Маастрихт – IV: современные эрадикационные схемы. Маастрихт – IV: современные эрадикационные схемы Маастрихт 5 схемы эрадикации
В статье представлены данные зарубежной и отечественной литературы, а также собственные данные по вопросу лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori , анализу причин низкой эффективности используемых режимов терапии. Рассмотрены возможные варианты терапии первой линии, тактика выбора схем второй и третьей линии в случае неэффективности инициальной эмпирической терапии.
From Maastricht I to Maastricht IV. Evolution of eradication therapy
This article presents foreign and domestic literature and own data on the treatment of diseases associated with Helicobacter pylori, the analysis of reasons for the low effectiveness of the treatment regimens. Possible options for first-line therapy, schemes used for the second- and third line therapies in case of failure of first line eradication therapy are discussed.
Открытие Warren и Marshall в 1983 году микроорганизма H.pylori перевернуло подходы к лечению язвенной болезни, а затем и других заболеваний, ассоциированных с H.pylori. В 1994 году (только через 12 лет) появились рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA), а в 1996 году - первые европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H.pylori . В них определяются показания к эрадикационной терапии и тактика ее проведения. Предлагается два варианта трехкомпонентной терапии и квадротерапия. Экспертный совет собрался в г. Маастрихте (Нидерланды), что и обусловило название рекомендаций. В России в 1997 году были опубликованы рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации.
По прошествии 4 лет возникла необходимость пересмотра рекомендаций, и в 2000 году выходят вторые Маастрихтские рекомендации. В них определяется стратегия антихеликобактерной терапии: лечение рассматривается как единое целое, состоящее из двух линий терапии. Трехкомпонентная терапия предлагается в качестве терапии первой линии, а при ее неэффективности рекомендуется продолжить лечение квадротерапией. Из рекомендаций исчезла схема трехкомпонентной терапии первой линии на основе препаратов висмута и схема на основе блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Контроль эрадикации проводится каждый раз через 4-6 недель после окончания лечения. В дальнейшем, в связи с получением новых данных о свойствах возбудителя, расширением спектра заболеваний, в возникновении которых H.pylori играет патогенетическую роль и появлением информации об эффективности различных схем эрадикационной терапии, были разработаны рекомендации Маастрихт-3 (2005) и Маастрихт-4 (2010). Последние рекомендации экспертов еще не опубликованы, однако они были доложены на XXIV Международном семинаре по изучению роли Helicobacter и родственных бактерий в развитии хронического воспаления пищеварительного тракта и рака желудка в сентябре2011 г., в Дублине (Ирландия), а также на XIX европейской гастроэнтерологической неделе в Стокгольме (Швеция) в октябре 2011 года. Четвертые Маастрихтские рекомендации расширили показания к проведению эрадикационной терапии, определили методы диагностики H.pylori и стратегию терапии в зависимости от резистентности H.pylori к кларитромицину. К имевшимся показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALTома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия.
По данным IV Маастрихтского консенсуса, преимущество в первичной диагностике и контроле за результатами терапии отдается неинвазивным методам: дыхательному тесту с мочевиной, меченой 13С, тесту на основе ИФА определения концентрации антигена H.pylori в кале. Контрольное исследование должно проводиться не ранее 4 недель после окончания приема лекарственных препаратов. Учитывая то, что в большинстве медицинских учреждений нашей страны диагностические методы, рекомендованные европейским сообществом, недоступны, последние российские рекомендации при отсутствии референсных методов диагностики предлагают комбинировать доступные диагностические тесты или (в случае применения методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка - бактериологического, морфологического) исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела .
В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности терапии. Так, мета-анализ, проведенный в 2000 году, показал несколько большую (на 7-9%) эффективность 14-дневного курса эрадикации по сравнению с 7-дневным. Одним из положений III Маастрихтского соглашения явились рекомендации по продлению курса эрадикации до 14 дней, повышающие эффективность эрадикации на 9-12%. В рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии, опубликованных в 2007 году, также предлагалось увеличить сроки проведения эрадикационной терапии, правда, только до 10 дней. Но, согласно положениям IV Маастрихтского соглашения по результатам исследований последних лет, эффективность эрадикации увеличилась только на 5%.
Резистентность к кларитромицину в настоящее время стала определять результаты эрадикационной терапии. Большое количество работ демонстрируют снижение эффективности эрадикации за последние годы ниже требуемых 80%, а результаты, получаемые в рутинной практике, еще ниже.
В исследованиях конца XX и начала XI веков эффективность эрадикации при использовании терапии первой линии превышала 90% . Однако в публикациях последних лет отмечается неуклонное снижение эффективности эрадикации H.pylori при применении стандартной терапии первой линии до 70%, а в некоторых странах - до 60% . Основной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является резиcтентность H.pylori к используемым препаратам . В странах Европы такое снижение эффективности эрадикационной терапии связано в первую очередь с ростом резистентности H.pylori к кларитромицину, который был предложен для лечения инфекции H.pylori в начале 90-х годов прошлого столетия. Хотя ни в одной из рекомендаций не предлагалось его использование в качестве монотерапии, попытки назначения кларитромицина как единственного антибиотика в схемах эрадикации привели к появлению резистентных штаммов H.pylori . Во второй половине 90-х годов наметились тенденции к быстрому росту числа таких штаммов. Если в некоторых странах Западной Европы резистентность к кларитромицину у нелеченных больных составляла всего 0-2% и не влияла на показатели эрадикации, то во многих центрах Европы она достигала 8-15% и более , а в Азии число резистентных штаммов достигало 60%. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что к началу XXI века средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составлял 9,8% с колебаниями от 4,2% в странах Северной Европы до 18,4% на юге Европы .
По данным некоторых авторов, показатели эрадикации снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H.pylori . Во всем мире продолжается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов H.pylori, что связано, по всей вероятности, с широким применением этого антибиотика для лечения респираторных инфекций . В одном из исследований, проведенном в Италии, показано, что за период с 1990 по 2005 год показатели резистентности H.pylori к кларитромицину увеличились в этой стране вдвое . Аналогичный феномен был обнаружен и в Англии, где резистентность к кларитромицину выросла на 57% с 2002 по 2006 год . В США число штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, выросло с 4% в 1993-1994 годах до 12,6% к 1995-1996 годам, в том числе в результате увеличения числа больных с неэффективно проведенной эрадикационной терапией. Интересно то, что за этот же период значительно (до 25%) увеличилась вторичная резистентность к кларитромицину . По данным других авторов, в 2001 году уровень резистентности H.pylori к кларитромицину в США был зафиксирован на уровне 10,1%. Существенный рост первичной резистентности к кларитромицину отмечен также в Италии, Японии, Китае и Корее .
Наблюдения за резистентностью H.pylori к антибактериальным препаратам в нашей стране начали проводиться Российской группой по изучению H.pylori с 1996 года. В отличие от европейских данных, где в середине 90-х годов во взрослой популяции уровень первичной резистенности H.pylori к кларитромицину составлял 7,6%, в России штаммов H.pylori, резистентных к этому антибактериальному препарату, выявлено не было. Относительный прирост штаммов H.pylori, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за первый год наблюдения (1996 г.) составил 8%, за второй год - 6,4%, за третий - 2,7%. В1998 г. в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину превысил среднеевропейский и составил 14,4%. В1999 г. среди взрослой популяции в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину достиг 17%.
В 2000 году наметилась тенденция к снижению уровня резистентности H.pylori к кларитромицину в России (16,6%), которая продолжилась и в 2001 году (13,8%). Это может быть объяснено последствиями общеэкономического кризиса, который привел к увеличению стоимости и так недешевого кларитромицина, что в свою очередь привело к удорожанию схем противохеликобактерной терапии, включающих кларитромицин, и ограничению его использования в виде монотерапии для лечения других инфекций. Однако, несмотря на тенденцию к снижению, в 2005 году в Москве был зафиксирован уровень резистентности H.pylori к кларитромицину, достигший 19.3%. . Эти тенденции могут не отражать истинного положения вещей в стране в целом, поскольку практически все выводы в отношении России базируются на результатах изучения штаммов, полученных в Москве и Московской области.
В целом о распространенности штаммов H.pylori имеются противоречивые данные. В одной из работ было показано, что резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге с 1999 по 2002 год сохранялась на одном уровне и составляла 15% . По данным других авторов , в период 2006-2008 годов резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге выявлялась на уровне 66%. По последним данным , минимально возможная резистентность к кларитромицину в С.-Петербурге составляет 32.1%, что значительно превышает допустимый порог (15-20%) для его использования в схемах антихеликобактерной терапии. Устойчивость H.pylori к кларитромицину у детей в С.-Петербурге в 2006 году составила 28% . В Москве в 2011 году при обследовании 62 больных с хроническим гастритом штаммы H.pylori резистентные к кларитромицину, выявлены у 9 пациннтов (14.4%) . В Смоленске резистентность к кларитромицину составила 5.3% . В Казани в конце 90-х гг. штаммов, резистентных к кларитромицину, выявлено не было . Позже (в 2005 году) были обнаружены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori, и уровень резистентности составил 3.5% . В 2011 году уровень резистентности повысился до 10% . Поскольку резистентность к макролидам связана с хромосомными мутациями, которые, по сути своей, являются необратимыми, то рост числа резистентных штаммов H.pylori происходит постоянно и связан с широким использованием этих антибиотиков в эрадикационных схемах и лечении респираторных инфекций . В целом резистентность Н.pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе . Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Н.pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое.
При использовании тройной терапии, включающей ИПП, метронидазол и кларитромицин, эрадикация может быть достигнута у 97% пациентов в случае чувствительности Н.pylori к обоим антибиотикам, тогда как при резистентности H.pylori к кларитромицину эффективность эрадикации снижается до 50%, к метронидазолу - у 72,6%, к обоим антибиотикам - практически до нуля. Таким образом, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии . В связи с этим по рекомендации IV Маастрихтского совещания терапию первой линии рекомендуется назначать дифференцированно в зависимости от уровня резистентности H.pylori к кларитромицину. В регионах с низкой распространенностью штаммов H.pylori резистентных к кларитромицину (менее 15-20%) рекомендуется назначать терапию первой линии на основе комбинации ИПП, кларитромицина и второго антибактериального препарата: амоксициллина, метронидазола или левофлоксацина. Длительность терапии 10-14 дней. В популяциях с высокой распространенностью штаммов Hp, резистентных к кларитромицину (более 15-20%), в качестве терапии первой линии рекомендуется схема квадротерапии на основе комбинации препарата висмута, ИПП и антибиотиков. Если препараты висмута недоступны, то могут быть использованы последовательная терапии или квадротерапия, не содержащая висмут. При неэффективности терапии первой линиипосле определенияH.pylori назначается терапия второй линии. В регионах с низкой резистентностью к кларитромицину это может быть квадротерапия, а в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину - трехкомпонентная терапия на основе левофлоксацина (ИПП+Амоксициллин+Левофлоксацин). Необходимо учитывать растущую резистентность к левофлоксацину.
В качестве альтернативы квадротерапии в терапии первой линии для регионов с высокой распространенностью штаммов Hp резистентных к кларитромицину (более 15-20%) рекомендуется последовательная терапия: ИПП + Амоксициллин → 5 дней, далее ИПП + Кларитромицин + Метронидазол → 5 дней. Дозы эквивалентны схеме 1 линии. Основной задачей такого подхода является преодоление резистентности к кларитромицину. Предполагается, что в течение первого этапа лечения применение амоксициллина ослабляет клеточную стенку бактерии, что создает условия для действия кларитромицина и уменьшает вероятность развития резистентности к препарату. Объясняется это тем, что в популяции преобладают микст-штаммы, поэтому при проведении последовательной терапии в течение первых пяти дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы, а в течение последующих пяти - все остальные с учетом высокой антихеликобактерной активности кларитромицина . Использование последовательного режима эрадикационной терапии, по данным ряда исследований, повышает эффективность эрадикации с 76,9% при применении стандартной тройной терапии до 93,4% . Было показано, что на эффективность последовательной терапии не оказывают влияния бактериальные факторы патогенности, такие как количество микроорганизмов, или бактериальная нагрузка, и CagA-статус, и факторы хозяина (н-р, курение), которые, как оказалось, способны влиять на эффективность стандартной тройной терапии. Даже при наличии штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, эффективность последовательной терапии достигает 82,2%, тогда как в случае тройной терапии эффективность эрадикации снижается у таких пациентов до 40,6% . По данным большого метаанализа, включающего 2747 пациентов, схемы последовательной терапии намного превосходят стандартные схемы трехкомпонентной терапии, а в случае кларитромицин резистентных штаммов оказываются в два раза эффективнее стандартных схем .
Учитывая столь высокие показатели эрадикации, в рекомендациях по лечению H.pylori, принятых в Италии, в качестве схем первой линии предлагается использование тройной или последовательной терапии. Наиболее существенным ограничением широкого применения последовательных режимов эрадикационной терапии является возможное уменьшение комплаенса, учитывая необходимость смены препаратов. В связи с этим существующие в настоящее время в разных странах рекомендации по лечению инфекции H.pylori указывают на необходимость проведения дальнейших исследований по изучению эффективности данных схем .
Терапия третьей линии
Сложным и до настоящего времени нерешенным остается вопрос о тактике ведения пациентов, у которых неэффективными оказываются оба курса терапии: первой и второй линии. В этой ситуации предлагается эмпирическое (без определения чувствительности) использование одного из следующих препаратов: рифабутина или фуразолидона .
Другим подходом при неэффективности терапии первой и второй линии является определение чувствительности штамма H.pylori к антибактериальным препаратам.
После курса эрадикационной терапии при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки продолжение приема ИПП для подавления секреции не требуется. При язвенной болезни желудка или осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки необходимо продолжить прием ИПП после курса антихеликобактерной терапии.
Р.А. Абдулхаков, С.Р. Абдулхаков
Казанский государственный медицинский университет
Абдулхаков Рустам Аббасович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии
Литература:
1. Current European concepts in the management of the Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report.European H.pylori Study Group // Gut/-1997. - Vol. 41 (1). - P. 8-13.
2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2012, - № 1. - С. 87-89.
3. Kearney D.J., Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in theUnited States. Dig Dis Sci 2000; 45: 265-71.
4. Saad R.J., Chey W.D. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1: 30-5.
5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends inTurkeyover 10 years. Clin Ther 2006; 28: 1960-6.
6. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance / Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 1143-1153.
7. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through2008 inJapan. Helicobacter 2009; 14: 86-90. 8 Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.
9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of threeUSmulticenter, double-blind trials // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 95. - P. 3393-3398.
10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Risk factors for failure of HP eradication therapy // Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H.Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. - 2000. - P. 601-608.
11. Me´graud F.H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.
12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5.
13 Boyanova L. Prevlance of multidrug-resistant Helicobacter pylori inBulgaria. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.
14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidone therapy for Helicobacter pylori: is it effective and safe? World J Gastroenterol 2009; 21:15.
15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres inEnglandandWalesover a six-year period (2000–2005). Euro Surveill 2007; 12: E3-4.
16. Clancy R., Borody T., Clancy C. What role for clarithromycin in the treatment of HP infection? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. - 2000. - P. 587-592.
17. Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano et at. Evaluation of Clarithromycin-Resistant Rate for Helicobacter pylori inJapan (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103 (Suppl. SI). - S50 (126).
18. DeFrancesco V. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period inItaly. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 59, No. 4. - P. 783-785.
19. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клинической медицины. - 2006. - Т. XIV. - С. 39-46.
20. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2/3. - С. 161.
21. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 2, (прил.1). - С. 18-19.
22. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперимент. и клинич. Гастроэнтерология. - 2009. - № 5. - С. 73-79.
23. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 5. - С. 46-50.
24. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Белоусова Н.Л., Варламичева А.А. XII съезд НОГР. - 1-2 марта 2012, Москва. - Тезисы докладов. - С. 17.
25. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2011. - № 5. - С. 27.
26. Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность H.pylori к основным компонентам эрадикационной терапии // Педиатрия. - 2002. - № 2. - С. 21-22.
27. Исаева Г.Ш., Поздеев О.К., Муфер К. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т. 7, № 2 (прил. 1). - С. 30-31.
28. Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р.и соавт. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3 М2).
29. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2/3. - С. 161.
30. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. - Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000. - V. 11. - P. 820-823.
31. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 412 с.
32. Essa S., Kramer J.R., Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010.
33. O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection / Helicobacter. - 2009. - Vol. 14. - P. 46-51.
34 .JafriN.S.et. al. Ann Intern Med 2008; 148: 923-931.
35. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81.
Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих проблем гастроэнтерологии – выбору ингибитора протонной помпы (ИПП) с целью повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori. На основании анализа результатов экспериментальных и клинических исследований был сделан вывод о том, что рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной эрадикационной терапии. Среди них – максимальный эффект уже после первого приема; доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность); рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450, и эффекты рабепразола предсказуемы; рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно; рабепразол обладает рядом плейотропных эффектов. Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата, однако они далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату. В настоящее время врачам и их пациентам предлагается произведенный компанией «Д-р Редди"с» Разо® – дженерик рабепразола, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность оригинального препарата, безопасность применения, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP, зарегистрированный FDA в «Оранжевой книге» в категории АВ.
Ключевые слова: эрадикация Н. pylori, ингибиторы протонной помпы, рабепразол, дженерик, Разо®.
Для цитирования: Казюлин А.Н., Гончаренко А.Ю. Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V // РМЖ. 2017. №10. С. 712-717
The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Нelicobacter pylori infection. Maastricht V
Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu.
Moscow State Medical Stomatological University named after А.I. Evdokimov
The review is devoted to one of the main problems in gastroenterology - the choice of proton pump inhibitor (PPI) in order to increase the effectiveness of eradication therapy of Helicobacter pylori. Based on the analysis of the results of experimental and clinical studies, it has been concluded that rabeprazole has a number of distinctive features among the other PPIs that determine the high feasibility of its choice for successful eradication therapy. Among them - the maximum effect after the first intake; the dose of rabeprazole is lower in comparison with the doses of other PPIs (the highest pharmacological activity); rabeprazole reliably suppresses the secretion of hydrochloric acid, because its destruction in the liver does not depend on the presence of polymorphisms of the cytP450 gene, and the effects of rabeprazole are predictable; rabeprazole is safe for patients taking several drugs at the same time; rabeprazole has a number of pleiotropic effects. The lower cost of generics compared to the cost of the original drug has always been an important reason for their appointment, but they do not always have the proper biological, pharmaceutical and therapeutic equivalence to the original drug. At present, doctors and their patients are offered the Razo® generic rabeprazole produced by Dr Reddy’s®, which combines the high clinical efficacy of the original drug, safety of use, economic accessibility and high production culture in accordance with GMP criteria, registered FDA in the "Orange Book" in the AB category.
Key words:
H. pylori eradication, proton pump inhibitors, rabeprazole, generic, Razo®.
For citation:
Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu. The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Maastricht V // RMJ. 2017. № 10. P. 712–717.
Статья посвященная проблеме выбора ингибитора протонной помпы
Литература
1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 976 с. .
2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 с. .
3. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Заборовский А.В., Парцваниа-Виноградова Е.В. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: положения консенсуса Маастрихт V (2015 г.) // Архивъ внутренней медицины. 2017. № 2. С. 85–94 .
4. Калинин А.В. Хронический гастрит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош, 2007. С. 59–92 .
5. Ford A.C., Axon A.T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications // Helicobacter. 2010. Vol. 15 (1). P. 1–6.
6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2012. Vol. 17(1). P. 1–8.
7. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика и лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 2. С. 3–7 .
8. Герман С.В., Зыкова И.Е., Модестова А.В., Ермаков Н.В. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. № 2. С. 25–30 .
9. Барышникова Н.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний // Гастроэнтерология. Болезни взрослых / под общ. ред. Л.Б. Лазебника, П.Л. Щербакова. М.: МК, 2011. С. 103 .
10. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Ржавичева О.С. и др. Распространенность Helicobacter pylori и ГЭРБ у монголоидов и европеоидов Восточной Сибири // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. № 19(3). С. 38–41 .
11. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.А. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. РГА. М., 2009. 23 с. .
12. Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Проблемы лечения хеликобактерной инфекции // РМЖ. 2013. № 31. С. 1638–1641 .
13. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V. Florence Consensus Report // Gut. 2017. Vol. 66(1). P. 6–30.
14. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Выраженность кислотосупрессивного действия ингибиторов протонной помпы и эффективность современных эрадикационных схем // Фарматека. 2013. № 10. С. 11–17 .
15. Scott D., Weeks D., Melchers K. et al. The life and death of Helicobacter pylori // Gut 1998. Vol. 43(1). P. 56–60.
16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy // Helicobacter. 2007. Vol. 12(4). P. 317–323.
17. Казюлин А.Н., Самсонов А.А., Павлеева Е.Е. Особенности выбора ингибитора протонной помпы для лечения кислотозависимых заболеваний в практике клинициста // Consilium Medicum. 2014. № 08. С. 9–13 .
18. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Е., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. 2013. № 3(64). С. 9–14 .
19. Маев И.В., Андреев Д.Н., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т. Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний // Справ. поликлин. врача. 2013. №7–8. С. 42–44 .
20. Блюме Х., Донат Ф., Варнке А., Шуг Б.С. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы // РМЖ. 2009. № 9. С. 622 .
21. Самсонов А.А. Ингибиторы протонной помпы – препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний // Фарматека. 2007. № 6. С. 10–15 .
22. Захарова Н.В., Бакулин И.Г., Симаненков В.И., Маслыгина А.А. Обзор рекомендаций пятого Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori // Фарматека. 2016. № 5. С. 8–26 .
23. Villoria A., Garcia P., Calvet X. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 28. P. 868–877.
24. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P. et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P. 1149–1156.
25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optimizing clarithromycin-containing therapy for Helicobacter pylori in the era of antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 10338–10347.
26. Furuta T., Ohashi K., Kamata T. et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer // Ann Intern Med. 1998. Vol. 129. P. 1027–1030.
27. Sharara A.I. Rabeprazole: the role of proton pump inhibitors in Helicobacter pylori eradication // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005. Vol. 3. P. 863–870.
28. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C. et al. Helicobacter pylori therapy: present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. Vol. 3. P. 68–73.
29. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. et al. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. e62162.
30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. et al. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1467–1475.
31. Zhao F., Wang J., Yang Y. et al. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Helicobacter. 2008. Vol. 13. P. 532–541.
32. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 2012. Vol. 36. P. 414–425.
33. Лопина О.Д., Маев И.В. Cемейство ингибиторов протонного насоса слизистой оболочки желудка // Харківська хірургічна школа. 2004. № 4. С. 123 .
34. Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой // РЖГГК. 2004. № 5. С. 22–30 .
35. Ивашкин В.Т. и др. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / 2-е изд., перераб и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 152 с. .
36. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. et al. Rabeprazole is superior to omeprazole for the inhibition of peptone meal-stimulated gastric acid secretion in Helicobacter pylori-negative subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17(9). P. 1109–1114.
37. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17(12). P. 1507–1514.
38. Maliti R., Jaida J., Israel P.L. Rabeprazole and esomeprazole in mild-to-moderate erosive gastroesophageal reflux disease: A comparative study of efficacy and safety // J. Pharmacol. Pharmacother. 2011. Vol. 2(3). P. 150–157.
39. Карева Е.Н. Рабепразол через призму «метаболизм – эффективность» // РМЖ. 2016. № 17. С. 1172–1176 .
40. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. 2004. № 3. С. 32–39 .
41. Marelli S., Pace F. Rabeprazole for the treatment of acid-related disorders // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. Vol. 6(4). P. 423–435.
42. Bardhun K. Intermittent and On-Demand Use of Proton Pump Inhibitor in the Management of Symptomatic Gastroesophagcal Reflux Disease // Amer. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 40–48.
43. Ishizaki T., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol. 13(3). P. 27–36.
44. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors - focus on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 20(6). P. 11–19.
45. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole. Aliment // Pharmacol. Ther. 2000. № 14(10). P. 1259–1266.
46. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике // Тер. архив. 2017. № 2. С. 84–90 .
47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP 2C19 genotypes // Aliment Pharmacol Ther. 2001. Vol. 15(6). P. 793–803.
48. Kita T., Sakaeda T., Baba T. et al. Different contribution of CYP 2C19 in the in vitro metabolism of three proton pump inhibitors // Biol Pharm Bull. 2003. Vol. 26(3). P. 386–390.
49. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP 2C subfamily // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 52(4). P. 349–355.
50. Desta Z., Zhao X., Shin J.G., Flockhart D.A. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism // Clin Pharmacokinet. 2002. Vol. 41(12). P. 913–958.
51. Lin C.J., Yang J.C., Uang Y.S. et al. Time dependent amplified pharmacokinetic and pharmacodynamics responses of rabeprazole in cytochrome P450 2C19 poor metabolizers // Pharmacotherapy. 2003. Vol. 23(6). P. 711–719.
52. Saitoh T., Fukushima Y., Otsuka H. et al. Effects of rabeprazole,lansoprazole and omeprazole on intragastric pH in CYP 2C19 extensive metabolizers // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16(10). P. 1811–1817.
53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole // Clin Pharmacokinet. 2001. Vol. 40(6). P. 411–426.
54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. et al. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. Vol. 40(9). P. 1698–1711.
55. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. The proton pump inhibitor omeprazole inhibits acid survival of Helicobacter pylori by a ureaseindependent mechanism // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1573–1578.
56. Tsutsui N., Taneike I., Ohara T. et al. A Novel Action of the Proton Pump Inhibitor Rabeprazole and Its Thioether Derivative against the Motility of Helicobacter pylori // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2000. Vol. 44(11). P. 3069–3073.
57. Ohara T., Goshi S., Taneike I. et al. Inhibitory action of a novel proton pump inhibitor, rabeprazole, and its thioether derivative against the growth and motility of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori // Helicobacter. 2001. Vol. 6(2). P. 125–129.
58. Осипенко М.Ф., Лопина О.Д., Эстулин Д.Г. Плейотропные эффекты рабепразола // РМЖ. 2014. № 20. С. 1468 .
59. Heo J., Jeon S.W. Optimal treatment strategy for Helicobacter pylori: Era of antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20(19). P. 5654–5659.
60. Yamamoto T., Sanaka M., Anjiki H. et al. No Relationship between Plasma Desacyl-Ghrelin Levels and Rabeprazole-Related Delay in Gastric Emptying Controlled Study in Healthy Volunteers // Drugs R D. 2008. Vol. 9(5). P. 345–348.
61. Takahashi Y., Amano Y., Yuki T. et al. Influence of acid suppressants Ott gastric emptying: cross-over analysis in healthy volunteers // J Gastroenterol Hepatol. 2006. Vol. 21. P. 1664–1668.
62. Sanaka M., Yamamoto T., Kuyama Y. Does Rabeprazole Enhance Distension-Induced Gastric Accommodation? // Dig Dis Sci. 2009. Vol. 54. P. 416–418.
63. Zhang Z., Liu Z.Q., Zheng P.Y. et al. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(10). P. 1279–1284.
64. Watanabe T., Higuchi K., Tominaga K. et al. Cytoprotective effect of rabeprazole against ethanol-induced gastric mucosal damage: possible involvement of nitric oxide: possible involvement of nitric oxide // Drug. Exptl. Clin. Res. 2000. Vol. 26(2). P. 41–45.
65. Хлынов И.Б., Чикунова М.В. Значение слизисто-бикарбонатного барьера желудка при кислотозависимых заболеваниях // РМЖ. 2016. № 7. С. 1125–1129 .
66. Skoczylas T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Significant Enhancement of Gastric Mucin Content After Rabeprazole Administration Its Potential Clinical Significance in Acid-Related Disorders // Digestive Diseases and Sciences. 2003. Vol. 48 (2). P. 322–328.
67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Restorative impact of rabeprazole on gastric mucus and mucin production impairment during naproxen administration: its potential clinical signi-cance // Dig. Dis. Sci. 2005. Vol. 50. P. 357–365.
68. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» // Российская газета. 2010. С. 5157 .
69. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Рациональная антисекреторная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Справ. поликлин. врача. 2013. № 12. С. 21–24 .
70. Тарловская И.Е. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача // Здоров"я Украiнi. 2011. № 2. С. 34–35 .
71. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении // Фарматека. 2003. № 3. С. 103–104 .
02.04.2017
На протяжении последних нескольких лет гастроэнтерологи всего мира ожидали обновления рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori (Нр ). В 2016 г. во Флоренции состоялась V согласительная конференция, в ее работе приняли участие 43 эксперта из 24 стран мира. На этот раз было сформировано 5 рабочих групп, которые рассматривали актуальные вопросы по основным направлениям: показания к терапии, диагностика, лечение, профилактика, Нр и микробиота желудка.
До настоящего времени основные положения указанных рекомендаций были доступны только в электронном виде на сайте журнала Gut. В январском номере этого авторитетного международного издания была опубликована окончательная версия согласительного документа Маастрихт V /Флоренция. Предлагаем практикующим гастроэнтерологам ознакомиться с его кратким содержанием.
1-я рабочая группа: Показания к лечению/взаимосвязи
Утверждение 1. Нр -ассоциированный гастрит является инфекционным заболеванием независимо от симптомов и осложнений.
Уровень доказательств (УД): 1В; степень обоснованности рекомендации (СОР): А.
Утверждение 2. Стратегия «обследовать и лечить» (test and treat) является оптимальной при неизученной диспепсии. Данный подход может регулироваться с учетом региональной распространенности Нр , соотношения стоимость/эффективность; он не применяется у пациентов с т.н. симптомами тревоги и пожилых больных.
УД: высокий; СОР: сильная.
Утверждение 3. Следует рассмотреть целесообразность применения стратегии, предполагающей эндоскопическое обследование, у пациентов с диспепсическими жалобами, особенно при низкой распространенности Нр в популяции.
Утверждение 4. Нр -ассоциированный гастрит может вызывать как увеличение, так и уменьшение секреции соляной кислоты. Лечение может полностью или частично нивелировать эти эффекты.
УД: высокий; СОР: слабая.
Утверждение 5. Нр -ассоциированный гастрит является отдельной нозологической единицей, может провоцировать появление диспепсических жалоб у некоторых пациентов. Эрадикация Нр способствует купированию симптомов диспепсии на длительное время примерно у 10% пациентов по сравнению с плацебо или кислотосупрессивной терапией.
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 6. Следует избегать формулировки «Нр -ассоциированный гастрит» вплоть до объективного подтверждения диагноза, в этом случае может выставляться диагноз функциональной диспепсии.
УД: высокий; СОР: сильная.
Утверждение 7. Прием аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивает риск развития язвенной болезни у лиц, инфицированных Нр . Антикоагулянты (аспирин, кумарины, новые пероральные антикоагулянты) повышают вероятность возникновения кровотечения у пациентов с пептической язвой.
УД: высокий; СОР: сильная.
Утверждение 8. Пациентов с отягощенным анамнезом в отношении язвенной болезни, принимающих аспирин и НПВП, следует обследовать на Нр .
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 9. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) изменяет топографию Нр -ассоциированного гастрита. Эрадикация Нр способствует излечению гастрита у лиц, длительно принимающих ИПП.
УД: низкий; СОР: сильная.
Утверждение 10. Имеются доказательства, связывающие Нр с железодефицитной анемией неизвестной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, дефицитом витамина В 12 . При этих заболеваниях следует проводить исследование для выявления Нр и назначать эрадикационную терапию.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 11. Зафиксированы положительные и отрицательные взаимосвязи между Нр и различной экстрагастродуоденальной патологией. Причинно-следственная связь между ассоциациями не доказана.
УД: средний; СОР: средняя.
Утверждение 12. Эрадикация Нр является терапией первой линии для MALT-омы, локализованной в желудке.
УД: средний; СОР: сильная.
2-я рабочая группа: Диагностика
Утверждение 1. Уреазный дыхательный тест - хорошо изученный и наиболее часто рекомендуемый неинвазивный метод исследования в контексте стратегии test and treat. Также может использоваться определение антигена Нр в кале с помощью моноклональных антител (фекальный антигенный тест). Серологические тесты следует применять только после подтверждения их диагностической точности (валидации). В связи с этим желательно избегать использования быстрых («офисных») серологических тестов с цельной кровью.
УД: 2а; СОР: В.
Утверждение 2. ИПП следует отменить минимум за 2 нед до проведения тестов на наличие Нр . Антибиотики и препараты висмута следует отменить минимум за 4 нед до обследования.
УД: 2b; СОР: В.
Утверждение 3.
В клинической практике при наличии показаний для выполнения эндоскопии и отсутствии противопоказаний для взятия биопсии в качестве диагностического теста первой линии рекомендуется быстрый уреазный тест. При его положительном результате допускается незамедлительное начало лечения.
Один биоптат следует получать из тела желудка и еще один - из антрального отдела. Быстрый уреазный тест не следует использовать в качестве подтверждающего эффективность эрадикации Нр
после лечения.
УД: 2b; СОР: В.
Утверждение 4. Для диагностики Нр -ассоциированного гастрита необходима минимальная стандартная биопсия: два биоптата из антрального отдела (на большой и малой кривизне, 3 см проксимальнее к пилорическому отделу) и два биоптата из середины тела желудка. Дополнительная биопсия из области вырезки желудка рекомендуется для диагностики предопухолевых изменений.
УД: 2b; СОР: В.
Утверждение 5. В большинстве случаев инфекция Нр может быть диагностирована посредством изучения биоптатов желудка с использованием одного гистохимического окрашивания. В случаях хронического (активного) гастрита, при которых Нр не определяется гистохимически, в качестве вспомогательного теста может использоваться иммуногистохимический метод обнаружения Нр . При нормальной гистологии не следует выполнять иммуногистохимическое окрашивание.
УД: 2b; СОР: А.
Утверждение 6. Рекомендуется определять чувствительность к кларитромицину в тех случаях, когда стандартная эрадикационная схема с кларитромицином рассматривается в качестве терапии первой линии, за исключением популяций или регионов с доказанным низким уровнем резистентности к кларитромицину (<15%). Этот тест может быть выполнен с использованием стандартной методики (антибиотикограммы) после культурального исследования или при помощи молекулярного тестирования непосредственно в гастробиоптате.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 7. Если после неэффективной терапии первой линии проводится эндоскопическое исследование, рекомендуется выполнить культуральное исследование и стандартный тест чувствительности к антибиотикам для коррекции терапии, за исключением тех случаев, когда планируется проведение квадротерапии с висмутом.
УД: низкий; СОР: сильная.
Утверждение 8. Высокоточные серологические тесты, валидированные на местном уровне, могут использоваться для неинвазивной диагностики Нр .
УД: 2а; СОР: В.
Утверждение 9. В соответствии с имеющимися данными серологическое определение уровня пепсиногена считается наиболее эффективным неинвазивным тестом для изучения статуса (атрофический vs неатрофический) слизистой оболочки желудка. Соотношение пепсиноген I / пепсиноген II не может использоваться в качестве биомаркера желудочных неоплазий.
УД: 2а; СОР: А.
Утверждение 10. Уреазный дыхательный тест является лучшим способом подтверждения эрадикации Нр , альтернативой данному методу считается моноклональный фекальный антигенный тест. Эти исследования следует проводить спустя 4 нед (минимум) после завершения эрадикационной терапии.
УД: высокий; СОР: сильная.
Утверждение 11. Эрадикация Нр приводит к значительному уменьшению степени тяжести гастрита и атрофии желудка, но не кишечной метаплазии.
УД: средний; СОР: сильная.
3-я рабочая группа: Лечение
Утверждение 1. В большинстве стран мира возрастает резистентность Нр к антибактериальным препаратам.
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 2. Не следует использовать трехкомпонентную схему с ИПП, кларитромицином без предварительного определения чувствительности к антибиотикам в регионах, где уровень резистентности к кларитромицину превышает 15%.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 3. Для любой схемы терапии можно спрогнозировать уровень эрадикации, если известны показатели эффективности лечения чувствительных и резистентных штаммов, а также уровень резистентности в популяции.
У пациентов, ранее принимавших один из ключевых антибиотиков, рекомендуется определить вероятную антибиотикорезистентность (несмотря на низкий уровень резистентности в популяции). Результаты, полученные после определения чувствительности, позволяют достичь значимых успехов как на популяционном, так и на индивидуальном уровне.
УД: низкий; СОР: сильная.
Утверждение 4. В регионах с высокой (>15%) резистентностью к кларитромицину рекомендуется проведение квадротерапии с препаратом висмута или одновременной квадротерапии без висмута (ИПП, амоксициллин, кларитромицин, нитроимидазол). В областях с высокой двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу в качестве терапии первой линии рекомендуется четырехкомпонентная схема с висмутом (рис.).
УД: низкий; СОР: сильная.
Утверждение 5. Продолжительность квадротерапии с висмутом следует увеличить до 14 дней, если только 10-дневный режим не доказал свою региональную эффективность.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 6. Резистентность к кларитромицину нивелирует эффективность тройной и последовательной терапии, резистентность к метронидазолу снижает результативность последовательной терапии, двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу отрицательно сказывается на эффективности последовательной, гибридной и одновременной терапии.
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 7. В настоящее время следует отдавать предпочтение не четырехкомпонентной схеме без висмута, а одновременной терапии (параллельно принимаемые ИПП, амоксициллин, кларитромицин, нитроимидазол), т.к. она является наиболее эффективным способом преодоления антибиотикорезистентности.
УД: средний; СОР: сильная.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 9. В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину рекомендованным эмпирическим режимом терапии первой линии является трехкомпонентная схема. Квадротерапия с препаратом висмута считается альтернативным способом лечения.
УД: высокий; СОР: сильная.
Утверждение 10. Применение ИПП в высоких дозах (2 р/сут) увеличивает эффективность тройной терапии. Назначение эзомепразола и рабепразола может быть предпочтительнее в Европе и Северной Америке, где количество быстрых метаболизаторов ИПП достаточно велико.
УД: низкий; СОР: слабая.
Утверждение 11. Продолжительность тройной терапии с ИПП, кларитромицином следует продлить до 14 дней, если только более короткие режимы не доказали свою региональную эффективность.
УД: низкий; СОР: слабая.
Утверждение 12. В случае неэффективности квадротерапии с препаратом висмута может быть рекомендована трех- или четырехкомпонентная схема с фторхинолоном. При высокой резистентности к фторхинолонам альтернативой может являться комбинация висмута с другими антибиотиками или рифабутином.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 13. В случае неэффективности тройной терапии с ИПП, кларитромицином в качестве терапии второй линии рекомендуется четырехкомпонентная схема с висмутом или трех-/четырехкомпонентный режим с фторхинолоном.
УД: низкий; СОР: слабая.
Утверждение 14. В случае неэффективности четырехкомпонентной схемы без висмута рекомендуется квадротерапия с препаратом висмута или трех-/ четырехкомпонентный режим с фторхинолоном.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 15. В случае неэффективности терапии второй линии рекомендуется провести культуральное исследование с определением чувствительности к антибиотикам или молекулярное определение генотипа резистентности для последующей коррекции терапии.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 16. В случае неэффективности терапии первой (с использованием кларитромицина) и второй (четырехкомпонентный режим с висмутом) линии рекомендуется использовать схему лечения с фторхинолоном. В регионах с доказанным высоким уровнем резистентности к фторхинолонам следует рассмотреть целесообразность назначения препарата висмута в комбинации с различными антибиотиками или проведения терапии спасения с рифабутином.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 17. В случае неэффективности терапии первой (трех- или четырехкомпонентной схемы без висмута) и второй (режим с фторхинолоном) линии рекомендуется назначить квадротерапию с препаратом висмута.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 18. В случае неэффективности терапии первой (квадротерапия с висмутом) и второй (режим с фторхинолоном) линии рекомендуется использовать трех-/четырехкомпонентную схему с кларитромицином. Альтернативным вариантом может быть назначение препарата висмута в комбинации с различными антибиотиками.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 19. У пациентов с аллергией на препараты пенициллинового ряда в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину в качестве терапии первой линии может назначаться комбинация ИПП/кларитромицин/метронидазол; в областях с высокой резистентностью к кларитромицину следует отдавать предпочтение квадротерапии с препаратом висмута.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 20. Терапия спасения: режим с фторхинолоном может использоваться в качестве эмпирической терапии спасения второй линии при наличии аллергии к пенициллинам.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
4-я рабочая группа: Профилактика / общественное здравоохранение
Утверждение 1. Инфекция Нр считается основным этиологическим фактором рака желудка.
УД: 1а; СОР: А.
Утверждение 2. Инфекция Нр также является фактором риска неопластического поражения проксимальных отделов желудка при условии полного исключения аденокарциномы пищевода и пищеводно-желудочного соединения.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 3. Эрадикация Нр уменьшает риск развития рака желудка.
УД: низкий; СОР: средняя.
Утверждение 4. Влияние факторов окружающей среды имеет второстепенное значение по сравнению с воздействием инфекции Нр .
УД: 2а; СОР: А.
Утверждение 5. Эрадикация Нр устраняет воспалительный процесс, а раннее лечение предупреждает прогрессирование предопухолевых состояний.
УД: 1b; СОР: В.
Утверждение 6. Эрадикация Нр способствует обратному развитию атрофии желудка при условии отсутствия кишечной метаплазии, а также препятствует прогрессированию предопухолевых изменений в неопластическую патологию у многих пациентов.
УД: 1b; СОР: В.
Утверждение 7. Риск развития рака желудка снижается более эффективно, если эрадикационная терапия проводится до развития атрофии и кишечной метаплазии.
УД: 2b; СОР: В.
Утверждение 8. Эрадикация Нр с целью профилактики рака желудка экономически эффективна в популяциях с высоким риском развития этой патологии.
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 9. Помимо профилактики рака желудка эрадикация Нр обеспечивает дополнительные клинические и экономические преимущества; целесообразность ее проведения следует рассматривать во всех популяциях.
УД: низкий; СОР: слабая.
Утверждение 10. В популяциях с высоким риском развития рака желудка рекомендуется использовать стратегию «скрининг и лечение» (screen and treat) Нр .
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 11. В популяциях с умеренным и низким риском развития рака желудка следует рассмотреть целесообразность применения стратегии «скрининг и лечение» для Нр -ассоциированного гастрита.
УД: низкий; СОР: слабая.
УД: средний; СОР: сильная.
Утверждение 13. Эндоскопический скрининг следует рассматривать в качестве альтернативного варианта в популяциях и у лиц с высоким риском развития рака желудка.
УД: очень низкий; СОР: слабая.
Утверждение 14. Прогрессирование предопухолевых изменений (атрофия / интестинальная метаплазия) требует проведения динамического эндоскопического наблюдения.
УД: очень низкий; СОР: средняя.
Утверждение 15. Следует поощрять проведение кампаний по информированию общественности о профилактике рака желудка.
УД: D; СОР: A.
Утверждение 16. Массовая эрадикация с использованием стратегии «скрининг и лечение» и назначением широко используемых антибиотиков может спровоцировать появление дополнительной резистентности и селекционного давления на иные патогены, отличные от Нр .
УД: 1b; СОР: A.
Утверждение 17. Эффективная вакцина против Нр , вероятно, станет одним из лучших профилактических мероприятий против этой бактерии.
УД: 1b; СОР: A.
5-я рабочая группа: Нр и микробиота желудка
Утверждение 1. Кроме Нр микробиота желудка содержит другие микроорганизмы.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 2. Состав здоровой микробиоты желудка и способ взаимодействия Нр с этими микроорганизмами окончательно не изучены.
УД: 5; СОР: В.
Утверждение 3. Другие компоненты микробиоты желудка могут играть значимую роль в развитии Нр-ассоциированных заболеваний.
УД: низкий; СОР: слабая.
Утверждение 4. Штаммы Helicobacter , отличные от Нр , могут вызывать заболевания желудка у человека.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 5. Эрадикация Нр может оказать негативное влияние на состояние здоровой микробиоты кишечника, провоцируя появление кратковременных клинических последствий.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 6. Пациентам с неразвитой или нестабильной кишечной микробиотой следует осторожно проводить эрадикационную терапию Нр во избежание возникновения длительных клинических последствий.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 7. Эрадикация Нр с использованием антибактериальных препаратов может обусловить появление компонентов кишечной микробиоты, резистентных к антибиотикам.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 8. Необходимо проведение дополнительных исследований для изучения долговременного влияния эрадикационной терапии на состав кишечной микробиоты.
УД: 2с; СОР: В.
Утверждение 9. Только некоторые пробиотики доказали свою способность результативно уменьшать выраженность гастроинтестинальных побочных эффектов, спровоцированных проведением эрадикационной терапии Нр . Следует выбирать определенные пробиотические штаммы только на основании доказанной клинической эффективности.
06.01.2020 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: етіологія, патогенез і лікування
Національна науково-практична конференція з міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику», котра відбулася 21-22 листопада в Києві, зібрала чималу аудиторію фахівців з України та зарубіжжя. У рамках заходу учасники мали змогу ознайомитися із сучасними поглядами на діагностику та лікування найпоширеніших патологій шлунково-кишкового тракту (ШКТ). ...
03.01.2020 Гастроентерологія Стан підшлункової залози у хворих із метаболічними порушеннями
Темп життя сучасної людини призводить до раннього виникнення метаболічних порушень, які найчастіше розвиваються на тлі інсулінорезистентності (ІР), і фактично до лікарів потрапляють пацієнти не тільки з наявними факторами ризику розвитку захворювань, а з патологічними станами, що вже відбулися. Метаболічно аномальний фенотип формується в результаті дії таких факторів, як низька або відсутня фізична активність, куріння, ожиріння, дисліпідемія, стрес....
02.01.2020 Гастроентерологія Запальні та функціональні захворювання кишечнику: в центрі уваги – синдром абдомінального болю
У рамках заходу провідні вітчизняні та міжнародні спеціалісти в галузі гастроентерології представили сучасний погляд на проблеми лікування найпоширеніших захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Особливу увагу аудиторії привернули доповіді, що стосувалися менеджменту функціональних захворювань кишечнику за принципами доказової медицини....
С момента открытия Helicobacter pylori в 1982 году прошло всего 30 лет, однако за эти три десятилетия были принципиально пересмотрены подходы к диагностике, терапии и профилактике ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта . Стоит отметить, что изучение использования антибиотиков и химиопрепаратов для эрадикации H. pylori по динамике и драматизму своего развития намного превосходит другие сферы применения антимикробной терапии. Это объясняется в первую очередь тем, что уже в начале разработки концепции эрадикации H. pylori было понятно, что с помощью относительно простого и непродолжительного курса антимикробной терапии возможно предупреждать развитие ряда серьезных заболеваний ЖКТ. В последующие десятилетия, в течение 80-90-х годов, арсенал антимикробных препаратов, применяемых для эрадикации, пополнялся новыми препаратами и основным направлением исследований были разработка и сравнение эффективности различных комбинаций и режимов дозирования антибиотиков в схемах эрадикации.
Однако начало нового века ознаменовалось возникновением проблемы, уже давно обозначившейся при терапии других инфекций, - проблемы развития устойчивости H. pylori к антимикробным препаратам. Первые работы, описывающие наличие резистентности H. pylori к метронидазолу, были опубликованы уже в конце 80-х годов, однако они не привлекали значительного внимания клиницистов в связи с небольшим влиянием на исходы терапии . Первые единичные случаи устойчивости к макролидам были зафиксированы в начале 90-х годов ХХ века и часто сопровождались клинической неэффективностью эрадикационной терапии. Как правило, это были случаи вторичной устойчивости H. pylori при проведении терапии азитромицином . Однако в концу 90-х четко обозначилась проблема, в корне изменившая подходы к выбору схем эрадикации, - развития устойчивости к одному из основных препаратов, входящих в схемы эрадикации, - кларитромицину .
В настоящее время популяционный уровень резистентности (частота выделения устойчивых штаммов в популяции) является одним из определяющих критериев выбора той или иной схемы эрадикации и лежит в основе Маастрихтских рекомендаций 4-го пересмотра, опубликованных в настоящем выпуске Вестника.
Активное использование данных по антибиотико- резистентности для прогнозирования эффективности антибактериальной терапии и оптимизации схем лечения возможно только в том случае, если накоплено достаточно данных о корреляции между популяционным уровнем устойчивости к антибиотику и снижением эффективности терапии. В области антихелико- бактерной терапии такая корреляция хорошо изучена, причем как при анализе индивидуальной устойчивости H. pylori (величина МПК H. pylori отдельных пациентов), так и при анализе популяционной устойчивости - уровня распространенности резистентных штаммов H. pylori в популяции. Очевидно, именно по этой причине значительная часть утверждений, касающихся выбора конкретных схем эрадикации в руководстве Маастрихт IV, так или иначе базируется или учитывает данные по устойчивости H. pylori к антибиотикам (утверждения 8, 14, 15, 16, 17, 18).
Необходимо принимать во внимание, что влияние резистентности H. pylori на эффективность антимикробных препаратов разных групп, применяемых в схемах эрадикации, проявляется в разной степени (табл. 1).
Табл. 1. Клиническое значение антибиотикорезистентности H. pylori для различных препаратов, используемых в схемах эрадикации
Наибольший объем данных по влиянию на эффективность терапии накоплен в отношении устойчивости H. pylori к макролидам, прежде всего к кларитро- мицину. Результаты исследований показывают, что при повышении МПК кларитромицина в отношении H. pylori выше 0,5 мг/л, и особенно >2-4 мг/л, происходит резкое снижение частоты эрадикации (рис. 1).
Рис. 1. Снижение частоты эрадикации при проведении эрадикации по трехкомпонентной схеме в случае повышения МПК H. pylori . По данным различных исследований
Подобная закономерность выявлена и для фтор- хинлонов. Показано, что при повышении МПК ле- вофлоксацина к H. pylori с 1 мг/мл происходит снижение частоты эрадикации с 84,1 до 50%, а при изменении МПК с 8 мг/мл, частота эрадикации снижается с 82,3 до 0% .
Несколько иная ситуация складывается с устойчивостью H. pylori к метронидазолу. Несмотря на достаточно широкое распространения устойчивых штаммов в популяции, столь драматического влияние на частоту эрадикации, как в случае макролидов и фторхиноло- нов, резистентность H. pylori к метронидазолу не оказывает. Частота эрадикации в схемах 3-компонентной терапии инфекции, вызванной метронидазол-резистентными штаммами, снижается не более чем на 25%. Более того, использование высоких доз и продление курса терапии метронидазолом позволяет сохранить приемлемый уровень клинической эффективности.
В последнее десятилетие сделан заметный шаг вперед в антимикробной терапии инфекции, вызванной H. pylori, связанный с активным внедрением методов молекулярной диагности (ПЦР, real-time ПЦР, секвенирование, ДНК-гибридизация и др.). Эти методы позволяют быстро, в течение нескольких часов, выявлять детерминанты антибиотикорезистентности и корректировать терапию. Использование геноти- пирования позволяет реально перейти к «золотому стандарту» антимикробной терапии - выбору схемы терапии, исходя из профиля устойчивости возбудителя. Установлено, что уже сейчас чувствительность генотипических методов при прогнозировании эффективности эрадикации составляет около 90% для левофлоксацина и 60-70% - для кларитромицина, а специфичность для обоих классов антибиотиков превышает 97% . Для генотипического определения резистентности к кларитромицину чаще всего используется выявление мутаций А21420 или А21430 в 23s -субъединице рибосомы H. pylori, в частности методом TaqMan real-time ПЦР. При выделении штаммов, у которых присутствует замена А21420, МПК H. pylori повышается до 32-256 мг/л, а эффективность трехкомпонентной схемы эрадикации снижается до 57,1%, при обнаружении замены А21430 МПК повышается до 4-128 мг/л, а эффективность эрадикации снижается до 30,7% .
Таким образом, данные по фенотипической и(или) генотипической резистентности H. pylori являются важнейшим инструментом прогнозирования эффективности антихеликобактерной терапии и выбора схемы эрадикации. В обсуждаемом руководстве особенно подчеркивается, что основной причиной снижения эффективности схем эрадикации является рост устойчивости к кларитромицину, в связи с чем неоправданно назначать трехкомпонентную схему, включающую кларитромицин, в регионах, где уровень резистентности превышает 15-20% (утверждение 7, часть 2), в то же время в регионах, где уровень резистентности к кларитромицину низкий, схема с клари- тромицином является рекомендованной эмпирической терапией первой линии (утверждение 8, часть 2).
В связи с этим важное значение при выборе оптимальной схемы эрадикации приобретают данные, полученные в эпидемиологических исследованиях по мониторингу резистентности H. pylori. Из крупных многоцентровых исследований, в силу прежде всего географического расположения, большой интерес представляет III Европейское многоцентровое исследование антибиотикорезистентности H. pylori, проведенное в 2008-2009 гг. . В исследование включено 2204 штамма из 32 европейских центров 18 стран ЕС (1 центр на 10 млн жителей), из каждого центра было представлено 50-100 штаммов H. pylori. Определение чувствительности к кларитромицину, амоксициллину, левофлоксацину, метронидазолу, тетрациклину, рифабутину проводилось методом Е-тестов (рис. 2).
Рис. 2. Частота выделения резистентных штаммов H. pylori. в Европе 2008-2009 гг.
Как видно из рисунка, уровень устойчивости H. pylori к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину был прогнозируемо низкий - около 1%, также ожидаемо высоким оказался уровень резистентности к метронидазолу - 34,9%. Наибольший клинический интерес представляют данные по устойчивости H. pylori к кларитромицину, которая в Европе составила в среднем 17,5%. Резистентность H. pylori к левофлоксацину также оказалась достаточно высокой - 14,1%. Интересно, что исследование подтвердило наличие достоверных региональных различий в географии резистентности H. pylori,которые определялись и в более ранних исследованиях, а именно более низкий уровень устойчивости в северных странах (Норвегия, Дания, Германия и др.) по сравнению с «восточными» (Чехия, Венгрия и др.) и «южными» (Италия, Португалия, Греция и др.), для кларитромицина и левофлоксацина: 8%, 20,9%, 24,3% и 6,4%, 12,3%, 14,2% соответственно (рис. 3).
Рис. 3. Частота выделения устойчивых штаммов H. pylori в разных регионах ЕС
Очевидно, что при интерпретации данных, полученных в Европе, применительно к РФ оправданно использовать ту их часть, которая описывает устойчивость в центральных и восточных регионах ЕС. Однако более обоснованно использовать данные, непосредственно полученные в отечественных исследованиях. В настоящее время наибольший практический интерес представляет распространенность кларитромицин-резистентных штаммов (табл. 2).
Табл. 2. Частота выделения кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori в РФ по данным разных авторов
|
Безусловно, количество и объем выполненных в РФ исследований по чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам пока недостаточны и, вероятно, не в полной мере отражают существующую картину. В то же время анализ собранных данных позволяет сделать два вывода - 1) резистентность H. pylori к кларитромицину в РФ, как и в большинстве стран мира, с 90-х годов прошлого столетия нарастает;
2) уровень резистентности H. pylori к кларитромицину в РФ высокий и составляет 25-35%. Такой уровень устойчивости согласуется с данными, полученными в упомянутом выше европейском исследовании, для стран, находящихся на востоке ЕС.
В контексте обсуждения руководства Маастрихт IV представляет интерес анализ потенциальных причин роста популяционной устойчивости H. pylori к кларитромицину. В недавно опубликованном исследовании F. Megraud et al. впервые предпринята попытка ответить на этот вопрос с использованием двух эпидемиологических подходов - сопоставления данных по популяционной резистентности H. pylori в разных странах ЕС и данных по потреблению антимикробных препаратов . Интересно, что корреляционной связи между потреблением макролидов с коротким (эритромицин) и средним (кларитромицин) периодом полувыведения и ростом устойчивости H. pylori выявлено не было. В то же время установлена достоверная корреляция между увеличением частоты макролид-резистентных штаммов и потреблением макролидов с длительным периодом полувыведения (азитромицин).
Таким образом, индукция устойчивости к кларитромицину происходит косвенно - через рост потребления азитромицина, вероятно, в большей степени за счет назначений при респираторных инфекциях. Во всяком случае, доля потребления антибиотиков при респираторных инфекциях в ЕС составляет 54,6%, в то время как при инфекциях ЖКТ - лишь 0,9% от всего объема потребляемых антибиотиков. Необходимо подчеркнуть, что в РФ ситуация во многом сходна с ЕС, причем темпы роста потребления макролидов с длительным периодом полувыведения в РФ даже выше, чем в большинстве стран ЕС (рис. 4) .
Рис. 4. Динамика роста потребления макролидов в РФ. DDD (Defined Daily Dose – определенная суточная доза) на 1000 человек населения в день. Макролиды с длительным t1/2 –азитромицин, средним t1/2 – рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, с коротким
Требования к антимикробным препаратам, применяемым при эрадикации H. pylori, не ограничиваются наличием высокой активности против H. pylori in vitro. Не менее важными являются способность создавать достаточно высокие (выше МПК для H. pylori) концентрации в слизистой желудка, наличие пер- оральной формы, высокий профиль безопасности, невысокая кратность приема, приемлемая цена.
При выборе тех или иных препаратов для включения в схемы эрадикации нередко принимаются в расчет фармакокинетические параметры антимикробных препаратов, но при этом нередко можно столкнуться с мнением о том, что для эрадикации H. pylori антибиотик не обязательно должен создавать высокие системные концентрации - в связи с локализацией бактерии в слизистой желудка. Это в корне неверная позиция, которая базируется на недостаточно глубоком понимании фармакокинетики антимикробных препаратов. Антимикробные препараты при приеме внутрь находятся в просвете желудка в течение не более чем 1-1,5 часа, после чего всасываются в 12-перстной кишке. В свою очередь системные концентрации антибиотика выше МПК H. pylori поддерживаются, как правило, в течение всего периода между приемами доз препарата. Накопление антимикробных препаратов в слизистой желудка происходит во время фазы распределения из системного кровотока. В связи с этим концентрация антимикробного препарата в слизистой желудка прямо пропорциональна концентрации в сыворотке крови, которая, в свою очередь, зависит от биодоступности препарата . Таким образом, в схемах эрадикации преимущество имеют те препараты, которые обладают более высокой биодоступностью, например для эрадикации используется амоксициллин, а не ампициллин, который имеет сходную активность, но хуже всасывается из ЖКТ. Единственным исключением, подтверждающим правило, являются препараты висмута, которые реализуют свой анти- хеликобактерный потенциал подобно антисептикам - путем непосредственного контакта с бактериями, создания очень высоких локальных концентраций и быстрого развития бактерицидного эффекта.
С особенностями фармакокинетики антибиотиков связан еще один важный момент при проведении антихеликобактерной терапии - обязательное применение антисекреторных препаратов. Их использование позволяет существенно улучшить накопление антибиотиков в слизистой желудка и повысить стабильность препаратов. Известно, что некоторые препараты, например кларитромицин, хуже проникают в слизистую желудка при повышении кислотности .
У ряда антибиотиков (макролиды, фторхинолоны) в кислой среде снижается активность против H. pylori (табл. 3).
Табл. 3. Изменение МПК 90 различных антимикробных препаратов против диких штаммов H. pylori при различных значениях рН
|
Некоторые антибиотики, в частности кларитромицин, демонстрируют более низкую стабильность при низких значениях рН . Имеются прямые и косвенные доказательства, которые подробно обсуждаются в обновленном руководстве Маастрихт IV, того факта, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в высоких дозах увеличивают частоту успешного лечения инфекции H. pylori. Таким образом, приведенные выше данные объясняют включение в руководство (утверждение 9, часть 2) обоснования по использованию высоких доз ИПП два раза в день.
Природной активностью in vitro в отношении H. pylori обладает значительное количество антимикробных препаратов - многие бета-лактамы, макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, фениколы, фосфомицин, рифамицины, фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны, препараты висмута. Однако далеко не все из перечисленных препаратов и классов антибиотиков нашли применение в схемах эрадикации H. pylori. Это связано с особенностями фармакокинетики, профиля безопасности антимикробных препаратов и другими причинами.
Среди бета-лактамных антибиотиков единственным препаратом, полностью соответствующим установленным требованиям, является амоксициллин. Этот антибиотик обладает рядом уникальных свойств, позволяющих отнести его к препаратам первой линии в схемах эрадикации. Прежде всего это высокая активность против H. pylori, реализующаяся за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) и нарушения синтеза микробной стенки. Крайне важной особенностью амоксициллина является отсутствие клинически значимой устойчивости к этому антибиотику у H. pylori. За весь период наблюдения опубликованы единичные сообщения о выделении резистентных штаммов, а их распространенность в популяции не превышает 1% . Более частым механизмом устойчивости является модификация мишени -ПСБ, например за счет мутации 8ег- 414-АКО, реже встречаются штаммы, продуцирующие бета-лактамазы семейства ТЕМ-1 .
Метронидазол, представитель класса нитроимида- золов, - один их первых химиопрепаратов, применяемых для эрадикации H. pylori. Механизм антибактериального действия метронидазола до конца не ясен. Показано повреждающее действие на бактериальную ДНК. Реализация устойчивости происходит путем мутации гена гёхА, кодирующего синтез кислород-неза- висимой нитроредуктазы, ответственной за активацию нитроимидазолов внутри бактериальной клетки. Реже резистентность развивается за счет мутаций генов флавиноредуктазы frA и функционирования эффлюса То1С. Интересно, что резистентность H. pylori к метронидазолу не имеет такого выраженного влияния на исходы терапии, как устойчивость к макролидам или фторхинолонам. Повышение дозы метронида- зола, увеличение продолжительности терапии, сочетание с препаратами висмута позволяют преодолеть устойчивость H. pylori к этому препарату .
Тетрациклин, подавляя синтез белка путем связывания s30--субъединицей РНК, оказывает бактерио- статическое действие на H. pylori. Несмотря на то, что доксициклин является более поздним и по многим параметрам более совершенным антибиотиком, клиническая эффективность тетрациклина в схемах эра- дикации значительно выше. Замена тетрациклина на доксициклин привела к снижению эффективности. Частота выделения устойчивых к тетрациклину штаммов невысока и составляет
Из группы макролидных препаратов базовым анти- хеликобактерным препаратом является кларитроми- цин. Накоплен небольшой опыт использования ази- тромицина, однако его эффективность существенно уступает кларитромицину. В связи с ростом устойчивости H. pylori к кларитромицину и соответствующим снижением частоты успешной эрадикации осуществляются попытки использования в схемах терапии инфекции, вызванной H. pylori, других представителей из класса макролидов. Так, в исследовании Liu (2000) сравнивались две схемы эрадикации: первая, включающая висмута трикалия дицитрат, фуразолидон, джо- замицин и фамотидин, вторая - висмута трикалия дицитрат, кларитромицин и фуразолидон. Частота эрадикации была несколько выше в группе пациентов, получавших джозамицин, по сравнению с группой получавших кларитромицин - 95% и 88%, однако различия не были достоверными .
Фторхинолоны в последние годы привлекают пристальное внимание ученых и практических врачей в качестве препаратов, обладающих антихеликобактерной активностью. Фармакодинамика фторхинолонов обусловлена связыванием препаратов с ДНК-гиразой H. pylori что приводит к нарушению процесса топологических переходов в молекуле бактериальной ДНК. Все фторхинолоны в той или иной мере обладают активностью в отношении H. pylori, однако более активны препараты новых поколений. Активность фторхинолонов in vitro в отношении H. pylori распределяется следующим образом: ситафлоксацин > гаренофлоксацин > левофлоксацин ~ моксифлоксацин ~ ципрофлоксацин. Стоит отметить, что клиническое значение различной активности фторхинолонов in vitro в отношении H. pylori не установлено. В то же время при развитии резистентности H. pylori к одному из фторхинолонов отмечается перекрестная устойчивость к другим препаратам данной группы . Более того, для фторхинолонов характерно быстрое развитие антибиотикорезистентности в ходе как проведения терапии, так и распространения устойчивости в популяции. В схемах эрадикации наиболее хорошо изучены режимы, содержащие левофлоксацин. В инструкциях по применению фторхинолонов в РФ в настоящее время отсутствует показание «эрадикация H. pylori».
Нитрофураны имеют ограниченное применение в схемах эрадикации H. pylori. Наиболее изученным препаратом является фуразолидон. Эффективность антихеликобактерной терапии при включении в схемы эрадикации этого препарата составляет 78-81% . В РФ в официальной инструкции к фуразолидону отсутствует показание «эрадикация H. pylori», однако накоплен опыт использования другого препарата из группы нитрофуранов - нифуратела. Механизм действия нитрофуранов связан с нарушением клеточного дыхания бактерий, цикла Кребса, ингибированием некоторых бактериальных ферментов (пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы,
1-оксоглутаратредуктазы). Фармакодинамической особенностью нитрофуранов является низкий потенциал индукции резистентности .
Препараты висмута в силу особенностей фармакодинамики и фармакокинетики занимают особое место в режимах антихеликобактерной терапии. Препараты висмута используются в медицине более 300 лет,
Табл. 4. Сравнение особенностей действия системных антибиотиков и антисептиков на бактериальные клетки |
первый опыт их применения при диспепсии был получен в 1786 году . К особенностям препаратов висмута относятся: 1) многокомпонентный механизм действия в отношении H. pylori ; 2) практически отсутствие резистентности H. pylori ; 3) наличие «неантибиотических эффектов», оказывающих потенцирующее действие при заболеваниях желудка - обволакивающее, цитопротективное, противовоспалительное;
1) способность потенцировать действие других антимикробных препаратов.
Антибактериальный эффект препаратов висмута в отличие от антибиотиков реализуется за счет местного «антисептикоподобного» действия. При контакте препаратов висмута с H. pylori происходит подавление синтеза АТФ, белков бактериальной стенки, нарушаются бактериальная адгезия, синтез бактериальной протеазы, фосфолипазы и уреазы, повреждается внеклеточный бактериальный гликокаликс. Исследования последних лет показали, что одним из механизмов повреждения H. pylori является модификация метаболизма железа и никеля в бактериальной клетке .
СТРАТЕГИЯ ТЕСТ-ЛЕЧЕНИЕ
- Стратегия тест-лечение может быть использована для неисследованной диспепсии в популяциях с высокой распространенностью (>20%). Этот подход основан на местном соотношении риск/польза и не применим к пациентам с симптомами тревоги, лицам старшего возраста с повышенным риском рака (1а, А).
- Основные неинвазивные тесты, используемые для стратегии тест-лечение, — дыхательный уреазный тест и определение моноклональных антигенов в кале. Могут быть использованы и некоторые валидизированные серологические тесты (2а, В).
Кислотность и функциональная диспепсия
- Эрадикация Helicobacter pylori вызывает длительное облегчение диспепсии у 1 из 12 пациентов инфицированных Helicobacter pylori и функциональной диспепсией и превосходит другое лечение (1а, А).
- Инфекция Helicobacter pylori может повышать или снижать секрецию в зависимости от распространенности воспаления в желудке (2b, B).
Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- Инфекция Helicobacter pylori не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эрадикация Helicobacter pylori не приводит к обострению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и не влияет на эффективность лечения (1а, А).
- Эпидемиологические исследования демонстрируют обратную связь между распространенностью Helicobacter pylori с одной стороны, тяжестью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частотой аденокарциномы пищевода, с другой (2а, B).
Helicobacter pylori, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты
- Helicobacter pylori ассоциируется с повышением риска осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и низкие дозы аспирина (2а, B).
Эрадикация Helicobacter pylori снижает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв, связанных с приемом НПВС и низких доз аспирина (1b, А).
- Эрадикация Helicobacter pylori полезна перед началом терапии НПВП. Эрадикация обязательна при язвенной болезни в анамнезе (1b, А).
Одна эрадикация Helicobacter pylori не снижает частоты гастродуоденальных язв у пациентов, уже получающих длительно НПВП. В этом случае требуется продолжение лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) и эрадикация Helicobacter pylori (1b, А).
- Тест на Helicobacter pylori должен быть выполнен у пациентов с анамнезом гастродуоденальной язвы, принимающих аспирин. Долгосрочная частота язвенных кровотечений низкая у пациентов, получивших эрадикацию, даже при отсутствии гастропротективного лечения (2b, B).
Helicobacter pylori и ингибиторы протонной помпы
10а. Длительное лечение ИПП у пациентов с Helicobacter pylori ассоциируется с развитием гастрита преимущественно тела желудка. Ускоряется процесс потери специализированных желез, приводящий к атрофическому гастриту (1с, А).
10б. Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов, получающих длительно ИПП приводит к излечению от гастрита и предупреждает прогрессирование атрофического гастрита. Однако, нет доказательств, что снижается риск (1b, А).
Положения по кишечной метаплазии
11а. Накапливаются доказательства, что после эрадикации Helicobacter pylori улучшаются функция тела желудка. Однако, насколько это связано с регрессией атрофического гастрита, остается неясным (2а, B).
11b. Нет доказательств, что эрадикация Helicobacter pylori ведет к регрессии кишечной метоплазии (2а, B).
Helicobacter pylori и MALT-лимфома
- Эрадикация Helicobacter pylori является лечением первой линии для лимфомы пограничной зоны низкой степени злокачественности (1b, А).
Положения по внежелудочным заболеваниям
- Существуют доказательства этиологической роли Helicobacter pylori при необъяснимой железодефицитной , идиопатической тромбоцитопении и дефиците витамина В12. В этих ситуациях необходимо выявлять и лечить Helicobacter pylori (для железодефицитной анемии — 1а, А, для идиопатической тромбоцитопении — 1b, А, для дефицита витамина В12 — 3b, B).
Доступные доказательства не выявляют однозначной причинной связи Helicobacter pylori с другими внежелудочными заболеваниями, включая кардиоваскулярные и неврологические.
- Доказано, что Helicobacter pylori не оказывает протективного действия в отношении бронхиальной астмы и атопии, ожирения и связанных с ним заболеваний, а также, что эрадикация Helicobacter pylori вызывает или ухудшает эти заболевания.
- У пациентов с наличием Helicobacter pylori эрадикация Helicobacter pylori улучшает биодоступность тироксина и L-допы (2b, B).
ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI
Диагностические неинвазивные тесты
- Диагностическая точность выявления антигенов Helicobacter pylori в кале, валидизированного моноклональным лабораторным тестом, равна уреазному дыхательному тесту (1а, А).
- Не все серологические тесты равноценны. В связи с вариабельной точностью различных коммерческих тестов следует использовать только валидизированные IgG серологические тесты (1b, B).
- Валидизированные серологические тесты могут использоваться при недавнем приеме антимикробных и антисекреторных препаратов, при язвенном кровотечении, атрофии и раке желудка (1b, B).
- У пациентов, которых лечат ИПП:
1) если возможно, прием ИПП должен быть прекращен за 2 недели перед тестированием с помощью культурального посева, быстрого уреазного теста, уреазного дыхательного теста или определения антигенов Helicobacter pylori в кале (1b, А).
2) Если это невозможно, может быть проведен валидизированный IgG серологический тест (2b, B). Эндоскопическая стратегия
- 1) Важно определять культуральную и стандартную чувствительность к антимикробным препаратам в регионах или популяциях с высокой резистентностью к кларитромицину перед назначением терапии первой линии, если используется стандартная кларитромицин-содержащая схема.
Тесты на культуральную и стандартную чувствительность к антимикробным препаратам должны быть выполнены во всех регионах перед терапией второй линии, при по другой причине или когда терапия второй линии была неэффективна (5, D).
2) Если стандартное определение чувствительности невозможно, может быть использован молекулярный тест для определения H.pylori и резистентности кларитромицину и/или фторхинолону на биоптате желудка (1b, А).
- 1) Если H.pylori выделен из желудочных биоптатов, тест на чувствительность к должен включать метронидазол (1b, А).
2) Если чувствительность к кларитромицину определена молекулярным тестом, дополнительное культуральное определение резистентности к метронидазолу не оправдано (5, D).
- Следует отказаться от тройной терапии с ИПП и кларитромицином без предварительного исследования чувствительности к кларитромицину при уровне резистентности к кларитромицину в регионе более 15-20% (5, D).
- В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Альтернативой служит назначение квадротерапии с препаратом висмута (1а, А).
- Назначение высокой дозы ИПП (дважды в день) повышает эффективность тройной терапии (1b, А).
- Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней повышает уровень успешной эрадикации на 5% (1а, А).
- Эффективность схем «ИПП + кларитромицин + метронидазол» и «ИПП + кларитромицин + амоксициллин» одинакова (1а, А).
- Некоторые про- и пребиотики демонстрируют обнадеживающие результаты в качестве дополнительной терапии, способной уменьшить побочные эффекты (5, й).
- ИПП-кларитромицин содержащие схемы не должны быть адаптированы к особенностям пациента, кроме дозы (5, й).
Терапия второй линии
- 1) После неэффективной схемы с ИПП и кларитромицином рекомендуется назначение квадротерапии с препаратом висмута или тройной терапии с левофлоксацином (1а, А).
Терапия третьей линии
Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину, терапия первой линии
- В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве первой линии эмпирической терапии. Если эту схему невозможно осуществить, рекомендуется последовательная терапия или квадротерапия без препарата висмута (1а, А).
Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину, терапия второй-третьей линии
- 1) В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину после неудачи квадротерепии с препаратом висмута рекомендуется назначение тройной терапии с левофлоксацином (5, й).
2) Следует учитывать растущий уровень резистентности к левофлоксацину (2Ь, В).
- После неэффективной терапии второй линии лечение должно основываться на тестах чувствительности к антибиотикам, по возможности (4, А).
При к пенициллину
- У пациентов с аллергией на пенициллин в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину в качестве терапии первой линии может быть назначена комбинация «ИПП + кларитромицин + метронидазол».
В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину предпочительна квадротерапия с висмутом (2с, В).
КОНТРОЛЬ ПРОВЕДЕНИЯ ТЕРАПИИ
- Уреазный дыхательный тест и лабораторный валидизированный моноклональный тест на антигены Helicobacter pylori в стуле рекомендованы в качестве неинвазивных тестов для оценки успешности эрадикационной терапии. Серология не используется (1а, А).
- Для определения успешной эрадикациии H. pylori интервал после завершения терапии должен составлять минимум 4 недели (2b, B).
- 1) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после лечения Helicobacter pylori продолжение лечения ИПП не рекомендуется (1а, А).
2) При язвенной болезни желудка и осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки рекомендуется продолжение ИПП (1b, А).
- Эрадикационная терапия при язвенных кровотечениях должна начинаться с момента возобновления питания через рот (1b, А).
ПРОФИЛАКТИКА РАКА И ДРУГИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
- Инфекция Helicobacter pylori — наиболее стойкий фактор риска рака желудка. Элиминация Helicobacter pylori является самой перспективной стратегией снижения частоты рака желудка (1a, A).
- Имеются убедительные доказательства, что инфекция Helicobacter pylori обладает прямым мутагенным эффектом на моделях животных и клеточных линиях (С).
- На риск развития рака желудка влияют бактериальные вирулентные факторы, но нет специфических маркеров бактериальной вирулентности, которые можно рекомендовать для клинической практики (1a, A).
- На риск развития рака желудка влияют генетические факторы хозяина, но нет специфических маркеров для генетического тестирования, которые можно рекомендовать для клинической практики в настоящее время (1b, A).
- Влияние факторов окружающей среды уступает влиянию инфекции Helicobacter pylori на риск рака желудка (1а, А).
- Гистопатологические изменения на морфологическом уровне указывают, что:
1) рак желудка редко развивается при отсутствии хронического гастрита;
2) распространенность и тяжесть гастрита, вместе с атрофией, ассоциируются с развитием рака (2b, А).
- Механизмы на фунциональном уровне указывают, что:
1) атрофический гастрит тела желудка вызывает гипохлоргидрию;
2) гипохлоргидрия способствует росту не-Helicobacter pylori организмов, которые способны продуцировать метаболиты с канцерогенным потенциалом (2c, A).
- Эрадикация Helicobacter pylori устраняет воспалительный ответ и замедляет и может прекратить прогрессирование атрофии. В некоторых случаях атрофия может уменьшиться (1a, A).
- Существуют убедительные доказательства, что эрадикация Helicobacter pylori снижает риск развития рака желудка (1с, A).
- Риск рака желудка может быть более эффективно уменьшен с помощью эрадикационной терапии до развития предраковых состояний (1а, А).
- Эрадикация Helicobacter pylori для профилактики рака желудка экономически оправдана в определенных группах с высоким риском (3, B).
- Эрадикация Helicobacter pylori приносит дополнительные клинические и экономические выгоды в дополнение к профилактике рака желудка (1a-4 для разных болезней).
- Стратегия скрининг-лечение Helicobacter pylori должна использоваться в группах со значительным риском рака желудка (2c, A).
- Валидизированные серологические тесты на Helicobacter pylori и маркеры атрофии (например, пепсиногены) — наилучшие доступные теста для выявления лиц с высоким риском рака желудка (1а, В).
- Стратификация риска пациентов с предопухолевыми состояниями желудка полезна и может быть основана на тяжести и распространенности повреждения (2b, B).
- Эрадикация Helicobacter pylori для профилактики рака желудка может использоваться в следующих случаях:
- родственники первой степени родства членов семей с раком желудка;
- пациенты с предшествующим раком желудка, которым проведено эндоскопическое лечение или субтотальная ;
- пациенты с тяжелым паpaнгастритом, гастритом преимущественно тела желудка, выраженной атрофией;
- пациенты с хроническим гастритом и сниженной кислотностью более 1 года;
- пациенты с выраженными средовыми факторами риска рака желудка (интенсивное курение, высокая экспозиция пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьере);
- Helicobacter pylori-позитивные пациент со страхом рака желудка (1a-4).
- Эрадикация Helicobacter pylori для профилактики рака желудка должна проводиться в популяциях с высоким риском (1c, A).
- Факторы, учитываемые при разработке профилактических стратегий должны включать:
- частоту рака желудка данной популяции;
- вероятность изменения частоты рака, если вмешательство не будет проводиться;
- доступность условий в первичном звене здравоохранения и другие логистики;
- вероятность приверженности данной популяции;
- доступность ресурсов;
- возможность повторного тестирования и лечения при неэффективности эрадикации (А).
- Комбинация антибиотиков выбирается в соответствии с местными особенностями резистентности (2b, B).
- Вакцинация может быть лучшим выбором для элиминации инфекции Helicobacter pylori infection в популяции. Необходимы серьезные усилия в разработке вакцины (4, A).
21: (а) Предраковые состояния высокого риска требуют эндоскопического контроля.
(b) Проспективные исследования необходимы для оценки оптимального интервала контроля (2c, A).
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург