Ингибирование цог 2. Нестероидные противовоспалительные препараты (нпвп) нового поколения: обзор
EROSIVE-ULCERATIVE LESIONS OF MUCOUS GASTRODUODENAL AREAS AS ONE OF PROBLEMS OF SURGERY ON MODERN STAGE
The lterature revew s dedcated to the format"on of erosons and ulcers of the gastroduodenal mucous. The h"story of the development of the gven problem, the results of the scentfc studes, the methods of the d-agnostcs, the prevent on and the treatment of the compl catons are shown.
А. Б. Фурсов
КАРЫН МЕН ¥ЛТАБАР АЙМАРЫНЬЩ ШАРЫШТЫ КАБАТЫНДА БОЛАТЫН ЭРОЗИВТ1-ЖАРАЛЫК ЗАКЫМДАНУ КАЗ1РГ1 КЕЗДЕ КЕЗДЕСЕТ1Н ХИРУРГИЯЛЫК М8СЕЛЕЛЕРДЩ Б1Р1 РЕТ1НДЕ
бдебиетке шолу гастродуоденальды бвлктщ шырышты кабатында эрозия мен ойыктыч пайда болуына арналран. Аталран проблеманыч даму тарихы, рылыми зерттеу нэтижесi, диагностика эдiстерi, аскынулардыч алдын алуы жэне емдеу жолдары кврсеттген.
Ж. А. Тельгузиева
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ЦОГ-2 В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Казахский НИИ онкологии и радиологии
Неотъемлемой частью любого патологического процесса, развивающегося в организме человека, является воспаление. Патогенез важнейших заболеваний человека (прогрессирова-ние атеросклероза, опухолевый рост, деструкция тканей сустава при хронической ревматологической патологии и др.) тесно связан с локальной и системной воспалительной реакцией, сопровождающейся выбросом биологически активных веществ, активацией иммунокомпетентных клеток и пролиферацией мезенхимальной ткани . Поэтому подавление воспаления и тесно связанных с ним процессов клеточной пролиферации и неоангиогенеза может рассматриваться как важный элемент патогенетической терапии основных нозологических форм.
Наиболее доступным классом препаратов, обладающих системным противовоспалительным действием, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Основное фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), активно синтезируемого в очагах повреждения клетками воспалительного ответа и ответственного за синтез простагландинов (ПГ), являющихся прямыми медиаторами воспаления и боли. НПВП нашли широкое применение в лечении болевого синдрома при самых различных заболеваниях и патологических состояниях.
Известно, что ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландинов - медиаторов воспаления, а другая - за синтез защитных простагландинов в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. они были выделены в две изоформы циклоокси-геназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) . Выяснилось, что ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой
оболочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2 - 4 раза) повышается при воспалении. Образующиеся с участием ЦОГ-1 простагландины выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулируют кровоток в почках .
С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли ПГ связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно -кишечного тракта (ЖКТ). Они обусловлены устранением гастропротекторной функции ПГ Е2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВП на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30% пациентов. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности (вследствие подавления синтеза тромбоксана). Развитие артериальной гипертензии и периферических отёков объясняется нарушениями почечного кровотока и функции почечного эпителия. Возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита .
ЦОГ-2 в здоровом организме содержится в очень малых количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких, как цитокины (интерлей-кины, фактор некроза опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10 - 80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают «патологическим» ферментом. ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых провоспалительных простагландинов, поэтому ее ингибирование лежит в основе терапевтического действия НПВП.
Все НПВП в зависимости от степени инги-бирования ЦОГ разделяются на неселективные, селективные и высокоселективные (или коксибы) :
Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство
«стандартных» НПВС, которые в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2)
Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)
Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксика-ма - 33, индометацина - 107.
Однако широкое применение «традиционных» НПВП (т. е. неселективных ингибиторов ЦОГ -2) в качестве противовоспалительных средств, способных влиять на пролиферацию и неоангио-генез, ограничивается опасностью развития серьезных нежелательных эффектов. Основной проблемой, которая возникает при длительном использовании средних и высоких терапевтических доз любых неселективных НПВП (а именно при этом режиме можно достичь не только обезболивающего, но и противовоспалительного эффекта, является риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, что связано с их специфическим негативным действием на защитный потенциал слизистой оболочки.
Тем не менее, в настоящее время не вызывает сомнения теоретическое обоснование применения ингибиторов ЦОГ-2 для профилактики развития и прогрессирования онкологических заболеваний. Опухолевые клетки активно экс-прессируют ЦОГ-2, а синтезируемые благодаря этому ферменту простагландины (ПГ) играют важнейшую роль на всех этапах онкогенеза. Именно местная воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперпродукцией ПГ, во многом ответственна за торможение клеточного апопто-за, усиление выработки факторов роста и локальное подавление активности иммунокомпе-тентных клеток - процессы, с которыми связаны первые этапы развития опухолевой ткани, от ранних диспластических изменений и до формирования рака n stu. Неоангиогенез, без которого невозможна бурная пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, также является ЦОГ -2-зависимым механизмом. С гиперэкспрессией ЦОГ-2 связан активный синтез клетками новообразования тромбоксана А2, играющего важную роль в процессе метастазирования и фиксации опухолевых тромбов в здоровых тканях .
Первые данные о снижении риска развития злокачественных опухолей у больных, длительно принимающих НПВП, были получены в ходе эпидемиологических и масштабных когорт-ных наблюдательных исследований . Примером такого исследования является Health Profess onal Follow-up study. Среди 47.000 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, у регулярно принимав-
ших ацетилсалициловую кислоту (АСК) более чем 2 раза в нед. на протяжении не менее 2 лет, частота развития рака толстой кишки оказалась ниже примерно на 1/3, по сравнению с лицами, не принимавшими АСК . Весьма интересные результаты были получены в ходе масштабного эпидемиологического исследования здоровья американских женщин (Nurses Health Study, n -82.911). Среди женщин, принимавших АСК в дозе не менее 4 раз в нед., частота рака толстой кишки оказалась в 2 раза ниже (расчетный риск 0,56), а среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2 таблеток в нед. - более чем на 25% (ОР 0,71) .
Анализ медицинской литературы, проведённый американскими авторами (Rostom A. с соавтор., 2007 г.) по данным 3 больших когорт-ных исследований (суммарно 371 000 наблюдаемых лиц) и 8 исследований «случай -контроль» (суммарно 35 000 лиц), показал снижение риска развития на 30% рака толстой кишки среди лиц, длительно принимавших НПВС (более 1 г.) . Таким образом, применение НПВП должно рассматриваться как один из способов профилактики рака толстой кишки.
Однако прием НПВП тормозит не только развитие рака толстой кишки. В 2002 г. были опубликованы данные Roberts R. с соавторами, которые в ходе проспективного когортного исследования изучали влияние приёма НПВП на развитие рака предстательной железы. В исследуемую группу были включены мужчины в возрасте 40 - 79 лет, имевшие высокий риск развития этого заболевания (семейный анамнез по раку предстательной железы, страдавшие доброкачественной гиперплазией простаты, хроническим простатитом, хроническими инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей и др.) и наблюдавшиеся в течение 10 лет. По результатам мета-анализа, частота развития рака предстательной железы составила 4% для 569 пациентов, принимавших НПВП (в основном, низкие дозы АСК), а в контрольной группе (763 больных, не получавших НПВП) - 9% (р-0,001). Таким образом, прием НПВП снижал риск этого заболевания более чем в 2 раза .
Результаты другого исследования показали, что среди пациентов с ревматическими заболеваниями, длительно принимавших НПВП (более 1 г.), злокачественные опухоли верхних отделов ЖКТ встречались существенно реже, чем у больных, не получавших НПВП. Так, из 1 271 больных с ревматическим заболеваниями, больше 1 г. принимавших НПВП и прошедших эзофагога-стродуоденоскопию (ЭФГДС) в 1997 - 1998 гг., подтвержденный рак желудка был выявлен лишь у 2 (0,2%). В то же время в контрольной группе среди 654 больных, соответствующих по возрасту, но не принимавших НПВП и не имевших ревматологического диагноза, прошедших ЭФГДС в одной из поликлиник г. Москвы, рак желудка и пищевода был выявлен у 10 (1,5%), р<0,05 .
Помимо профилактики, важной областью применения НПВП в онкологии может стать их использование как компонента химиотерапии после радикального лечения опухоли, для предотвращения её рецидива или метастазирова-ния. Доказано, что степень экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с инвазивностью и является прогностическим фактором срока выживания после радио- и химиотерапии многих локализаций. Нетоксичные ингибиторы ЦОГ-2 дозозависимо подавляют опухолевый рост и в совместном применении с противоопухолевыми цитотоксичными препаратами вызывают аддитивный и супераддитивный противоопухолевые эффекты .
РшШ" R. с соавтор. (2004) провели небольшое поисковое исследование, в котором оценивали влияние целекоксиба (высокоселективный НПВС) в дозе 400 мг/сут на развитие рецидива рака предстательной железы после радикального лечения. Эффективность терапии оценивалась по динамике биохимического маркера роста рака предстательной железы - простат-специфичес-кого антигена (ПСА). Исследуемую группу составили 12 больных с карциномой предстательной железы, перенесших простатэктомию или радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение уровня ПСА, свидетельствовавшее о развитии рецидива. На фоне приема целекоксиба в течение 12 мес. у 8 больных отмечалось или снижение уровня ПСА, или стабилизация его уровня, что свидетельствовало о подавлении роста опухолевой ткани .
Многими исследованиями доказана целесообразность применения цитостатиков с радио-сенсибилизирующей целью . В других работах изучалась связь экспрессии фермента ЦОГ-2 и резистентности злокачественной опухоли к химиотерапии. Так, при карциноме яичников была обнаружена отрицательная корреляция между эффективностью химиотерапии 1 линии и экспрессией ЦОГ-2 , а также положительная корреляция между ЦОГ-2 и Р-глико-протеином, ответственным за развитие множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. В работе установлено существование причинно-следственной связи между увеличением экспрессии ЦОГ-2 и активностью Р-гликопротеина в культуре гломерулярных клеток крысиной почки. Другие экспериментальные данные свидетельствуют, что при сочетанном применении цитоста-тиков (5-фторурацил, цисплатин) с индометаци-ном, последний потенцирует их цитотоксические возможности, а с другой стороны, индометацин оказывает иммуностимулирующее действие .
Таким образом, преодоление негативного влияния простогландина Е2 путем подавления активности фермента ЦОГ-2 (НПВП - ингибиторы ЦОГ-2) является актуальным и многообещающим научным направлением в онкологии. Но также существует и другой путь снижения концентрации
воспалительных цитокинов (индукторов циклоок-сигеназы-2) - использование малых доз мето-трексата (цитостатик, являющийся аналогом фо-лиевой кислоты). В настоящее время установлено несколько механизмов его действия, в том числе подавление продукции моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF , которые являются эффективными индукторами ЦОГ-2. Эти данные позволяют предположить, что комбинация ингибиторов ЦОГ-2 с малыми дозами метотрексата сможет более эффективно подавить синтез простагландина Е2.
Как указывалось ранее, при применении традиционных НПВС относительный риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ составляет в среднем 2,2 - 3,2. Тем не менее, неселективные ингибиторы ЦОГ можно разделить на препараты с высоким и низким риском, в зависимости от потенциальной способности вызывать желудочно-кишечные осложнения. Так, к I группе (препараты с высоким риском) относятся пи-роксикам и кетопрофен (кетонал), а ко II (препараты с низким риском) - диклофенак, комбинация диклофенака с мизопростолом и ибупрофен . Существует несколько способов снижения риска желудочно-кишечных осложнений НПВП. Их токсичность является дозозависимой, поэтому риск гастроинтестинальных реакций можно снизить, уменьшив дозу препаратов и(ли) сократив продолжительность их применения, переход на парентеральное, ректальное или местное введение, прием кишечно-растворимых лекарственных форм .
Таким образом, сочетанное применение нестероидных противовоспалительных средств (ингибиторы ЦОГ-2) и малых доз цитостатиков является новой возможностью улучшения результатов лучевой терапии злокачественных опухолей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ермакова Н. А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкология. - 2002. - №3(3).
2. Камптова - Полевая Е. Б. Иммунотерапия рака молочной железы //Вестник ОНИ АМН России. - 1994. - №1. - С. 47 - 54.
3. Каратеев А. Е. Прием НПВП и риск развития злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта /А. Е. Каратеев, В. А. Насонова, Ю. В. Муравьев //Тер. арх. - 2001. -№12 - С. 71 - 73.
4. Насонова В. А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века //Рак молочной железы. - 2000. - Т. 8. - №17. - С. 714 - 717.
5. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М., из-во «Анко», 2000. - 142 с.
6. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. - М., «М-сити», 1996. - С. 120
7. Проценко Л. Д. Химия и фармакология син-
тетических противоопухолевых препаратов /Л. Д. Проценко, З. П. Булкина. - Киев, «Наукова думка», 1985. - С. 268.
8. Тюляндин С. А. Сочетанное химиолучевое лечение улучшает результаты лечения местно-распространенного рака шейки матки. - 1999.
9. A populaton-based of daly nonsteroidal ant-nflammatory drug use and prostate cancer /R. Roberts, D. Jacobson, C. Girman et al. //Mayo. Clin. Proc. - 2002. - №77. - Р. 219 - 225.
10. A selective Cyclooxigenase-2 Inhibitor, NS-398, Enhances the effect of radiation in vitro and in vivo preferentially on the cells that express Cyclooxigena-se-2 clinical Cancer research /H. Pyo, H. Choy, G. P. Amorino et al. - 2001. - V. 7. - P. 2998 - 3005.
11. Baron J. Epidemiology of non-steroidal anti-in-flam-matory drugs and cancer //Prog Exp Tumor Res. - 2003. - №37. - P. 1 - 24.
12. Brock T. G. Arachidonic acid is preferentially metabolized by cyclooxygenase-2 to prostacyclin and prostaglandin E2 /T. G. Brock, R. W. McNish, M. Peters - Golden //J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. -P . 11660 - 11666.
13. Burke C. Chemopreventiom of colorectal cancer: slow, steady progress /C. Burke, W. Bauer, B. Lasner //Clev. Clin. J. Med. - 2003. - №70 - P. 346 - 350.
14. Chan E. S. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases /E. S. Chan, B. N. Cronste-in //Arthritis Res. - 2002. - №4(4). - Р. 266 - 273.
15. Cronstein B. N. Cyclooxigenase-2-selective inhibitors: translating pharmacology into clinical utility //Cleve Clin. J. Med. - 2002. - V. 69. - P. 13 -19.
16. Cutolo M. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis /M. Cutolo, R. H. Straub //Ann Rheum Dis. - 2001. - V. 60. - Р. 729 -735.
17. Cyclooxygenase-2 (COX-2) - Independent Anti-carcinogenic Effects of Selective COX-2 Inhibitors /S. Grosch, T. Maier, S. Schiffmann, G. Geisslinger //J. N. Cancer Inst. - 2006. - №98(11). - Р. 736 - 747.
18. Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial adenomatous polyposis of the human colon. /K. Khan, J. Masferrer, B. Woerner et al. //Scand. J. Gastroenterol. - 2001. - №36. - P. 865 - 869.
19. Gately S. W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy /S. W. Gately, W. Li //Semin Oncol. - 2004. - №31, (Suppl 7). - P. 2 - 11.
20. Gately S. The contributions of cyclooxigenase-2 to tumor angiogenesis //Cancer Metastasis Rev. -2000 - V. 19. - №1 - 2. - Р. 19 - 27.
21. Harris R. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the inflammogenesis of cancer //Subcell Biochem. -2007. - V. 42. - Р. 3 - 126.
22. Hla T. Human cyclooxygenase-2 cDNA /T. Hla, K. Neilson //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - Р. 7384 - 7388.
23. Increased cyclooxygenase-2 (COX-2) and P-glycoprotein-170 (MDR-1) expression is associated
with chemotherapy resistance and poor prognosis. Analysis in ovarian carcinoma patients with low and high survival /M. R. Raspollini, G. Amunni, A. Villa-nucci et al. //Int. J. Gynecol. Cancer. - 2005. - №15 (2). - P. 255 - 260.
24. Increased cyclooxygenase-2 expression is associated with chemotherapy resistance and poor survival in cervical cancer /G. Ferrandina, L. Lauriola, M. G. Distefano et al. //Journal of clinical jncology. -2002. - V. 20, Issue 4 (Februare). - P. 973 - 981.
25. Indomethacin sensitive suppressor-cell activity in head and neck cancer patients /H. J. Wahebo, T. Riley, D. Katz et al. //Cancer. - 1988. - V. 61. - C. 462 - 474.
26. Kim B. Indomethacin-enhanced immunotherapy of pulmonary metastases using IL-2-a and IFN-a /B. Kim, P. Warnaka //Surgery. - 1989. - 106. - C. 248
27. Koki A. Cancer control. - 2002. - V. 9(2). - P. 28 - 35.
28. Kriszbacher I. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease /I. Kriszbacher, M. Kop-pan, J. Bodis //N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 353(4).
29. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cycl-ooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review /A. Rostom, C. Dube, G. Lewin et al. //Ann. Intern. Med. - 2007.
- №146. - P. 376 - 389.
30. Ogino M. Indomethacin increases the cytotoxi-city of cis-platinum and 5-fluorouracil in the human uterine cervical cancer cell lines SKG-2 and HKUS by increasing the intracellular uptake of the agents /M. Ogino, S. Minoura //Int. J. Clin. Oncol. - 2001. - V. 6(2). - P. 84 - 89.
31. Patel V. A. Regulation of MDR-1 (P-glycopro-tein) by Cyclooxygenase-2 /V. A. Patel, M. J. Dunn, A. Sorokin //J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - Issue 41. - P. 38915 - 38920.
32. Pruthi R. A pilot study of use of the cyclooxy-genase-2 inhibitor celecoxib in recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy /R. Pruthi, J. Derksen, D. Moore // BJU Int. - 2004. - №93(3) - P. 275 - 278.
33. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain /K. Seibart, Y. Zhang, K. Leahy et al. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1994. - V. 91. - P. 12013 -12017.
34. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century //Subcell Biochem. - 2007. - P. 3 - 27.
35. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs /M. G. Radford, K. E. Holley, J. P. Grande et al. //JAMA. - 1996. - V. 276. - P. 466.
36. Rose P. G. Locally advanced cervical carcinoma. The role of chemotheradiation //Semin Oncol. -1994. - V. 21(1). - P. 47 - 53.
37. Rose P. G. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer /P. G. Rose, B. N. Bundy //Engl. J. Med.
1999. - P. 340.
38. Specific inhibition of Cyclooxigenase-restores antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis /M. Stolina, S. Sharma, Y. Lin et al. //The journal of immunology. - 2000. - V. 164. -P. 361 - 370.
39. Tumor angiogenesis correlates with survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy / R. A. Cooper, D. P. Wilks, J. P. Logue et al. //Clin Cancer Res. - 1998. - №4. - P. 2795 - 2800.
40. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis /D. Henry, L. Lim, L. Garia Rodri-
quez et al. //Br. Med. J. - 1996. - №312. - P. 1563 - 1566.
41. Thun M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues /M. Thun, S. Henley, C. Patrono // J. Natl. Cancer. Inst. - 2002. - №94. - P. 252 -266.
42. Wolfe M. M. Risk factors associated with the development of gastroduodenal ulcers due to the use of NSAIDs //Int. J. Clin. Pract. Suppl. - 2003. -№135. - Р.32 - 37.
Поступила 12.05.09
Zh. A. Telguziyeva
APPLICATION OF INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2 IN ONCOLOGIC PRACTICE
Nowadays there is undoubtedly a theoretical substantiation of the application of the inhibitors of Cyclooxy-genase-2 as a preventive measure of development and progressing of the oncologic diseases. The tumorous cells express Cyclooxygenase-2 enzyme actively; and the synthesized prostaglandins play a great role at all stages of oncogenesis as their hyperproduction brakes the cellular apoptosis, strengthens the development of the growth factors and suppresses locally an activity of immunocompetent cells. Thus the overcoming of the negative influence of the prostaglandin Е2 by the suppression of the activity of the enzyme Cyclooxygenase-2 is an actual and promising scientific direction in the oncology.
Ж. А.ТелFозиева
ИНГИБИТОР ЦОГ-2 ОНКОЛОГИЯ ТЭЖ1РИБЕС1НДЕ ЦОЛДАНУЫ
K,a3ipri уакытта ЦОГ-2 фермент ингибиторларын колдану катерлi ¡актердщ басталуына жэне аскынуына ешкандай e3repic тудырмайды. Kатерлi ¡актш жасушалары аса жылдамдыкпен фермент ЦОГ-2 экспрессиясына ушырайды жэне осы кезде пайда болран простангландиндер жасуша апоптозыныч есуш токтатады, окшау иммунокомпетент клеткаларыныч ^шш азайтады. Баскаша айтканда, катерлi ¡с^рдН барлык басталу процесстерше эсер етедг ЦОГ-2 фермент ингибиторлары онкология тэжiрибесiнде кеч жэне жи колданура усынылады.
К. Ж. Мусулманбеков, Е. С. Шауенов, К. К. Раззаков
НОВООБРАЗОВАНИЯ СРЕДОСТЕНИЯ
Кафедра хирургии и онкологии ФПО и НПУ Карагандинской государственной медицинской академии, КГКП «Карагандинский областной онкологический диспансер»
Средостение - сложная анатомическая область, и новообразования в нем (опухоль и кисты) в структуре всех онкологических заболеваний составляют 3 - 7%.
В средостении встречаются до 100 различных форм новообразований, однако, по современным представлениям к истинным доброкачественным и злокачественным опухолям средостения относятся новообразования, источником развития которых являются ткани эмбриогенетиче-ски присущие средостению или абберантные, сместившиеся в медиастинальное пространство в процессе эмбриогенеза.
В средостении выделяют 3 отдела (передний, средний и задний) и 3 этажа (верхний, средний и нижний).
Соответственно отделам и этажам средостения отмечаются определенные преимуще-
ственные локализации большей части его новообразований. Замечено, что внутригрудной зоб чаще располагается в верхнем этаже средостения, особенно в переднем его отделе. Тимомы обнаруживаются в среднем, переднем средостении, перикардиальные кисты и липомы в нижнем переднем. Верхний этаж среднего отдела средостения является наиболее частой локализацией тератодермоидов. В среднем этаже среднего отдела средостения чаще всего обнаруживаются бронхогенные кисты. Наиболее частыми новообразованиями заднего отдела средостения на всем его протяжении являются нейрогенные опухоли.
Злокачественные и доброкачественные опухоли встречаются и диагностируются в соотношении 4:1. Опухоли средостения выявляют преимущественно в молодом и среднем возрасте, заболевают одинаково часто мужчины и женщины .
Наиболее унифицированной классификацией, позволяющей проводить клинико - морфологические параллели, является классификация З. В. Гольтберг и Лавниковой (1965) .
Классификация опухолей и кист средостения:
1. Опухоли вилочковой железы (10 - 20%).
2. Нейрогенные опухоли (15 - 25%).
3. Герминогенные опухоли (15 - 25%).
Целекоксиб (Celecoxib , Celebrex ) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».
МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).
Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС
Лекарство |
Антипиретический |
Противовоспалительный |
Анальгетический |
Эффект. |
ЦОГ-1 † ЦОГ-2 |
Аспирин (АСК) | |||||
Дифлунизал | |||||
Парацетамол | |||||
Фенилбутазон | |||||
Ибупрофен | |||||
Напроксен | |||||
Индометацин | |||||
Сулиндак | |||||
Диклофенак | |||||
Пироксикам | |||||
Теноксикам | |||||
Кеторолак | |||||
Мефенам. к-та | |||||
Набуметон | |||||
Целекоксиб |
Примечание: † – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=- lg [ IC 50 ЦОГ-1/ IC 50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.
ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t ½ , т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.
Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р 450 2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.
ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.
Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.
Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:
остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;
ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.
Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.
НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.
Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.
Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:
Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.
Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.
У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.
Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А 2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.
Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.
Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).
ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.
Рофекоксиб (Rofecoxib , Vioxx ) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.
ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р 450 3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.
ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.
Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.
НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.
ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.
Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь
метаболизма эйкозаноидов.
Классификация:
Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон ;
Антагонисты лейкотриеновых cysLT 1 -рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст .
Зилеутон (Zileuton , Zyflo ) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.
МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А 4 (см. схему 3).
Дальнейший метаболизм LTA 4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.
В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB 4 . В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA 4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC 4 , который в дальнейшем расщепляется до LTD 4 и LTE 4 . Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.
В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):
Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.
Лейкотриен |
Ткань-мишень |
Рецептор: эффект |
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 |
мышцы бронхов |
cysLT 1: сокращение бронхов, пролиферация клеток |
железы бронхов |
cysLT 1: гиперсекреция слизи |
|
cysLT 1: усиление проницаемости и отек cysLT 2: , затем АД, коронарного кровотока |
||
эозинофилы |
cysLT 1: хемотаксис в очаг воспаления |
|
n. vagus |
cysLT 1: выделение Ach и развитие бронхоспазма |
|
нейтрофилы |
LT: хемотаксис в очаг воспаления |
Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных) 20 .
Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.
ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.
Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.
По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и 2 -адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:
При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.
При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу 2 -адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+ 2 -АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.
Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.
НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.
ФВ: таблетки по 600 мг.
Зафирлукаст (Zafirlukast , Accolate ) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT 1 -типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.
ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.
Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.
По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.
ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р 450 2С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р 450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).
Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.
Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-
желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам 21 . Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.
НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.
В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).
Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.
ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.
Монтелукаст (Montelukast , Singulair ) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:
ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.
Лекарственные средства с активностью простагландинов.
Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.
В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.
Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.
Средство |
Краткая характеристика |
|
ФЭ: Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия. Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается. ФК: метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин. Показания: Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. НЭ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея. ФВ: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г. |
||
Dinoprost |
ФЭ: Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. Показания: Применяют по тем же показаниям, что и динопростон Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно. Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин). НЭ: со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм. ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл. |
|
Alprostadil |
ФЭ: Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ФК: Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин. Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. НЭ: Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии. ФВ: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг. |
|
Latanoprost |
ФЭ: Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активируетFP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается. Показания: Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов. НЭ: Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ФВ: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл. |
|
Misoprostol |
ФЭ: Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия. ФК: Относительно стабильный аналогPgE 1 . Период полуэлиминации составляет 20-40 мин. Показания: Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном. НЭ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея. ФВ: таблетки по 0,0002 |
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Подагру с Пауком сам ад на свет родил:
Слух этот Лафонтен по свету распустил.
Не стану я за ним вывешивать и мерить,
Насколько правды тут, и как, и почему;
Притом же, кажется, ему,
Зажмурясь, в баснях можно верить.
И, стало, нет сомненья в том,
Что адом рождены Подагра с Пауком.
И.А. Крылов «Подагра и Паук».
Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.
Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).
Каратеев А.Е. (ГУ НИИ Ревматологии РАМН, Москва)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — уникальный класс лекарственных средств, сочетающих широкий спектр терапевтического воздействия, удобство использования и относительно невысокую стоимость. НПВП применяются с лечебной и профилактической целями при очень широком круге заболеваний и патологических состояний, являясь наиболее часто используемой в клинической практике и повседневной жизни группой лекарственных средств. К сожалению, применение НПВП ограничивается их нежелательными эффектами, прежде всего, развитием патологических изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с приемом этих препаратов. Центральное место в данной проблеме отводится так называемым НПВП-индуцированным гастропатиям — поражениям верхних отделов ЖКТ, характеризующимися развитием повреждения слизистой оболочки (эрозии, язвы и их осложнения). Поиск путей профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, являющихся весьма серьезной медицинской и социальной проблемой, стал в последние годы одним из приоритетных направлений научных исследований.
Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) открыло новое направление в популяционной профилактике НПВП-индуцированных гастропатий. В настоящее время доказано, что на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов серьезные гастродуоденальные осложнения (язвы верхних отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и перфорации язв) возникают достоверно реже, чем при применении «классических» НПВП. При этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались удовлетворительными и сопоставимыми с таковыми «классических» НПВП , что позволяет рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике.
Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов может быть их использование у пациентов, имеющих так называемые факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, прежде всего, у больных с язвенным анамнезом. Известно, что прием «классических» НПВП больными, имеющими в анамнезе язвы или множественные эрозии (МЭ) слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, существенно повышает риск рецидивов этой патологии и таких опасных осложнений, как перфорация и ЖКК. Данная группа пациентов, составляющая 15-20% из числа лиц, имеющих показания к длительному применению НПВП, наиболее сложна в плане подбора адекватной противовоспалительной терапии.
В то же время, отсутствуют убедительные данные, что использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом будет безопаснее применения классических НПВП. Имеется лишь одно исследование по данному вопросу, проведенное по стандартам доказательной медицины и посвященное изучению гастродуоденальной переносимости специфических ЦОГ-2 ингибиторов (целекоксиб) у больных с высоким риском развития тяжелых гастродуоденальных осложнений. Это — исследование F. Chan и соавт. (2002) , в котором сравнивалась частота рецидивов ЖКК у больных ревматическими заболеваниями, имевших в анамнезе данное осложнение, после 6-месячного приема целекоксиба 400 мг/сут или диклофенака 100 мг/сут в сочетании с омепразолом 20 мг/сут. Частота рецидивов составила 4,9% в основной и 6,4% — в контрольной группе (различие недостоверно).
В нашей стране ситуация с профилактикой НПВП-индуцированных гастропатий остается весьма серьезной. Не отработана практика контроля за нежелательными эффектами лекарственных препаратов, не систематизированы подходы к проведению безопасной терапии НПВП, отсутствуют четкие рекомендации по использованию селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике. Поэтому изучение гастродуоденальной переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом представляется интересным и своевременным.
Для проведения данного исследования нами был выбран нимесулид (Нимесил; Berlin Chemie) . Этот препарат является типичным представителем группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, достаточно широко используется в России, обладает стабильными противовоспалительным и анальгетическим эффектами, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Лекарственная форма Нимесила (растворимая) позволяет существенно уменьшить время контакта со слизистой оболочкой верхних отделов ЖКТ и, в определенной степени, снизить риск развития контактного повреждения.
Цель настоящего исследования состояла в оценке безопасности применения нимесулида у больных ревматическими заболеваниями, имеющих в анамнезе язвы или МЭ слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Материалы и методы
Исследуемую группу составили 42 больных с хроническими ревматическими заболеваниями в возрасте от 22 до 73 лет, длительно (не менее 6 месяцев) принимавших НПВП.
Критериями включения являлись: наличие в анамнезе (по данным ЭГДС), в срок не более 6 месяцев до начала исследования, язвы или МЭ (n >10) желудка или ДПК, достоверно возникших на фоне приема НПВП, и необходимость продолжения приема НПВП в течение, как минимум, 3 месяцев.
Критериями исключения были: наличие открытой язвы или более 5 эрозий верхних отделов ЖКТ на момент начала исследования, тяжелая функциональная недостаточность, тяжелая сопутствующая патология, ЖКК (в течение последних 12 месяцев) или перфорации язвы в анамнезе, аллергическая реакция на исследуемые препараты в анамнезе и прием на момент включения в исследование ингибиторов протонной помпы (ИПП) или мизопростола.
Включенные в исследование больные была рандомизировано разделена на 2 группы. Основные демографические показатели пациентов представлены в таблице 1 . Среди них преобладали женщины среднего и пожилого возраста, преимущественно больные ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА). Подавляющее большинство пациентов в обеих группах на момент включения в исследование принимали диклофенак, около трети получали глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах от 5 до 15 мг/сут и цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат). Статистически значимых различий в демографических показателях и характере терапии основного заболевания у больных в исследуемых группах отмечено не было.
Исходная патология ЖКТ в исследуемых группах представлена в таблице 3. Преобладали язвы, локализованные в желудке, что, в целом, соответствует популяционной структуре НПВП-индуцированных гастропатий. Реже встречались язвы ДПК или МЭ слизистой оболочки желудка. Статистически значимых различий по характеру язвенного анамнеза у больных в исследуемых группах не отмечалось.
Больным группы 1 был назначен нимесулид в дозе 200 мг/сут на 2 приема, больным группы 2 — диклофенак 100 мг/сут. Для более адекватного сравнения исследуемых препаратов, используемых в различных лекарственных формах, и исключения контактного влияния НПВП в контрольной группе, диклофенак был назначен в форме свечей по 50 мг 2 раза в день. Больные 1 и 2 групп при необходимости (при возникновении гастралгий и диспепсии) принимали антацидные препараты (до 4 раз в день). Всем пациентам группы 2 был назначен ранитидин 150 мг/сутки.
ЭГДС проводилась до и через 12 недель после начала исследования. При наличии или МЭ при первой ЭГДС проводилась стандартная противоязвенная терапия (омепразол 40 мг/сут в течение 2-4 недель) и после подтвержденного ЭГДС рубцевания язвы больные были включены в программу исследования.
Оценка безопасности применения НПВП производилась на основании данных повторной ЭГДС (через 12 недель) по частоте рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Рецидивом НПВП-индуцированных гастропатий считалось повторное выявление язв (локальное повреждение слизистой оболочки размером не менее 0,5 см, имеющее отчетливую видимую глубину) и МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК.
Кроме того, оценивалась динамика субъективных ощущений со стороны ЖКТ (гастралгии и диспепсия). Некоторым пациентам при возникновении выраженных гастралгий и диспепсии ЭГДС проводилась досрочно.
Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных статистических программ. Статистическая значимость отличия показателей в группах оценивалась по t-критерию Стьюдента, c2 и точному тесту Фишера.
Результаты исследования
- Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 1, в т.ч. 2 пациентам досрочно — через 6 и 10 недель от начала исследования соответственно. У 3 больных ЭГДС не проводилась из-за прерывания приема Нимесила на ранних сроках (менее 2 недель от начала испытания), 1 больная выбыла из-под наблюдения (не явилась для исследования в контрольные сроки).
- Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 2, в т.ч. 1 пациентке досрочно, через 6 недель от начала исследования. 2 больные выбыли из-под наблюдения (не явились для исследования в контрольные сроки).
- Рецидив язвы желудка отмечен у 1 больной группы 1 (5,6%). Рецидивы НПВП-индуцированных язв и эрозий зарегистрированы у 6 больных группы 2 (33,3%): у 4 — язвы желудка, у 1 — МЭ, у 1 — язва ДПК (р = 0,0424; рисунок).
- Наличие гастралгий и диспепсии отмечено у 7 из 19 больных группы 1 (36,8%) и у 4 из 18 больных группы 2 (22,2%; р = 0,0539), причем у 1 больной группы 2 выраженные гастралгии стали причиной досрочного проведения ЭГДС.
- Лечебный эффект Нимесила был оценен как «хороший» 8 больными (38,1%), «удовлетворительный» — 9 (42,9%), «неудовлетворительный» — 4 (19,0%), причем у 2 пациентов неудовлетворительный эффект стал причиной прерывания терапии на ранних сроках. Оценку проводили у 21 пациента группы 1.
- Лечебный эффект диклофенака был оценен как «хороший» 7 больными (36,8%), «удовлетворительный» — 10 (52,6%), «неудовлетворительный» — 2 больными (10,5%). Оценку проводили у 19 пациентов группы 2.
- Нежелательные реакции (не связанные с возникновением эрозивно-язвенных изменений), возникшие у больных в группах 1 и 2, представлены в таблице 4 . Наиболее часто у пациентов появлялись диспепсические симптомы, причем у больных группы 1 чаще (статистически недостоверно), чем в группе 2.
Обсуждение результатов
На фоне приема Нимесила в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев рецидивы НПВП-индуцированных язв и МЭ возникали существенно и достоверно реже, чем на фоне приема диклофенака в форме свечей по 100 мг/сут. Таким образом, (насколько нам известно), впервые в отечественном исследовании получены достоверные данные о возможности использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Конечно, небольшие размеры исследуемых групп, относительно короткий период наблюдения, открытый характер исследования не позволяют сделать глобальные выводы о перспективах широкого использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом. В то же время, наше исследование может послужить «отправной точкой» для проведения более длительных, многоцентровых исследований по данному вопросу.
Рецидив язвы желудка отмечен лишь у 1 больной, принимавшей нимесулид. Этот факт в очередной раз подтверждает, что использование селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов значительно снижает, но не устраняет полностью риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. Так, частота серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема мелоксикама и диклофенака, продемонстрированная в одном из наиболее крупных исследований (MELISSA), достоверно не различалась (5 и 7 случаев соответственно). Нами была показана возможность развития язв у больных, принимавших мелоксикам , при этом следует отметить, что большинство из них имели язвенный анамнез. Комбинация целекоксиба и антиагрегантных доз аспирина существенно повышает риск развития гастродуоденальных осложнений, делая его равным риску развития данной патологии на фоне приема «классических» НПВП (CLASS).
Нельзя не отметить, что группа больных с серьезными факторами риска гастропатий представляется наиболее сложной в плане проведения адекватной противовоспалительной и обезболивающей терапии. Именно на этой группе сосредоточено внимание многих исследовательских групп, занимающихся проблемой НПВП-индуцированных гастропатий .
Возникновение рецидивов у трети больных контрольной группы представляется вполне закономерным. Так, по данным большого специального исследования, проведенного в США, рецидивы язвенного поражения желудка, связанного с приемом НПВП, развивались еще чаще — в 49% случаев . Контрольная группа имитирует весьма распространенную в России тактику ведения больных с ревматическими заболевания, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии. Использование свечевых форм, как было показано нами ранее и подтверждено в данной работе, не позволяет избежать рецидивов язв и МЭ верхних отделов ЖКТ. Ведущим в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий является системное негативное влияния НПВП на слизистую оболочку, контактное же действие в большей степени ответственно за развитие диспепсических явлений. Ранитидин до настоящего времени широко используется российскими врачами при НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ из-за относительно невысокой стоимости и хорошей переносимости. Однако не вызывает сомнения, что этот препарат в настоящее время не может рассматриваться как эффективное профилактическое средство в отношении рецидивов НПВП-индуцированных язв и эрозий желудка .
Особого обсуждения требует относительно высокая частота нежелательных реакций, не связанных с рецидивированием язв и эрозий, возникших у больных, принимавших Нимесил, по сравнению с больными контрольной группы. В первую очередь, это объясняется тем, что практически все больные до начала исследования длительно (не менее 6 месяцев) принимали диклофенак. Поэтому при назначении диклофенака в свечах пациентам, ранее принимавшим этот препарат перорально и переносивших его достаточно хорошо, трудно было ожидать каких-либо неблагоприятных реакций. Более того, использование свечевой формы препарата в комбинации с Н2-блокатором позволило существенно уменьшить частоту и выраженность диспепсических явлений у пациентов контрольной группы. Необходимо отметить, что наиболее известные сравнительные исследования переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов (таких, как мелоксикам) и «классических» НПВП не показали значимых различий в частоте диспепсии при их использовании. Так, частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у больных, принимавших диклофенак — 19% (MELISSA) . Выраженные диспепсические явления относятся к числу наиболее частых осложнений, возникающих на фоне приема целекоксиба. В исследовании CLASS суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба составила 29,9% (в контрольной группе — 35,6%). Субъективная симптоматика была причиной прерывания приема препарата у 8,0% больных (в контрольной группе — 10,1%). Лишь большое число включенных в данные исследования больных сделало различия в субъективной переносимости этих препаратов (по сравнению с «классическими» НПВП) статистически достоверными.
Стойкое повышение артериального давления у 2 больных основной группы является вполне закономерным, так как они длительно страдали артериальной гипертензией и получали соответствующую антигипертензивную терапию. Вообще, артериальная гипертензия является достаточно частым и типичным нежелательным эффектом НПВП, возникающим, вероятно, вследствие негативного влияния на сосуды почек. Так, в исследовании F. Chan и соавт. проявления нефропатии (к которым относили артериальную гипертензию, отеки и нарушения функции почек) на фоне приема целекоксиба возникли у 24,3% больных. Очевидно, возможность развития подобных нежелательных явлений следует учитывать и при назначении нимесулида больным артериальной гипертензией.
Эпизод снижения остроты зрения у одной пациентки должен рассматриваться с учетом имевшейся у нее множественной сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, глаукома, катаракта). Несомненно, подобное осложнение может быть и не связано с приемом Нимесила, однако хронологически совпало с моментом проведения исследования и поэтому должно быть отнесено к нежелательным реакциям. Следует отметить, что эпизоды снижения остроты зрения так же относятся к возможным, хотя и относительно редким, неспецифическим побочным реакциям, возникающим на фоне приема НПВП.
Относительно высокая частота нежелательных реакций, возникших на фоне приема Нимесила, определяется особенностями исследуемой группы, в которую были включены пациенты с тяжелой хронической суставной патологией, получавшие комплекс противоревматических препаратов. Тем не менее, основная цель исследования представляется достигнутой, поскольку главной проблемой применения НПВП в ревматологической практике являются именно серьезные гастродуоденальные осложнения, связанные с развитием язв или МЭ.
Выводы
Нимесил может рассматриваться как более безопасное, чем «классические» НПВП, средство в отношении развития серьезных гастродуоденальных осложнений у больных ревматическими заболеваниями, имеющих язвенный анамнез. Полученные данные позволяют рассматривать Нимесил как препарат выбора при необходимости продолжения приема НПВП у пациентов, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии.
Показания к применению селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил)
- Общее показание
необходимость проведения противовоспалительной и обезболивающей терапии.
- Дополнительные показания
при первичном назначении
- наличие в анамнезе язвы желудка или ДПК;
- наличие дополнительных факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий (возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология — ИБС, сахарный диабет и др., необходимость сопутствующего приема высоких доз ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантных доз аспирина);
- наличие диспепсических явлений при отсутствии язвенного анамнеза («неязвенная диспепсия») и гастроэзофагеального рефлюкса.
при вторичном назначении (у больных, длительно принимавших неселективные ЦОГ-2 ингибиторы):
- наличие в анамнезе НПВП-индуцированной язвы или МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК;
- развитие на фоне приема неселективных ЦОГ-2 ингибиторов диспепсического синдрома при отсутствии эрозивно-язвенных изменений слизистой («НПВП-ассоциированная диспепсия»).
Примечание: вопрос о необходимости назначения дополнительной медикаментозной профилактики противоязвенными средствами на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил) должен решаться индивидуально при наличии совокупности факторов риска гастропатий.
Литература
- Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс // Росс. ревматол. — 1999. — № 4. — С. 2-11.
- Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) // Клин. мед. — 2000. — № 3. — С. 4-10; (Часть 2) // Клин. мед. — 2000. — № 4. — С. 4-9.
- Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрозе // Тер. архив. — 1999. — № 11. — С. 48-50.
- Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
- Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
- Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
- Каратеев А. Е., Муравьев Ю. В., Асеева Э. М. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам (описание случаев) // Врач. — 2002. — № 1. — С. 34-36.
- Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
- Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Incidence of clinically manifest ulcers and their complication in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.
- Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли
Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Гузель Рафаиловна
- Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности
Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова
- Симптоматическая обезболивающая и противовоспалительная терапия при ревматических заболеваниях
А. Е. Каратеев, НИИР РАМН, Москва
- Реферат: сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака в лечении остеоартроза
Е. Б. Грищенко - кандидат мед. наук, МГМСУ
- Мигрень и ее лечение
Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.
- Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли в спине
- Цервикогенные головные боли: диагностика и терапия
О.В.Воробьева, Кафедра нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова
- Диклофенак натрия (вольтарен): «золотой стандарт» среди неселективных противовоспалительных препаратов
В.А. Насонова, главный ревматолог МЗ РФ, академик РАМН, профессор
- НЕЙРОГЕННЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Ибупрофен в лечении нейрогенных болевых синдромов
Г.Р.Табеева, Кафедра нервных болезней ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
- Новые методы борьбы с остеоартрозом
Доктор медицинских наук, директор Научно-практического центра патологии суставов Владимир Пимонов, Галина Лабзина
- Мелоксикам - препарат выбора при лечении остеоартроза
Балабанова Р.М., Егорова О.Н.
- Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ- и кардиоваскулярными факторами риска
Каратеев А.Е.
- Боли в спине
Кудакова А.М., Левин Я.И.
- Жизнь после Виокса
Дарья Полякова
- Туннельные синдромы руки
Голубев В.Л., Меркулова Д.М., Орлова О.Р., Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова
- НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением
Евсеев А.М.
- Терапия боли. Как избежать осложнений?
Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова
- Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике
Чичасова Н.В., ММА имени И.М. Сеченова
- Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей
Н.В. Чичасова
- Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов
Н.В. Чичасова
- Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения
Е.Л. Насонов, Кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
- Терапия острого вертеброгенного болевого синдрома
П.Р. Камчатнов, кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва
- Боли в спине: лечение и профилактика
- Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии
А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
- Гепато- и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные точки пересечения
М.А. Евсеев, д.м.н., ММА имени И.М. Сеченова
- Возможность проведения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны
М.А. Евсеев, ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; А.М. Веренок, Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы
- Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений при лечении боли?
А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, ГУ Институт ревматологии РАМН
- Диагностика и лечение боли в спине у женщин в постменопаузальном периоде
Т.Т. Батышева, Г.Я. Шварц, Поликлиника восстановительного лечения № 7, Москва
- Современная терапия остеоартроза
В.В. Бадокин
- Целекоксиб - первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2
Е.Л. Насонов
- НПВП-индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения
Евсеев М.А., Круглянский Ю.М., ММА имени И.М. Сеченова
- Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в анестезиологии и реаниматологии
Буров Н.Е.
- Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли
Ананьева Л.П.
- Применение анальгетиков при лечении боли у детей
Элэстер Дж. Дж. Вуд, Чарльз Верде, Иавиль ф. Сетна, Детская больница, г. Бостон, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, США
- О нестероидных противовоспалительных средствах
В.С. Шухов, доктор медицинских наук, профессор
- Боль. Клинические рекомендации по ведению больных с различными болевыми синдромами
Шухов В.С., Всемирная Организация Здравоохранения
- Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни
И.М. Марусенко, кандидат медицинских наук, Н.Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент, В.К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор, Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии
Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения без преувеличения являются самыми ходовыми лекарственными средствами во всем мире.
Нет ни одной медицинской отрасли, где бы при том или ином заболевании в стандарте лечения не был бы прописан представитель данной группы.
Они обладают большой эффективностью, но при этом их применение в большинстве стран ограничено выпиской рецептов, так как самостоятельный прием данной группы лекарственных средств может принести вред.
Какие средства относятся к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП)
Представителей данной группы чуть более 30, однако, широко используются около 10 лекарственных средств.
К группе НПВП относятся лекарственные средства, которые ингибируют фермент циклооксигеназу, она участвует в синтезе маркеров воспаления: простагландины, тромбоксаны и простациклины. Эти вещества участвуют в процессе повышения температуры и болевого синдрома. Существуют три вида фермента (изоформы) циклооксигеназы, которые имеют различные функции.
Циклооксигеназа 1 типа – постоянно присутствует в организме, она задействована в синтезе простагландинов и подобных веществ, защищающих желудок, почки, а также регулирующие процессы микроциркуляции.
Циклооксигеназа 2 типа – образуется в организме при воспалении, присутствует непостоянно. Синтезирует вещества, участвующие в процессах воспаления и деления клеток.
Циклооксигеназа 3 типа – рецепторы данного фермента преимущественно находятся в нервной системе, третья изоформа участвует в процессах повышения температуры и играет роль в появлении болевого синдрома.
В соответствии с тем, что имеется 3 типа фермента, существуют 3 группы НПВП.
- Селективные (избирательные) блокаторы ЦОГ 1 – самый популярный представитель всех НПВП – аспирин.
- Неселективные (неизбирательные) блокаторы ЦОГ 1 и ЦОГ 2 – большинство НПВП: диклофенак, индометацин, кетопрофен, кеторолак, пироксикам.
- Селективные ингибиторы ЦОГ 2 –нимесулид, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб.
- Селективные ингибиторы ЦОГ 3 – парацетамол, анальгин.
Селективные ингибиторы ЦОГ 1 и неселективные ингибиторы ЦОГ 1, 2 являются «старым» поколением данной группы лекарственных средств. Аспирин широко применяется в небольших дозах в качестве антиагрегантного средства (кроверазжижающего средства) в профилактике сердечно-сосудистых катастроф.
Ингибиторы ЦОГ 3 являются отдельной группой, причем следует отметить, что анальгин (метамизол натрия) не разрешен к применению в большинстве стран, в нашей стране разрешен к применению. А парацетамол широко применяется в качестве обезболивающего препарата в Европе и США.
Новое поколение ингибиторов ЦОГ, механизм действия
Ингибиторы ЦОГ 2 – это нестероидные препараты так называемого «нового» поколения, они в основном и используются в практике современного врача.
Ингибиторы ЦОГ 2 делятся на:
- Препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ 2 – нимесулид, мелоксикам. Они все же оказывают незначительное ингибирующее действие на ЦОГ 1, особенно при длительном приеме.
- Высокоселективные ингибиторы ЦОГ 2 — целекоксиб, рофекоксиб.
Механизм действия ингибиторов ЦОГ 2 (нимесулид, мелоксикам)
В процессе воспаления образуется изоформа циклооксигеназы 2, при приеме ингибитора ЦОГ 2, он быстро всасывается из пищеварительного тракта, 89% действующего вещества попадает в кровь. Попадая в кровоток, препарат замещает рецепторы, которые являются рецепторами для ЦОГ 2, таким образом уменьшается количество воспалительных маркеров (простагландинов).
Помимо блокады данных рецепторов, также частично происходит конкурентное замещение рецепторов ЦОГ 1, особенно оно увеличивается при длительном приеме препаратов данной группы или при превышении терапевтической дозировки.
Особенность этой группы — снижение селективности при длительном применении или применении препарата в больших дозах. Что соответственно увеличивает частоту побочных эффектов, так как в данных условиях могут проявляться ЦОГ 1 – зависимые нежелательные действия лекарств.
Механизм действия высокоизбирательных ингибиторов ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб)
При попадании в организм, препарат всасывается из пищеварительного тракта, попадая в системный кровоток, конкурентно блокирует рецепторы ЦОГ 2. В стандартных терапевтических концентрациях не действует на ЦОГ 1.
Чем отличаются ингибиторы «старые» от «новых» препаратов?
В отличие от селективных ингибиторов ЦОГ 1 и неселективных ингибиторов ЦОГ 1 и 2, селективные и высокоселективные ингибиторы изоформы циклооксигеназы 2 в процессе лечения не уступают по эффективности «старому» поколению, а частота поражения пищеварительной системы в четыре раза ниже по сравнению с неселективными ингибиторами, у некоторых, например, целекоксиба, в семь раз.
Также отличием от ингибиторов ЦОГ 1 является отсутствие действия на свертывающую систему крови (это ЦОГ 1 – зависимый эффект), поэтому частота побочного эффекта – в виде повышения свертывания крови встречается у препаратов этой группы гораздо реже.
При применении ингибиторов ЦОГ 2 реже возникают эффекты бронхоспазма, ухудшение бронхиальной астмы или сердечной недостаточности. Также отмечен более безопасный прием у лиц пожилого возраста.
Современные исследования открывают НПВП ингибиторы ЦОГ 2 с другой стороны – в роли возможных противоопухолевых средств. В лабораторных исследованиях целекоксиб показал антипролеферативный и противоопухолевый эффект.
Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2
Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.
Показания
- Болевой синдром.
- Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
- Болевой синдром в неврологической практике.
- Зубная боль.
- Менструальная боль.
- Головная боль.
- В качестве обезболивающего в послеоперационный период.
Противопоказания
Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:
- «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
- язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
- кровоизлияние в головной мозг;
- тяжелая сердечная недостаточность;
- тяжелая почечная недостаточность;
- гемофилия;
- период после операции аорто-коронарного шунтирования;
- беременность и лактация;
- наркомания и алкоголизм.
Особенности использования ингибиторов ЦОГ 2
Хоть побочный эффект от данной группы препаратов значительно менее выражен, чем при применении неселективных ингибиторов ЦОГ, все же большинство побочных эффектов блокады ЦОГ 2 имеются. Поэтому прием ингибитора ЦОГ 2 должен быть через, минимум, полчаса после приема пищи, если имеется язвенный дефект в каком-либо отделе желудочно-кишечного тракта, то прием ингибитора ЦОГ 2 сочетают с профилактическим приемом блокатора протонной помпы (омепразол, пантопразол и т. д.), причем прием в сутки должен быть двух кратный.
Допустим длительный прием данной группы препаратов, однако следует помнить, что в этом случае повышается риск развития нежелательных эффектов прямо пропорционально продолжительности терапии.
Некоторые представители «новых» нестероидных препаратов
Целекоксиб
Это высокоизбирательный ингибитор ЦОГ 2. При приеме внутрь легко всасывается, доходя до максимальной концентрации через 3 часа в крови. Препарат применяется после еды, при приеме совместно с жирной пищей существенно замедляется всасывания лекарства.
Согласно официальной инструкции, целекоксиб применяется при ревматоидном артрите, остеопорозе, псориатическом артрите, болезни Бехтерева. Самый частый побочный эффект – головная боль, диспепсия. Целекоксиб принимается внутрь в дозе 200 мг х 2 раза в сутки, максимально допустимая доза 400 мг х 2 раза в день.
Мелоксикам
При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, максимальный уровень достигается через 5 часов, при этом в плазме оказывается 89% препарата. Согласно инструкции, мелоксикам применяется при воспалительных процессах в суставах, артритах, артрозах, неуточненных болезнях суставов.
Препарат выпускается в виде таблетированной формы, инъекционного препарата, ректальных свечей. Мелоксикам назначается один раз в день. Рекомендуется прием препарата во время еды. Самый частый нежелательный эффект от приема Мелоксикама – диспепсические явления, головная боль. При длительном приеме мелоксикама или применении выше терапевтических доз его селективность уменьшается.
Нимесулид
Самый частый селективный ингибитор ЦОГ 2. Максимальное значение достигается в плазме крови через 1.5 – 2 часа от приема, при одновременном приеме пищи время всасывания значительно увеличивается. В показаниях к применению данного препарата, в отличие от остальных представителей, входит боль, вызванная различными причинами.
Самые частые нежелательные эффекты: диарея, тошнота, рвота, повышение печеночных трансаминаз. Препарат принимается внутрь, существуют водорастворимые формы, максимально в сутки возможен прием 200 мг нимесулида.
Почему эти препараты выписывают по рецепту?
Казалось бы, побочных эффектов меньше, принимать можно долго и по любому поводу, так почему же в некоторых аптеках эта группа отпускается по рецепту врача? Для каждого лекарства существуют определенные показания, которые может выставить только врач.
Принимать НПВП нового поколения по незначительному поводу нельзя, так как у этой группы есть множество тяжелых индивидуальных побочных эффектов, например – внезапная острая почечная недостаточность, лекарственный гепатит и т. д. которые могут возникнуть внезапно у молодого, здорового человека и привести к его гибели.
Также у большого количества людей низкий порог болевой чувствительности, и они склонны принимать обезболивающие по любому незначительному болевому синдрому, а на группу НПВП возникает со временем привыкание, организм уже не может нормально функционировать без очередной дозы лекарства, это происходит из-за адаптации рецепторов циклооксигеназы к ингибированию НПВП.
Также обыватель, не связанный с медициной, не сможет оценить все риски одновременного приема препарата с другими лекарствами. Например, прием блокаторов ЦОГ 2 уменьшает действие от некоторых препаратов, снижающих давление. Поэтому самостоятельное использование данных лекарств не может быть оправдано ни в одном случае.
- 1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1: низкие дозы аспирина. При длительном применении способствуют развитию гастроэнтеропатии с образованием эрозий и пептических язв, интерстициального нефрита, геморрагических осложнений.
- 2. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2: диклофенак, кеторолак, ибупрофен, напроксен, кетопрофен , индометацин, этодолак, аспирин, парацетамол, метамизол, пироксикам, а также большинство других современных НΠΒП.
- 3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид. Они обладают минимальным количеством побочных эффектов в сравнении со стандартными ΙΙΠΒΠ, но сохраняется риск развития их при использовании в высоких дозах.
- 4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб, валдекоксиб ("Бекстра"), парекоксиб ("Династат"), эторикоксиб ("Аркоксиа®"). По своей эффективности они не уступают, а по безопасности значительно превосходят вышеуказанные НПВП. К сожалению, отсутствуют инъекционные формы данных препаратов.
Применяются НПВП при воспалительных процессах мышц, суставов, костной ткани (ревматоидных заболеваниях).
Производные салициловой кислоты применяют преимущественно при воспалительных процессах и болевых синдромах умеренной силы (миозит, миалгия, артралгия, невралгия, зубная, головная боль, дисменоррея). Как антиагрегант АСК действует на начальную фазу тромбообразования в небольших дозах – 0,08–0,3 г в день или через день. Применяется для профилактики тромбоэмболических осложнений при стенокардии и инфаркте миокарда. Осложнения терапии салицилатами связаны с раздражением слизистой оболочки и повышенной кровоточивостью.
Индометацин – одно из наиболее активных противовоспалительных средств при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях соединительной ткани, костно-мышечной системы, тромбофлебите. Применяют его длительное время, при резкой отмене препарата патологический процесс может обостриться.
Ибупрофен – производное пропионовой кислоты; по силе противовоспалительного действия слабее индометацина. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие, применяется для лечения ОРЗ, купирования боли.
Диклофенак ("Ортофен", "Вольтарен") – производное фенилуксусной кислоты – по силе противовоспалительного действия превосходит многие ППВП. Для уменьшения риска новообразования может комбинироваться с ингибиторами протонной помпы, снижающими секрецию соляной кислоты и уменьшающими риск ППВП-гастропатии. Диклофенак в сочетании с лансопразолом выпускается под названием "Наклофен Протект".
Мелоксикам преимущественно влияет на ЦОГ-2 и вызывает меньше побочных эффектов со стороны пищеварительного канала.
Для всех неселективных ППВП в качестве побочных действий характерны диспепсические расстройства, ульцерогенное действие. Для профилактики отрицательного влияния на ЖКТ препараты необходимо принимать после еды, запивать молоком или раствором гидрокарбоната натрия, применять антацидные средства. Индометацин может вызвать мигренеподобную головную боль, головокружение, расплывчатость зрительного восприятия, депрессию. Эти явления особенно опасны у лиц, профессия которых требует быстрой психологической и физической реакции. НПВП вызывают аллергические реакции, гранулоцитопению, поражение печени и почек. Возможно повышение артериального давления и усиление сердечной недостаточности. Противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
НПВП применяются и местно в виде мазей и гелей при мышечной и суставной боли.
"Беи-гей" – комбинированный препарат группы салицилатов, в состав которого входят метилсалицилат и ментол. Используется для снятия мышечного напряжения перед тренировками и после них, а также для снятия болевого синдрома при миалгии и артралгии. Фенилбутазон ("Бутадион"), учитывая наличие большого количества побочных эффектов, в настоящее время используют только для наружного применения в виде 5%-ной мази. Нифлуфенамовая кислота в виде геля и крема более активна, чем мефенамовая кислота. Индометацин в виде мази объединяет в себе высокоэффективное действующее вещество и удобную лекарственную форму, что обеспечивает высокую биодоступность препарата, а также отсутствие системных побочных эффектов. Кетопрофен ("Быструмгель"), диклофенак в виде геля и мази для наружного применения, пироксикам ("Финалгель") назначают местно при мышечных, травматических болях, заболеваниях суставов.
Стероидные противовоспалительные препараты созданы на основе глюкокортикоидов естественных гормонов коры надпочечников. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры {гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).
Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют иефторированиые (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон ) и фторированные (дексаметазон , бетаметазон, триамцинолон, флуметазон).
ГК оказывают противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное действие. Уменьшают продукцию нростагландинов и лейкотриенов путем торможения активности фосфорилазы А2 и снижения освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Фармакологические эффекты отражают молекулярный механизм действия ГК. Молекулярный механизм действия глюкокортикоидов представлен на рис. 7.3.
После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами ядра, образовавшиеся комплексы "глюкокортикоид + рецептор" транспортируются в ядро. В ядре они взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в фрагменте стероид-отвечающего гена или глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE), регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования мРНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.
Рис. 7.3.
ГК – глюкокортикоид; ΓΚ-R – цитозольный рецептор глюкокортикоидов; ГК-ОГ – глюкокортикоид-отвечающий ген; ММ – молекулярная масса
Основными показаниями к применению глюкокортикоидов в качестве противовоспалительных средств являются коллагенозы, ревматизм (используют таблетированные лекарственные формы). Другие показания – бронхиальная астма (ингаляции), экзема и другие кожные болезни (используют мази), аллергические заболевания глаз (глазные капли). Инъекционные растворы используются при анафилактическом шоке и отеке Квинке. Таблетированные формы назначают при тяжелых воспалительных заболеваниях печени (хронический активный гепатит), почек (хронический гломерулонефрит).
Синтетические глюкокортикоиды имеют особенности применения. Лекарственные формы глюкокортикоидов представлены в табл. 7.2.
Таблица 7.2
Лекарственные формы глюкокортикоидов
Препарат |
Лекарственная форма |
|||||
Ингаляции |
Таблетки |
Капли глазные и ушные |
Мазь, крем |
Раствор для инъекций |
Суппозитории |
|
Бетаметазон |
||||||
Дексаметазон |
||||||
Метилпреднизолон |
||||||
Преднизалон |
||||||
Преднизон |
||||||
Триамцинолон |
||||||
Гидрокортизон |
Благодаря жирной основе мазь обладает водоотталкивающим действием и образует защитную пленку, предохраняющую кожу от воздействия влаги, поэтому гормональные мази нашли широкое применение в дерматологии. Примерами такого применения являются мазь метштреднизолона ацепонат ("Адвантан"), преднизолона и др.
При местном применении ГК снижают факторы защиты кожи, поэтому часто сочетаются с противомикробными, противогрибковыми препаратами. "Лоринден С" содержит флуметазон и клиохипол. Клиохинол является производным 8-оксихинолинов, активен в отношении грибов и бактерий. Другие примеры такой комбинации: гидрокортизон и хлорамфеникол ("Кортомицетин"), гидрокортизон и окситетрациклин ("Оксикорт®"), гидрокортизон и фузидовая кислота ("Фуцидин Г"), бетаметазон и гентамицин ("Гаразон®"), гентамицин и дексаметазон ("Декса-гентамицин").
Для лечения воспалительных заболеваний ушей эффективны ушные капли бетаметазон, дексаметазон в сочетании с фрамицетином и грамицидином С ("Софрадекс").
При ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной (таблетки) или локальной терапии: интраартикулярно (в полость сустава), периартикулярно (вокруг сустава), наружно на кожу над пораженным суставом. В полость сустава вводят инъекционные формы ГК. Методом фонофореза под действием ультразвука усиливают поступление ГК из геля в полость сустава.
При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.
ГК могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко – Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение артериального давления), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта. ГК вызывают понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечаются усиленное выведение кальция и остеопороз.
При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников с подавлением биосинтеза гормонов. Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.