Тридцать генов старения. Вечная молодость: как обмануть гены старости Ген отвечающий за старение
Ученые выявили гены, регулирующие процесс старения
Британские исследователи сумели впервые выявить группу генов, которые регулируют «скорость старения» человеческого организма. Как пишет британская газета «Гардиан», это открытие может перевернуть подход медицины к проблеме здоровья и лечению «возрастных» болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака и старческое слабоумие.
Ученые открыли несколько различных генов, отвечающих за скорость старения человеческого организма. Исследователи из Университета города Лейчестер и Королевского колледжа Лондона говорят, что эти же гены также отвечают и за прогрессию различных возрастных заболеваний. Строго говоря, ученые обнаружили гены, отвечающие за скорость хода биологических часов человека.
Как выяснили британские ученые, определенные гены, унаследованные от обоих родителей, могут заставить человека с возрастом по ряду биологических признаков быть на целых 8 лет «старше» тех, у кого эта генетический материал отсутствует. В таком сочетании эти своеобразные «катализаторы» старения встречаются у примерно 7 проц населения. У 55 проц населения этот генетический материал вообще не встречается.
Еще 38% людей из-за генов в среднем «старее» своих сверстников на 4 года. У 55% населения этот генетический материал вообще не встречается.
Исследователи говорят, что с момента рождения человека к организме начинается процесс сокращения длины теломеров, происходящий в момент деления клеток, и когда те достигают некой предельной точки, то становятся более подвержены риску различных заболеваний. Другая точка зрения исходит из того, что некоторые люди изначально рождаются с наборами ДНК, в которых теломеры меньше определенной длины.
В своей статье в журнале Nature Genetics исследователи говорят, что провели анализ 500 тысяч различных единичных мутаций (замен отдельных нуклеотидов, "букв" ДНК) в геномах клеток крови 2,917 тысячи людей и установили связь между наличием этих мутаций и длиной так называемых теломер.
Теломеры - это концевые участки хромосом, находящихся в ядре каждой клетки человеческого организма, которые укорачиваются при каждом новом делении клетки. Когда длины теломер становится недостаточно для нового деления, клетка отмирает. Такой процесс постепенного отмирания клеток в тканях организма называется медиками "биологическим старением".
Авторы публикации под руководством профессоров Нилеша Самани (Nilesh Samani) и Тима Спектора (Tim Spector) из Лейцестерского университета в Великобритании и Королевского колледжа Лондона, соответственно, сумели показать, что участок одной из хромосом, называемый 3q26, содержит в себе область, вариации "букв" ДНК в которой влияет на длину теломер. Таким образом, люди, имеющие такой вариант этой области ДНК, имеют более короткие теломеры, что в пересчете на время означает примерно на 3,6 лет жизни меньше, чем у людей, этих вариаций не содержащих.
Ученые отметили, что эти вариации находятся в области хромосом, прилежащей к гену TERC, который, в свою очередь, ранее уже был выявлен генетиками как один из факторов, определяющих длину теломер. Его активизация ведет к замедлению биологических часов человека.
"В процессе нашего исследования было точно установлено, что дополнительные гены, присутствующие в клетках человека, могут либо ускорить этот процесс либо замедлить его. Некоторые люди изначально могут быть генетически запрограммированы стареть быстрее остальных. Биологическое старение организма особенно ускоряется под воздействием неблагоприятных факторов - курения, малоподвижного образа жизни или ожирения. Такие люди уже в более раннем возрасте могут начать подвергаться старческим болезням", - говорит Тим Спектор, профессор Королевского колледжа в Лондоне.
Таким образом, ученым удалось показать, что старение и изнашивание организма связаны не только с ходом времени, факторами окружающей среды и вредными привычками, но и биологическими причинами, поскольку некоторые люди рождаются с предрасположенностью состариться быстрее.
Одно из главных открытий, связанных с данными генами, заключается в том, что при помощи этих генов в будущем медики планируют лечить одновременно и некоторые из сердечных заболеваний.
Лондонские медики отмечают, что на сегодня известно, что такие болезни, как болезнь Паркинсона или Альцгеймера - это типичные возрастные заболевания, равно как и некоторые распространенные сердечные недуги. По их словам, наравне с генами за регуляцию биологических часов отвечают и такие части хромосом человека, как теломеры, они также переносят часть биологической генной информации.
Ученые открыли замедлитель старения
Американские исследователи установили, что в организме живых существ есть белок, который выполняет функции естественного замедлителя процессов старения. Данное открытие предполагается использовать для предотвращения дегенеративных изменений и лечения заболеваний, связанных с пожилым возрастом.
Как сообщает РИА "Новости", исследования проводили сотрудники Калифорнийского университета, находящегося в Сан-Диего. Они изучили организм плодовых мушек дрозофил и обнаружили, что один из белков в их организме отвечает за обмен веществ и процессы старения. При этом он же выделяется в том случае, когда живая клетка испытывает стресс.
В ходе дальнейшей работы выяснилось, что структура и биохимические функции этого белка идентичны у мушек, крупных животных и даже человека. "Патологии, вызываемые недостаточной работой сестрина, включали в себя накопление жиров в организме, появление сердечной аритмии и дегенерации мышц даже у молодых мушек. Эти патологии удивительно похожи на общие расстройства организма - избыточный вес, сердечную недостаточность и потерю мышц, сопровождающие старение у людей", - заметил профессор Майкл Карин, руководивший группой исследователей.
Следующей целью ученых станет изучение влияния сестрина именно на дегенеративные старческие заболевания у человека, причину которых наука пока определить не может. "Вероятно, в один прекрасный день мы научимся использовать белковые молекулы, аналогичные изученному нами сестрину для предотвращения отмирания кожи, связанного со старением, а также лечить целый набор дегенеративных заболеваний, возникновение которых связано с пожилым возрастом, таких, например, как потеря мышечной массы и болезнь Альцгеймера", - объявил Карин.
Генетические преимущества позволяют людям жить дольше обезьян
По мнению западных генетиков, определенные генетические преимущества позволяют людям жить дольше, чем ближайшим биологическим родственникам, в частности шимпанзе. В то же время процесс старения у людей проходит более стремительно, а в период старения генетическая система может давать больше сбоев, что ставит человека в большую опасность перед различными заболеваниями.
Несмотря на то, что с генетической точки зрения люди и высшие приматы, такие как шимпанзе и орангутаны, очень похожи, продолжительность жизни последних почти никогда не превышает 45-50 лет. По мнению профессора Университета Южной Калифорнии в Девисе Калеба Финча, в процессе эволюции люди смогли лучше приспособиться к борьбе с заболеваниями и разнообразными биологическими инфекциями, а также изменениями, вызванными большим потреблением мяса, в частности увеличением объемов холестерина.
Финч говорит, что конкретные генетические преимущества, полученные человеком за миллионы лет, сейчас являются предметом исследований, однако уже сейчас ясно, что гены, которые с одной стороны повышают стойкость человека к различному внешнему воздействию, имеют и обратную сторону в виде онкологических заболеваний, таких как рак или лейкемия, а также в виде сердечных заболеваний. Еще большую разницу между людьми и их ближайшими биологическими родственниками за сотни тысяч лет внесли гастрономические особенности. К примеру, ученые обнаружили только в организме людей транспортный холестериновый ген, так называемый аполипопротеин Е, побочным действием которого является склонность к воспалительными процессам и множеству аспектов старения мозга и артерий, а также заболеваний, связанных с этими процессами.
Вышеупомянутый ген ApoE3 является уникальным для людей, более того, в процессе эволюции на базе этого гена возникла его минорная модификация - ApoE4, минимальные сбои в работе которой ведут к сбоям нейронного развития головного мозга, провоцируют болезнь Альцгеймера и существенно увеличивают риск сердечных заболеваний. Финч говорит, что неверная работа только лишь этого гена стоит людям в среднем четырех лет жизни.
«Программа» может быть рассчитана на 50, 60, 70 или 100 лет. Достичь предельного срока возможно только в идеальных условиях, которых мы, конечно, никогда себе не создадим. Мы живем в выхлопах, шуме, постоянном контакте друг с другом. А самый сильный раздражающий фактор для человека - это другой человек: соседи по дому, спутники по автобусу…
Если женщина в 40 лет выглядит на 25 или 25-летняя на все 40, тоже виноваты «хорошие» или «плохие» гены?
И гены, и то, как она за собой следит. Намного моложе (или старше) своих лет женщина выглядит главным образом благодаря коже. А ее состояние еще не говорит об общем биологическом возрасте, и от этого не зависит продолжительность жизни. Может быть, 40-летняя женщина внешне выглядит на 25 лет, а сердечко у нее, извините, 60-летнее. Или печень отказывается нормально работать. Человек может умереть на 10 лет раньше срока, несмотря на то что все его органы, за исключением одного-единственного, работают нормально. Человеческое тело - это система, и мы зависим от самого слабого ее звена.
Но, говорят, открыли ген старения. Смогут ли ученые повлиять на него и изменить данную при рождении программу?
Открытие «гена старения» - это стремление выдать желаемое за действительное. Все 30 тысяч генов нашего генома участвуют в процессе старения. Вот теломер - участок хромосомы, отвечающий за продолжительность жизни клетки, действительно открыли. При каждом делении клетки теломер уменьшается, и, когда сократится до предела, клетка перестает делиться и умирает. Но это не означает, что только теломер определяет продолжительность жизни клетки, в той или иной мере за этот процесс отвечают и другие части хромосомы. Теоретически мы уже можем, вмешиваясь в генетическую программу, искусственно увеличить продолжительность жизни. Правда, в результате таких вмешательств человек будет трансформирован в некое другое создание. Подобные вмешательства - дело будущего, и они должны осуществляться с большой осторожностью, так как можно получить монстра. Так или иначе человек со временем должен уйти с эволюционной сцены. Но он как вид даст новую ветвь живых существ более высокого уровня развития. Агрессивное вмешательство интеллекта в этот процесс может дать результат противоположного характера. А вот бороться с преждевременным старением можно, нужно, и это реально.
Чем полнее, тем…?
КАК же «не набрать» свои года раньше времени?
Самое главное - «не шалить» в молодости. Многие думают: до 30–40 лет делаем что хотим, а потом успокоимся, как раз таблеточки какие-нибудь изобретут, и восстановимся. Ничего подобного! Парадокс заключается в том, что интенсивность старения гораздо выше в молодом возрасте, чем в пожилом, потому что обменные процессы идут быстрее. Просто до поры до времени молодой организм компенсирует все нехорошие изменения. Чтобы дольше не стареть, надо следовать основным законам жизни, выработанным нашими далекими предками: держать душу и тело в чистоте, больше двигаться, не переедать.
А почему излишняя полнота ускоряет процесс старения?
У полного человека жир-то не только на животе отложен, но и на сердце, других органах, и он не дает им нормально работать. Страдает и головной мозг, потому что сосуды склерозированы, питание ему подается некачественное, зашлакованное. А мозг - это «хозяин», который определяет все жизненные процессы, в том числе и старение.
С возрастом число недугов растет. Но, говорят, самое вредное для пожилого человека - это очередной врач-консультант, потому что он обязательно ему что-нибудь еще пропишет…
По статистике, к 60–70 годам у человека развивается до 3–5 хронических заболеваний. А то и больше. Он ходит по врачам. И один специалист не имеет представления о заболевании, которое курирует другой. Выписал таблетку - значит, оказал предметную помощь. Пожилые люди вынуждены одновременно принимать до 10–12 разных лекарств. У всех препаратов есть побочные эффекты, которые могут усилиться при совместном употреблении. Поэтому простой совет: постарайтесь консультироваться по поводу любых новых назначений с одним доктором, которому вы доверяете или который ведет основное заболевание.
Не гоните!
СЕЙЧАС многие говорят о демографической нагрузке: число пожилых людей и стариков увеличивается намного быстрее, чем молодежи и детей.
Считается, что к середине XXI века нас будет 10–12 млрд. и из них 30–50% - пожилых людей. Но никакой демографической нагрузки нет. Нужно просто дать возможность пожилому человеку обеспечить самого себя. Разве у нас избыток преподавателей, консультантов, грамотных инженеров или тех же чиновников? Но при этом у нас четко прослеживается возрастная дискриминация. Так, например, работать в государственном учреждении на государственной службе можно только до 60 лет, а фирмы обычно приглашают сотрудников в возрасте до 35 лет. Это нонсенс! Такого нет нигде в мире. Более того, в Англии и США даже законодательно принято, что, если человеку отказано в работе по возрастному принципу, это уголовно наказуемое деяние. Если человек вполне работоспособен в 70 лет и хочет работать, зачем его выдворять с госслужбы? 60–70 лет - это возраст мудрости. Ведь она приходит не когда появляются зубы мудрости, а когда они выпадают.
То есть вы сторонник увеличения пенсионного возраста?
Никакого пенсионного возраста не должно быть. Это элементарное нарушение прав человека. Понятие «пенсионный возраст» надо убрать из нашего лексикона. Человек должен иметь право выхода на пенсию, когда захочет, по своему усмотрению. Отработал 10 лет, заработал себе некий пенсионный фонд и не хочет больше трудиться. Ему этих денег достаточно. Но я думаю, что немного найдется людей, желающих в 30 лет уйти на пенсию. Особенно когда заработная плата и отчисления из нее в Пенсионный фонд несправедливо низкие. Кроме того, каждый (по крайней мере, большинство) хочет быть общественно активным, на достойном уровне материально обеспечивать себя и свою семью. Кроме того, когда женщине в 55 лет пишут в пенсионной книжке «пенсия по старости», это тяжелый психологический удар, который резко ускоряет процесс старения. Вон у нас в 55 какие ягодки есть!
Правила долголетия
Выбросьте из своей души злобу, ненависть, неприязнь. Злые люди долго не живут.
Принимайте по утрам прохладный или контрастный душ. Это тренирует иммунную систему, учит ее защищаться от простудной и других инфекций.
Найдите время для прогулок. Исследования доказывают, что головной мозг у тех, кто ходит пешком даже 30 минут в день, работает на 15–20% лучше, чем у тех, которые ограничивают свою физическую активность только легкими гимнастическими движениями.
После 50 лет ограничьте в своем рационе мясные и высококалорийные продукты, чрезмерно острые, соленые, сладкие. Ешьте простую пищу: фрукты , овощи, каши.
Напрягайте мозг. Головной мозг - самый ленивый орган. Причем у тех, кто резко бросает интеллектуальную деятельность, он разрушается гораздо быстрее. Читайте, разгадывайте кроссворды, пишите мемуары, составляйте свое генеалогическое дерево. Освойте, наконец, компьютер, если до сих пор его боялись, откройте окно в мировые просторы информационного пространства. В жизни еще столько много нерешенных проблем - найдите среди них посильные для себя. Нужно жить, а не загонять самих себя преждевременно в сферу небытия!
Важнейшим итогом выполнения Международного проекта «Геном человека» явилась идентификация практически всех генов человека, многие из которых, как показали дальнейшие исследования, прямо или косвенно вовлечены в процессы старения.
Старение человека, так же как и его геном, очень индивидуально.
В сильно упрощенном варианте все гены, определяющие старение и продолжительность жизни человека, достаточно условно подразделяются на две большие группы: гены биологических часов (1) и гены «слабого звена» (они же гены предрасположенности) (2) .
7.З.1.1. Гены биологических часов
В настоящее время известна весьма многочисленная группа генов, участие которых в процессах старения доказано в экспериментах, а их гомологи (так называемые ортологичные гены) уже идентифицированы у человека и исследуются в геронтологии. Подробный обзор генов
Таблица 7.3.1 Экспериментально установленные и подтвержденные гены «биологических часов»
|
биологических часов приведен в монографии А. А. Москалева (2008). Некоторые такие гены представлены в таблице 7.3.1.
Особенно подробно изучены гены так называемого инсулинового каскада обеспечивающего обмен глюкозы. Он представлен генами гормона роста (HGF), тирозинкиназы, инсулиновым ростовым фактором и его регулятором (IGF-1 и Klotho), рецептором IGF и его регулятором (rIGF, FOXO1-4). На многих биологических объектах, а для отдельных генов и на человеке, показано, что аллельные варианты этих генов, тормозящие или частично блокирующие обмен глюкозы, весьма благотворно сказываются на продолжительности жизни .
Так, мутации и полиморфизм в гене IGF (варьирование числа повторов в промоторной области гена, G/A-полиморфизм), которые снижают активность экспрессии этого гена, ассоциированы с долголетием . Аллельные варианты и мутации генов daf-2 и FoxO (ортологи генов IGF-1 и FOX1-4 человека) способны почти вдвое удлинять жизнь дрозофилы и мышей . На 30 % увеличивается продолжительность жизни мышей с KL-VS, аллелем гена Klotho, продукт которого участвует в регуляции выработки инсулина через ген IGF-1 и в обмене костной ткани через ген рецептора витамина D - VDR .
Значительное удлинение продолжительности жизни (до 150 % от средней величины) отмечается у мышей и крыс, несущих мутации карликовости в гене гормона роста GF, который открывает инсулиновый каскад, а также в генах, модулирующих уровень гормонов и гормональную активность гипофиза (PROP1). Существенно отметить, что практически во всех случаях продолжительность жизни находится в обратной зависимости от потребления и расхода калорий. Метаболические эффекты в организме, связанные с мутациями и аллельными вариантами генов инсулинового каскада, очень сходны с таковыми при голодании или ограничении калорийности питания - наиболее известными и хорошо доказанными в экспериментах и в клинике способами продления жизни.
Известно также, что продолжительность жизни обратно пропорциональна интенсивности дыхания и процессов обмена, вследствие которых возникают опасные для организма перекиси и свободные радикалы (ROS - Reactive Oxygene Substances). Неслучайно среди генов, влияющих на продолжительность жизни (см. табл. 7.3.1), находятся ген каталазы (CAT), обезвреживающей перекисные соединения, ген P66She, продукт которого уничтожает свободные радикалы, и семейство генов Clock, регулирующих синтез и активность кофермента Q-убиквити- на, нейтрализующего все метаболические токсины клетки. Положительный эффект на продолжительность жизни оказывает и ген CETP (cholersterol ester transfer protein), мутация которого в 405 кодоне ведет к увеличению размеров липопротеиновых (холестериновых) частиц в крови, что препятствует их проникновению в стенки сосудов и формированию атеросклеротических бляшек .
Заслуживает внимания и регуляторный ген PPARA, контролирующий экспрессию множества генов, вовлеченных в обмен жирных кислот и глюкозы. Полиморфизм этого гена (замена G на C в кодоне 372) приводит к переключению аэробного гликолиза (генотип G/G) на анаэробный (генотипы G/C или С/С) .
Особое внимание исследователей проблемы генетики старения привлекают сегодня гены семейства Сиртуинов (SIRTUIN - silence information regulators - регуляторы замалчивания информации). Один из генов этого семейства SIRT2, открытый в 2001 году Ленни Гайренте у дрожжей, оказался непосредственно вовлеченным в регуляцию процессов старения у разных организмов (дрожжи, аскарида, дрозофила и мыши). Как показали дальнейшие исследования, гены этого
семейства активируются под влиянием дефицита калорий, а также в результате действия других стрессорных факторов. Его непосредственным индуктором оказался никотинамид динуклеотид (NAD) - продукт окисления NAD-H (см. раздел 7.1). Белки генов SIRT стимулируют выработку различных сигнальных молекул, например инсулина, повышают стабильность ДНК путем скручивания двойной спирали, активируют репаративные и защитные механизмы клетки, повышают скорость энергообмена, угнетают функции апоптозных генов, координируют реакцию на стресс клетки и организма в целом (рис. 7.3.1).
Как глобальный регулятор генной активности ген SIRT1 является лучшим кандидатом для объяснения благотворного воздействия ограничения калорийности питания на здоровье и продолжительность жизни . Координирующие эффекты генов этого семейства реализуются через белковые продукты других регуляторных генов: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, через гистоны H3, H4 и H1 и гены, регулирующие ацетилирование гистонов Р300. Результатом работы генов SIRTявляется увеличение продолжительности жизни клеток и организма в целом. Эффект долгожительства таких генов уже показан на дрожжах, дрозофиле, червях и мышах, у которых избыток продукта этих генов увеличивал продолжительность жизни на 30-49 %.
Складывается впечатление, что именно повышением активности генов семейства Sirtuin можно объяснить благотворное влияние голодания на продолжительность жизни человека.
Индукция активности этих генов может быть достигнута и при помощи экзогенных факторов, например препарата резвератрола, который содержится в красных винах. Известны уже около 18 других веществ растительного происхождения, которые могут активировать работу генов SIRT. Некоторые из этих модуляторов уже проходят клинические испытания (см. раздел 7.1).
Все эти наблюдения позволяют некоторым исследователям рассматривать гены семейства Sirtuin как главные регуляторные гены, контролирующие процессы старения у человека, осуществляющие координационную (надзорную) функцию не только над структурными генами (генами-рабами), но даже над многими регуляторными генами - транскрипционными факторами (генами-господами) . Дальнейшие исследования этого интересного семейства покажут, действительно ли они играют главную роль в старении или являются, безусловно, важными, но отнюдь не уникальными генами, контролирующими этот сложный многоуровневый процесс. В частности, имеются некоторые данные, указывающие на возможную онкогенность гена SIRT1. Удивительно, но связь онкогенности и продолжительности жизни отмечена и для ряда других генов, таких как онкосупрессоры Р53 и lgl (дрозофила), а также уже упоминавшийся ранее ген FOXO. Гетерозиготность по этим генам блокирует развитие опухолей, гомозиготность - ускоряет процесс старения, по-видимому, за счет апоптоза и быстрого истощения запаса стволовых клеток.
В плане проблемы долгожительства особенно интересен ген Nanog, активация которого ведет к резкому омоложению клеток млекопитающих и человека и даже способствует их превращению в стволовые (родоначальные) клетки, что открывает широкие перспективы для направленного восстановления поврежденных органов и тканей .
7.З.1.2. Гены «слабого звена»
Вторая обширная группа генов, связанная с процессами старения, а точнее - с продолжительностью периода активного долголетия касается генов «слабого звена», которые, по сути, идентичны генам предрасположенности, многие из которых уже неоднократно упоминались и были описаны в главе 5, а также при рассмотрении соответствующих болезней в главе 6. Функционально ослабленные
Гены долгожительства - старения. Популяционные исследования
Таблица 7.3.2
|
полиморфные варианты этих генов и их сочетания составляют основу всех мультифакториальных заболеваний человека .
В таблице 7.3.2 приведен сокращенный список генов человека, мутации которых, как было показано в многочисленных популяционных исследованиях, ассоциированы (сцеплены) с долгожительством.
Как показывают популяционные исследования анализа частот аллелей соответствующих генов в разных возрастных группах населения, такие гены весьма многочисленны и принадлежат к разным метаболическим системам организма. Так, положительный эффект на продолжительность жизни человека оказывают некоторые мутации митохондриальных генов (С150Н, 517ВА), замедляющие процессы клеточного дыхания, а также антиапоптозный ген BCL2, белковый продукт которого делает более устойчивой к разрушению мембрану митохондрий (табл. 7.3.2). К таковым также относятся гены системы детоксикации (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17А1), ответственные за метаболизм всех ксенобиотиков, гены липидного обмена (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), определяющие состояние сосудов, гены углеводного обмена (IGF, rIGF), гены, регулирующие сосудистый тонус и свертываемость крови (ACE, PAI1, PON, MTHFR), некоторые гены иммунного ответа (IFNG, IL10), ростовых факторов (TNFА, TGFB), ряд онкогенов, а также гены, контролирующие уровень и метаболизм гормонов (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19А1). Дополнительную информацию об этих и других генах предрасположенности и соответствующих им аллелях можно получить в работах . Упомянем только несколько «генетических парадоксов», отмеченных при популяционных исследованиях некоторых из перечисленных генов . В частности, полиморфные варианты генов IFNG, IL10, TNF4 обнаруживают положительную ассоциацию с долгожительством у индивидов только одного пола. Один из аллелей гена АРОА1 (Р) имеет низкую частоту у молодых людей и лиц среднего возраста, но достаточно часто встречается у пожилых. Сходным образом «нулевые» аллели генов GSTM1 и GSTT1 явно недостаточно представлены у лиц среднего возраста, но достоверно чаще встречаются у пожилых и даже у столетних индивидов.
Аллельные варианты этих генов были выявлены как в популяционных исследованиях, так и при сравнительном анализе их частот у больных соответствующими хроническими болезнями и у здоровых индивидов. Мы вернемся к более детальному рассмотрению генов предрасположенности и их аллелей в следующий главе (см. главу 8).
Суммируя, можно отметить, что благодаря достижениям науки, и прежде всего генетики, стала очевидной решающая роль генома в процессах старения. Его наследственную основу составляют особые гены-регуляторы, получившие название генов старения (aging genes). Некоторые из таких генов-кандидатов уже идентифицированы. Изучение механизмов их действия и поиск других генов старения активно продолжаются.
Старение организма человека является комплексным, сложным процессом, зависящим от множества различных факторов. Среди них важнейшее место занимают генетические факторы, а также факторы окружающей среды (стрессы, вредные привычки, экологические факторы, профессиональные вредности). Взаимодействие этих факторов определяет метаболические процессы и надежность работы защитных систем клеток и тканей организма. Скорость старения существенно различается у разных видов, следовательно, старение обусловлено не только лишь механическим износом, но и генетической обусловленностью.
Ген отвечающий за старение
Генетиками доказано, что в процессе старения происходит нарушение экспрессии (активности) определенных генов. Но причиной этих изменений могут быть либо случайные повреждения генома (вследствие мутаций под действием свободных радикалов). Либо множественные (так называемые плейотропные) побочные функции генов, которые контролируют развитие, рост и метаболизм организма. Таким образом, абсолютных доказательств того, что главной причиной старения является определенная генетическая программа, пока не найдено.
В том случае, если был бы обнаружен ген, отвечающий за старение, то, при использовании методов генной инженерии, появилась бы возможность отключить функционирование этого гена. Тогда бы люди перестали стареть и рожали бы не стареющих детей.
Но, к сожалению, такой ген пока не найден, а процессы старения очень сложны и определяются не каким-либо одним, а большим количеством различных процессов, протекающих в человеческом организме. Сейчас продолжается активный поиск генов-кандидатов, ответственных за старение, и, вероятно, это будет не какой-либо один ген, а несколько (так называемая генная сеть). И эту генную сеть можно будет в будущем изменять при помощи активно развивающихся нанотехнологий и методов генной инженерии.
Что именно определяет продолжительность жизни
Учитывая различия в продолжительности жизни тех или иных видов животных, можно однозначно ответить на вопрос о том, определяют ли гены продолжительность жизни. Да, несомненно определяют. Некоторые виды животных живут меньше года, в их организмах возникают старческие изменения и они умирают. И, напротив, известно, что существуют виды крокодилов, которые не стареют. Срок жизни обыкновенной щуки составляет до 250 лет, а некоторых видов черепах до 300 лет, хотя на этих животных так же воздействуют неблагоприятные факторы окружающей среды, как и на организм человека. Отличия заключаются лишь в организации генома.
Кроме этого, учеными давно замечена связь между наследственностью человека и его продолжительностью жизни. Известно, что потомки долгожителей сами живут существенно дольше.
Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение
Недавно были проведены успешные эксперименты по отключению функции (нокаутации) гена, отвечающего за старение простейшего червя, благодаря чему продолжительность его жизни увеличилась в шесть раз. В состав организма этого червя входит лишь тысяча клеток. Кроме этого, особенность как данной группы червей, так и мух-дроздофил заключается в том, что они в старости не страдают ни от рака, ни от сахарного диабета 2 типа, ни от болезни Альцгеймера.
Несомненно, эти организмы очень примитивны по сравнению с человеческим организмом. Таким образом, используя генно-инженерные методики, ученые пока научились только влиять на продолжительность жизни отдельных простых организмов. Но развитие генной инженерии и нанотехнологий стремительными темпами позволяет надеяться, что в недалеком будущем данные технологии будут применимыми для коррекции генома человека.
Обнадеживающе выглядят и результаты экспериментов итальянского ученого Пелличи, выключившего в геноме мыши всего лишь один из нескольких десятков тысяч генов, благодаря чему было достигнуто увеличение продолжительности мыши на 30%. Данная мутация предотвратила образование белка р66sch. Данный белок участвует в запуске механизма апоптоза (запрограммированного самоубийства клетки), тем самым укорачивая жизнь клеток и приближая наступление старческих изменений. Если обнаружить и выключить подобный ген у человека, то это позволит продлить и жизнь человека на 30%, то есть, приблизительно на 30 лет.
Ген старения у человека
Вероятно, в возникновении старческих изменений участвуют не один, и даже не десять генов, а очень многие гены, каждый из которых определяет темпы старения человека. При этом поиск самого главного гена старения можно сравнить с поиском самого главного муравья в муравейнике, который командует всеми остальными муравьями. Необходимо создавать целые сети генов и оценивать ген-генные взаимодействия.
Многие ученые считают, что наследственные факторы регулируют темпы старения приблизительно на 25%, но это еще до конца не известно.
В настоящее время известно, что ген аполипопротеина Е (АпоЕ) во многом предопределяет долгожительство. У долгожителей, чей возраст был более 100 лет, отчетливо преобладал Е2 аллель гена АпоЕ над Е4 (Schachter et al., 1994). А наличие Е4 аллеля, наоборот предрасполагало к преждевременному старению, развитию атеросклероза, в частности, инфаркта миокарда, а также болезни Альцгеймера.
Пероксисомы
Кроме этого, генами, определяющими долголетие, являются гены рецепторов пролиферации пероксисом некоторых типов. Пероксисомы – это органеллы клеток человеческого организма, обезвреживающие токсичные перекиси и свободные радикалы, которые существенно увеличивают темпы старения.
Полиморфизм L162V гена пролифератора пероксисом типа предрасполагает к развитию у гетерозигот раннего инфаркта миокарда и атеросклероза. Это существенно ограничивает продолжительность жизни. Данный полиморфизм вызывает снижение чувствительности рецептора к его лигандам. Это снижает защитную функцию пероксисом и повышает окислительный стресс, вызываемый активными свободными радикалами.
Известно, что естественными активаторами данных рецепторов являются 3-полиненасыщенные жирные кислоты – известные геропротекторы. Однако эти вещества достаточно слабые активаторы рецепторов пролиферации пероксисом типа, и поэтому они, несомненно, увеличивают продолжительность жизни, но не на много лет.
Препараты фибраты, применяемые при лечении атеросклероза и дислипидемий, более сильные активаторы данных рецепторов, но, к сожалению, обладают многими побочными эффектами. Изобретение сильного активатора этих рецепторов без существенных побочных эффектов позволило бы добиться успеха в продлении жизни человека, над чем сейчас и работают многие ученые.
Гены долголетия
Также генами долголетия являются гены ангиотензин-конвертирующего фермента, гены, кодирующие МНС-гаплотип, и метиленотетрафолат редуктазы. Убедительно доказана связь долголетиями с генами митоходриальной ДНК, апопротеинов А 4 и В.
Изучение генов старения в последнее десятилетие приносит серьезные результаты: у различных животных в экспериментах выявлены десятки генов, активация либо деактивация которых замедляла процессы старения. Повышалась стрессоустойчивость животных, их способность к размножению. Таким образом, недалек день, когда и у человека можно будет изменять активность различных генов. Активировать «гены долголетия» и деактивировать «гены старения», тем самым продлевая нашу жизнь.
Принято считать, что более краткая жизнь у мужчин связана с бОльшим количеством стрессов на работе. Но сегодня, когда разница в рабочих условиях между полами практически исчезла, разрыв нисколько не сокращается. Еще одна широко распространенная версия говорит, будто женщины менее «подвержены» пагубным пристрастиям — таким, как курение или выпивка — и чаще стараются правильно питаться. Но вместе с тем, в старости женщины в среднем обладают худшим здоровьем, чем мужчины, чего в этом случае ждать не стоило бы. И вообще, самки других видов также обычно живут дольше самцов. Причина должна быть какой-то иной.
Вообще, старение организма связано с постепенным накоплением небольших «ошибок» и повреждений в клетках и клеточных компонентах, белках, хромосомах и ДНК. Регенеративные способности нашего тела неидеальны, и понемногу крохотные «недоработки» все множатся, приводя к крупным последствиям.
Еще в 1977 г. английский профессор Томас Кирквуд (Thomas Kirkwood) выдвинул идею о том, что наши тела вообще не должны безупречно восстанавливать свои структуры, поскольку это работает на руку эволюции вида: Homo sapiens нуждается в качественных представителях репродуктивного возраста, а старых лучше отбрасывать для экономии ресурсов. В его описании, похожем на концепцию « эгоистичного гена » Ричарда Докинза, организм предстает чем-то вроде временного пристанища для генетического материала, для его передачи от предшествующего поколения следующему. Как только передача эффективно произведена, организм становится пустой тратой энергии. Свою гипотезу Кирквуд довольно провокационно назвал « теорией одноразового тела » (Disposable Soma Theory), и в своей недавней статье расширил ее применительно к проблеме более ранней смерти мужчин.
Действительно, многочисленные лабораторные эксперименты показывают, что животные, отличающиеся большими сроками жизни, обладают более эффективными системами поддержки и восстановления клеток и их структур, нежели короткоживущие. В целом эти животные, как правило, крупнее и обладают более развитым интеллектом. Для них тело — не такой уж «одноразовый» объект, и энергетические вложения в его поддержку окупаются. Хотя бы в силу того, что дети таких видов обладают длительным периодом созревания, в ходе которого нуждаются в родительской опеке (это особенно ярко проявляется у людей).
Кроме того, эксперименты на грызунах показали, что «ремонтные системы» организма у самцов работают не столь эффективно, как у самок. Более того, если хирургически у самки грызуна удалить яичники, эта разница исчезает. Известно также, что кастрированные самцы чаще живут дольше. Кирквуд приводит также исторический пример: в штате Канзас некогда кастрация была (увы) одной из постоянных практик «лечения» и усмирения буйных психических больных, что позволило накопить статистику: кастраты жили, в среднем, аж на 14 лет дольше. Еще один пример Кирквуд берет из Японии, где ученые создали «супер-самку» мыши, объединив генетический материал пары самок и искусственно вырастив ее. Таким образом, мышка эта не несла ни единого гена, полученного от самца. Она прожила на треть дольше, чем обычная самочка мыши.
О чем все это говорит? Кирквуд, как эволюционист, делает следующие выводы. Биологическому виду важнее здоровье самок, чем самцов: именно самкам приходится, как правило, вынашивать и выращивать потомство. Репродуктивная роль самцов часто вовсе пассивна и мало меняется с изменением их здоровья. Виду «удобнее», чтобы самец, исполнив свои репродуктивные задачи, «ушел и не мешал» следующему поколению. Это косвенно подтверждается тем, что повышенные уровни