraapia vahel on nii tihe, et vahel on raske nende vahele piiri tõmmata. Mõlemad põhinevad ühistel põhimõtetel ning neil on ühised eesmärgid ja eesmärgid, nimelt: tõhusa, pädeva, ohutu, ratsionaalse, individualiseeritud ja säästliku teraapia läbiviimine. Erinevus seisneb selles, et farmakoteraapia määrab ravi strateegia ja eesmärgi ning kliiniline farmakoloogia annab taktika ja tehnoloogia selle eesmärgi saavutamiseks.
Ratsionaalse farmakoteraapia eesmärgid ja eesmärgid
Konkreetse patsiendi ratsionaalne farmakoteraapia hõlmab järgmiste probleemide lahendamist:
Farmakoteraapia näidustuste ja selle eesmärkide määramine;
Ravimi või ravimite kombinatsiooni valimine;
Manustamisviiside ja -meetodite, samuti ravimi vabastamise vormide valik;
Ravimite individuaalse annuse ja annustamisrežiimi määramine;
Ravimite annustamisrežiimide korrigeerimine ravi ajal;
Farmakoteraapia kontrolli kriteeriumide, meetodite, vahendite ja ajastuse valik;
Farmakoteraapia aja ja kestuse põhjendus;
Ravimi ärajätmise näidustuste ja tehnoloogia määramine.
Kust peaks alustama farmakoteraapiat?
Enne farmakoteraapia alustamist tuleb kindlaks teha selle vajadus.
Kui sekkumine haiguse käigus on vajalik, võib ravimit välja kirjutada tingimusel, et selle ravitoime tõenäosus on suurem kui selle kasutamise soovimatute tagajärgede tõenäosus.
Farmakoteraapia ei ole näidustatud, kui haigus ei muuda patsiendi elukvaliteeti, selle prognoositav tulemus ei sõltu ravimite kasutamisest, samuti kui mittemedikamentoosne ravi on efektiivne ja ohutu, eelistatavam või vältimatu (näiteks vajadus erakorralise operatsiooni jaoks).
Konkreetses kliinilises olukorras on farmakoteraapia taktika ülesehitamise aluseks ratsionaalsuse printsiip, mille analüüs võimaldab põhjendada kõige adekvaatsemate ravimite, nende ravimvormide, annuste ja manustamisviiside ning (eeldatavalt) kasutamise kestuse valikut. Viimane sõltub haiguse eeldatavast käigust, farmakoloogilisest toimest ja ravimisõltuvuse tõenäosusest.
Farmakoteraapia eesmärgid ja eesmärgid sõltuvad suuresti selle tüübist ning võivad erineda etiotroopse ja patogeneetilise ravi osas.
Näiteks sümptomaatilise farmakoteraapia eesmärk ja eesmärk ägedas olukorras on enamasti samad - valulike sümptomite nõrgendamine, valu leevendamine, kehatemperatuuri alandamine jne.
Patogeneetilises teraapias võivad sõltuvalt haiguse kulgemisest (äge, alaäge või krooniline) farmakoteraapia eesmärgid oluliselt erineda ja määrata erinevad ravimite kasutamise tehnoloogiad. Seega on hüpertensiivse kriisi farmakoteraapia eesmärgiks selle sümptomite kiire leevendamine ja tüsistuste tekke tõenäosuse vähendamine kliiniliste sümptomite kontrolli all ja vererõhu langetamine vajalikule tasemele. Seetõttu kasutatakse "farmakoloogilise testi" tehnoloogias ravimit või ravimite kombinatsiooni (vt allpool). Raske ja püsiva arteriaalse hüpertensiooni korral saab läbi viia astmelise vererõhu alandamise ning patogeneetilise teraapia lähim eesmärk on haiguse sümptomite kõrvaldamine ning strateegiline eesmärk on patsiendi eluea pikendamine, tagamine. elukvaliteeti ja vähendada tüsistuste riski. Patogeneetilise ravi käigus kasutatakse individuaalse farmakoteraapia pakkumiseks erinevaid tehnoloogiaid.
Ratsionaalse farmakoteraapia etapid
Farmakoteraapia probleemid lahendatakse mitmes etapis.
Esimesel etapil valitakse ravimid tavaliselt põhihaiguse (sündroom) alusel. See etapp hõlmab konkreetse patsiendi ravieesmärkide ja -eesmärkide kindlaksmääramist, võttes arvesse haiguse olemust ja raskusastet, selle ravi üldpõhimõtteid ja eelneva ravi võimalikke tüsistusi. Arvesse võetakse haiguse prognoosi ja selle manifestatsiooni tunnuseid konkreetsel patsiendil. Farmakoteraapia efektiivsuse ja ohutuse seisukohalt on väga oluline määrata organismi funktsionaalsete häirete aste ja nende taastumise soovitud tase.
Näiteks hüpertensiivse kriisi ajal patsiendil, kelle vererõhu väärtused olid varem normaalsed, on soovitud efekt vererõhu normaliseerumine 30-60 minuti jooksul ja stabiilse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil vererõhu langus tasemeni, milleni. see on kohandatud. Patsiendi eemaldamisel ägedast kopsutursest võib ülesandeks olla vajaliku diureetilise toime saavutamine (1 liiter uriini 1 tunni jooksul).
Subakuutsete ja krooniliste haiguste ravimisel võib soovitud tulemus ravi erinevates etappides olla erinev.
"Metaboolse" tüüpi ravi läbiviimisel on kontrollparameetrite valik keerulisem. Nendel juhtudel saab ravimi toimet hinnata kaudselt tõenduspõhise meditsiini või metaanalüüsi abil. Näiteks trimetasidiini efektiivsuse tõestamiseks koronaararterite haiguse ravis oli vaja läbi viia mitmekeskuseline prospektiivne uuring ja hinnata selle kasutamise otstarbekust, mis näitas pärgarteritõve tüsistuste esinemissageduse vähenemist uuringurühmas. võrreldes kontrollrühmaga.
Esimeses etapis määratakse haiguse (sündroomi) kulgemise tunnuste ja funktsionaalse kahjustuse astme põhjal kindlaks ravimi peamised patofüsioloogilised seosed, oletatavad sihtmärgid ja toimemehhanismid, st vajalike farmakodünaamiliste toimete spekter. ravimist konkreetsel patsiendil. Samuti määratakse ravimi soovitud (või vajalikud) farmakokineetilised parameetrid ja vajalik ravimvorm. Nii saadakse konkreetse patsiendi jaoks optimaalse ravimi mudel.
Teine etapp hõlmab farmakoloogilise rühma või ravimite rühma valimist, võttes arvesse nende toimemehhanismi ja farmakoloogilisi omadusi. Konkreetse ravimi valik sõltub selle toimemehhanismist, biosaadavusest, kudedes jaotumisest ja eliminatsioonist, samuti vajalike ravimvormide olemasolust.
Kolmas etapp on konkreetse ravimi valik, selle annuse määramine, manustamissagedus ning selle tõhususe ja ohutuse jälgimise meetodid. Valitud ravim peab vastama "optimaalsele" (või olema selle lähedal).
Neljas etapp on käimasoleva farmakoteraapia korrigeerimine selle ebaefektiivsuse, haiguse uute sümptomite või tüsistuste ilmnemise või patsiendi kliinilise seisundi prognoositava stabiliseerumise tõttu.
Kui ravi on ebaefektiivne, on vaja välja kirjutada teistsuguse toimemehhanismiga ravimid või ravimite kombinatsioon. On vaja ennustada ja tuvastada mõnede ravimite toime vähenemine tahhüfülaksia, maksaensüümide indutseerimise, ravimitele AT moodustumise jms tõttu. Nendel juhtudel on vaatlusprotsessi käigus võimalikud mitmesugused lahendused, on võimalik lühidalt katkestada ravimi kasutamine (näiteks nitraadid stenokardia korral), suurendada selle annust (näiteks klonidiin), määrata mõni muu ravim või ravimite kombinatsioon.
Kui patsiendi seisund on stabiliseerunud, tuleb ravim kas katkestada või määrata säilitusraviks. Teatud ravimite (nt antidepressandid, krambivastased ained, klonidiin, metüüldopa, β-blokaatorid, aeglase toimega kaltsiumikanali blokaatorid, histamiini H2 retseptori blokaatorid, süsteemsed glükokortikoidid) ärajätmisel tuleb annust järk-järgult vähendada.
Farmakoloogiline ajalugu
Farmakoteraapia 2. ja 3. etapis on hoolikalt ja sihipäraselt kogutud farmakoloogiline ajalugu otsustamisel hädavajalik. Saadud teave võimaldab vältida vigu (mõnikord parandamatuid) ravimitalumatuse korral, saada aimu varem kasutatud ravimite efektiivsusest või ebaefektiivsusest (ja mõnikord ka madala efektiivsuse või kõrvaltoimete põhjustest, mis on arenenud). Näiteks teofülliini üleannustamisele iseloomulikud ravimi kõrvaltoimed (iiveldus, oksendamine, pearinglus, ärevus), kui patsient võttis Teopeki annuses 300 mg, olid tingitud asjaolust, et patsient näris tablette põhjalikult ja pesi need veega maha. , mis muutis ravimi pikendatud vormi kineetikat ja viis teofülliini kõrge tippkontsentratsiooni tekkeni veres.
Farmakoloogiline ajalugu võib oluliselt mõjutada esmase ravimi või selle algannuse valikut ning muuta ravimteraapia taktikat. Näiteks enalapriili toime puudumine 5 mg annuses arteriaalse hüpertensiooni korral II tüüpi suhkurtõvega patsiendil viitab vajadusele määrata ravimit suuremas annuses. Furosemiidi diureetilise toime "põgenemise" mainimine pikaajalisel kasutamisel kroonilise südamepuudulikkusega patsiendil määrab kaaliumi säästva diureetikumi või kaaliumilisandite täiendava manustamise otstarbekuse. Inhaleeritavate glükokortikoidide ebaefektiivsus bronhiaalastmaga patsiendil võib olla inhalatsioonitehnika rikkumise tagajärg.
Ravimi valik ja selle annustamisskeem
Viimastel aastatel algab ravi sageli reguleeritud ravimitega. Paljude levinumate haiguste esmavaliku reguleeritud ravimid on hästi teada ja neid kirjutatakse tavaliselt välja. Esmavaliku ravim on kantud elutähtsate ravimite riiklikusse nimekirja, on saadaval raviasutuse retseptis ja seda pakutakse vaadeldava patsientide kategooria jaoks heakskiidetud standardravis. Näiteks kui arsti määratud “optimaalne” ravim on farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste parameetrite poolest lähedane reguleeritavale, võib viimane saada esmavaliku ravimiks.
Farmakoteraapia 3. etapp on kompleksne, selle probleemide lahendamiseks on võimalikud erinevad võimalused. Seega, kui anamnees viitab talumatusele või olulisele toime puudumisele reguleeritud ravimi kasutamisel, valitakse teine ravim, mis vastab “optimaalsele”. See võib osutuda ka reguleeritud ravimiks, kuid konkreetses kliinilises olukorras võib osutuda vajalikuks valida mittestandardne ravim.
Pärast ravimi valimist on vaja selgitada teavet selle maksimaalse toime ilmnemise ja väljakujunemise aja, kõigi farmakoloogiliste mõjude kohta ning kindlasti seostada soovimatute mõjude tekke oht konkreetse patsiendi kaasuvate haigustega. Pärast seda, juba selles etapis, on mõnikord vaja valitud ravimi kasutamisest loobuda. Näiteks kui patsiendil on kõik näidustused nitraatide kasutamiseks, ei määrata neid samaaegse glaukoomi või koljusisese rõhu suurenemise korral.
Ravi algab tavaliselt reguleeritud keskmise annuse ja soovitatava ravimi võtmise režiimiga (võttes arvesse manustamisviisi). Ravimi individuaalse annuse määramisel lähtuvad nad selle keskmise annuse ideest, st annusest, mis tagab enamiku patsientide jaoks valitud manustamisviisiga ravimi terapeutilise kontsentratsiooni kehas. Individuaalne annus on defineeritud kui kõrvalekalle konkreetsel juhul nõutavast keskmisest. Vajadus annust vähendada tekib vanusega seotud muutuste, ravimite eliminatsiooniga seotud organite talitlushäirete, homöostaasi häirete, sihtorganite retseptorite tundlikkuse muutuste, individuaalse ülitundlikkuse jms tõttu.
Keskmist ületavates annustes määratakse ravim, kui ravimi biosaadavus väheneb, patsiendi madal tundlikkus selle suhtes, samuti selle toimet nõrgendavad ravimid (antagonistid või kiirendavad biotransformatsiooni või eritumist). Ravimi individuaalne annus võib oluliselt erineda teatmeteostes ja juhendites näidatust. Ravimi kasutamise ajal kohandatakse annust.
Võttes arvesse kavandatud eesmärki ja sõltuvalt manustatud ravimi toime kestusest, määratakse ühekordne, päevane ja mõnikord ka ravikuur. Ravimite annused, mida iseloomustab materiaalne või funktsionaalne kumulatsioon, võivad ravi alguses (esialgne, küllastusannus) ja selle jätkamise ajal (säilitusannus) olla erinevad. Selliste ravimite (nt südameglükosiidid, amiodaroon) jaoks töötatakse välja erinevad algannustamise režiimid, mis näevad ette erineva toime avaldumise kiiruse sõltuvalt küllastumise määrast. Ühekordse annuse määramisel on selle piisavuse kriteeriumiks vajalik terapeutiline toime ravimi eeldatava toimeaja jooksul pärast selle ühekordset manustamist.
Vastavalt kronofarmakoloogiale tuleb välja töötada individuaalne ravimi annustamisskeem, mis suurendab farmakoteraapia efektiivsust ja ohutust. Farmakoteraapia efektiivsust suurendav kronofarmakoloogiline tehnoloogia on ennetav kronoteraapia, mis võtab arvesse konkreetse funktsiooni maksimaalse kõrvalekalde tekkimise aega normaalväärtustest ja vastavate ravimite farmakokineetikat. Näiteks enalapriili määramine arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile 3-4 tundi enne "tavalist" maksimaalset vererõhu tõusu aitab suurendada antihüpertensiivse ravi efektiivsust. Kronofarmakoloogiline lähenemine, mis võtab arvesse bioloogilisi rütme, on aluseks kogu süsteemsete glükokortikoidide ööpäevase annuse manustamisele päeva esimesel poolel, et vähendada sekundaarse neerupealiste puudulikkuse riski.
Ravimi annustamisskeem võib olla standardne, mis vastab kasutusjuhendile. Annustamisrežiimi korrigeerimine toimub sõltuvalt haiguse konkreetsest käigust, samuti vastavalt farmakoloogilise testi tulemustele. Mõnel juhul kasutatakse annuse tiitrimist, st individuaalse talutava annuse aeglast, järkjärgulist suurendamist koos eeldatavate kõrvaltoimete ja farmakodünaamiliste mõjude range objektiivse kontrolliga (näiteks kroonilise südamepuudulikkuse korral p-blokaatori annuse valimine). .
Farmakoloogilise testi kontseptsioon
Ravimitest ehk farmakoloogiline test on patsiendi individuaalse reaktsiooni hindamine ravimi esmakordsele kasutamisele. See on oluline tehnoloogiline tehnika, mida kasutatakse farmakoteraapias ravi individualiseerimiseks. Testi läbiviimine võimaldab teil määrata funktsionaalsete häirete astet ja pöörduvust, valitud ravimi talutavust ja paljudel juhtudel ennustada kliinilist toimet, samuti määrata annustamisskeemi (eriti kui esimeste häirete vahel on korrelatsioon). ravimi toime ja selle järgnev toime).
Farmakoloogilisi teste kasutatakse funktsionaalses diagnostikas, näiteks stressi ehhokardiograafiat dobutamiiniga - südame isheemiatõve diagnoosi kontrollimiseks ja elujõulise müokardi seisundi uurimiseks kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, ehhokardiograafiat nitroglütseriini testiga - restriktiivse südamepuudulikkuse pöörduvuse tuvastamiseks. vasaku vatsakese diastoolne düsfunktsioon; EKG atropiini testiga - funktsionaalse või orgaanilise päritoluga bradükardia diferentsiaaldiagnostikaks; välise hingamise funktsioon (ERF) testiga p 2 -adrenergilise agonistiga - bronhide obstruktsiooni pöörduvuse tuvastamiseks.
Farmakoloogiliseks testiks võib pidada ka ravimite kasutamist ägedas kliinilises olukorras (ravimi efektiivsust ja ohutust hindab arst). Näiteks furosemiidi intravenoossel manustamisel on raske arteriaalse hüpotensiooni tekke ohu tõttu vaja kontrollida mitte ainult eritunud uriini kogust, vaid ka vererõhku.
Test sisaldab valitud ravimi poolt mõjutatud süsteemi funktsionaalset seisundit kajastavate indikaatorite dünaamilist jälgimist. Uuring viiakse esmalt läbi puhkeasendis enne sööki (võimalik, et füüsilise või muu stressi ajal) ja seejärel pärast ravimi võtmist. Uuringu kestus määratakse ravimi farmakodünaamiliste, farmakokineetiliste omaduste ja patsiendi seisundi põhjal.
Farmakoloogiline test viiakse läbi ravimitega, mida iseloomustab "esimese annuse" toime ja/või seos verekontsentratsiooni ja tugevuse vahel. Test on ebaefektiivne, kui kasutatakse JIC-i, mille efekti arendamiseks on pikk varjatud periood.
Farmakoloogilise testi läbiviimisel on vaja valida objektiivsed ja juurdepääsetavad kontrollimeetodid, mis vastavad uuringu eesmärkidele.
Farmakoteraapia efektiivsuse ja ohutuse jälgimine
Objektiivsete ja ligipääsetavate kontrollimeetodite valimiseks ja nende rakendamise sageduse määramiseks farmakoteraapia käigus on vaja vastata järgmistele küsimustele.
Millised kriteeriumid iseloomustavad selle patsiendi seisundi stabiliseerumist?
Millised on parameetrid, mille dünaamika peegeldab valitud ravimi efektiivsust ja ohutust?
Kui kaua pärast ravimi võtmist on oodata kontrollitavate parameetrite muutusi?
Millal on oodata maksimaalset ravitoimet?
Millal saavad kliinilised parameetrid stabiliseeruda?
Millised on kriteeriumid ravimi annuse vähendamiseks või ravimi kasutamise katkestamiseks saadud kliinilise toime tõttu?
Milliste näitajate muutused võivad viidata sellele, et teraapia mõju on "põgenemine"?
Milliste parameetrite dünaamika peegeldab kasutatava ravimi kõrvaltoimete võimalust?
Millise aja möödudes pärast ravimi võtmist on võimalik prognoositud kõrvaltoimete tekkimine ja mis süvendab nende avaldumist?
Vastused esitatud küsimustele peaksid sisalduma iga patsiendi farmakoteraapia programmis. See sisaldab kohustuslikke ja valikulisi uurimismeetodeid, nende sageduse ja järjestuse määramist ning rakendusalgoritmi.
Mõnel juhul on põhinäitajate muutuste pidev jälgimine medikamentoosse ravi ajal hädavajalik ja selle tegemata jätmine võib juhtuda
olla vastunäidustuseks ravimite väljakirjutamisele (näiteks arütmiavastane ravim keeruliste südame rütmihäirete korral EKG jälgimismeetodite puudumisel).
Krooniliste haiguste medikamentoosse ravi läbiviimisel, isegi kui patsient saab ainult ennetavat ravi ja on remissioonis, tuleb läbivaatus läbi viia vähemalt kord 3 kuu jooksul.
Väikese terapeutilise laiusega ravimite pikaajalisel ravimisel pööratakse erilist tähelepanu annustamisrežiimile. Ainult ravimite jälgimine võib vältida tõsiseid kõrvaltoimeid.
Ravimi efektiivsuse kliinilised kriteeriumid võivad olla patsiendi subjektiivsete aistingute dünaamika (näiteks valu, sügelus, janu, unekvaliteet, õhupuudus) ja haiguse objektiivsed tunnused. Objektiivsete kriteeriumide määramine on soovitav ka selliste ravimite kasutamisel, mille toimet hinnatakse eelkõige subjektiivselt (näiteks valuvaigistid, antidepressandid). Mis tahes haigussümptomite nõrgenemisega võib kaasneda patsiendi funktsionaalsete võimete suurenemine (näiteks kahjustatud liigese liikumisulatuse suurenemine pärast valuvaigisti võtmist, käitumise muutus pärast antidepressantide kasutamist), mis võib tuvastada objektiivsete testide abil.
Patsiendi ravi järgimine
Patsiendi ravist kinnipidamine ehk järgimine (inglise keelest compliance – nõusoleku) eeldab patsiendi teadlikku osalemist farmakoteraapia valikul ja enesekontrollis. Peamised tegurid, mis mõjutavad patsiendi ravist kinnipidamist, on järgmised:
Patsient ei mõista arsti antud juhiseid;
Patsiendi madal haridustase;
Eakas vanus;
Vaimsed haigused;
Kompleksne ravimite manustamisskeem;
Suure hulga ravimite samaaegne väljakirjutamine;
Patsiendi usalduse puudumine arsti vastu;
Ebaregulaarsed visiidid arsti juurde;
Patsiendid ei mõista oma seisundi tõsidust;
Mälu halvenemine;
Patsiendi heaolu parandamine (võib ravi enneaegselt katkestada või raviskeemi muuta);
Ravimi kõrvaltoimete arendamine;
Apteegis, sugulastelt, sõpradelt saadud moonutatud teave ravimite kohta;
Patsiendi halb majanduslik olukord. Patsiendi ebarahuldav ravijärgimine (näiteks ravimite loata äravõtmine) võib põhjustada soovimatuid ravimireaktsioone, sealhulgas raskeid eluohtlikke tüsistusi. Mitte vähem ohtlik on JIC-i annustamisskeemi volitamata muutmine, samuti teiste ravimite sõltumatu kaasamine ravirežiimi.
Mida peaks arst tegema, et patsiendi ravisoostumus paraneks?
Nimetage ravim selgelt.
Ravimi võtmise eesmärki saab selgelt selgitada.
Märkige eeldatav aeg, mille jooksul oodatav mõju avaldub.
Andke juhiseid juhuks, kui jätate järgmise annuse võtmata.
Teavitage ravi kestust.
Selgitage, millised kõrvaltoimed võivad tekkida.
Ettevaatust, kui JIC mõjutab füüsilist ja vaimset jõudlust.
Märkige ravimite võimalik koostoime alkoholi, toidu ja suitsetamisega.
Eakatele ja mäluhäiretega patsientidele tuleb anda kirjalikud juhised kogu farmakoteraapia režiimi kohta. Samale kategooria patsientidele võib soovitada panna ravim eelnevalt kindlaksmääratud doseerimisajaga konteineritesse (purgid, karbid, paber- või kilekotid jne). Paljutõotavad suunad patsientide ravisoostumuse suurendamiseks on haridusprogrammide väljatöötamine bronhiaalastma, suhkurtõve, peptilise haavandi ja muude haigustega patsientidele. Ravi enesejälgimine individuaalsete jälgimisseadmete (tippvoolumõõturid, glükomeetrid, vererõhu, pulsisageduse jälgimise seadmed jne) abil aitab kaasa ravi õigeaegsele enesekorrektsioonile ja õigeaegsele arsti poole pöördumisele. Patsientidele pakutavate ravi jälgimise päevikute analüüs aitab parandada individuaalse ravi kvaliteeti.
Erakorraliste seisundite farmakoteraapia
Eriti raske on arsti jaoks erakorraliste seisundite farmakoteraapia, kui patsiendil võivad manustatud ravimitele tekkida paradoksaalsed reaktsioonid ja suureneda nende kõrvaltoimete tekkerisk. Hädaolukordades peab arst kiiresti valima ravimi ja kasutama seda piisavates annustes, võttes arvesse võimalikke ravimite koostoimeid.
Ravimi ja selle annuse valik sõltub konkreetsest kliinilisest olukorrast ja patsiendi peamiste funktsionaalsete näitajate dünaamikast. Seega on ägeda kopsuturse farmakoteraapia eesmärk vasaku vatsakese ülekoormuse kiire kõrvaldamine; sõltuvalt patsiendi seisundi tõsidusest, tursete patogeneesist, tsentraalsest ja perifeersest hemodünaamikast, võib kasutada erineva farmakodünaamilise toimega ravimeid: positiivse inotroopse toimega ravimeid, eelkoormust vähendavaid vasodilataatoreid (nitraadid, enalapriil), antiarütmikume, diureetikume või nende ravimite kombinatsioon. Valitud ravim peab olema vees lahustuv, lühikese T]/2 ja saadaval ampullides.
Pikaajaline farmakoteraapia
Pikaajalise farmakoteraapia korral võivad muutused patsiendi seisundis olla seotud nii haiguse kulgemisega kui ka läbiviidud farmakoteraapiaga. Selle protseduuri läbiviimisel võivad tekkida järgmised olukorrad.
Ravimi kontsentratsiooni suurenemine veres selle farmakokineetiliste parameetrite muutuste ja/või aktiivsete metaboliitide kuhjumise tõttu. See suurendab farmakoloogilist toimet ja suurendab kõrvaltoimete tõenäosust. Sellisel juhul tuleb ravimi annust vähendada või see katkestada.
Keha funktsioonide düsregulatsiooni taastamine, kompenseerivate reaktsioonide tugevdamine, mis võib tugevdada farmakoloogilist toimet sama ravimite kontsentratsiooni korral veres. Ja sel juhul tuleb ravimi annust vähendada või see katkestada.
Ravimi kliinilise efektiivsuse vähenemine, mis on seotud kas selle kontsentratsiooni vähenemisega veres või näiteks retseptorite tundlikkuse ja/või tiheduse vähenemisega (näiteks beeta toime nõrgenemisega). - agonistid bronhiaalastma korral). Ravimi toime "põgenemise" põhjust on võimalik eristada ja ravitaktikat valida alles pärast selle C ss määramist veres: kui seda vähendatakse, tuleb annust suurendada ja kui see vastab terapeutiline, tuleb ravim asendada teisega, millel on erinev toimemehhanism.
Mõnel juhul on vajadus pikaajalise (mõnikord eluaegse) säilitava farmakoteraapia järele.
Kui ravim on asendusravi vahend (näiteks I tüüpi suhkurtõve insuliiniravim).
Kui ravimi kasutamise katkestamisel tekib ravimist sõltuv haiguse kulg koos surmaohuga (näiteks glükokortikoidid bronhiaalastma hormoonsõltuva versiooni korral).
Püsivate funktsionaalsete häirete korrigeerimisel, mis oluliselt mõjutavad patsiendi elukvaliteeti ja haiguse prognoosi (näiteks AKE inhibiitorite kasutamine kroonilise südamepuudulikkuse korral).
Vead ravimite toime hindamisel
Vead ravimi toime hindamisel on enamasti seotud asjaoluga, et arst ei võta arvesse, et ravimi toimest oodatavad kujunevad muutused patsiendi seisundis ei ole alati selle farmakoloogilise toime tagajärg. Neid võivad põhjustada ka järgmised tegurid:
Psühhoterapeutiline toime (sarnane platseeboefektiga);
Teise ravimi põhjustatud toime (näiteks ventrikulaarsete ekstrasüstolide kadumine antianginaalse ravimi kasutamisel, millel puudub antiarütmiline toime);
Funktsiooni kahjustuse spontaanne taastumine või patoloogilise protsessi ilmingute nõrgenemine, mis on tingitud taastumise algusest või patogeensete teguritega kokkupuute lõpetamisest.
Patsiendi seisundi paranemise märkide ja ravimite toime vahelise seose adekvaatne hindamine võimaldab õigeaegselt kõrvaldada mittevajalikud ravimid või asendada need tõhusamate ravimitega.
Ravimite õigeaegne tühistamine on farmakoteraapia viimane, väga oluline etapp. Võimalikud on järgmised põhjendused ravimite või nende kombinatsiooni kasutamise katkestamiseks.
Farmakoteraapia eesmärgi saavutamine, s.o patoloogilise protsessi peatamine või funktsiooni taastamine, mille rikkumine oli ravimi väljakirjutamise aluseks.
Terapeutilise toime nõrgenemine või kadumine, mis võib olla tingitud ravimi farmakoloogilise toime iseärasustest või pöördumatute muutuste tekkest sihtorganites.
Patoloogilise protsessi arengu või ravimi ohtlike tagajärgede riski suurenemise tagajärjel on vastunäidustuste ülekaal ravimite kasutamise näidustuste ees. (Sellise põhjenduse erijuhtum on ravimite võtmise kuuri läbimine reguleeritud ravikuuri annuse või kasutamise kestusega.)
Ravimi toksilise või kõrvaltoime ilmnemine, välistades selle asendamise võimaluse sarnase toimega ravimiga (näiteks digitaalise mürgistus on absoluutne vastunäidustus kõigi südameglükosiidide kasutamisele).
Ravimi ärajätmine on vastunäidustatud, kui see on ainus tegur organismi elutähtsate funktsioonide säilitamisel või kui see tühistatakse, on võimalik nende funktsioonide dekompenseerimine, mis tagavad patsiendi keskkonnaga kohanemise.
Kui on näidustused ravimi ärajätmiseks ja vastunäidustusi pole, määrab arst vajaliku ravimi ärajätmise määra, võttes arvesse sellest põhjustatud muutusi organismis. See säte kehtib eelkõige hormonaalsete ravimite ja neurotransmitterite süsteeme mõjutavate ravimite kohta (näiteks glükokortikoidide äkilise ärajätmisega võib tekkida neerupealiste puudulikkus, klonidiini äkilise ärajätmisega – rasked hüpertensiivsed kriisid).
Sõltuvalt võõrutussündroomi tekkimise tõenäosusest on võimalikud järgmised ravimi ärajätmise võimalused.
Narkootikumide tarvitamise lõpetamine on võimalik valdava enamiku lühiajalise kasutusega ravimite puhul.
Päevase annuse järkjärguline vähendamine. Selle etapi kestus sõltub ajast, mis kulub ravimitest põhjustatud funktsionaalsete muutuste taastamiseks (näiteks adrenergiliste retseptorite suurenenud tundlikkus sümpatolüütikumide võtmisel või neerupealiste koore pärsitud funktsioon glükokortikoidide pikaajalisel kasutamisel).
Ravimi tühistamine teise ravimi varjus, mis takistab ärajätmise soovimatute tagajärgede tekkimist (näiteks klonidiini ärajätmine p-blokaatorite või muude antihüpertensiivsete ravimite taustal).
Ravimite kombineeritud kasutamine
Kompleksse farmakoteraapia näidustused võivad olla kas kahe või enama erineva patoloogilise protsessi esinemine patsiendil, millest igaüks vajab medikamentoosset ravi, või haigus, mille puhul on näidustatud etiotroopne, patogeneetiline ja/või sümptomaatiline farmakoteraapia.
Ravimite kombineeritud kasutamise eesmärgid on ravitoime tugevdamine (kui üks ravim on ebapiisavalt efektiivne), ravimi annuse vähendamine selle toksiliste või soovimatute mõjude vähendamiseks või põhiravimi soovimatu toime neutraliseerimine (vt ptk “ Ravimite koostoimed”).
Ravimite kombineeritud kasutamine toimub ka vastavalt ülaltoodud farmakoteraapia üldpõhimõtetele, mis põhinevad ravimite koostoimemehhanismide uurimise tulemustel, haiguse patogeneesi tunnuste ja selle ilmingute analüüsil konkreetsel patsiendil, patsiendi seisundi hindamisel. funktsionaalse kahjustuse aste, kaasuvate haiguste esinemine, haiguse kulgemise iseloom ja muud tegurid.
MEDITSIIN RAVIMID, MIS TÕSAVAD VERESKONNA TOONUST
Veresoonte toonust suurendavad ravimid jagunevad järgmistesse rühmadesse.
1. Kesktoime ravim.
Psühhostimulandid.
Analeptikumid.
Toniseerivad ravimid.
2. Ravimid, mis stimuleerivad perifeerset närvisüsteemi.
A- ja (3-adrenergiliste retseptorite stimulandid: epinefriin, efedriin, defedriin.
Stimulandid peamiselt α-adrenergilised retseptorid: norepinefriin, fenüülefriin, etafedriin, midodriin.
Dopamiini, α- ja β-adrenergiliste retseptorite stimulandid: dopamiin.
3. Valdavalt müotroopse toimega ravimid: angiotensinamiid. Tsentraalse toimega ravimeid selles jaotises ei käsitleta, kuna veresoonte toonuse tõstmist ei peeta nende peamiseks farmakoloogiliseks toimeks.
Lisamise kuupäev: 2015-02-06 | Vaatamisi: 3387 | autoriõiguse rikkumine
| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
»» nr 3"99
Kliiniline farmakoloogia
L.S. Strachunsky, M.M. Köidikud
Smolenski Riiklik Meditsiiniakadeemia
Üks kliiniliste uuringute peamisi liike on ravimite kliinilised uuringud, mille põhimõtteid käsitletakse käesolevas artiklis.
Arstid ja patsiendid tahavad olla kindlad, et määratud ravimid leevendavad sümptomeid või tervendavad patsienti. Samuti tahavad nad, et ravi oleks ohutu. Seetõttu on kliinilised uuringud inimestel vajalikud. Kliinilised uuringud on iga uue ravimi väljatöötamise või arstidele juba tuntud ravimi näidustuste laiendamise protsessi vajalik osa. Kliiniliste uuringute tulemused esitatakse ametiasutustele. (Meie riigis on selleks Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeerium ja Riiklik Farmakoloogiakomitee ning sellele alluvad Prekliiniliste ja Kliiniliste Ekspertiisi Instituut.) Kui uuringud on näidanud, et ravim on efektiivne ja ohutu, on ministeerium Selle kasutamiseks annab loa Vene Föderatsiooni tervis.
Kliiniliste uuringute hädavajalikkus.
Kliinilisi uuringuid ei saa asendada uuringutega kudedega (in vitro) või laboriloomadega, sealhulgas primaatidega. Laboratoorsete loomade organism erineb inimesest nii farmakokineetiliste omaduste (ravimi imendumine, jaotumine, metabolism ja eritumine), kui ka organite ja süsteemide reageerimise poolest ravimile. See, et ravim põhjustab küülikutel vererõhu langust, ei tähenda, et sellel oleks inimestele sama mõju. Lisaks on mõned haigused inimestele ainuomased ja neid ei saa laboratoorsel loomal modelleerida. Veelgi enam, isegi tervete vabatahtlikega tehtud uuringutes on raske usaldusväärselt reprodutseerida ravimi mõju patsientidele.
Kliinilised uuringud on teadusliku tegevuse vältimatu liik, ilma milleta on võimatu hankida ja valida uusi, tõhusamaid ja ohutumaid ravimeid, samuti "puhastada" meditsiini vananenud, ebaefektiivsetest ravimitest. Viimasel ajal on kliinilise uurimistöö roll suurenenud seoses tõenduspõhise meditsiini põhimõtete juurutamisega praktilises tervishoius. Peamine neist on patsientide ravi kohta konkreetsete kliiniliste otsuste tegemine mitte niivõrd isikliku kogemuse või ekspertarvamuse, vaid rangelt tõestatud teaduslike andmete põhjal, mida on võimalik saada hästi kavandatud ja kontrollitud kliinilistest uuringutest.
Uurimistöö järjekord.
Uut ravimit uurides järgitakse alati uuringute järjekorda: rakkudest ja kudedest loomadeni, loomadest tervete vabatahtlikeni, vähesest tervetest vabatahtlikest patsientideni.
Hoolimata laboriloomadega tehtud uuringutest saadud teabe vaieldamatutest piirangutest uuritakse ravimit neil enne selle esmakordset kasutamist inimestel (prekliinilised uuringud). Nende peamine eesmärk on saada teavet uue ravimi toksilisuse kohta. Uurige ägedat toksilisust ühe annusega ja alaägedat toksilisust ravimi korduvate annustega; uurida mutageensust, mõju reproduktiiv- ja immuunsüsteemile.
Tabel 1. Kliiniliste uuringute faasid
Faas | Tüüpiline patsientide arv | Peamised eesmärgid |
I | 20-80 | Ravimi esmakordne kasutamine inimestel, toksilisuse ja ohutuse hindamine, farmakokineetiliste parameetrite määramine |
II | 100-800 | Efektiivsuse kindlaksmääramine, optimaalsete annustamisrežiimide määramine, ohutuse hindamine |
III | 1000-4000 | Efektiivsuse ja ohutuse andmete kinnitamine, võrdlusuuringud standardravimitega |
IV | Kümned tuhanded | Täiendav tõhususe uuring ravimi kasutamise optimeerimiseks, pikaajalised ohutusuuringud, harvaesinevate ravimite kõrvaltoimete hindamine |
Ravimi väljatöötamise etapid
Järgmisena viiakse läbi kliinilised uuringud, mis on jagatud nelja faasi. Tabelis 1 ja joonis näitavad nende põhiomadusi. Nagu tabelist näha, võimaldab faasideks jagamine inimestel uut ravimit uurida järk-järgult ja järjestikku. Esialgu uuritakse seda vähesel arvul tervetel vabatahtlikel (I faas) – (ainult täiskasvanud võivad olla vabatahtlikud) ja seejärel üha suuremal arvul patsientidel (II-III faas). Kliiniliste uuringute etappide „hüppamine“ on vastuvõetamatu; uuring kulgeb järjestikku I faasist IV faasi. Teostatud testide eesmärgid ja eesmärgid peaksid varieeruma sõltuvalt varasematest uuringutest saadud teabest. Kliinilised uuringud võib lõpetada mis tahes etapis, kui ilmnevad andmed ravimi toksilisuse kohta.
Patsientide õiguste ja eetiliste standardite järgimise tagamine,
mis kujutavad endast inimõiguste austamise erijuhtu, on kogu kliiniliste uuringute süsteemi nurgakivi. Neid reguleerivad rahvusvahelised lepingud (Maailma arstide assotsiatsiooni Helsingi deklaratsioon) ja Venemaa föderaalne ravimite seadus.
Kohalikul tasandil on patsiendi õiguste austamise tagajaks eetikakomitee, kelle heakskiit tuleb saada enne kõigi uuringute algust. Selle liikmete hulka kuuluvad meditsiini- ja teadustöötajad, juristid, vaimulikud jne. Eetikakomitee liikmed vaatavad oma koosolekutel läbi teavet ravimi kohta, kliinilise uuringu protokolli, teadliku nõusoleku teksti ja teadlaste teaduslikke elulugusid. patsientide riskide hindamise, nende õiguste järgimise ja tagamise seisukohast.
Kliinilistes uuringutes osalemise vabatahtlikkus tähendab, et patsient saab uuringus osaleda ainult täieliku ja teadliku vabatahtliku nõusoleku korral. Võimalikult patsiendilt teadliku nõusoleku saamine on võib-olla üks kõige raskemaid ülesandeid, millega teadlane silmitsi seisab. Igal juhul tuleks aga iga patsienti täielikult teavitada tema kliinilises uuringus osalemise tagajärgedest. Teadlikus kirjalikus nõusolekus tuuakse patsiendile arusaadavas keeles välja uuringu eesmärgid, kasu, mida patsient saab uuringus osalemisest, uuringuravimiga seotud teadaolevad kõrvalnähud, patsiendi kindlustustingimused jne. võhik.
Uurija arst peab vastama kõigile patsiendi küsimustele. Patsiendile tuleks anda võimalus arutada uuringut pere ja sõpradega. Föderaalseadus "Ravimite kohta" sätestab, et laste kliinilise uuringu puhul peavad sellise nõusoleku andma nende vanemad. Ravimite, sealhulgas vaktsiinide ja seerumite kliiniliste uuringute läbiviimine vanemateta alaealistel on keelatud.
Patsiendi õiguste kaitse üks peamisi aspekte on patsiendiga seotud teabe konfidentsiaalsuse säilitamine. Seega on patsiendi isikuandmetele (perenimi, eesnimi, isanimi, elukoht) juurdepääs ainult uuringuga otseselt seotud isikutel. Kõikides dokumentides on märgitud ainult patsiendi number ja tema initsiaalid.
Metodoloogilise lähenemise ühtsus.
Kõik kliinilised uuringud tuleb läbi viia vastavalt teatud reeglitele. Venemaal läbi viidud uuring ei tohiks metoodiliste lähenemisviiside poolest erineda teistes riikides läbiviidud uuringutest, olenemata sellest, kas testitakse kodumaist või välismaist ravimit või uuringut rahastab ravimifirma või valitsusorganisatsioon.
Sarnased reeglid on juba loodud ja neid nimetatakse kvaliteetseks kliiniliseks praktikaks (QCP), mis on ingliskeelse termini Good Clinical Practice (GCP) üks võimalikest tõlgetest.
KKP põhireeglid
(GCP) eesmärk on kaitsta kliinilistes uuringutes osalevate patsientide ja tervete vabatahtlike õigusi ning saada usaldusväärseid ja reprodutseeritavaid andmeid. Viimane saavutatakse järgmiste põhimõtete järgimisega: 1) vastutuse jaotus uurimuses osalejate vahel; 2) kvalifitseeritud teadlaste osalemine; 3) välise kontrolli olemasolu; 4) teaduslik lähenemine uurimistöö planeerimisele, andmete salvestamisele, analüüsile ja selle tulemuste esitamisele.
CCP reeglid sätestavad, et kliinilise uuringu läbiviimisel peavad kõik töö üksikute osade täitmisega seotud kohustused ja vastutus olema selgelt jaotatud kõigi uuringus osalejate vahel enne uuringu algust. Uuringusse on kaasatud kolm peamist osapoolt: korraldaja, uurija ja jälgija (isik või inimeste rühm, kes kontrollib uuringu otsest läbiviimist kliinikus).
Õppekorraldajate vastutus.
Uuringu korraldajad (sponsorid) võivad olla ravimifirmad või teadlased ise. Sponsor vastutab uuringu kui terviku korraldamise ja läbiviimise eest. Selleks peab ta välja töötama uuringuprotokolli, andma teadlasele uuritava, toodetava ja pakendatava ravimi CCP standardite kohaselt ning selle kohta täieliku teabe. Teave peaks sisaldama andmeid kõigist prekliinilistest ja varem läbi viidud kliinilistest uuringutest, sealhulgas üksikasju ravimi kõrvaltoimete kohta. Patsientide ja uurijate kindlustamine on samuti sponsori kohustus.
Teadlaste vastutus.
Uurijad vastutavad eelkõige oma töö eetilise ja praktilise läbiviimise eest kliinikus ning patsientide tervise ja heaolu eest uuringu ajal. Kliinilisi uuringuid võivad läbi viia ainult vastava kvalifikatsiooniga arstid, kellel on ametlik tegevusluba arstiga tegelemiseks. Uurijate koolituse komponendid hõlmavad nende erialast koolitust ning kliiniliste uuringute ja CCP määruste alast erikoolitust.
Teadlased peaksid alati olema valmis oma töö kvaliteedikontrolliks. Kontrollid jagunevad mitut tüüpi: järelevalve, audit ja kontroll. Monitor kontrollib regulaarselt, kas järgitakse uuringu eetilisi standardeid ja uuringuprotokolli, samuti dokumentatsiooni täitmise kvaliteeti. Audit viiakse tavaliselt läbi ainult üks kord, kõige olulisemates uuringutes. Auditi eesmärk on kontrollida vastavust RCMP reeglitele, protokollile ja kohalikele õigusaktidele. Auditi kestus sõltub uuringu keerukusest ja võib kesta mitu päeva. Kontrollimisel on samad eesmärgid, seda viivad läbi ametlikud kontrolli- ja lubade väljastavad asutused.
Uurimistöö planeerimine.
On oluline, et uuringud oleksid kavandatud ja läbi viidud vastavalt uusimatele teadusstandarditele. PAC-reeglite ametlik järgimine ei garanteeri sisuliste andmete hankimist. Praegu võetakse arvesse ainult prospektiivsete, võrdlevate, randomiseeritud ja eelistatavalt topeltpimedate uuringute tulemusi (tabel 2). Selleks tuleb enne õppetöö alustamist välja töötada protokoll (programm), milleks on kirjalik uurimistöö plaan. Tabelis 3 tähistab jaotisi, mis peavad protokollis kajastuma.
Vigadeta läbi viidud uuringuid pole, kuid kliiniliste uuringute läbiviimise reegleid ei tohi kunagi rikkuda (tabel 4).
Tabel 2. Uuringu tunnused
Uuring | Definitsioon | Sihtmärk |
Tulevane | Uurimistöö läbiviimine eelnevalt väljatöötatud plaani järgi | Suurendab andmete usaldusväärsust, kuna väheneb tõenäosus, et täheldatud toime on põhjustatud sündmuste juhuslikust kombinatsioonist, mitte uuritavast ravimist. Kontroll võimalike süstemaatiliste vigade üle tulemuste analüüsimisel |
Võrdlev | Toime võrdlus kahes patsientide rühmas, millest üks sai uuritavat ravimit ja teine võrdlusravimit või platseebot | Välistada võimalus, et mõju on põhjustatud spontaansest haigusest ja/või platseeboefektist |
Juhuslik | Patsientide juhuslik määramine uuritavatesse ja kontrollitavatesse ravimirühmadesse | Kõrvaldage või minimeerige erinevused uuringurühmade algnäitajates. Enamiku statistiliste testide õige rakendamise alus |
Topeltpime | Patsient ega uurija ei tea, millist ravimit patsient saab: uuritavat või kontrollitavat | Eelarvamuste eemaldamine uuritavate ravimite mõju hindamisel |
Tabel 3. Protokolli põhiosad
Tabel 4. Kliiniliste uuringute läbiviimisel ei saa te:
- Uuringu läbiviimine ilma hoolikalt välja töötatud protokollita
- Alustage uurimistööd ilma, et sõltumatu eetikakomitee oleks selle materjalid heaks kiitnud
- Kaasake patsient uuringusse ilma kirjalikku teadlikku nõusolekut saamata
- Uurimise läbiviimisel rikkuge protokolli nõudeid:
- kaasata patsiente, kes rikuvad kaasamis- ja välistamiskriteeriume;
- häirida patsientide külastuste ajakava;
- muuta õpperavimite võtmise režiimi;
- määrata keelatud samaaegselt kasutatavaid ravimeid;
- teostada mõõtmisi (uuringuid) erinevate instrumentidega, rikkuda uuringuskeemi
- Ärge teatage kõrvalnähtudest
Rääkides kliiniliste uuringute läbiviimisest pediaatrias, tuleb märkida, et ravimite kliinilisi uuringuid alaealiste peal viiakse läbi juhtudel, kui uuritav ravim on mõeldud eranditult lastehaiguste raviks või kui kliinilise uuringu eesmärk on saada andmed ravimi parima annuse kohta laste raviks. Ravimi kliinilistele uuringutele lastel peaksid eelnema kliinilised uuringud täiskasvanutel ja saadud andmete põhjalik analüüs. Täiskasvanutel saadud tulemused on aluseks laste uuringute planeerimisel.
Siiski tuleb alati arvesse võtta ravimite farmakokineetika, farmakodünaamika ja annuste keerukust lastel. Ravimite farmakokineetika uuringuid tuleb läbi viia erinevates vanuserühmades, võttes arvesse ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise kiiresti muutuvaid protsesse, eriti vastsündinu perioodil. Uurimismeetodite ja sihtmõõtmiste valikul tuleks eelistada mitteinvasiivseid meetodeid, vaja on piirata laste vereanalüüside sagedust ja invasiivsete uurimismeetodite koguarvu.
Kliiniliste uuringute läbiviimise õiguslik alus.
Kliiniliste uuringute läbiviimist meie riigis reguleerib 22. juuni 1998. aasta föderaalseadus "Ravimite kohta", millel on eraldi IX peatükk "Ravimite väljatöötamine, prekliinilised ja kliinilised uuringud". Selle seaduse kohaselt võib kliinilisi uuringuid läbi viia ainult vastavate litsentsidega kliinikutes. Tegevusluba väljastatakse ainult neile kliinikutele, kes suudavad tagada ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise TsÜSi reeglite kohaselt.
Föderaalne ravimikvaliteedi kontrolli amet väljastab loa kliinilise uuringu läbiviimiseks, misjärel sõlmitakse leping kliiniku, kus uuringut plaanitakse läbi viia, ja uuringu korraldaja vahel. Katse eest tasumise korral saab uuringu korraldaja seda teha ainult pangaülekandega, vastavalt kliinikuga sõlmitud lepingule.
Meie sajandi lõpus hakkasid kõik mõistma kaasaegsete ravimite jõudu, tänu millele ei lahendata mitte ainult puhtmeditsiinilised probleemid (patsiendi kannatuste vähendamine, eluea päästmine või pikendamine), vaid ka sotsiaalsed probleemid (elukvaliteedi parandamine) . Igal aastal kiidetakse laialdaseks kasutamiseks heaks sadu uusi ravimeid. Ilma kliiniliste uuringuteta on uute ravimite väljatöötamine võimatu. Aga ei midagi: ei teadlase, ravimifirma ega kliinilise farmakoloogia huvid tervikuna – ei tohiks olla kõrgemal kui lapse õigused ja huvid, kes juriidilises mõttes võib olla teadustöö. teema.
Kirjandus
1. Helsingi deklaratsioon. Soovitused, mis juhendavad arste biomeditsiinilistes uuringutes, mis hõlmavad inimesi, Maailma Meditsiiniassotsiatsioon, 1964 (muudetud 1996).
2. 22. juuni 1998. aasta föderaalseadus. N86 Föderaalseadus “Ravimite kohta” (vastu võetud Vene Föderatsiooni Föderaalse Assamblee riigiduuma poolt 06.05.98), Vene Föderatsiooni õigusaktide kogu, N26, 29.06.98, artikkel 3006.
3. ICH 6. teema – Hea kliinilise tava juhend, Hea kliiniline tava J., 1996, v.3, N.4 (lisa).
Väga negatiivne? Lõppude lõpuks aitavad mõned abinõud tõesti. Rahvapäraste ravimite puuduseks on see, et enamiku nende tõhusust ei kontrollita rangete teaduslike meetoditega, mistõttu on alati suur eksimise oht. Kuid sellel on ka mõju " platseebo" - enesehüpnoos, kui patsient veenab ennast, et ravim tõesti aitab, kuigi see võib olla tavaline kraanivesi.
Eelmisel korral rääkisin teile, millised on ravimite kliinilised uuringud, ning täna keskendun nende läbiviimise tehnikale ja tulemuste hindamisele.
Mis on GCP protokoll
Narkootikumide tootmise osas on rahvusvaheline GMP standard(hea tootmistava – hea tootmistava) ja ravimite kliiniliste uuringute jaoks loodi GCP standard(hea kliiniline tava – hea kliiniline tava).
Iga uuringus osalev patsient peab andma kirjaliku nõusoleku raviks võimaliku platseebo kasutamisega. Kas ta saab palka? Tavaliselt mitte. Patsient saab lihtsalt tasuta ravi. Uue ravimi uurimisprotokoll peab olema kinnitatud eetikakomitee iga raviasutus, kus analüüsid tehakse. Miks see vajalik on? Siin on peen joon. Arstil ei ole õigust kasutada platseebot raskelt haigetel patsientidel, kui see võib lõppeda traagiliselt (näiteks pimesoolepõletik arst on kohustatud määrama patsiendile operatsiooni, kuigi selliste operatsioonide kasulikkuse kohta ei olnud kliinilisi võrdlevaid uuringuid, vaid ainult kirurgide tähelepanekud, et ilma operatsioonita patsiendid surid). Tõsiste tüsistuste tekkimisel tuleb platseebo kasutamine koheselt katkestada. Kui patsient lõpetab igal ajal ettenähtud ravimi võtmise, langeb ta uuringust välja.
Aruanne täidetakse iga patsiendi kohta eraldi kaardi kujul. CRF(juhtumiaruande vorm), sealhulgas originaal ja 2 koopiat, millest üks jääb tervishoiuasutusse ja seda säilitatakse 15 aastat.
Iga uurija peab andma enda kohta üksikasjalikku teavet ja teavitama viivitamatult klientettevõtet tuvastatud tõsistest kõrvaltoimetest. Mõned uuringud on olnud peatus varakult, kui teadlased on saanud veenvaid tõendeid ebasoodsate ravitulemuste kohta (näiteks suremuse märkimisväärne tõus katserühmas). Kuid juhtub ka seda, et kliinilised uuringud peatatakse varakult, kui tuvastatakse uuest ravimist või ravist tohutu kasu.
Lõpp-punktid
Uuringu tulemuste hindamiseks peate valima teatud parameetrid, mida hinnatakse. Parameetrid on järjestatud tähtsuse vähenemise järjekorras (esmane, sekundaarne ja tertsiaarne lõpp-punkt).
Esmane ("tahke") lõpp-punktid on parameetrid, mis on seotud patsientide eluga ja eluohtlike tüsistuste tekkega. Hinnatakse keha tervikuna. Näited:
- täielik suremus,
- surmaga lõppenud müokardiinfarkti, insuldi, ventrikulaarse fibrillatsiooni jne esinemissagedus.
Sekundaarseid ja tertsiaarseid punkte nimetatakse ka " pehme"Ja" asendus».
Sekundaarne lõpp-punktid peegeldavad ühe või kahe kehasüsteemi seisundit:
- paranenud elukvaliteet haiguse sümptomite leevendamise tõttu (nt stenokardiahoogude sageduse vähenemine),
- mittefataalse (mittefataalse) müokardiinfarkti esinemissagedus,
- mittesurmavate haiguste (nt kodade virvenduse paroksüsm) esinemissageduse vähenemine.
Tertsiaarne lõpp-punktid kajastavad muutusi üksikutes parameetrites, nagu kolesterooli tase või vererõhk.
Uut ravimit hinnates tuleks alati esmalt kaaluda: "tahke" (esmane) lõpp-punktid. Ainult "pehmete" punktide hindamine võib põhjustada tõsiseid vigu. Ilmselt sellepärast nimetataksegi punkte surrogaadiks? Näited:
- südameglükosiidid kroonilise südamepuudulikkuse korral suurendavad need müokardi kontraktsioonide tugevust (tertsiaarne punkt), vähendavad hospitaliseerimiste sagedust ja parandavad elukvaliteeti (sekundaarsed punktid), kuid ei too kaasa üldise suremuse (esmane punkt) vähenemist suurenemise tõttu. surmaga lõppevate arütmiate esinemissagedus (samuti esmane punkt);
- AIDSi jaoks Mõned ravimid, mis suurendavad T-abistajarakkude arvu (tertsiaarne tulemusnäitaja), ei vähendanud suremust (esmane tulemusnäitaja). Teabe saamiseks: T-helperid on teatud tüüpi lümfotsüüdid, mida HIV mõjutab.
Mega-uuringud
Mida kvaliteetsemaid uuringuid tehakse, seda usaldusväärsemad on tulemused.
Mega-uuringud(alates mega- tohutu) - need on uute ravimite uuringud enam kui 10 tuhande patsiendiga. Väikestes patsientide rühmades ei ole tulemused nii usaldusväärsed, kuna väikestes rühmades:
- ravi positiivset tulemust on raske eristada haiguse spontaansetest remissioonidest,
- rühmade homogeensust on raske saavutada,
- on raske tuvastada väikseid positiivseid muutusi ravis ja edasises prognoosis,
- Harva esinevaid kõrvaltoimeid on raske tuvastada.
Mõnikord on uue ravimi kasulikkust käsitleva megauuringu statistiliselt usaldusväärsed andmed tingitud sellest, et paljude patsientide hulgas on väike rühm patsiente, kes on ravi suhtes väga tundlikud. Teistele uus ravim erilist kasu ei too. Sellised ravi suhtes ülitundlikud patsiendid tuleb välja selgitada – sest Uus ravim toob maksimaalset kasu ainult neile.
Heterogeense uurimismudeli skeem
Metaanalüüs
Metaanalüüs(Kreeka meta- läbi) - mitme kontrollitud uuringu tulemuste kombineerimine ühel teemal. Analüüsitud uuringute arvu suurenedes võidakse avastada uusi positiivseid ja negatiivseid raviefekte, mida üksikutes uuringutes ei ilmnenud. Metaanalüüsid (meta-reviews) on ülekaalukalt kõige olulisemad ja väärtuslikumad, sest teadlased analüüsivad paljude antud teemal tehtud kliiniliste uuringute kvaliteeti, lükkavad mõned erinevatel põhjustel tagasi ja teevad ülejäänu põhjal järeldusi.
Nagu peaksite praeguseks teadma, on iga uuringu tulemuste lugemisel oluline esmalt hinnata esmaseid tulemusnäitajaid. Näiteks kahe metaanalüüsi käigus leiti positiivne antiarütmiline toime lidokaiin müokardiinfarkti korral ja üks metaanalüüs oli negatiivne. Mida uskuda? Soovitada müokardiinfarkti korral lidokaiini kõigile? Noh, ei, sest kaks esimest metaanalüüsi keskendusid lidokaiini mõjule arütmiatele (st sekundaarsete tulemusnäitajate hindamisele) ja kolmas lidokaiini mõjule müokardiinfarkti ellujäämisele (esmane tulemusnäitaja). Seega surus lidokaiin edukalt maha arütmiad, kuid samal ajal suurendas patsientide suremust.
Metaanalüüside puudused
Metaanalüüsid ei asenda megauuringuid ja võivad mõnel juhul isegi nendega vastuolus olla. Metaanalüüsid võivad olla ebaveenv järgmistel juhtudel:
- kui metaanalüüs annab üldise järelduse, kuigi uuringud hõlmasid heterogeenseid patsientide rühmi. Või algas ravi erinevatel aegadel ja erinevate ravimite annustega;
- kui ravi efektiivsust võrreldakse mõnes rühmas platseeboga ja teistes teadaolevalt tõhusa võrdlusravimiga, kuid järeldus tehakse üldiselt. Või ei võeta arvesse samaaegse ravi olemust;
- ebakvaliteetse randomiseerimise korral (rühmadeks eraldamine ei toimunud piisavalt juhuslikult).
Metaanalüüside tulemused aitavad arstil ravi valida, kuid need ei saa olla universaalsed (kõikidel juhtudel) ega asenda arsti kliinilist kogemust.
Tõendite tasemed
Et teha kindlaks, kui palju võite soovitusi usaldada, leiutati need gradatsioonid(A, B, C) ja tõendite tasemed(1, 2, 3, 4, 5). Kavatsesin seda klassifikatsiooni siin anda, kuid lähemal uurimisel sain teada, et kõik minu klassifikatsioonid erinesid pisiasjade poolest, kuna need võtsid kasutusele erinevad organisatsioonid. Sel põhjusel toon vaid ühe näite:
See on näide tõendite tasemete ja soovituste astmete klassifikatsioonist
Korras töökindluse vähenemine Erinevat tüüpi uuringud on korraldatud järgmises järjekorras (allikas: Rootsi tervisehindamise metoodika nõukogu):
- randomiseeritud kontrollitud uuring (st randomiseerimisega eksperimentaalne ja kontrollrühm),
- mitte-randomiseeritud kontrollitud uuring samaaegse kontrolliga,
- mitte-randomiseeritud kontrollitud uuring ajaloolise kontrolliga,
- juhtumikontrolli uuring,
- ristlõike kontrollitud uuring, ristlõikeuuring,
- vaatlustulemused (avatud mitte-randomiseeritud uuring ilma rühmata),
- üksikjuhtumite kirjeldus.
Kuidas analüüsida uurimistulemusi
Kõiki kliinilises uuringus saadud tulemusi töödeldakse kasutades matemaatilise statistika meetodid. Arvutamise valemid ja põhimõtted on üsna keerulised, praktiseeriv arst ei pea neid täpselt teadma, kuid arstiteaduskonnas arstiteaduskonnas tutvustatakse neid kahes füüsikatunnis 1. kursusel ja kasutatakse sotsiaalhügieenis ( tervishoiuorganisatsioonid) 6. kursusel. Kliiniliste uuringute korraldajad teevad kõik arvutused iseseisvalt, kasutades statistilisi tarkvarapakette.
1) Statistiline usaldusväärsus. Meditsiinis arvestatakse mis tahes kogust statistiliselt usaldusväärne, kui see määratakse 95% või suurema tõenäosusega. See võimaldab teil välistada juhuslikud mõjud lõpptulemusele.
Kui tõenäosus on alla 95%, siis on vaja analüüsitavate juhtumite arvu suurendada. Kui valimi suurendamine ei aita, siis tuleb tunnistada, et usaldusväärset tulemust on sel juhul raske saavutada.
2) Vea tõenäosus. Ladina tähega tähistatud parameeter lk(p-väärtus).
lk- vea tõenäosus usaldusväärse tulemuse saamisel. See arvutatakse murdosades ühest. Protsendiks teisendamiseks korrutage 100-ga. Kliiniliste uuringute aruannetes viidatakse tavaliselt kolmele sagedamini kasutatavale väärtusele: lk:
- p > 0,05 – EI OLE staatiliselt oluline (st vea tõenäosus on suurem kui 5%),
- lk< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
- lk< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).
Nüüd saate aru enamikust teaduslike meditsiiniajakirjade väljaannetest. Harjuta:
Viidi läbi mitmekeskuseline, randomiseeritud, prospektiivne, avatud uuring pimendatud tulemusnäitajate hindamisega. ... Insuliinitundlikkuse indeksi oluline langus saavutati pärast 16-nädalast ravi võrreldes algväärtustega nii moksonidiini rühmas (p = 0,02) kui ka metformiini rühmas (p = 0,03). Selles näitajas uuringurühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud (p = 0,92).
3. peatükk. Uimastite kliinilised uuringud
3. peatükk. Uimastite kliinilised uuringud
Uute ravimite ilmumisele eelneb pikk uuringutsükkel, mille ülesanne on tõestada uue ravimi efektiivsust ja ohutust. Laboriloomade prekliiniliste uuringute põhimõtted olid hästi välja kujunenud, kuid 1930. aastatel sai selgeks, et loomkatsetes saadud tulemusi ei saa otseselt inimestele üle kanda.
Esimesed kliinilised uuringud inimestega viidi läbi 1930. aastate alguses (1931 – esimene sanocrysini randomiseeritud pimeuuring** 3, 1933 – esimene platseebokontrolliga uuring stenokardiaga patsientidel). Praegu on maailmas läbi viidud mitusada tuhat kliinilist uuringut (30 000-40 000 aastas). Iga uue ravimi ilmumisele eelneb keskmiselt 80 erinevat uuringut, milles osaleb üle 5000 patsiendi. See pikendab oluliselt uute ravimite väljatöötamisperioodi (keskmiselt 14,9 aastat) ja nõuab suuri kulutusi: tootmisettevõtted kulutavad ainuüksi kliinilistele uuringutele keskmiselt 900 miljonit dollarit, kuid ainult kliinilised uuringud tagavad täpse ja usaldusväärse teabe ohutuse ja ohutuse kohta. uue ravimi efektiivsus.ravim.
Vastavalt rahvusvahelistele hea kliinilise tava juhistele (kliiniliste uuringute rahvusvaheline standard: ICH/GCP) kliinilises uuringus mõista "uuringut uuritava ravimi ohutuse ja/või efektiivsuse kohta inimestel, mille eesmärk on tuvastada või kinnitada uuritava ravimi kliinilised, soovitud farmakodünaamilised omadused ja/või läbi viia selle kõrvaltoimete tuvastamine ja/või imendumise uurimine, jaotumine, biotransformatsioon ja eritumine”.
Kliinilise uuringu eesmärk- usaldusväärsete andmete saamine ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta ilma paljastamata
sel juhul puutuvad patsiendid (uurimissubjektid) kokku põhjendamatute riskidega. Täpsemalt võib uuringu eesmärk uurida ravimi farmakoloogilist toimet inimestele, määrata terapeutiline (terapeutiline) tõhusus või kinnitada efektiivsust võrreldes teiste ravimitega, samuti määrata kindlaks terapeutiline kasutus – nišš, mille see ravim võib tänapäevases maailmas hõivata. farmakoteraapia. Lisaks võivad uuringud olla etapiks ravimi registreerimiseks ettevalmistamisel, aidata turul juba registreeritud ravimit reklaamida või olla abivahendiks teaduslike probleemide lahendamisel.
3.1. KLIINILISTE KATSETUSTE STANDARDID
Enne kliiniliste uuringute ühtsete standardite tulekut puutusid uusi ravimeid saanud patsiendid sageli kokku tõsiste riskidega, mis olid seotud ebapiisavalt tõhusate ja ohtlike ravimite võtmisega. Näiteks kahekümnenda sajandi alguses. paljudes riikides kasutati heroiini köharavis; 1937. aastal suri USA-s mitukümmend last pärast paratsetamoolisiirupi võtmist, mis sisaldas mürgist etüleenglükooli *; ning 1960. aastatel sündis Saksamaal ja Ühendkuningriigis ligikaudu 10 000 raskete jäsemehäiretega last naistel, kes võtsid raseduse ajal talidomiidi*. Uuringute ebaõige planeerimine, vead tulemuste analüüsimisel ja otsesed võltsimised on põhjustanud mitmeid teisi humanitaarkatastroofe, mis tõstatasid küsimuse uuringutes osalevate patsientide ja potentsiaalsete ravimite tarbijate huvide seadusandlikust kaitsest.
Tänapäeval on uute ravimite väljakirjutamise potentsiaalne risk oluliselt väiksem, kuna nende kasutamiseks loa andvatel riigiasutustel on ühe standardi järgi tehtud kliiniliste uuringute käigus võimalus hinnata tuhandete patsientide puhul uue ravimi kasutamise tulemusi.
Praegu viiakse kõik kliinilised uuringud läbi vastavalt ühele rahvusvahelisele standardile, mida nimetatakse GCP-ks. , mille töötas välja ravimikontrolliamet
1980. ja 1990. aastatel USA valitsuselt, WHO-lt ja Euroopa Liidult pärit tarned ja toiduained. GCP standard reguleerib kliiniliste uuringute planeerimist ja läbiviimist ning näeb ette ka patsiendi ohutuse ja saadud andmete täpsuse mitmeetapilise monitooringu.
GCP standard võtab arvesse inimsubjekte hõlmavate teadusuuringute eetikanõudeid, mille on sõnastanud Maailma Arstide Assotsiatsiooni Helsingi deklaratsioon"Soovitused inimsubjektidega biomeditsiinilisi uuringuid läbiviivatele arstidele." Eelkõige saab kliinilistes uuringutes osalemine olla ainult vabatahtlik, patsiendid ei tohiks uuringu ajal rahalist hüvitist saada. Allkirjastades oma nõusoleku uuringus osalejaks, saab patsient täpset ja üksikasjalikku teavet võimaliku ohu kohta tema tervisele. Lisaks võib patsient uuringus osalemise igal ajal põhjust avaldamata katkestada.
Kliiniline farmakoloogia, mis uurib ravimite farmakokineetikat ja farmakodünaamikat vahetult haigel inimesel, omas suurt tähtsust GCP standardite ja kogu kaasaegse ravimite kliiniliste uuringute kontseptsiooni loomisel.
Rahvusvahelise standardi ICH GCP sätted on kajastatud Föderaalseadus "Ravimite ringluse kohta"(nr 61-FZ, 12. aprill 2010) ja Riigi standard "Hea kliiniline tava"(GOST R 52379-2005), mille kohaselt tehakse meie riigis ravimite kliinilisi uuringuid. Seega on olemas õiguslik alus nii erinevate riikide kliiniliste uuringute tulemuste vastastikuseks tunnustamiseks kui ka suurte rahvusvaheliste kliiniliste uuringute läbiviimiseks.
3.2. KLIINILISTE UURINGUTE PLANEERIMINE JA LÄBIVIIMINE
Kliinilise uuringu kavandamine hõlmab mitut etappi.
Uurimisküsimuse definitsioon. Näiteks kas ravim X vähendab oluliselt vererõhku hüpertensiooniga patsientidel või kas ravim X alandab vererõhku tegelikult tõhusamalt kui ravim Y? Uuringus on tavaliselt üks põhiuuring ja mitu täiendavat uuringuharu.
küsimused, näiteks: kas ravim Z võib vähendada hüpertensiooniga patsientide suremust (põhiküsimus), kuidas mõjutab ravim Z haiglaravi sagedust, milline on mõõduka hüpertensiooniga patsientide osakaal, kellel ravim Z suudab vererõhu taset usaldusväärselt kontrollida (lisaküsimused). Uurimisküsimus peegeldab eeldust, millest uurijad lähtuvad (uurimishüpotees); meie näites on hüpotees, et ravim Z, millel on võime alandada vererõhku, võib vähendada hüpertensiooniga seotud tüsistuste ja haiguste riski ning seega vähendada surmajuhtumeid.
Õppekavandi valimine. Uuring võib hõlmata mitut võrdlusrühma (ravim A ja platseebo või ravim A ja ravim B). Uuringud, millel pole võrdlusgruppi, ei anna usaldusväärset teavet ravimite toime kohta ja praegu selliseid uuringuid praktiliselt ei tehta.
Valimi suuruse määramine. Protokolli koostajad peavad täpselt ette nägema, kui palju patsiente esialgse hüpoteesi tõestamiseks vaja läheb (valimi suurus arvutatakse matemaatiliselt statistika seaduspärasuste alusel). Uuring võib hõlmata mitukümmend (juhul, kui ravimi toime on oluliselt väljendunud) kuni 30 000-50 000 patsienti (kui ravimi toime on vähem väljendunud).
Uuringu kestuse määramine. Uuringu kestus sõltub toime avaldumise ajast. Näiteks bronhodilataatorid parandavad bronhiaalastmahaigete seisundit mõne minuti jooksul pärast nende võtmist, kuid inhaleeritavate glükokortikoidide positiivset toimet on neil patsientidel võimalik registreerida alles mitme nädala pärast. Lisaks nõuavad mõned uuringud suhteliselt harva esinevate sündmuste jälgimist: kui uuringuravim eeldatavasti vähendab haiguse ägenemiste arvu, on selle toime kinnitamiseks vajalik pikaajaline jälgimine. Kaasaegsetes uuringutes on vaatlusperioodid mitmest tunnist 5-7 aastani.
Patsientide populatsiooni valik. Teatud omadustega patsientide uuringusse kaasamiseks loovad arendajad selged kriteeriumid. Nende hulka kuuluvad vanus, sugu, haiguse kestus ja raskusaste, eelmise olemus
ravi, kaasuvad haigused, mis võivad mõjutada ravimi toime hindamist. Kaasamise kriteeriumid peaksid tagama patsientide homogeensuse. Näiteks kui hüpertensiooniuuringusse kaasataks samaaegselt kerge (piiripealse) hüpertensiooniga ja väga kõrge vererõhuga patsiendid, mõjutaks uuritav ravim neid patsiente erinevalt, muutes usaldusväärsete tulemuste saamise keeruliseks. Lisaks ei hõlma uuringud tavaliselt rasedaid ja raskete haigustega inimesi, mis mõjutavad negatiivselt patsiendi üldist seisundit ja prognoosi.
Ravi efektiivsuse hindamise meetodid. Arendajad peavad valima ravimi efektiivsuse näitajad; meie näites on vaja selgitada, kuidas täpselt hinnatakse hüpotensiivset toimet - ühe vererõhu mõõtmisega; arvutades keskmise ööpäevase vererõhu; ravi efektiivsust hinnatakse selle mõju järgi patsiendi elukvaliteedile või ravimi võimele ennetada hüpertensiooni tüsistuste ilminguid.
Ohutuse hindamise meetodid. Tuleb võtta kasutusele meetmed ravi ohutuse hindamiseks ja meetodid uuritavate ravimite kõrvaltoimete registreerimiseks.
Planeerimisetapp lõpeb protokolli - põhidokumendi, mis näeb ette uuringu läbiviimise ja kõik uurimistoimingud - kirjutamisega. Seega uurimisprotokoll"kirjeldab uuringu eesmärke, metoodikat, statistilisi aspekte ja korraldust." Protokoll esitatakse ülevaatamiseks valitsuse reguleerivatele asutustele ja sõltumatule eetikakomiteele, kelle nõusolekuta ei saa uuringut alustada. Uuringu sisemine (seire) ja väliskontroll (audit) hindab eelkõige teadlaste tegevuse vastavust protokollis kirjeldatud protseduurile.
Patsientide kaasamine uuringusse- puhtalt vabatahtlik. Kaasamise kohustuslik tingimus on, et patsienti tutvustatakse võimalike riskide ja eelistega, mida ta võib uuringus osalemisest saada, ning allkirjastada teadlik nõustumine. ICH GCP reeglid ei luba kasutada rahalisi stiimuleid patsientide meelitamiseks uuringus osalema (erand tehakse tervete vabatahtlike puhul, kes on värvatud uurima ravimite farmakokineetikat või bioekvivalentsust). Patsient peab vastama kaasamise/välistamise kriteeriumidele. Tavaliselt
Uuringutes ei tohi osaleda rasedad, imetavad emad, patsiendid, kellel võib uuringuravimi farmakokineetika muutuda, samuti alkoholismi või narkomaaniaga patsiendid. Töövõimetute patsientide kaasamine uuringusse ilma hooldajate, sõjaväelaste, vangide, uuritava ravimi suhtes allergiliste isikute või samaaegselt mõnes teises uuringus osalevate patsientide nõusolekuta on vastuvõetamatu. Patsiendil on õigus katkestada uuringus osalemine igal ajal põhjust esitamata.
Uuringu ülesehitus. Uuringud, kus kõik patsiendid saavad sama ravi, on praegu praktiliselt olematud, kuna saadud tulemuste kohta on vähe tõendeid. Kõige levinum võrdlev uuring on paralleelrühm (sekkumis- ja kontrollrühm). Kontrollina võib kasutada platseebot (platseebokontrollitud uuring) või mõnda muud aktiivset ravimit.
Võrdleva kujundusega uuringud nõuavad randomiseerimine- osalejate juhuslik jaotus eksperimentaal- ja kontrollrühmadesse, mis võimaldab minimeerida süstemaatilisi vigu ja eelarvamusi. Uurijal on põhimõtteliselt juurdepääs teabele selle kohta, millist ravimit patsient saab (see võib olla vajalik tõsiste kõrvaltoimete ilmnemisel), kuid sel juhul tuleb patsient uuringust välja jätta.
Individuaalne registreerimiskaart. Individuaalne registreerimiskaart on defineeritud kui "prinditud, optiline või elektrooniline dokument, mis on loodud iga õppeaine kohta kogu protokolliga nõutava teabe salvestamiseks". Individuaalse registreerimiskaardi alusel luuakse uuringute andmebaas tulemuste statistiliseks töötlemiseks.
3.3. KLIINILISTE RAVIMIKATSETE FAASID
Nii tootja kui ka avalikkus on huvitatud uue ravimi kliinilise farmakoloogia, terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse kohta võimalikult täpse ja täieliku teabe saamisest eelregistreerimise uuringute käigus. Ettevalmistus
registreerimistoimik on võimatu ilma nendele küsimustele vastamata. Seetõttu eelneb uue ravimi registreerimisele mitukümmend erinevat uuringut ning iga aastaga suureneb nii uuringute arv kui ka nendes osalejate arv ning uue ravimi kogu uurimistsükkel ületab tavaliselt 10 aastat. Seega on uute ravimite väljatöötamine võimalik vaid suurtes ravimifirmades ning uurimisprojekti kogumaksumus ületab keskmiselt 900 miljonit dollarit.
Esimesed prekliinilised uuringud algavad varsti pärast uue potentsiaalselt tõhusa molekuli sünteesi. Nende olemus on kontrollida hüpoteesi uue ühendi eeldatava farmakoloogilise toime kohta. Samal ajal uuritakse ühendi toksilisust, selle onkogeenset ja teratogeenset toimet. Kõik need uuringud tehakse laboriloomadega ja nende kogukestus on 5-6 aastat. Selle töö tulemusena valitakse 5-10 tuhande uue ühendi hulgast välja ligikaudu 250.
Kliinilised uuringud ise on tavapäraselt jagatud neljaks perioodiks või faasiks.
I faasi kliinilised uuringud, tavaliselt 28–30 tervel vabatahtlikul. Selle etapi eesmärk on saada teavet uue ravimi taluvuse, farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, selgitada annustamisskeemi ja saada andmeid ravimi ohutuse kohta. Ravimi terapeutilise toime uurimine selles faasis ei ole vajalik, kuna tervetel vabatahtlikel ei täheldata tavaliselt uue ravimi mitmeid kliiniliselt olulisi omadusi.
I faasi uuringud algavad ühekordse annuse ohutuse ja farmakokineetika uuringuga, mille valiku aluseks on bioloogilistest mudelitest saadud andmed. Edaspidi uuritakse ravimi farmakokineetikat korduval manustamisel, uue ravimi eritumist ja metabolismi (kineetiliste protsesside järjekorda), selle jaotumist vedelikes ja kehakudedes ning farmakodünaamikat. Tavaliselt viiakse kõik need uuringud läbi erinevate annuste, ravimvormide ja manustamisviiside jaoks. I faasi uuringute käigus on võimalik hinnata ka teiste ravimite, organismi funktsionaalse seisundi, toidutarbimise jms mõju uue ravimi farmakokineetikale ja farmakodünaamikale.
I faasi kliiniliste uuringute oluline eesmärk on tuvastada võimalikke toksilisusi ja kõrvaltoimeid, kuid need uuringud on lühiajalised ja viiakse läbi piiratud arvul osalejatel, mistõttu on selles faasis võimalik tuvastada ainult kõige enam.
uute ravimite kasutamisega seotud sagedased ja rasked kõrvaltoimed.
Mõnel juhul (onkoloogilised ravimid, HIV-nakkuse raviks kasutatavad ravimid) võib patsientidel läbi viia I faasi uuringuid. See võimaldab kiirendada uue ravimi loomist ja mitte seada vabatahtlikke ebamõistlikele riskidele, kuigi seda lähenemist võib pidada pigem erandiks.
I etapi uuringud lubama:
Hinnake uue ravimi talutavust ja ohutust;
Mõnel juhul saate aimu selle farmakokineetikast (tervetel inimestel, mille tähtsus on loomulikult piiratud);
Määrake peamised farmakokineetilised konstandid (Cmax,
C1);
Võrrelge uue ravimi farmakokineetikat, kasutades erinevaid ravimvorme, manustamisviise ja -meetodeid.
II faasi uuringud- esimesed uuringud patsientidel. Nende uuringute maht on oluliselt suurem kui I faasis: 100-200 patsienti (mõnikord kuni 500). II faasis selgitatakse uue ravimi efektiivsust ja ohutust ning annustamisvahemikku patsientide ravimisel. Need uuringud annavad teavet peamiselt uue ravimi farmakodünaamika kohta. Võrdlevat ülesehitust ja kontrollrühma kaasamist peetakse II faasi uuringute läbiviimise kohustuslikeks tingimusteks (mis ei ole I faasi uuringute puhul tüüpiline).
III faasi uuringud on planeeritud suurele hulgale patsientidele (kuni 10 000 inimest või rohkem) ning nende rakendamise tingimused on võimalikult lähedased teatud haiguste ravi tavatingimustele. Selle faasi uuringud (tavaliselt mitmed paralleelsed või järjestikused uuringud) on suured (täismastaabis), randomiseeritud ja võrdlevad. Uurimise teemaks pole mitte ainult uue ravimi farmakodünaamika, vaid ka selle kliiniline efektiivsus 1 .
1 Näiteks uue antihüpertensiivse ravimi I-II faasi uuringu eesmärk on tõestada selle võimet alandada vererõhku ja III faasi uuringus on eesmärgiks uurida ravimi toimet hüpertensioonile. Viimasel juhul ilmnevad koos vererõhu langusega ka muud mõju hindamise punktid, eelkõige südame-veresoonkonna haigustesse suremuse vähenemine, hüpertensiooni tüsistuste vältimine, patsientide elukvaliteedi paranemine jne.
III faasi uuringutes võrreldakse ravimit efektiivsuse ja ohutuse osas platseeboga (platseebokontrollitud uuring) ja/või teise markerravimiga (ravim, mida tavaliselt kasutatakse antud kliinilises olukorras ja millel on hästi tuntud raviomadused).
Ravimi registreerimistaotluse koostaja poolt esitamine ei tähenda uurimistöö lõpetamist. Enne taotluse esitamist tehtud III faasi uuringuid nimetatakse Ia faasi uuringuteks ja pärast taotluse esitamist tehtud III faasi uuringuid. Viimaseid tehakse selleks, et saada täielikumat teavet ravimite kliinilise ja farmakoökonoomilise efektiivsuse kohta. Sellised uuringud võivad laiendada uue ravimi väljakirjutamise näidustusi. Täiendavaid uuringuid võivad algatada registreerimisprotsessi eest vastutavad riigiasutused, kui varasemate uuringute tulemused ei võimalda üheselt öelda uue ravimi omaduste ja ohutuse kohta.
Uue ravimi registreerimise otsustamisel saavad määravaks III faasi uuringute tulemused. Selle otsuse võib teha, kui ravim:
Tõhusam kui juba tuntud sarnase toimega ravimid;
Omab mõjusid, mis ei ole olemasolevatele ravimitele iseloomulikud;
Sellel on soodsam ravimvorm;
Farmakoökonoomilises mõttes kasulikum või võimaldab kasutada lihtsamaid ravimeetodeid;
Sellel on eelised, kui seda kasutatakse koos teiste ravimitega;
Sellel on lihtsam kasutusviis.
IV faasi uuringud. Konkurents uute ravimitega sunnib uuringuid jätkama ka pärast uue ravimi registreerimist (turustamisjärgsed uuringud), et kinnitada ravimi efektiivsust ja kohta farmakoteraapias. Lisaks võimaldavad IV faasi uuringud vastata mõningatele ravimite kasutamise käigus tekkivatele küsimustele (optimaalne ravi kestus, uue ravimi eelised ja puudused võrreldes teiste, sh uuemate ravimitega, retseptide väljakirjutamise omadused eakatel patsientidel , lapsed, ravi pikaajaline mõju, uued näidustused jne).
Mõnikord viiakse IV faasi uuringud läbi palju aastaid pärast ravimi registreerimist. Näide sellistest üle 60-aastasest edasilükkamisest
Kõikide faaside kliinilised uuringud viiakse läbi kahes keskuses, mis on ametlikult sertifitseeritud riiklike kontrolliasutuste poolt (meditsiinikeskused, haiglad, kliinikud), millel on vastav teadus- ja diagnostiline varustus ning võime pakkuda kõrvaltoimetega patsientidele kvalifitseeritud arstiabi.
Bioekvivalentsuse uuringud. Enamik farmaatsiaturul olevaid ravimeid on reprodutseeritud (geneerilised) ravimid. Nendes ravimites sisalduvate ravimite farmakoloogiline toime ja kliiniline efektiivsus on reeglina üsna hästi uuritud. Geneeriliste ravimite efektiivsus võib aga oluliselt erineda.
Geneeriliste ravimite registreerimist saab lihtsustada (ajaliselt ja uurimistöö mahult). Bioekvivalentsuse uuringud võimaldavad meil teha rangelt põhjendatud järeldusi nende toodete kvaliteedi kohta. Nendes uuringutes võrreldakse geneeriliste ravimitega biosaadavust (võrreldakse süsteemsesse vereringesse jõudva ravimi osakaalu ja selle protsessi toimumise kiirust). Kui kahel ravimil on sama biosaadavus, on need bioekvivalentsed. Eeldatakse, et bioekvivalentsetel ravimitel on sama tõhusus ja ohutus 3 .
Bioekvivalentsust uuritakse väikese arvu tervete vabatahtlikega (20–30), kasutades farmakokineetika uurimiseks standardseid protseduure (farmakokineetilise kõvera koostamine, AUC, Tmax, Cmax väärtuste uuringud).
max max
1 Umbes 100 aastat tagasi kliinilisse praktikasse pakutud ravimid ei läbinud omal ajal registreerimisprotsessi ega kliinilisi uuringuid, mis nõudsid nende ulatuslikku uurimistööd rohkem kui 60 aastat hiljem. Kaasaegne süsteem uute ravimite registreerimiseks tekkis 20. sajandi 60ndatel, seetõttu ei ole umbes 30-40% tänapäeval kasutatavatest ravimitest veenvalt uuritud. Nende koht farmakoteraapias võib olla arutelu teema. Ingliskeelses kirjanduses kasutatakse nende ravimite kohta mõistet "harva kasutatavad ravimid", kuna harva on võimalik leida rahastamisallikaid selliste ravimite uurimiseks.
2 Meie riigis - Vene Föderatsiooni tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeerium.
3 Siiski ei saa väita, et kahel farmatseutiliselt samaväärsel ravimil (sama efektiivsuse ja ohutusega) on alati sama farmakokineetika ja võrreldav biosaadavus.
3.4. KLIINILISE EETILISED ASPEKTID
UURIMUS
Meditsiinieetika kõige olulisem põhimõte sõnastati peaaegu 2500 aastat tagasi. Hippokratese vanne ütleb: "Ma kohustun tegema seda kõike vastavalt oma võimetele ja teadmistele patsiendi hüvanguks ning hoiduma kõigest, mis võib talle kahju tekitada." Meditsiinilise deontoloogia nõuded omandavad ravimite kliiniliste uuringute läbiviimisel erilise tähtsuse, kuna need viiakse läbi inimeste peal ja mõjutavad inimõigusi tervisele ja elule. Sellest tulenevalt on meditsiinilis-õiguslikel ja meditsiinilis-deontoloogilistel probleemidel kliinilises farmakoloogias suur tähtsus.
Kliiniliste ravimite (nii uute kui ka juba uuritud, kuid uute näidustuste puhul kasutatavate) kliiniliste uuringute läbiviimisel tuleb lähtuda eelkõige patsiendi huvidest. Ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise loa aktsepteerivad pädevad asutused (Vene Föderatsioonis - Venemaa tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeerium) pärast ravimi prekliinilise uuringu käigus kogutud andmete üksikasjalikku uurimist. Vaatamata valitsuse heakskiidule peab uuring siiski saama heakskiidu ka eetikakomiteelt.
Kliiniliste uuringute eetiline ülevaade viiakse läbi vastavalt Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsiooni „Soovitused arstidele, kes tegelevad inimsubjektidega biomeditsiiniliste uuringutega“ (esmakordselt vastu võetud 18. Maailma Meditsiiniassambleel Helsingis 1964. aastal ja hiljem) põhimõtetega. mitu korda muudetud ja üle vaadatud).
Helsingi deklaratsioonis öeldakse, et biomeditsiiniliste uuringute eesmärk inimestel peaks olema diagnostiliste, terapeutiliste ja ennetavate protseduuride täiustamine, samuti haiguste etioloogia ja patogeneesi väljaselgitamine. Maailma Meditsiiniassamblee on koostanud soovitused arstidele kliiniliste uuringute läbiviimiseks.
Helsingi deklaratsiooni nõudeid võeti arvesse Venemaa Föderatsiooni föderaalseaduses “Ravimite ringluse kohta”. Eelkõige kinnitab seadus järgmist.
Patsientide osalemine ravimite kliinilistes uuringutes saab olla ainult vabatahtlik.
Patsient annab kirjaliku nõusoleku ravimite kliinilistes uuringutes osalemiseks.
Patsienti tuleb teavitada uuringu olemusest ja võimalikust ohust tema tervisele.
Patsiendil on igal etapil õigus keelduda ravimite kliinilistes uuringutes osalemisest.
Vastavalt eetikanõuetele on keelatud ravimite kliinilised uuringud alaealiste (välja arvatud juhtudel, kui uuritav ravim on ette nähtud ainult lastehaiguste raviks) ja rasedatega. Keelatud on läbi viia uimastite kliinilisi uuringuid alaealistel ilma vanemateta, ebakompetentsete isikute, vangide, sõjaväelaste jne. Kõik kliinilistes uuringutes osalejad peavad olema kindlustatud.
Kliiniliste uuringute eetilise läbivaatamise küsimustega meie riigis tegelevad Venemaa Tervishoiu- ja Sotsiaalarengu Ministeeriumi eetikakomitee, samuti kohalikud eetikakomiteed meditsiiniliste ja teaduslike meditsiiniasutuste juures. Eetikakomitee juhindub kliiniliste uuringute läbiviimise rahvusvahelistest aluspõhimõtetest, samuti kehtivatest Vene Föderatsiooni õigusaktidest ja määrustest.
3.5. UUTE RAVIMI REGISTREERIMISE KORD
Vastavalt föderaalseadusele "Ravimite ringluse kohta" (nr 61-FZ, 12. aprill 2010) "Vene Föderatsiooni territooriumil võib ravimeid toota, müüa ja kasutada, kui need on föderaalasutuses registreeritud. ravimite kvaliteedi kontroll." Järgmised asjad kuuluvad riiklikule registreerimisele:
Uued ravimid;
Varem registreeritud ravimite uued kombinatsioonid;
Varem registreeritud, kuid muudes ravimvormides või uues annuses toodetud ravimid;
Geneerilised ravimid.
Ravimite riiklikku registreerimist viib läbi Venemaa tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeerium, ta kinnitab ka ravimite kasutamise juhised ning registreeritud ravim kantakse riiklikku registrisse.
Kliiniline farmakoloogia ja farmakoteraapia: õpik. - 3. väljaanne, muudetud. ja täiendav / toim. V. G. Kukesa, A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 lk.: ill.
- HIV kiirtestid. Kas saab usaldada? HIV-test apteegis: kuidas see toimib, kasutamise peensused ja tulemuste tõlgendamine HIV-i täpsuse kiirtest
- Balanopostiidi ravi meestel antibiootikumidega
- Kas mükoplasma levib suudlemise teel?
- Kuidas süüfilist ravitakse, haiguse raviskeemid Süüfilise sümptomid ja kuidas